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Rev Mex de Cirugía del Aparato Digestivo,
2012; 1(2): 93-99
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Revista Mexicana de
Cirugía
del
Aparato
CIRUGÍA GENERAL
Fístula recto-vaginal
en pacientes con enfermedad de Crohn
Víctor Manuel Vargas-Hernández,* Ulises Rodríguez-Wong,**
Gustavo Acosta-Altamirano,* Mario Adán Moreno-Eutimio*
* Dirección de Investigación, **Servicio de Cirugía, Hospital Juárez de México.
Rectovaginal fistula in patients with Crohn’s disease
Revista Mexicana de Cirugía del Aparato Digestivo / Vol. 1, Núm. 2 / Octubre-Diciembre, 2012 / p. 93-99
RESUMEN
ABSTRACT
La inflamación intestinal transmural en la enfermedad de
Crohn predispone a la formación de fístulas que se desarrollan en 50% de las pacientes, ocasionando considerable morbilidad; las fístulas internas o ileocecales son en
su mayoría asintomáticas, a diferencia de las fístulas
perianales externas que son dolorosas y desarrollan abscesos que requieren drenaje quirúrgico, y en casos graves
protectomía. El tratamiento para la enfermedad
fistulizante ha evolucionado mucho en los últimos diez
años con la introducción de la terapia biológica. La clasificación de las fístulas en estas pacientes sigue sin
definirse y la resonancia magnética proporciona información objetiva. El manejo médico y quirúrgico de estas
fístulas requiere el conocimiento específico y depende
de la gravedad de los síntomas, localización, número,
complejidad del trayecto fistuloso y complicaciones; un
resultado óptimo depende del uso de un enfoque
multidisciplinario.
Palabras clave: Enfermedad de Crohn, fístula, cirugía,
terapia biológica, inmunosupresores.
INTRODUCCIÓN
En la historia natural de la enfermedad de Crohn el desarrollo de fístulas es una característica importante que a menudo es molesta, debido a las limitadas opciones terapéuticas y por el grave deterioro en la calidad de vida. El manejo
ha evolucionado con la introducción de nuevas terapias
Transmural bowel inflammation in Crohn’s disease
predisposes fistula formation developed in 50% of
patients, leading to significant morbidity or ileocecal
internal fistulas are mostly asymptomatic unlike external
anal fistulas, which are develop painful abscesses that
require surgical drainage and in severe cases
proctectomy. Treatment for fistulizing disease has changed
considerably in the last ten years, with the introduction
of biological therapy. The classification of fistulas in these
patients remains undefined and MRI provides objective.
The medical and surgical management of these fistulas
requires specific knowledge and depends on the severity
of symptoms, location, number, complexity of the fistula
and the presence of complications optimal results
depends on the use of a multidisciplinary approach.
Key words: Crohn’s disease, fistula, surgery, biological
therapy, immunosuppressive.
biológicas; sin embargo, el tratamiento generalmente es quirúrgico.1,2 La incidencia de fístulas en pacientes con enfermedad de Crohn va de 17 a 50% de la poblacional en general, 35% tiene alguna fístula y de éstas, 54% son fístulas
perianales, 24% entero-entéricas, 9% recto-vaginales y 13%
de otras localizaciones, que incluyen a las entero-cutáneas,
fisuras entero-vesicales y entero-intraabdominales. La inci-
Correspondencia:
Dr. Víctor Manuel Vargas-Hernández
Insurgentes Sur, Núm. 605-1403, Col. Nápoles, C.P. 03810, México, D.F.
Tel.: 55746647. Correo electrónico: [email protected]
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dencia para el desarrollo de las fístulas después del diagnóstico de la enfermedad de Crohn es de 33% a 10 años y
50% a 20 años y un tercio de estas pacientes desarrollan
fístulas recurrentes.1-3
Las fístulas se clasifican en función de su ubicación y
su relación con los órganos contiguos. Pueden ser externas (perianal, que es la forma más común, o se extienden
desde el intestino a la piel abdominal) interna (entero-entérica, entero-vesical, entero-uterina, o formas entero-vaginal que se conectan al intestino con diversos órganos o
estructuras anatómicas).1,2 En 10% de las pacientes, las
fístulas perianales son la manifestación inicial de la enfermedad de Crohn, incluso su formación precede a la aparición de la enfermedad por varios años; y pacientes con
enfermedad de Crohn colónica, en particular aquéllos con
afectación rectal, tienen mayor incidencia de fístulas perianales que pacientes sin afectación del colon.
Las fístulas perianales se clasifican como bajas (por debajo de la línea dentada) y altas (por encima de la línea dentada),
simple (baja y sin dolor, con una sola abertura externa sin
afectación rectovaginal o estenosis anorrectal) o complejas
(elevada, asociada con dolor, que implica múltiples aberturas
exteriores); cuando se evalúan por endoscopia, se identifica
la fístula recto-vaginal, estenosis anorrectal o actividad de la
enfermedad inflamatoria rectal.1-3
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
El diagnóstico de las fístulas en pacientes con enfermedad de Crohn se dificulta y es importante definir la anatomía de la fístula, incluyendo su trayecto, número, complejidad, y presencia o ausencia de abscesos. La delimitación
inadecuada de la fístula y su patología asociada da lugar a
malos resultados clínicos en su manejo. La clasificación
errónea conduce a recurrencias y abscesos, con progresión de la fístula de simple a compleja de difícil manejo y
menor tasa de cicatrización; el diagnóstico temprano y tratamiento oportuno son de suma importancia.4 La exploración bajo anestesia es necesaria y los estudios de imagen
ayudan a diagnosticar otros tipos de fístulas, la resonancia magnética (RM), tomografía computarizada (CT), estudios radiológicos con bario y ultrasonido endocavitario
transcutáneo o anorrectal, ayudan en la clasificación de la
fístula e identifican las complicaciones como abscesos. Se
diagnostica 100% de fístulas perianales con RM y examen
bajo anestesia, o cualquiera de estas técnicas con ultrasonido. La fistulografía causa molestias a los pacientes, disemina el contenido séptico de las fístulas y es baja su
precisión diagnóstica (< 50%), por lo que ya no está indicada.1,2
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FISIOPATOLOGÍA
A pesar de la prevalencia de las fístulas en pacientes con
enfermedad de Crohn, la fisiopatología es desconocida; inicialmente, la fístula se forma por la destrucción del tejido e inflamación transmural, característica de la enfermedad de Crohn, que
predispone a su formación; las bacterias luminales son determinantes en su mantenimiento.1,2 La fisura central penetra a
través de la mucosa de la lámina propia y muscular en las capas
más profundas del tejido subyacente, con la aparición de profundas úlceras en la mucosa. Los fibroblastos de la lámina
propia de la mucosa tienen un potencial reducido de migración
y no son capaces de migrar con éxito hacia el defecto de los
tejidos para inducir la contracción de tejido dañado, síntesis de
la matriz extracelular y cierre de la herida. Para cerrar el defecto
de la mucosa y restablecer la barrera intestinal, las células epiteliales migran desde la úlcera a la pared y para una migración
rápida, las células epiteliales sufren una transición de células
epiteliales a mesenquimales desarrollando un fenotipo mesenquimal de células sueltas a través de la apoptosis, que finalmente penetran en las capas profundas de la pared conduciendo a la formación de la fístula.2 La migración de fibroblastos de
la mucosa en pacientes con enfermedad de Crohn es menor
que en individuos sin la enfermedad y estos fibroblastos de la
mucosa tienen deteriorada la capacidad para responder a la
lesión tisular y reducir la mayor capacidad migratoria de fibroblastos en los tejidos de la fístula en estas pacientes, causando
mala cicatrización de las heridas y afectando su reparación.
La conversión de células epiteliales a mesenquimales es
crítica durante la embriogénesis y desarrollo orgánico, la transición es un componente esencial en la remodelación y reparación tisular de la herida y este proceso está involucrado en
la formación de la capa de células similares a fibroblastos que
cubren los tractos fistulosos.5
SISTEMAS DE PUNTUACIÓN PARA
LA EVALUACIÓN DE
LA CICATRIZACIÓN DE LAS FÍSTULAS
Diversas definiciones se han utilizado para definir la cicatrización de las fístulas; el índice de la actividad de la enfermedad de Crohn se utiliza para cuantificar los síntomas de la
enfermedad, la puntuación inferior a 150 puntos se considera
la remisión, pero no está considerado como instrumento adecuado para evaluar la gravedad de las fístulas en este grupo
de pacientes.
Los criterios de Korelitz son un sistema específico; califican una escala de -3 a +3; para el tratamiento, la curación es
con puntuaciones de -3 (que comprende una nueva fístula o
reactivación del drenaje o absceso) a 3 (que indica cierre de la
fístula completa).
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El índice de actividad de la enfermedad perianal comprende cinco categorías: alta, dolor, restricción de la actividad
sexual, tipo de enfermedad perianal y grado de induración.
Cada categoría se califica en una escala de cinco puntos, que
van desde la ausencia de síntomas (puntuación 0) a síntomas
graves (puntuación 4); no está aceptada para la evaluación
de la respuesta terapéutica específica y aún no existe consenso sobre una evaluación definitiva de la cicatrización de las
fístulas. La RM es útil en la identificación, evaluación y tratamiento de las fístulas.1,2
TRATAMIENTO
En el manejo terapéutico de las fístulas la comprensión
exacta de éstas es esencial y permite seleccionar la terapia
más adecuada. Existen varios estudios sobre el tratamiento
médico y se ha investigado la 6-mercaptopurina, tacrolimus,
infliximab y placebo (reportándose que 10% de pacientes con
enfermedad de Crohn fistulizante responderán a la administración del placebo); los glucocorticoides tienen potentes
acciones antinflamatorias y es eficaz para la enfermedad de
Crohn activa, pero no son un tratamiento eficaz de las fístulas. La administración de prednisolona para el tratamiento de
las fístulas ha tenido un resultado perjudicial y mayor necesidad de intervención quirúrgica en comparación con pacientes que no recibieron glucocorticoides;1,2,6 los antibióticos
son ampliamente usados como tratamiento de primera línea
para las fístulas en pacientes con enfermedad de Crohn,
también como tratamiento primario y adyuvante para abscesos
e infecciones causadas por la fístula. La administración del
metronidazol responde a éste en seis a ocho semanas y se
continuó por 3-4 meses (dosis de 20 mg/kg al día durante 10
semanas); se reportó curación completa, aunque 50% con
respuesta completa recidivaron a los cuatro meses de
interrumpirlo y su eficacia para su cierre fue de 50% con exacerbación de los síntomas; las quinolonas son benéficas y la
combinación con metronidazol (1-1.5 g al día) y ciprofloxacina
(0.5-1 mg al día) tiene efectos beneficiosos y la adición de
azatioprina logra la respuesta clínica a las 20 semanas después del tratamiento, en comparación con 15% de las pacientes sin tratamiento con azatioprina. Los antibióticos sirven de
puente en el tratamiento inicial de las fístulas antes de la
administración de azatioprina y son administrados conjuntamente para su efectividad, dada la tasa alta de recurrencia de
las fístulas después de la interrupción de la medicación.
La combinación de ciprofloxacina e infliximab sólo mejora la
puntuación de la evaluación de la cicatrización, sin diferencia
con la administración sola de infliximab.1,2,7
La azatioprina (que enzimáticamente se convierte a 6mercaptopurina) es un agente inmunosupresor para el tratamiento
de la enfermedad intestinal inflamatoria en la enfermedad de
Crohn con cierre de las fístulas en 54% comparado con 21%
del grupo placebo después de seis meses de tratamiento, con
Odds-ratio combinado de 4.4 (IC 95%: 1.5-13.2).1,2 La azatioprina, o 6-mercaptopurina, es un tratamiento efectivo para las
fístulas, 58% responden al tratamiento y mantienen su respuesta durante todo el seguimiento (media de 8.1 años, rango
0.6-17.4 años); 75% responden a la 6-mercaptopurina después de tres meses y el cierre se observó después de tres
meses; las pacientes con fístulas rectovaginales lograron el
cierre con 6-mercaptopurina, recomendándose 2-2.5 mg/kg
de azatioprina y 1-1.5 mg/kg de 6-mercaptopurina al día. La
azatioprina o 6-mercaptopurina es utilizado como tratamiento
de segunda línea en el manejo de fístulas en pacientes con
enfermedad de Crohn que no requieren cirugía inmediata.1,2,8,9
El manejo con inhibidores de la calcineurina, como la ciclosporina y tacrolimus tienen limitada respuesta y sólo se manifiesta a las dos semanas de iniciarlas; la mayoría de pacientes
recayeron o no respondieron; la administración endovenosa
de ciclosporina es importante en el tratamiento, pero no es
recomendable.1,2,10 La administración oral de otro inhibidor de
la calcineurina, tacrolimus oral (0.2 mg/kg de peso corporal al
día) vs. placebo durante diez semanas; mejoró 43% (definido
como > 50% de cierres y mantenimiento más de cuatro semanas), comparado con 8% del grupo placebo (P = 0.004); la comparación con tacrolimus y placebo la remisión fue comparable
(10 vs. 8%, respectivamente, P > 0.05) y los efectos adversos
graves se registraron con tacrolimus y no se recomienda en el
manejo de fístulas por la enfermedad de Crohn.1,2
Se han desarrollado terapias biológicas con agentes como
el infliximab, adalimumab y certolizumab. El infliximab se desarrolló originalmente para el tratamiento de la sepsis en el
campo de la oncología y su rol terapéutico en la enfermedad
intestinal inflamatoria se descubrió accidentalmente.
El infliximab (5 o 10 mg/kg de peso corporal) vs. placebo, de dos
a seis semanas, reduce al menos 50% el número de éstas
(62 vs. 26%, respectivamente, P < 0.002) y respuesta completa
(definida como el cierre completo de todas las fístulas) ocurrió en 46% con infliximab, comparado con 13% del placebo
(P = 0.009). El tiempo medio de respuesta fue de dos semanas
y media, durante este tiempo las fístulas permanecieron cerradas tres meses.11,12
La historia de fístulas durante tres meses, 69% responden al
tratamiento con infliximab (5 mg/kg de peso corporal), administrado dos y seis semanas, después cada ocho durante
40 semanas. La respuesta se evaluó en las semanas 10 y 14
(46%), en el grupo de infliximab tuvieron una respuesta sostenida, en comparación con 23% del placebo. El efecto beneficioso del tratamiento con infliximab en el tratamiento de fístulas
rectovaginales (64%) fue el cierre de la fístula, la terapia de
mantenimiento con infliximab resultó en tasas significativamente
más bajas de hospitalización (11 vs. 31%, p < 0.05), cirugía mayor
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(2 vs. 11%, p < 0.05), los procedimientos relacionados (por
ejemplo, endoscopias, incisión y drenaje de abscesos, procedimientos de imagen, la dilatación rectal, laparotomías), y una
menor necesidad de cirugías y procedimientos, incluyendo la
nutrición parenteral total comparado con placebo en pacientes
con enfermedad de Crohn fistulizante.12,13
El aumento de la dosis de infliximab a 10 mg/kg o reduciendo
el intervalo entre infusiones evitaría la pérdida de la respuesta al tratamiento. Todos los pacientes deben ser confirmados
negativos para tuberculosis antes de iniciar la terapia con
infliximab.14
El adalimumab se administró en dos dosis diferentes durante las semanas 0 y 2 (40 y 20 mg, 80 y 40 mg, o 160 y 80 mg)
en pacientes con enfermedad de Crohn con fístulas;62 adalimumab se administró en una dosis alta (160 mg en la semana
0, seguida de 80 mg en la semana 2), el adalimumab no resultó
ser superior al placebo en el tratamiento de las fístulas.1,2,15-17
El CHARM (ensayo de Crohn del adalimumab anticuerpos
humanos para mantenimiento de la remisión) en pacientes
con enfermedad fistulizante, se asoció con cierre de la fístula
en comparación con placebo. El cierre de todas las fístulas se
logró con adalimumab comparado con placebo (30 vs. 13%,
respectivamente, p = 0.043) el cierre completo de la fístula se
mantuvo a 56 semanas en 100% de los pacientes.1,2,18
Los pacientes con enfermedad de Crohn, con fístula, deben recibir una dosis de inducción subcutánea de adalimumab (160 u 80 mg, con una segunda dosis (80 o 40 mg) durante la semana 2. La dosis de mantenimiento recomendada es de
40 mg cada dos semanas, comenzando en la semana 4. La
frecuencia de la dosis se aumenta una vez por semana si no
existe respuesta. Como con infliximab, todos los pacientes
deben ser revisadas para la tuberculosis antes de la administración de adalimumab.1,2,15-18
El certolizumab tiene varias características diferentes de
infliximab y adalimumab. El certolizumab subcutáneo (400 mg
al inicio del estudio, dos semanas, cuatro semanas y después
cada cuatro semanas hasta la semana 26) o placebo. El cierre
de la fístula se logró en 30%, tratados con certolizumab, en
comparación 31% con placebo; 54% del grupo de certolizumab tuvo el cierre de la fístula, en comparación con 43% del
grupo de placebo. En la actualidad, la frecuencia óptima y la
duración del tratamiento con estos agentes biológicos son
controvertidas.1,2,15-22
Las complicaciones de productos biológicos se asocian
con una mayor incidencia de tumores malignos y el rápido
desarrollo de infecciones graves. Mostró un Odds ratio agrupado (OR) de 3.3 (95% CI 1.2 a 9.1) para el desarrollo de un
tumor maligno, y una OR de 2.0 (IC 95%: 1.3 a 3.1) para el
desarrollo de un infección grave. Las neoplasias malignas
fueron significativamente más frecuentes en los pacientes
tratados con dosis crecientes de infliximab o adalimumab que
96
en los que recibieron dosis estándar. El riesgo de desarrollar
abscesos en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo
con infliximab es 15% mayor en comparación con los no usuarios de infliximab. Los abscesos se pueden desarrollar más
fácilmente en este grupo de pacientes. Aunque la terapia inmunomoduladora concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina disminuye el desarrollo de la tasa de anticuerpos de
anti-infliximab.1,2,22-31
OTROS TRATAMIENTOS MÉDICOS
El sargramostim, o factor estimulante de colonias de macrófagos, cesó el drenaje de la fístula en pacientes con enfermedad de Crohn. El metotrexato, agente terapéutico de tercera línea para los pacientes con enfermedad de Crohn, se
administra por vía intramuscular a 25 mg semanales durante
tres meses el total de la tasa de respuesta fue de 56%, y 22%
alcanzó cierre completo de la fístula, 44% disminuyó el drenaje de la fístula con efectos adversos, en 18% a pesar de la
suplementación concomitante con ácido fólico. El carbono
adsortivo; un agente oral, de carbono adsorbido (AST-120)
(2 g tres veces al día durante ocho semanas o placebo la
mejoría de sus fístulas (37 vs. 10%, respectivamente, p = 0,03)
y tasa más baja de remisión que el placebo (29.6 frente a 6.7%,
respectivamente, p < 0.04) al revertir las anomalías del entorno luminal y microflora intestinal, lo que podría conducir a la
mejora de las respuestas inmunes reparación de la mucosa.1,2,32-35
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
La incidencia de fístulas perianales que requieren cirugía
en pacientes con enfermedad de Crohn varía en 25-30%. Las
opciones de tratamiento deben, por lo tanto, ser seleccionadas individualmente para cada paciente sobre la base de la
experiencia y el criterio del cirujano. Los objetivos de la cirugía en estos pacientes son curar la fístula, preservando al
mismo tiempo la función del esfínter anal.1,2,36
Los pacientes con fístulas perianales superficiales o bajas,
sin datos de inflamación activa en el recto, se tratan con seguridad por fistulotomía, con tasas de curación de 85%. Las demás
fístulas (alta y/o complejas) deben ser tratadas con un enfoque
interdisciplinario; la curación completa se logró en 20%.1,2,36
La tasa inicial de curación fue de 89% en pacientes tratados por un procedimiento de adelanto-flap, pero la recurrencia de la fístula se produjo en 34%. La tasa de curación
inicial fue de 71% en pacientes después del procedimiento
de avance de colgajo, con recurrencia de 50% a los cinco
años. Los factores asociados para la falla incluyen la colitis
de Crohn, enfermedad activa, intestino delgado de Crohn y
proctitis.1,2
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Si un segundo colgajo falla la tasa de fracaso de los posteriores aumenta 75%, y será necesario una estoma temporal;
con reporte de curación de fístulas perianales en 47%.
La incidencia de la derivación fecal permanente fue 31% y se
asoció con los siguientes factores de riesgo independientes:
fístula perianal compleja (OR = 5), incontinencia fecal (OR =
21) y resección rectal (OR = 30). El 49% requiere la derivación fecal permanente. La enfermedad de Crohn colónica o
estenosis anal fueron predictores independientes, pero significativos de un requisito para la derivación permanente, y si
los dos factores de riesgo estaban presentes, aumentó 30
veces. Aunque la mejora inicial en la fístula perianal local se
produce después de la colocación de un estoma permanente,
no cambia la progresión natural de la enfermedad y no reduce
el riesgo de recurrencia de la fístula.1,2,37,38
La bioprótesis desarrollada a partir del liofilizado de colágeno intestinal porcino, se ha desarrollado para cerrar el trayecto
de la fístula con tasa de éxito de 86% en pacientes con fístulas
transesfintéricas asociadas con la enfermedad de Crohn, 46%
en fístulas criptoglandulares; 28% requirieron reintervención y
80% se cerró con éxito, pero se reduce para tratar fístulas con
múltiples trayectos; aun el pegamento de fibrina no tiene un
papel establecido en el tratamiento de la fístula en pacientes
con enfermedad de Crohn.1,36-42 La falla en los métodos quirúrgicos da lugar a la necesidad de proctectomía con tasa de 14%
y estoma permanente que requiere reconstrucción con colgajo
del músculo recto-abdominal o transposición del músculo gracilis cuando se realiza proctectomía, la disección inter-esfinteriana minimiza el tamaño de la herida y reduce en gran medida la
incidencia de huecos sin cicatrizar.1,2,43,45 La cirugía es un reto y
debe ser realizada en centros especializados; para fístulas internas, sintomáticas, requiere drenaje de abscesos, aplicación
a manera de almohada de la grasa de labios mayores, resección
o segmentación del intestino afectado; para las fístulas enterovesicales, enterouterinas, la resección intestinal se realiza por
equipos multidisciplinarios que incluyen al cirujano, urólogo y
ginecólogo.
Las fístulas recto-vaginales ocurren en 5-10% de pacientes con enfermedad de Crohn; la mayoría se clasifican como
bajas o incluso ano-vaginales y su manejo quirúrgico es similar con tasas de éxito de 66 a 93% con injerto de Martius
modificada, que utiliza la almohadilla de grasa de labios mayores para cerrar la fístula.1,2,46,47
En ausencia de proctitis, las fístulas bajas puede ser tratada
por fistulotomía, cuando el manejo médico es exitoso, se debe
informar sobre los riesgos de cicatrización lenta de heridas,
en fístulas perianales complejas su manejo es paliativo; la
cirugía sólo debe considerarse después del manejo médico.
CONCLUSIONES
El tratamiento de la enfermedad de Crohn fistulizante ha
evolucionado considerablemente, en gran parte como resultado del manejo médico con los nuevos inmunomoduladores
y productos biológicos. La cirugía se reserva para el tratamiento de la sepsis perianal en presencia de abscesos y enfermedad refractaria, o combinados con manejo médico, bajo
un enfoque interdisciplinario, entre cirugía, urólogos, gine-
Tratamiento de las fístulas
No complicada sin abscesos
Antibióticos* por tres meses
más inmunosupresores**
Complicada o con abscesos
Biológicos seguido
de inmunosupresores**
Cirugía***
Sin respuesta
Terapia biológica
Cirugía con resección
Figura 1. Algoritmo para el tratamiento de las fístulas en pacientes con enfermedad de Crohn. * Metronidazol o ciprofloxacina.
** Aziatropian o 6-mecaptopurina. *** Drenaje de abscesos, fistulectomía, colgajos, resección de la fístula, protectomía y/o colostomía,
previo al tratamiento médico.
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cólogos e inmunólogos. Los pacientes con enfermedad de
Crohn que tienen fístulas externas son tratados con antibióticos (metronidazol y ciprofloxacino) durante los primeros tres
meses, combinado con inmunosupresores (azatioprina o 6mercaptopurina) (Figura 1); cuando falla este manejo la terapia biológica es administrada seguida de la inmunosupresora. La combinación de cirugía y manejo médico se necesita
para el tratamiento de abscesos perianales y en casos que no
responden se implementan nuevos tratamientos médicos y
quirúrgicos.1,2,49-52
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