Download tratamiento médico del melanoma

TRATAMIENTO MÉDICO DEL
MELANOMA
Pablo Cerezuela
Sección de Oncología Médica
HGU Santa Lucía.
Cartagena
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Necesidades de tratamiento
• En melanoma avanzado (IIb/III)
– Recaídas en el 50 a 80%
– Tasa de supervivencia a los 5 años de 25-70%
• En enfermedad metastático
– Pocas opciones de tratamiento hasta hace poco
tiempo.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
1º Estadificar.
2º Protocolizar.
3º Aplicar criterios.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Estadificación
Clasificación T
Grosor (mm)
Ulceración/mitosis
T0
0
NA
T1
≤ 1.0
a: sin ulceración y < 1 mitosis/mm2.
b: con ulceración o ≥ 1 mitosis/mm2.
T2
1.01-2.0
a: sin ulceración.
b: con ulceración.
T3
2.01-4.0
a: sin ulceración.
b: con ulceración.
T4
>4.0
a: sin ulceración.
b: con ulceración.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Estadificación
Clasificación N
Nº de ganglios metastásicos
Ulceración/mitosis
N0
0 ganglios
NA
N1
1 ganglio.
a: micrometástasis.
b: macrometástasis.
N2
2-3 ganglios.
a: micrometástasis.
b: macrometástasis.
c: metástasis satélites o en
tránsito sin afectación
ganglionar.
N3
4 o más ganglios, o ganglios confluentes o
metástasis satélites o en tránsito con
afectación ganglionar.
NA
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Estadificación
Clasificación M
Localización
LDH sérica
M0
Sin evidencia de metástasis a distancia.
NA
M1a
Metástasis a distancia en piel,
subcutáneas o ganglionares.
Normal
M1b
Metástasis pulmonares
Normal
M1c
Cualquier otra metástasis visceral.
Normal
Cualquier metástasis a distancia
Elevada
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Estadificación
Estadios
T
N
M
Estadio 0
Tis
N0
M0
Estadio IA
T1a
N0
M0
Estadio IB
T1b
N0
M0
T2a
N0
M0
T2b
N0
M0
T3a
N0
M0
T3b
N0
M0
T4a
N0
M0
Estadio IIC
T4b
N0
M0
Estadio III
Cualquier T
≥ N1
M0
Estadio IV
Cualquier T
Cualquier N
M1
Estadio IIA
Estadio IIB
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Estadificación
IIIA
T1-4a
N1a
M0
Estadios
IIIB 0
Estadio
T
T1-4a N
N2a
M0
M
Tis
T1-4b N0
N1a
M0
M0
Estadio IA
T1a
T1-4b N0
N2a
M0
M0
Estadio IB
T1b
T1-4a N0
N1b
M0
M0
T2a
T1-4a N0
N2b
M0
M0
Estadio IIA
IIIC
T2b
T1-4a N0
N2c
M0
M0
T3a
T1-4b N0
N1b
M0
M0
Estadio IIB
T3b
T1-4b N0
N2b
M0
M0
T4a
T1-4b N0
N2c
M0
M0
Estadio IIC
T4b
Cualquier
N0 T
N3
M0
M0
Estadio III
Cualquier T
≥ N1
M0
Estadio IV
Cualquier T
Cualquier N
M1
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Estadificación
Estadios
T
N
M
Estadio 0
Tis
N0
M0
Estadio IA
T1a
N0
M0
95%
Estadio IB
T1b
N0
M0
90%
T2a
N0
M0
T2b
N0
M0
T3a
N0
M0
T3b
N0
M0
T4a
N0
M0
Estadio IIC
T4b
N0
M0
45%
Estadio III
Cualquier T
≥ N1
M0
66-26%
Estadio IV
Cualquier T
Cualquier N
M1
9-18%
Estadio IIA
Estadio IIB
Supervivencia a 5 años
78%
65%
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Protocolización--Adyuvancia
Protocolización
Estadios
T
N
M
Estadio 0
Tis
N0
M0
Estadio IA
T1a
N0
M0
95%
Estadio IB
T1b
N0
M0
90%
T2a
N0
M0
T2b
N0 > 4.0
M0
T3a
N0
M0
T3b
N0
M0
T4a
N0
M0
Estadio IIC
T4b
N0
M0
45%
Estadio III
Cualquier T
≥ N1
M0
66-26%
Estadio IV
Cualquier T
Cualquier N
M1
9-18%
Estadio T4a
IIA
Estadio IIB
Supervivencia a 5 años
a: sin ulceración.78%
65%
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Protocolización--Metastásico
Protocolización
Estadios
T
N
M
Estadio 0
Tis
N0
M0
Estadio IA
T1a
N0
M0
95%
Estadio IB
T1b
N0
M0
90%
T2a
N0
M0
T2b
N0
M0
T3a
N0
M0
T3b
N0
M0
T4a
N0
M0
Estadio IIC
T4b
N0
M0
45%
Estadio III
Cualquier T
≥ N1
M0
66-26%
Estadio IV
Cualquier T
Cualquier N
M1
9-18%
Estadio IIA
Estadio IIB
Supervivencia a 5 años
78%
65%
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia
¿Por qué IFN?
Efectos antitumorales:
Citotoxicidad directa frente a células tumorales.
Efectos antiangiogénicos
Aumento de expresión del complejo mayor de
histocompatibilidad
Aumento de expresión de AG tumorales y de
moléculas de adhesión.
Estimula células T y NK.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: IFN α-2b AD
Adyuvancia
1984
85
86
87
88
89
1990
91
92
93
94
95 96 97
98
99
2000
01
02
03
04
E-1684
E-1690
E-1694
Aprobación de uso de Interferon alfa-2b,
recombinante en Melanoma
Patient accrual
Data assessment
Results reported
J Clin Oncol. 1996;14:7-17.
J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.
J Clin Oncol. 2001;19:2370-2380.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: IFN α-2b AD (E1684)
Adyuvancia
Control
N=287
IFN-α
α2b
OBJETIVOS:
SLE
SG
Factores Px
Toxicidad
Inducción
4 semanas
• Inducción:
• Mantenimiento:
Mantenimiento
48 semanas
20 MIU/m2 IV 5 días x 4 semanas
10 MIU/m2 SC TIW x 48 semanas
J Clin Oncol. 1996;14:7-17.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: IFN α-2b AD (E1684)
Adyuvancia
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: IFN α-2b AD (E1684)
Adyuvancia
•
•
•
•
•
Mediana de SLE:
Mediana de SG:
SLE a 5 años:
SG a 5 años:
SLE a 12.6 años:
Control
IF alfa2b
• SG a 12.6 años:
1.72 vs 0.98 años (p=.0023)
3.82 vs 2.78 años (p=.0273)
37% vs 26%
46% vs 37%
J Clin Oncol. 1996;14:7-17.
24% (34 pacientes).
35% (51 pacientes). p=0.02; HR: 1.38
p=0.18; HR: 1.22
Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: IFN α-2b AD (E1684)
Adyuvancia
E1684: SLE
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: IFN α-2b AD (E1684)
Adyuvancia
E1684: SG
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Toxicidad
Adyuvancia
Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en
adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD:
Síndrome pseudogripal (fiebre, escalofrios, cefalea, mialgias.
Alteraciones hematológicas (Leucopenia/Neutropenia)
Elevación de transaminasas
Astenia/Anorexia/Nauseas/vomitos
Alteraciones neuropsiquiáticas ( ansiedad/depresión)
Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Toxicidad
Adyuvancia
Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en
adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD:
AGUDAS
1.
Síndrome pseudogripal (fiebre, escalofríos, mialgias, dolor de cabeza,
nauseas y vómitos):
4-8h tras administrar el tratamiento.
Se desarrolla tolerancia.
94% de los pacientes (48% grado 3-4).
Excepcional rabdomiolisis y fallo multiorgánico.
2.
Reacciones dermatológicas:
Alopecia, rash.
Eritema, induración, necrosis cutánea en el lugar de inyección.
Exacerbación de psoriasis.
3.
Alteraciones de laboratorio:
Toxicidad hematológica: 92% neutropenia (26% grado 3-4).
Alteración de la función hepática: 63% (29% grado 3-4).
Hipertrigliceridemia (pancreatitis).
Se intentan dosis intermedias bajas o muy bajas.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Toxicidad
Adyuvancia
Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en
adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD:
CRÓNICAS
1.
Astenia: 96% (25% grado 3-4).
2.
Depresión y alteraciones cognitivas: 40% (10% grado 3-4).
Historia previa de alteraciones psiquiátricas.
Inestabilidad del humor: manía-depresión.
Ideación suicida 2%.
Alteraciones de la memoria reciente y la atención (puede persistir años tras el tratamiento).
3.
Anorexia y pérdida de peso: 30-80%.
Alteraciones GI, boca seca, estreñimiento, disgeusia.
4.
Alteraciones de laboratorio:
Toxicidad hematológica, alteración función hepática, alteración de función tiroidea.
Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Toxicidad
Adyuvancia
Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en
adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD:
EVOLUCIÓN DE LA TOXICIDAD
Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Toxicidad
Adyuvancia
PREMEDICACIÓN / MEDICACIÓN RECOMENDABLE PARA CONTROL DE
LOS AA EN LA FASE DE INDUCCION
Paracetamol
30’ antes de la administración (iv)
2-4 h después de la administración (iv)
AINES si son necesarios
Hidratación habitual 500-1000ml
Durante la visita al hospital de día
Asegurar la toma diaria de 2 l de líquidos sin cafeina ni alcohol
Antieméticos (po) o (iv)
Ondasetron o granisetron
Bloqueantes H2 (ranitidina)
Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Toxicidad
Adyuvancia
Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en
adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD:
MANEJO DE LA TOXICIDAD
Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: ¿Qué dosis?
Adyuvancia
Metaanálisis: el IFN a LD disminuye el riesgo de recaída en un 17% (p=0.001), pero
no incrementa la SG (HR: 1.90; p=0.1). Los resultados de los ensayos con dosis
muy bajas no mostraron DS ni en SLE ni en SG.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Conclusiones
Adyuvancia
• Tras 20 años de ensayos con IFN adyuvante, un metaanálisis ha demostrado
un pequeño beneficio en la supervivencia global del 3%.
• El único hallazgo consistente es un beneficio en la SLE
• La proporción de pacientes sensibles a IFN es pequeña.
• Seleccionar pacientes.
Absolute Benefit At 5 Years of the Most Important Adjuvant
Treatments for Cancers
Type of Cancer
% Absolute
Benefit at
5-years
Melanoma
3.0
CMF like CT vs none
Breast
4.7
Anthracycline based CT vs CMF
like CT
Breast
3.3
Colo-rectal
5.9
Platinum-based CT vs none
Lung
4.1
Platinum-based CT vs none
Ovarian
7-9
Adjuvant
Regimen
IFN vs none
FolFox vs none
Adjuvant chemotherapy for common cancers shows an absolute benefit at 5
years comparable to that of IFN in melanoma.
Ascierto PA, Kirkwood JM. J Trans Med 2008; 6: 62.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Cuestiones pendientes
Adyuvancia
• Sin modificaciones en tratamiento adyuvante tras
más de 15 años
– ¿Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados?
– ¿Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica
que con macroscópica?
– ¿Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma
eficacia únicamente con fase de inducción?
• Nuevos tratamientos
– Actualmente en curso ensayo fase III de ipilimumab
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Cuestiones pendientes
Adyuvancia
• Sin modificaciones en tratamiento adyuvante tras
más de 15 años
– ¿Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados?
– ¿Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica
que con macroscópica?
– ¿Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma
eficacia únicamente con fase de inducción?
• Nuevos tratamientos
– Actualmente en curso ensayo fase III de ipilimumab
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Cuestiones pendientes
Adyuvancia
• No modificaciones en tratamiento adyuvante en más
de 10 años
– ¿Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados?
– ¿Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica
que con macroscópica?
– ¿Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma
eficacia únicamente con fase de inducción?
• Nuevos tratamientos
– Actualmente en curso ensayo fase III de ipilimumab
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: Cuestiones pendientes
Adyuvancia
• No modificaciones en tratamiento adyuvante en más
de 10 años
– ¿Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados?
– ¿Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica
que con macroscópica?
– ¿Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma
eficacia únicamente con fase de inducción?
• Nuevos tratamientos
– Ensayar en adyuvancia ipilimumab, vemurafenib,…
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Adyuvancia:: RT
Adyuvancia
Estudios de adyuvancia CON RADIOTERAPIA
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica
1.- Consideraciones generales
2.- Tratamientos clásicos.
Ningún tratamiento ha demostrado un aumento significativo de la SV, aunque sí se ha
demostrado más eficaz que el mejor tratamiento de soporte, consiguiendo , en algunos
casos, excelentes respuestas paliativas, aunque de escasa duración. La mayoría de los
tratamientos activos presentas tasas de respuestas no mayores del 20%.
La pauta aceptada como habitual en melanoma metastásico es DACARBACINA, con un
20% de respuestas (250 mg/m2 iv/d x 5 días cada 4 w; otras pautas no parecen modificar
las respuestas). En ensayos fase III, las combinaciones de fármacos no obtiene mejores
resultados que DTIC en monoterapia.
Otros fármacos activos son las nitrosoureas: FOTEMUSTINA (25% de respuestas, 5-8% de
RC). Atraviesa la BHE. El fase III que lo compara con DTIC evidencia una clara
superioridad en las respuestas (15 vs 7%) a favor de fotemustina, aunque sin diferencias
estadísticamente significativas en la mediana de tiempo a la progresión y de SVG.
La TEMOZOLOMIDA, análogo de la DTIC, tiene la ventaja de la administración oral y la
difusión a través de la BHE, pero su uso no está aprobado por la AEM.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica
1.- Consideraciones generales
2.- Tratamientos clásicos.
Ningún tratamiento ha demostrado un aumento significativo de la SV, aunque sí se ha
demostrado más eficaz que el mejor tratamiento de soporte, consiguiendo , en algunos
casos, excelentes respuestas paliativas, aunque de escasa duración. La mayoría de los
tratamientos activos presentas tasas de respuestas no mayores del 20%.
La pauta aceptada como habitual en melanoma metastásico es DACARBACINA, con un
20% de respuestas (250 mg/m2 iv/d x 5 días cada 4 w; otras pautas no parecen modificar
las respuestas). En ensayos fase III, las combinaciones de fármacos no obtiene mejores
resultados que DTIC en monoterapia.
Otros fármacos activos son las nitrosoureas: FOTEMUSTINA (25% de respuestas, 5-8% de
RC). Atraviesa la BHE. El fase III que lo compara con DTIC evidencia una clara
superioridad en las respuestas (15 vs 7%) a favor de fotemustina, aunque sin diferencias
estadísticamente significativas en la mediana de tiempo a la progresión y de SVG.
La TEMOZOLOMIDA, análogo de la DTIC, tiene la ventaja de la administración oral y la
difusión a través de la BHE, pero su uso no está aprobado por la AEM.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica
1.- Consideraciones generales
2.- Tratamientos clásicos.
La Interleukina-2 (IL-2) ha mostrado un 14.8% de respuestas globales, prolongadas en
los casos con respuesta completa, pero a cambio de una importante toxicidad, lo que
determina que no sea un tratamiento ofrecido habitualmente.
La aparentemente elevada tasa de respuestas objetivas y la larga duración de éstas en
los pacientes que obtenían RC podría sugerir que la quimio-inmunoterapia podría ser el
régimen de elección en el tratamiento del melanoma diseminado, pera esta opción tiene
limitaciones por aspectos negativos de gran transcendencia que limitan su uso.
La bioquimioterapia no puede considerarse pauta de tratamiento habitual y debe ser
utilizada dentro de ensayos clínicos. Posiblemente exista un reducido grupo de pacientes
con excelentes respuestas y largas SV, pero por el momento no es posible identificarlos
convenientemente.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica
Viejos Paradigmas en el tratamiento
del Melanoma
• Los tratamientos médicos son ineficaces.
• Los resultados de los ensayos clínicos en
melanoma metastásico no han demostrado
ningún avance terapéutico.
• La innovación terapéutica en melanoma no es
relevante.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica
Necesidad de tratamientos en melanoma
• Estadio III
– Recidivan el 50-80%
– SV a 5 a: 25-70%
– Sin avances en los últimos 20 años (IFN)
• Estadio IV
– SV no modificada en los últimos 30 años
– Baja eficacia de la QT o de la IT
– Duración de las respuestas de unos 6 meses.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica
Nuevos tratamientos
Utilizando
características del
paciente
Inmunoterapia
Utilizando
características del
tumor
Biología molecular
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inmunoterapia
Inmunoterapia específica: vacunas
Transferencia celular adoptiva
Inmunoterapia inespecífica
a) Citokinas: Interleukina e interferon
b) Proteínas de control inmune:
Anticuerpos anti-CTLA-4:
Ac monoclonal IgG1: Ipilimumab
Ac monoclonal IgG2: Tremelimumab
Toxicidad principal de tipo inmunológico
Anticuerpos anti-PD-1
Actúan en la interacción del linfocito T y la CPA
Actualmente en ensayos en fase I.
Otros
Anti-CD40, Anti-CD41-BB(CD 137)
Mecanismo de acción de
Ipilimumab
El linfocito T se activa al contactar con la CPA.
La modulación de la respuesta se realiza a través de la
interacción B7 de la CPA:
Mientras B7 se une a CD18, la respuesta del
linfocito T se ve estimulada.
Mientras B7 se une a CTLA-4, la respuesta del
linfocito T se ve bloqueada.
Ipilimumab se une a CTLA-4, continuando así la estimulación
del Linfocito T
CTLA-4: Ag 4 asociado al Linfocito T Citotóxico
Hazard ratio para muerte (ipi vs gp100)
0.66 (p<0.003)
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos.
Melanoma
EIIIC/IV
(n=502)
Fase de inducción
Ipilimumab 10
mg/kg c/3 s x 4
+
DTIC 850 mg/m2
c/3 s x 8 s
(n=250)
Placebo c/3 s x 4
+
DTIC 850 mg/m2
c/3 s x 8 s
(n=252)
S 24
Fase de
mantenimiento.
Ipilimumab 10
mg/kg c/12 s
Placebo c/12 s
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inmunoterapia
IPILIMUMAB + DACARBACINA EN PRIMERA LÍNEA EN MELANOMA METASTÁSICO (Robert
C et al)
SV global
11.2% vs 9.1%
SV global a 12 meses
47.3% vs 36.3%
SV global a 24 meses
28.5% vs 17.9%
SV global a 36 meses
20.8% vs 12.2%
Hazard ratio para muerte
0.72 (p<0.001)
Efectos adversos G3-4
56.3% vs 27.5% (p<0.001)
IPILIMUMAB más DTIC mejora SG en pacientes con
melanoma en primera línea de tratamiento con
respecto a DTIC sólo
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inmunoterapia
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inmunoterapia
Toxicidad inmunologica
• Hay asociación entre toxicidad y respuesta aunque no ocurre
siempre
• Toxicidad mas frecuente
–
–
–
–
–
Rash
Diarrea (Colitis)
Endocrinopatias
Hepatitis
Neuropatías
• La toxicidad es reversible y controlable con inmunosupresores
• Es necesaria una buena comunicación medico/paciente
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inmunoterapia
Manejo de toxicidad inmunológica
•
•
•
•
•
Educación del paciente
Tratamiento agresivo de efectos moderado/severos
Sospechar endocrinopatias en las quejas inespecíficas
Los inmunosupresores son eficaces
Cumplir los algoritmos de diagnostico y tratamiento
establecidos
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inmunoterapia
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inmunoterapia
Cortesía de BMS.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inmunoterapia
Cortesía de BMS.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inmunoterapia
Conclusiones
• Las nuevas inmunoterapias ofrecen una atractiva
posibilidad de tratamiento de la enfermedad
avanzada
• Es posible conseguir largos supervivientes
• La toxicidad es manejable con experiencia
• Es necesario identificar factores adicionales de
respuesta y supervivencia
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inhibidores de BRAF.
Utilizando
características del
paciente
Nuevos tratamientos
Inmunoterapia
Utilizando
características del
tumor
Biología molecular
“Modelo Molecular de Enfermedad” (MME)
Subtipos histológicos tradicionales
Subtipos moleculares
Propuestas de tratamiento específico para cada subtipo
Determinaciones específicas
Fármacos
y ensayos clínicos.
Subtipo
1.1
Vías
MAPK
Alteración
genética/biomarcador
Tratamiento
BRAF
Inhibidores de BRAF, de MECK y de
Hsp90
1.2
BRAF/PTEN
(Inhibidores de BRAF) + (Inhibidores
de PI3K o de AKT o de mTOR).
1.3
BRAF/AKT
(Inhibidores de BRAF) + (Inhibidores
de AKT o de mTOR).
1.4
BRAF/CDK4
Inhibidores de BRAF y de CDK
2.1
c-KIT
c-KIT
Imatinib y otros inhibidores de c-KIT
3.1
GNAQ/GNA11
GNAQ
Inhibidores de MEK
GNA11
Inhibidores de MEK
3.2
4.1
NRAS
NRAS
Inhibidores de las vías MAPK/PI3K:
Inhibidores de la farnesil transferasa
5.1
MITF
MITF
Inhibidores de histonas desacetilasas
Subtipo 1 Alteraciones en
BRAF
Subtipo 1: Alteraciones en la vía MAPK (Mitogen–activated protein kinase) combinadas o no con alteraciones de las vías
AKT/PI3K y CDK.
Pone en marcha señales intracelulares por la unión de factores de crecimiento a la superficie celular.
Regula procesos de diferenciación y proliferación celular
La vía clásica de MAPK consiste en la activación de RAS que forma un complejo RAF/MEK/ERK
Cada componente viene codificado por distintos genes con diferentes papeles en la transducción de señales. Así la familia
RAF-kinasa tiene 3 miembros: ARAF, BRAF y CRAF, cada uno de los cuales pueden activar la señalización de MEK/ERK.
Subtipo 1.1 Alteraciones en
BRAF
Subtipo 1.1: Alteraciones en BRAF.
Caracterizado por una mutación en el gen BRAF que codifica una proteína que es la más frecuentemente mutada en
melanoma (50%).
En más del 90% de los casos se sustituye una valina por ácido glutámico en el codón 600 (V600E),lo que lleva a una
activación constitutiva de BRAF, obviándose la necesidad de activación por NRAS y ATP.
Esta proteína mutada es además 10 veces más potente que BRAF nativo.
En algunos melanomas, las mutaciones de BRAF coexisten con otras como las de PTEN y CDK4.
Subtipo 1.1 Alteraciones en
BRAF
En Este subtipo los fármacos contra BRAF, MEK y Hsp90 están
desarrollándose
INHIBIDORES DE BRAF
El primer inhibidor de RAF testado en humanos fue SORAFENIB.
Sorafenib no es específico y bloquea BRAF y CRAF, siendo
escasamente eficaz en caso de mutación de BRAF; sin embargo
queda por desarrollar su papel en combinación con QT,
independientemente del estado de BRAF.
PLX4032: VEMURAFENIB. Inhibidor de BRAF mutado (V600E)
GSK2119436: Inhibidor de BRAF mutado (V600E) Especial
actividad en MTS cerebrales
RAF265: Inhibidor de ARAF, CRAF y BRAF nativo y mutado
(V600E)
XL281: Inhibidor de CRAF y BRAF nativo y mutado (V600E)
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica : Inhibidores de BRAF
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: Inhibidores de BRAF.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM2.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM2.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM2.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM3.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM3.
Melanoma
EIIIC/IV
+
Mutación BRAF
V600E
Vemurafenib 960 mg vo c/12 hs
(n=337)
DTIC 1000 mg/m2 c/3 s
(n=338)
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM3.
VEMURAFENIB EN MELANOMAS CON MUTACIÓN BRAF V600E (Chapman et al)
SV global a 6 meses
84 vs 64%
Disminución relativa de riesgo de muerte con
Vemurafenib
Disminución relativa de riesgo de muerte o
progresión con Vemurafenib
Respuestas
63% (p<0.001)
48% vs 5%
Modificación de la dosis por efectos adversos
38%
74% (p<0.001)
VEMURAFENIB mejora SG y SVLP en pacientes con
melanoma en primera línea de tratamiento con la
mutación BRAF V600E
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM3.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM3.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM3.
TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA
Situación metastásica:
metastásica: nuevos tratamientos. BRIM3.
PET Scans at Baseline and Day 15 after PLX4032
#69
#56
#63
#59
Cortesía de Roche.
Keratoacanthoma
Cortesía de Roche.
Otros agentes en desarrollo en melanoma
mestastásico
Fármaco
Fase
Melanoma
Ipilimumab +
Fotemustina (NIBITM1)
Ipilimumab +
Bevacizumab
Ipilimumab + TMZ
II
Incluye MTS en SNC
Ipilimumab
neoadyuvante
Ipilimumab: Guias de
tratamiento de
efectos 2º
Ipilimumab
Ipilimumab
I
Alteración
Comentario
TPS230
Giacomo
Actividad clínica
Actividad clínica
Estadios IIIB-C
Útiles
MTS en SNC
asintomáticas
MTS en SNC
asintomáticas
Ref
Seguro y eficaz
Seguro y eficaz
Abs 8511
Hodi
Abs 8579
Patel
Abs 8536
Tarhini
Abs 8554
O’Day
Abs 8581
Heller
Abs 8581
Heller
Otros agentes en desarrollo en melanoma
mestastásico
Fármaco
Fase
Melanoma
Vemurafenib (BRIM2)
Vemurafenib
II
Vemurafenib
Vemurafenib
I
Alteración
Comentario
Ref
2ª línea
Mutación BRAF
Incluye MTS en SNC
V600E
En progresión tratada Mutación BRAF
V600E
Mutación BRAF
V600E
Rtas 52.3%
Con MTS
sintomáticas en SNC
Actividad clínica
Abs 8509
Ribas
Abs 8519
Kim
Abs 8502
McArthur
Abs 8517
Yang
Abs 8548
Dummer
Mutación BRAF
V600E
Actividad clínica
Estudios de
resistencia
Otros agentes en desarrollo en melanoma
mestastásico
Fármaco
Fase
GSK436
GSK436 + inhibidor
de MEK 1/2 GSK 212
RAF265
Inhibidores de
histona deacetilasa
Melanoma
Alteración
Comentario
Ref
Mutación BRAF V600
Alteraciones en PTEN
disminuyen Rtas
Válido para Fase II
randomizado
Actividad clínica
Abs 8501
Nathanson
CRA 8503
Infante
Abs 8508
Sharfman
Abs 8516
Hersey
I/II
I
Mutación BRAF
V600E
Mutación BRAF
V600E
Revertir resistencia
Otros agentes en desarrollo en melanoma
mestastásico
Fármaco
Fase
Melanoma
Alteración
Comentario
Nilotinib (NICAM)
II
Acral y de mucosas
KIT mutado
E7080
I
TPS229
Larkin
Pasa a Fase II
Abs LBA8526^
Cope
Parece más activo en Abs 8566
BRAF nativo
Funahashi
Actividad clínica s/t
Abs 8528
en nativos para BRAF, Algazi
NRAS y c-KIT
Validar firma
TPS231
genética
Saiag
Actividad clínica
Abs 8535
Kruit
Inhibidor kinasa
multidiana
E7080
Axitnib + paclitaxel
+carboplatino
II
MAGE-A3
II
2ª linea
Inhibidor VEGFR,
PDGFR y c-KIT
Ref
Otros agentes en desarrollo en melanoma
mestastásico
Fármaco
Fase
Melanoma
Alteración
Comentario
Axitnib + paclitaxel
+carboplatino
II
2ª linea
Inhibidor VEGFR,
PDGFR y c-KIT
Decitabina + TMZ
I/II
DTIC +/- Oblimersen
(AGENDA)
TMZ + BEV
vs
nab-p/CBDCA/BEV
nab-p + BEV
III
Actividad clínica s/t
Abs 8528
en nativos para BRAF, Algazi
NRAS y c-KIT
Actividad clínica
Abs 8530
Beumer
Pendientes de
Abs 8531
resultados
Bedikian
Se plantea pasar a
Abs 8532
fase III nab-p
Kottschade
LDH normal
II
II
nab-p + TMZ +
I
LDH normal
oblimersen (ensayo
ATG)
Docetaxel + VNB +
II
GM-CSF
TMZ + Talidomida +
I
MTS en SNC
Lomustina
Poibilidad de determinar mutaciones en BRAF y c-KIT en muestras citológicas
Ref
Se plantea pasar a
fase III
Actividad
Abs 8543
Boasberg
Abs 8545
Chang
Actividad clínica
Abs 8546
Fruehauf
Abs 8571
Papadopoulos
Abs 8575
Lozano
Posible para Fase II
NUEVOS PARADIGMAS EN EL
TRATAMIENTO DEL MELANOMA
• Los avances en la investigación molecular han superado la clasificación
macroscópico-histológica del melanoma y han identificado posibles
dianas terapéuticas.
• Los inhibidores de BRAF inducen un alto porcentaje de respuestas en
pacientes portadores de la mutación BRAF V600E.
• El anticuerpo Anti-CTLA4 Ipilimumab aumenta la supervivencia de
pacientes con melanoma metastásico.
• La información actualmente disponible es altamente sugestiva de que
se ha conseguido modificar la historia natural del melanoma.
• La incorporación a la clínica de los nuevos fármacos activos en
melanoma va a suponer un cambio radical en el abordaje terapéutico el
melanoma avanzado.
• Es hoy día más necesario que nunca la colaboración multidisciplinar y la
participación en proyectos de investigación clínica en melanoma.
GRACIAS