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PROSPECTO
STELARA®
USTEKINUMAB
Solución Inyectable
Industria Suiza
Venta Bajo Receta Archivada
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial de dosis única de STELARA (ustekinumab) contiene:
Concentración
Concentración
90 mg/ml
45 mg/0.5 ml
Componente
Cantidad por ml
Cantidad por 0,5 ml
Ustekinumab
90 mg
45 mg
Excipientes:
Sucrosa
L-histidina
Polisorbato 80
Agua para inyectables
ACCIÓN TERAPÉUTICA
Agente inmunomodulador selectivo.
INDICACIONES
Psoriaris (Ps):
STELARA (Ustekinumab) está indicado para tratar pacientes adultos (de 18 años de edad
o mayores)con psoriasis en placas moderada a grave, que son candidatos para recibir
fototerapia o terapia sistémica.
Artritis Psoriásica (PsA):
STELARA® está indicado para tratar pacientes adultos (de 18 años de edad o
mayores) con artritis psoriásica activa. STELARA® puede administrarse solo o en
combinación con metotrexato (MTX)
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DESCRIPCIÓN
STELARA (Ustekinumab) es un anticuerpo monoclonal completamente humano de IgG1k
con un peso molecular aproximado de 148.600 daltons. STELARA (Ustekinumab) se
produce por una variedad de células recombinantes cultivada por perfusión continua y se
purifica por una serie de pasos que incluye medidas para dejar inactivo y eliminar los
virus.
STELARA (Ustekinumab) se presenta como una solución estéril de Ustekinumab para la
administración subcutánea en un vial de vidrio de dosis única. El vial se tapa con un tapón
recubierto. STELARA no contiene conservantes. STELARA contiene 90 mg de Ustekinumab
por ml ó 45 mg de Ustekinumab por 0,5 ml.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleuquina.
ATC Code: L04AC05
Mecanismo de Acción
STELARA (Ustekinumab) es un anticuerpo monoclonal completamente humano de IgG1Κ,
un agente de primera clase que se une con especificidad a la subunidad compartida de la
proteína p40 de las interleucinas IL-12 e IL-23. STELARA inhibe la bioactividad de las IL12 e IL-23 humanas evitando que p40 se una a la proteína del receptor de IL-12Rβ1
expresada en la superficie de células inmunes. STELARA no se puede unir a IL-12 o IL-23
que estén unidas previamente a los receptores de la superficie de la célula IL-12Rβ1. En
consecuencia, no es probable que STELARA contribuya a la citotoxicidad mediada por
complemento o por anticuerpos de células con receptores IL-12 y/o IL-23.
IL-12 e IL-23 son citoquinas heterodiméricas secretadas por las células que presentan
antígenos activados, tales como macrófagos y células dendríticas. IL-12 estimula las
células asesinas naturales (NK) y conduce la diferenciación de las células CD4+ T en
relación al fenotipo T1 ayudante (Th1) y estimula la producción del interferon gamma
(IFN). IL-23 induce la ruta del T ayudante 17 (Th17) y promueve la secreción de IL-17A,
IL-21, y IL-22. Los niveles de IL-12 y IL-23 son elevados en la piel y sangre de pacientes
con psoriasis, y el IL12/23p40 sérico se distingue de pacientes con artritis psoriásica de
aquellos individuos sanos, implicando IL-12 y IL-23 en la pato-fisiología de padecimientos
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psoriásicos inflamatorios. Polimorfismo genético en genes IL23A, IL23R, y IL-12B
confieren susceptibilidad a estos desórdenes. IL-12 y IL-23 están altamente expresados en
piel psoriásica lesionada, y la inducción mediada por IL-12 de IFN se correlaciona con la
actividad del padecimiento por psoriasis. Células T receptivas de IL-23 han sido
encontradas en la entesis en un modelo de ratón de artritis inflamatoria, donde IL-23
conduce a inflamación entesial. Además, hay evidencia pre-clínica implicando IL-23 y las
rutas patogénicas que determinan el desarrollo de erosión y destrucción del hueso
mediante la regulación en más (upregulation) del activador de receptor del ligando de
factor nuclear-kB (RANKL), el cual activa los osteoclastos.
Al ligar la sub-unidad compartida p40 de IL-12 y IL-23, STELARA puede ejercer sus
efectos clínicos tanto en psoriasis como en artritis psoriásica a través de la interrupción de
las rutas de las citoquinas Th1 y Th17, las cuales son centrales a la patología de estos
padecimientos.
Farmacodinamia
El tratamiento con ustekinumab produjo la mejora significativa en las medidas histológicas
de la psoriasis incluyendo la proliferación epidérmica de la hiperplasia y de la célula. Estos
resultados son consistentes con la eficacia clínica observada. STELARA (Ustekinumab) no
tuvo efecto aparente en los porcentajes de las poblaciones de células inmunes circulantes
incluyendo memoria y subconjuntos de células T sin tratamiento o niveles de citokina
circulantes.
El tratamiento con Ustekinumab produjo a una disminución de la expresión del gen de sus
blancos moleculares IL-12 e IL-23 según se muestra por los análisis del mARN obtenidos
de biopsias de lesiones de pacientes psoriáticos en la admisión y hasta dos semanas
posteriores al tratamiento. Además, ustekinumab redujo la expresión del gen de las
citokinas inflamatorias tales como MCP-1, TNF-alfa, IP-10 e IL-8 en biopsias de piel
lesionada. Estos resultados son consistentes con el beneficio clínico significativo observado
con el tratamiento de ustekinumab.
La respuesta clínica (mejora en PASI: Índice de Severidad y Área de Psoriasis) parece
estar relacionada con los niveles séricos de ustekinumab. Los pacientes con psoriasis con
respuestas clínicas más altas según se midió por la respuesta de PASI tuvieron
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concentraciones séricas medianas más altas de ustekinumab que los pacientes con
respuestas clínicas más bajas.
En general, la proporción de pacientes con psoriasis que alcanzó respuesta de PASI 75
aumentó con el aumento de los niveles séricos de ustekinumab. La proporción de los
pacientes que alcanzaron respuesta de PASI 75 en la Semana 28 aumentó con el aumento
de niveles mínimos séricos de ustekinumab en la Semana 28.
Eficacia clínica
Psoriasis en placa
La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en 1.996 pacientes dentro de
dos ensayos aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo de pacientes con
psoriasis en placa de moderada a grave. (PHOENIX 1 y PHOENIX 2).
Los estudios incluyeron adultos (>18 años) con psoriasis en placa crónica (>6 meses) que
tenían un mínimo de área de superficie corporal (BSA) afectada ≥ al 10%, y puntaje PASI
≥ 12 y eran candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico. Pacientes con psoriasis
eruptiva, eritrodérmica o pustulosa fueron excluidos de estos ensayos. Durante el estudio
no se permitieron terapias contomitantes con la excepción de esteriodes tópicos de baja
potencia en cara y región inguinal luego de 12 semanas.
PASI es una escala compuesta que determina la fracción de superficie del cuerpo
comprometida por la psoriasis y la severidad de los cambios psoriásicos dentro de las
regiones afectadas (grosor de las placas/induración, eritema y descamación). El rango de
la escala PASI va de 0 a 72, donde los valores más altos representan enfermedad más
severa.
Los pacientes que alcanzaron una mejora del 75% en PASI luego del ingreso (PASI 75)
fueron considerados respondedores PASI 75. Los pacientes originalmente aleatorizados a
STELARA que alcanzaron un PASI 75 en ambas semanas 28 y 40 fueron considerados
respondedores PASI 75 de larga duración. Los pacientes que alcanzaron ≥ 90% de
mejoría en el PASI luego del ingreso (PASI 90) fueron considerados respondedores PASI
90 y los pacientes con ≥ 50% pero menos de 75% de mejoría en PASI luego del ingreso
fueron considerados respondedores parciales. Los pacientes que mejoraron < 50% luego
fueron considerados no respondedores.
Otras evaluaciones claves de eficacia fueron:
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-
Evaluación global del médico (PGA), una escala de 6 categorías: 0=libre, 1=
mínimo, 2=leve, 3=moderado, 4= marcado y 5= severo. Indica la evaluación general
médica de la psoriasis enfocada en la induración, el eritema y la descamación de las
placas. El PGA fue evaluado en PHOENIX 1 y 2.
-
Índice de calidad de vida dermatológico (DLQI), un instrumento especifico de
calidad de vida dermatológico diseñado para evaluar el impacto de la enfermedad en la
calidad de vida del paciente. El rango de valores del DLQI va de 0 a 30, con valores bajos
representando mejor calidad de vida. Una disminución de 5 en el valor de DLQI luego del
ingreso es considerado una mejora clínicamente significativa. El DLQI fue evaluado en
PHOENIX 1 y 2.
-
SF-36, una encuesta de salud que consiste en una escala de múltiples ítems
midiendo 8
conceptos de salud. Provee una medida del impacto de la enfermedad sobre el estado de
salud física y mental. Valores más altos de SF-36 indican mejor calidad de vida. El SF-36
fue evaluado en PHOENIX 1.
-
Índice de severidad de psoriasis ungueal (NAPSI), una escala de evaluación del
médico que mide la severidad del compromiso ungueal. La escala consta de 4
componentes de la enfermedad de la matriz de las uñas y 4 componentes de enfermedad
de la lúnula de la uña con valores de 0 a 8. Valores menores representan enfermedad
leve. El NAPSI fue evaluado en PHOENIX 1.
-
Escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS), una herramienta de auto
evaluación desarrollada para evaluar medidas psicológicas en pacientes con enfermedades
físicas. Consta de 2 sub-escalas, una midiendo ansiedad (Escala-A) y una midiendo
depresión (Escala-D), que son medidos por separado. Valores bajos de HADS
corresponded con menor afección psicológica. El HADS fue evaluado in PHOENIX 2.
-
Cuestionario de limitación laboral (WLQ), un cuestionario de auto evaluación de 25
ítems, usado para medir el impacto de enfermedades crónicas sobre el desempeño
laboral y la productividad en el trabajo dentro de la población laboral. El WLQ evalúa 4
aspectos de trabajo y productividad: Demanda física, Manejo del tiempo, Demanda
Mental-Interpersonal y Demanda de resultado. El rango de las cuatro subescalas va de
0-100, donde valores menores indican menores limitaciones laborales. El WLQ fue
evaluado en PHOENIX 2.
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-
Escala análoga visual de prurito, usado para evaluar la severidad de la picazón
en el momento de la evaluación usando una línea horizontal, o una escala análoga visual
(VAS), representando el rango de severidad del prurito, de 0 (sin picazón) y 10 (picazón
severa). El VAS fue evaluado en PHOENIX 1.
PHOENIX 1
El estudio PHOENIX 1 evaluó la seguridad y eficacia de STELARA versus placebo en 766
pacientes con psoriasis en placa y la eficacia de la dosificación cada 12 semanas para
pacientes que fueron respondedores PASI 75.
Los pacientes aleatorizados a STELARA recibieron dosis de 45 mg o 90 mg en la semana 0
y 4 seguido de la misma dosis cada 12 semanas. Los pacientes aleatorizados a recibir
placebo en semana 0 y 4 luego pasaron a recibir STELARA (45 mg o 90 mg) en semanas
12 y 16, seguido de la misma dosis cada 12 semanas.
Dosis de mantenimiento (cada 12 semanas)
Para evaluar el beneficio terapéutico de la dosis de mantenimiento con STELARA, los
pacientes inicialmente aleatorizados a STELARA que resultaron respondedores PASI 75 en
las semanas 28 y 40 fueron aleatorizados para recibir o dosis de mantenimiento de
STELARA cada 12 semanas o placebo (por ej. Abandono de la terapia). Los pacientes que
fueron re-aleatorizados a placebo en la semana 40 re-iniciaron STELARA con el régimen
inicial de tratamiento cuando experimentaron como mínimo un 50% de perdida de la
mejoría de PASI obtenida en semana 40.
Ajuste de dosis (cada 8 semanas)
En la semana 28, los pacientes que fueron no respondedores discontinuaron el
tratamiento y los pacientes que fueron respondedores parciales fueron ajustados a una
dosificación cada 8 semanas.
Respondedores PASI 75 en semana 28 que se transformaron en respondedores parciales o
no respondedores en semana 40 fueron ajustados a una dosificación cada 8 semanas.
Todos los pacientes fueron evaluados por hasta 76 semanas luego de la primera
administración del tratamiento en estudio.
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PHOENIX 2
El estudio PHOENIX 2 evaluó la seguridad y eficacia de STELARA versus placebo en 1.230
pacientes con psoriasis en placa. Los pacientes aleatorizados a STELARA recibieron dosis
de 45 mg o 90 mg en las Semanas 0 y 4, seguida de una dosis adicional a las 16 semanas.
Los pacientes aleatorizados para recibir placebo en las Semanas 0 y 4 pasaron a recibir
STELARA (45 mg o 90 mg) en las Semanas 12 y 16.
Ajuste de dosis (cada 8 semanas)
En la semana 28, los pacientes que fueron no respondedores discontinuaron el
tratamiento y los pacientes que fueron respondedores parciales fueron re-aleatorizados
para continuar con dosificación cada 12 semanas o cambiar a una dosificación cada 8
semanas.
Respondedores PASI 75 en semana 28 que se transformaron en respondedores parciales o
no respondedores en semana 40 fueron ajustados a una dosificación cada 8 semanas.
Todos los pacientes fueron evaluados por hasta 52 semanas luego de la primera
administración del tratamiento en estudio.
Características basales de la enfermedad: PHOENIX 1 y 2
Las características basales de la enfermedad fueron en PHOENIX 1 y 2 fueron similares
(Tabla 1)
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Tabla 1: Características basales de la enfermedad
Pacientes aleatorizados en la Semana 0
Media de BSA
BSA ≥ 20%
Media de PASI
PASI ≥ 20
PGA marcada o extensa
Antecedentes de artritis psoriática
Fototerapia anterior
Tratamiento
sistémico
convencional
anterior
excluyendo el biológico
Tratamiento sistémico convencional o biológico
anterior
No respondió a, tuvo contraindicación para,
o intolerancia hacia ≥ 1 tratamiento convencional
No respondió a, tuvo contraindicación para,
o
intolerancia
hacia
≥
3
tratamientos
convencionales
PHOENIX 1
Placebo
STELARA
N = 255
N = 511
22,0
21,0
145 (57%)
276 (54%)
17,80
17,40
91 (36%)
169 (33%)
112 (44%)
223 (44%)
90 (35%)
168 (33%)
150 (59%)
342 (67%)
142 (56%)
282 (55%)
PHOENIX 2
Placebo
STELARA
N = 410
N = 820
20,0
21,0
217 (53%)
445 (54%)
16,90
17,60
133 (32%)
300 (37%)
160 (39%)
328 (40%)
105 (26%)
200 (24%)
276 (67%)
553 (67%)
241 (59%)
447 (55%)
189 (74%)
364 (71%)
287 (70%)
536 (65%)
139 (55%)
270 (53%)
254 (62%)
490 (60%)
30 (12%)
54 (11%)
66 (16%)
134 (16%)
Efectividad en el criterio principal de valoración, PHOENIX 1 y 2
En ambos estudios PHOENIX 1 y PHOENIX 2, una proporción considerablemente mayor de
pacientes aleatorizados al tratamiento con STELARA fueron respondedores PASI 75 en
comparación con el placebo en la Semana 12 (Tabla 2). En el estudio PHOENIX 1, el 67%
y 66% de los pacientes que recibieron 45 mg y 90 mg de STELARA, respectivamente,
lograron una respuesta PASI 75 en la Semana 12 en comparación con el 3% de aquéllos
que recibieron placebo. En el estudio PHOENIX 2, el 67% y 76% de los pacientes que
recibieron 45 mg y 90 mg de STELARA, respectivamente, lograron una respuesta PASI 75
en la Semana 12 en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo.
Los 3 componentes del PASI (induración, eritema y descamación) contribuyeron a mejorar
relativamente el PASI.
La efectividad de STELARA fue muy superior (p<0,001) al placebo en todos los subgrupos
definidos por los valores demográficos iniciales, las características clínicas de la
enfermedad (incluyendo pacientes con antecedentes de artritis psoriásica) y uso anterior
de medicamentos. Aunque los modelos farmacocinéticos sugirieron una tendencia hacia
un mayor aclaramiento aparente en los pacientes con diabetes; no se observó un efecto
constante en la efectividad.
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Otras cuantificaciones de efectividad en la Semana 12
Tanto en PHOENIX 1 como en PHOENIX 2, en comparación con el placebo, una proporción
significativamente mayor de pacientes aleatorizados con 45 mg ó 90 mg de STELARA
logró una puntuación PGA libre de psoriasis o mínima y una proporción significativamente
mayor de pacientes aleatorizados a 45 mg ó 90 mg de STELARA fueron respondedores
PASI 90 y PASI 50 en la Semana 12 (Tabla 2). En el estudio PHOENIX 1, el 59% y 61% de
los pacientes tratados con 45 mg y 90 mg de STELARA, respectivamente, logró
puntuaciones PGA libres de psoriasis o mínimas en comparación con el 4% de los
pacientes tratados con placebo. En PHOENIX 2, el 68% y 73 % de los pacientes que
recibieron 45 mg ó 90 mg de STELARA, respectivamente, tuvo puntuaciones de PGA libres
de psoriasis o mínimas en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo.
En PHOENIX 1, el 42% y 37% de los pacientes tratados con 45 mg y 90 mg de STELARA,
respectivamente, logró un PASI 90 en comparación con el 2% de los pacientes tratados
con placebo. En PHOENIX 2, el porcentaje de pacientes que logró un PASI 90 fue de 42%
en el grupo de 45 mg de STELARA, 51% en el grupo de 90 mg de STELARA y 1% en el
grupo placebo. El porcentaje de pacientes que logró PASI 50 en PHOENIX 1 fue de 84% y
86% en los grupos de 45 mg y 90 mg de STELARA, respectivamente, en comparación con
el 10% en el grupo placebo. Análogamente, en PHOENIX 2 el 84% de los pacientes
tratados con 45 mg de STELARA, el 89% de los pacientes tratados con 90 mg de STELARA
y el 10% de los pacientes tratados con el placebo alcanzaron PASI 50 (Tabla 2).
Tabla 2 – Criterios de valoración claves para la psoriasis – PHOENIX 1 y PHOENIX 2
Semana 12
Placebo
Pacientes aleatorizados en la
Semana 0
PHOENIX 1
STELARA
45 mg
90 mg
Placebo
PHOENIX 2
STELARA
45 mg
90 mg
255
255
256
410
409
411
Respuesta PASI 50 a
26 (10%)
213 (84%)
220 (86%)
41 (10%)
342 (84%)
367 (89%)
Respuesta PASI 75 ª
8 (3%)
171 (67%)
170 (66%)
15 (4%)
273 (67%)
311 (76%)
Respuesta PASI 90 ª
5 (2%)
106 (42%)
94 (37%)
3 (1%)
173 (42%)
209 (51%)
10 (4%)
151 (59%)
156 (61%)
18 (4%)
277 (68%)
300 (73%)
166
168
164
290
297
289
Respuesta PASI
PGA de curación o mínima a
Respuesta PASI 75 por peso
< 100 kg
N
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Tabla 2 – Criterios de valoración claves para la psoriasis – PHOENIX 1 y PHOENIX 2
Respuesta PASI 75
6 (4%)
124 (74%)
107 (65%)
12 (4%)
218 (73%)
225 (78%)
89
87
92
120
112
121
2 (2%)
47 (54%)
63 (68%)
3 (3%)
55 (49%)
86 (71%)
166
168
164
290
297
289
7 (4%)
108 (64%)
103 (63%)
14 (5%)
220 (74%)
216 (75%)
89
87
92
120
112
121
3 (3%)
43 (49%)
53 (58%)
4 (3%)
57 (51%)
84 (69%)
>100 kg
N
Respuesta PASI 75
PGA de curación o mínima por
peso
< 100 kg
N
Respuesta PGA
b
>100 kg
N
Respuesta PGA
b
Semana 28
PHOENIX 1
STELARA
PHOENIX 2
STELARA
45 mg
250
90 mg
243
45 mg
397
90 mg
400
Respuesta PASI 50
228 (91%)
234 (96%)
369 (93%)
380 (95%)
Respuesta PASI 75
178 (71%)
191 (79%)
276 (70%)
314 (79%)
Respuesta PASI 90
123 (49%)
135 (56%)
178 (45%)
217 (54%)
PGA de curación o mínima b
146 (58%)
160 (66%)
241 (61%)
279 (70%)
N
Respuesta PASI
Respuesta PASI 75 por peso
< 100 kg
N
Respuesta PASI 75
164
153
287
280
130 (79%)
124 (81%)
217 (76%)
226 (81%)
86
90
110
119
48 (56%)
67 (74%)
59 (54%)
88 (74%)
>100 kg
N
Respuesta PASI 75
PGA de curación o mínima por
peso
< 100 kg
N
Respuesta PGAb
164
153
287
280
106 (65%)
106 (69%)
192 (67%)
207 (74%)
86
90
110
119
40 (47%)
54 (60%)
49 (45%)
71 (60%)
>100 kg
N
Respuesta PGA
a
p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo.
b
datos corregidos tras la inspección de la EMEA.
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Respuesta en el transcurso del tiempo
En PHOENIX 1, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con
STELARA tuvo respuestas PASI 50 (9% y 10% para los grupos de 45 mg y 90 mg,
respectivamente) en comparación con el placebo (2%) para la Semana 2 (p< 0,001). Una
proporción significativamente mayor de pacientes tratados con STELARA logró respuestas
PASI 75 (9% y 12% para los grupos de 45 mg y 90 mg STELARA, respectivamente, en
comparación con el placebo (0,4%) para la Semana 4 (p< 0,001). La respuesta máxima
fue alcanzada en la Semana 24 en los grupos de tratamiento de 45 mg y 90 mg con
STELARA y las tasas de respuesta generalmente se mantuvieron hasta la Semana 36
(Figura 1). En PHOENIX 1, los porcentajes de PASI 75 en la Semana 24 fueron del 76%
para el grupo de 45 mg y del 85% para el grupo de 90 mg. Se observaron tasas
superiores de respuesta en los pacientes que recibieron 90 mg de STELARA que en
aquellos que recibieron 45 mg de STELARA para la Semana 16. Estas tasas más altas de
respuesta se mantuvieron hasta la Semana 36 (Figura 1). Se observaron resultados
similares hasta la Semana 28 en el estudio PHOENIX 2.
En análisis de efectividad previamente especificados por peso corporal en PHOENIX 1 y
PHOENIX 2, no se observó un patrón uniforme en la respuesta a la dosis en aquellos
pacientes que pesaron ≤ 100 kg. En aquéllos que pesaron >100 kg, se vieron índices más
altos de respuesta PASI 75 con dosificación de 90 mg en vez de 45 mg, y una mayor
proporción de los pacientes que recibieron 90 mg en su dosis tuvo puntuaciones de PGA
libres de psoriasis o mínimas en comparación con los pacientes que recibieron la dosis de
45 mg (Tabla 4).
La Figura 1 muestra la respuesta PASI 75 en PHOENIX 1 y 2 en relación con el tiempo:
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Beneficio terapéutico del uso continuo a largo plazo
En la Semana 40 de PHOENIX 1, 162 pacientes fueron aleatorizados para recibir STELARA
(mantenimiento) y 160 fueron aleatorizados para recibir placebo (abandono del
tratamiento). El mantenimiento de PASI 75 fue significativamente superior con tratamiento
continuo en comparación con su abandono (p<0,001). Resultados parecidos fueron vistos
con cada dosis de STELARA (Figura 2). En la Semana 52, el 89% de los pacientes realeatorizados al tratamiento de mantenimiento fueron respondedores PASI 75 en
comparación con el 63% de pacientes re-aleatorizados al placebo (abandono del
tratamiento) (p<0,001). En la Semana 76, el 84% de los pacientes re-aleatorizados al
tratamiento de mantenimiento fueron respondedores PASI 75 en comparación con el 19%
de pacientes re-aleatorizados al placebo (abandono del tratamiento).
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Figura 2
Estimación a partir de una tabla de vida del porcentaje de pacientes que
mantuvieron una respuesta PASI 75; pacientes aleatorizados en la Semana 40
(PHOENIX 1)
Eficacia del retratamiento
En PHOENIX 1, los pacientes que habían abandonado el tratamiento reiniciaron su
esquema original de tratamiento con STELARA tras haber perdido ≥ 50% de su mejoría
PASI. El retratamiento con STELARA resultó en que el 71% de los pacientes evaluados
recuperó su respuesta PASI 75 a las 8 semanas de reiniciar su tratamiento y el 85% de los
pacientes evaluados recuperó su respuesta PASI 75 a las 12 semanas de reiniciar su
tratamiento.
Ajuste del intervalo de dosificación
En PHOENIX 1, los respondedores parciales de la Semana 28 y Semana 40, y los no
respondedores de la Semana 40 fueron cambiados de la dosificación cada 12 semanas a la
dosificación cada 8 semanas. Aproximadamente entre el 40% y 50% de los respondedores
parciales de la Semana 28 a la dosificación cada 12 semanas alcanzaron una respuesta de
PASI 75 tras cambiar a la dosificación cada 8 semanas. Esta proporción de respondedores
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PASI 75 se mantuvo hasta la Semana 52. Una proporción similar de pacientes que fueron
respondedores PASI 75 en la Semana 28 y más tarde se transformaron en respondedores
parciales o no respondedores en la Semana 40 lograron una respuesta de PASI 75 tras
ajustar el intervalo de dosificación cada 8 semanas.
Calidad de vida
En PHOENIX 1 y 2, los valores iniciales medios de las puntuaciones del DLQI fueron de 11
a 12. En PHOENIX 1, los valores iniciales medios para el componente físico de SF-36
fueron de 47 a 49 y los valores iniciales medios para el componente mental de SF-36
fueron aproximadamente 50. La calidad de vida mejoró significativamente en los pacientes
aleatorizados para recibir 45 mg ó 90 mg de STELARA en comparación con aquellos
aleatorizados al placebo evaluados por DLQI y SF-36 (Tablas 3 y 4). Las mejorías en la
calidad de vida fueron significativas ya desde las 2 semanas en los pacientes tratados con
STELARA y se mantuvieron en el tiempo con dosificación continua.
Tabla 3
Objetivos de calidad de vida hasta la Semana 40 – PHOENIX 1
STELARA
Pacientes aleatorizados en la Semana 0
Placebo
255
45 mg
255
90 mg
256
DLQI
Valores iniciales
N
Promedio ± SD
Mediana
254
255
255
11,8 ± 7,41
11,1 ± 7,09
11,6 ± 6,92
10,0
10,0
11,0
Cambio del valor inicial
Semana 2 ª
N
Promedio ± SD
Mediana
253
255
254
-0,9 ± 4,88
-3,6 ± 4,51
-4,5 ± 5,31
-1,0
-3,0
-4,0
Semana 12 ª
N
Promedio ± SD
Mediana
252
254
249
-0,6 ± 5,97
-8,0 ± 6,87
-8,7 ± 6,47
0,0
-6,0
-7,0
Semana 28
N
NA
249
241
Promedio ± SD
NA
-8,1 ± 7,23
-9,6 ± 7,17
Mediana
NA
-7,0
-8,0
N
NA
246
236
Promedio ± SD
NA
-8,2 ± 7,23
-9,5 ± 6,96
Mediana
NA
-7,0
-9,0
Semana 40
Pág. 14 de 58
Tabla 3
Objetivos de calidad de vida hasta la Semana 40 – PHOENIX 1
STELARA
Placebo
45 mg
90 mg
254
255
255
47,22 ± 10,240
48,90 ± 9,555
47,51 ± 9,224
50,70
51,60
49,60
250
255
249
-0,53 ± 7,457
1,97 ± 7,422
3,23 ± 7,590
-0,25
1,30
1,50
N
NA
250
239
Promedio ± SD
NA
1,86 ± 8,301
3,17 ± 7,855
Mediana
NA
1,00
1,90
N
NA
246
236
Promedio ± SD
NA
1,77 ± 8,402
2,96 ± 8,027
Mediana
NA
0,80
2,10
254
255
255
49,62 ± 10,582
50,02 ± 10,425
49,86 ± 10,175
53,35
52,90
53,10
250
255
249
-1,33 ± 7,473
2,12 ± 9,308
2,54 ± 9,506
-0,60
0,80
1,50
N
NA
250
239
Promedio ± SD
NA
1,80 ± 9,578
3,47 ± 9,587
Mediana
NA
0,40
1,50
N
NA
246
236
Promedio ± SD
NA
2,17 ± 9,137
2,91 ± 9,418
SF-36
Resumen del componente físico
Valores iniciales
N
Promedio ± SD
Mediana
Cambio del valor inicial
Semana 12 ª
N
Promedio ± SD
Mediana
Semana 28
Semana 40
Resumen del componente mental
Valores iniciales
N
Promedio ± SD
Mediana
Cambio del valor inicial
Semana 12 ª
N
Promedio ± SD
Mediana
Semana 28
Semana 40
NA
0,95
Mediana
a
p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo.
NA = no aplicable
1,10
Pág. 15 de 58
Tabla 4
Objetivos de calidad de vida hasta la Semana 24 – PHOENIX 2
STELARA
Pacientes aleatorizados en la Semana 0
Placebo
410
45 mg
409
90 mg
411
DLQI
Valores iniciales
N
Promedio ± SD
Mediana
408
406
408
12,3 ± 6,86
12,2 ± 7,07
12,6 ± 7,29
11,0
12,0
12,0
405
404
404
-1,4 ± 4,68
-6,9 ± 6,07
-7,0 ± 5,86
-1,0
-6,0
-6,0
Cambio del valor inicial
Semana 4 ª
N
Promedio ± SD
Mediana
Semana 12 ª
N
Promedio ± SD
Mediana
400
401
402
-0,5 ± 5,66
-9,3 ± 7,12
-10,0 ± 6,67
-0,5
-8,0
-9,0
Semana 24
N
NA
394
399
Promedio ± SD
NA
-9,5 ± 7,26
-10,3 ± 6,96
NA
-8,0
Mediana
p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo.
NA = no aplicable
-9,0
a
Psoriasis de las uñas
En PHOENIX 1, la mediana de los valores iniciales de la puntuación NAPSI para la psoriasis
de las uñas fue de 4,0 y la mediana del número de uñas con psoriasis fue de 8,0. La
psoriasis de las uñas mejoró significativamente en los pacientes aleatorizados para recibir
45 mg ó 90 mg de STELARA en comparación con los pacientes aleatorizados para recibir
placebo al ser medidos con la puntuación NAPSI (Tablas 5 y 6). La psoriasis de las uñas
continuó mejorando con el tiempo hasta la Semana 52 en los pacientes tratados con
STELARA.
Pág. 16 de 58
Tabla 5
Resumen de mejorías expresadas en porcentajes a partir de los
valores iniciales de NAPSI en la Semana 12; pacientes aleatorizados
en la Semana 0 con psoriasis de las uñas presente en la Semana 0 PHOENIX 1
STELARA
Placebo
Pacientes aleatorizados en la Semana 0 con psoriasis
de las uñas presente en la Semana 0
176
Semana 12 ª
N
174
Promedio ± SD
11,8 ± 51,09
Mediana
0,0
a
p ≤ 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo.
Tabla 6
45 mg
90 mg
182
187
182
26,7 ± 56,80
25,0
184
24,9 ± 48,90
25,0
Resumen de mejorías expresadas en porcentajes a partir de los
valores iniciales de NAPSI en la Semana 24; pacientes aleatorizados
en la Semana 0 con psoriasis de las uñas presente en la Semana 0 PHOENIX 1
STELARA
Placebo  45 mg Placebo  90 mg
Pacientes aleatorizados en la
Semana 0 con psoriasis de las uñas
presente en la Semana 0
45 mg
90 mg
93
83
182
187
89
77
179
181
29,1 ± 60,83
40,5 ± 43,37
33,3
42,9
Semana 24
N
Promedio ± SD
Mediana
46,5 ± 47,41 48,7 ± 45,58
50,0
50,0
Ansiedad hospitalaria y escala de depresión
En los valores iniciales de PHOENIX 2, la puntuación HADS promedio para la ansiedad y
depresión fue de 6,9 y 5,1, respectivamente. Las puntuaciones para ansiedad y depresión
disminuyeron significativamente en pacientes aleatorizados para recibir 45 mg ó 90 mg de
STELARA en la Semana 12 en comparación con aquellos aleatorizados para recibir placebo
(Tabla 7). Las mejorías en el HADS se mantuvieron hasta la Semana 24 (Tabla 8).
Tabla 7
Resumen del cambio a partir de los valores iniciales de ansiedad
hospitalaria y depresión en la Semana 12; pacientes aleatorizados
en la Semana 0 - PHOENIX 2
STELARA
Pacientes aleatorizados en la Semana 0
Placebo
45 mg
90 mg
410
409
411
395
399
399
Puntuación de ansiedad ª
N
Pág. 17 de 58
Promedio ± SD
-0,11 ± 2,689
-1,59 ± 3,570
-1,60 ± 3,351
0,00
-1,00
-1,00
398
399
401
0,21 ± 2,757
-1,71 ± 3,124
-2,06 ± 3,420
0,00
-1,00
-1,00
Mediana
Puntuación de depresión ª
N
Promedio ± SD
Mediana
a
p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo.
Tabla 8
Resumen del cambio a partir de los valores iniciales de ansiedad
hospitalaria y depresión en la Semana 24; pacientes aleatorizados en
la Semana 0 - PHOENIX 2
STELARA
Pacientes aleatorizados
Semana 0
en
la
Placebo  45 mg
Placebo  90 mg
45 mg
90 mg
205
205
409
411
183
191
393
395
-1,52 ± 3,148
-1,76 ± 3,245
-1,80 ±
3,725
-1,99 ± 3,463
-1,00
-1,00
-1,00
-1,00
184
190
391
398
-1,65 ± 3,207
-1,42 ± 3,013
-1,77 ±
3,449
-2,26 ± 3,490
-1,00
-1,00
-1,00
-2,00
Puntuación de ansiedad
N
Promedio ± SD
Mediana
Puntuación de depresión
N
Promedio ± SD
Mediana
Cuestionario de limitaciones laborales
El cuestionario de limitaciones laborales obtenido en los valores iniciales mostró menor
productividad laboral en los pacientes con psoriasis evaluada en PHOENIX 2 para las
puntuaciones de los componentes: demandas físicas, manejo del tiempo, requerimientos
mentales-interpersonales y efectos en el rendimiento. La productividad laboral mejoró
significativamente en pacientes aleatorizados para recibir STELARA en la Semana 12 en
comparación con los pacientes aleatorizados para recibir placebo, como se observó en las
cuatro sub-escalas del WLQ (demandas físicas, manejo del tiempo, requerimientos
mentales-interpersonales, y efectos en el rendimiento; Tabla 9).
Pág. 18 de 58
Tabla 9
Resumen del cambio a partir de los valores iniciales del cuestionario
de limitaciones laborales en la Semana 12; pacientes aleatorizados
en la Semana 0 – PHOENIX 2
STELARA
Pacientes aleatorizados en la Semana 0
Placebo
45 mg
90 mg
410
409
411
277
277
281
-0,20 ± 30,991
-7,61 ± 30,917
-5,05 ± 34,050
0,00
0,00
0,00
259
255
265
0,74 ± 18,962
-6,58 ± 21,634
-9,06 ± 24,239
0,00
-5,00
-3,30
272
275
276
1,11 ± 18,881
-7,82 ± 22,684
-7,51 ± 19,366
0,00
-2,80
-1,35
276
274
279
1,08 ± 16,062
-6,82 ± 22,367
-6,98 ± 20,866
0,00
0,00
0,00
Puntuación de demandas físicas a
N
Promedio ± SD
Mediana
Puntuación de manejo del tiempo b
N
Promedio ± SD
Mediana
Puntuación mental – interpersonal b
N
Promedio ± SD
Mediana
Puntuación de efectos en el rendimiento b
N
Promedio ± SD
Mediana
a
p = 0,001 y 0,060 para las comparaciones de 45 mg y 90 mg, respectivamente, con el
placebo
b
p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo
Escala visual análoga (VAS) de prurito
El prurito asociado a la psoriasis mejoró significativamente (p<0,001) en la Semana 12 en
los pacientes aleatorizados para recibir 45 mg ó 90 mg de STELARA en comparación con
los pacientes aleatorizados para recibir placebo, tal y como se evaluó en PHOENIX 1
(Tabla 10).
Pág. 19 de 58
Tabla 10
Resumen del cambio a partir de los valores iniciales en VAS de prurito en la
Semana 12; pacientes aleatorizados en la Semana 0 – PHOENIX 1
STELARA
Pacientes aleatorizados en la Semana 0
Placebo
45 mg
90 mg
255
255
256
252
253
249
-0,78 ± 2,538
-4,91 ± 3,142
-5,14 ± 3,020
-0,30
-5,50
-5,50
Semana 12 ª
n
Promedio ± SD
Mediana
a
p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo.
ACCEPT
Además, un estudio multicéntrico, aleatorizado, simple ciego y controlado con un
principio activo (ACCEPT) comparó la inocuidad y la efectividad de ustekinumab y
etanercept en pacientes de 18 años de edad o más con psoriasis en placa crónica (> 6
meses) con un mínimo del 10% de superficie de área corporal (BSA) afectada y una
puntuación PASI ≥ 12, con una puntuación de evaluación general del médico (PGA) ≥
3, que eran candidatos para terapia sistémica o fototerapia, y que habían tenido una
respuesta inadecuada o, habían tenido intolerancia, o contraindicaciones al tratamiento
con ciclosporina, MTX o PUVA. Un total de 903 pacientes participaron en este estudio.
El estudio ACCEPT comparó la efectividad de ustekinumab con etanercept y evaluó la
inocuidad de ustekinumab y etanercept en pacientes con psoriasis moderada a grave.
La parte del estudio controlada con agente activo se realizó entre las Semanas 0 y 12,
periodo en el que los pacientes fueron aleatorizados para recibir etanercept (50 mg dos
veces por semana), ustekinumab 45 mg en las Semanas 0 y 4, o ustekinumab 90 mg
en las Semanas 0 y 4. Este estudio fue realizado para demostrar la superioridad de
cada dosis de ustekinumab en comparación con etanercept en el objetivo primario de la
proporción de pacientes que lograron un PASI 75 en la Semana 12.
Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con ustekinumab 45 mg
(67%; p = 0,012) o 90 mg (74%; p < 0,001) fueron respondedores PASI 75 en la
Semana 12 en comparación con el grupo de etanercept (57%). Se observó una
Pág. 20 de 58
respuesta PASI 90 en el 36% y el 45% de los pacientes de los grupos de 45 mg y 90
mg de ustekinumab respectivamente, en comparación con el 23% de los pacientes
tratados con etanercept (p < 0,001 por cada comparación con etanercept). Se observó
una respuesta PASI 100 en el 12% y el 21% de los pacientes de los grupos de 45 mg y
90 mg de ustekinumab respectivamente, en comparación con el 6% de los pacientes
tratados con etanercept (Tabla 13). Además, una mayor proporción de pacientes de los
grupos con tratamiento con 45 mg y 90 mg de ustekinumab consiguieron una
puntuación PGA “libre de psoriasis” o “mínima” (65% y 71% respectivamente) en
comparación con los pacientes del grupo de tratamiento con etanercept (49%) (p <
0,001 por cada comparación con etanercept).
En análisis de efectividad previamente especificados por peso corporal en ACCEPT, se
vio una respuesta a la dosis mínima de ustekinumab en aquellos pacientes que pesaron
≤ 100 kg. En aquéllos que pesaron >100 kg, se vieron índices más altos de respuesta
PASI 75 con dosificación de 90 mg en vez de 45 mg, y una mayor proporción de los
pacientes que recibieron 90 mg en su dosis tuvo puntuaciones PGA libre de psoriasis o
mínimas en comparación con los pacientes que recibieron la dosis de 45 mg (Tabla 11).
Tabla 11
Objetivos primarios y secundarios del estudio ACCEPT en la semana
12
Pacientes aleatorizados
Etanercept (50 mg
dos
veces
por
semana)
347
ACCEPT
Ustekinumab (Semana 0 y Semana 4)
45 mg
90 mg
209
347
RESPUESTA PASI
Respuesta PASI 50
Respuesta PASI 75
Respuesta PASI 90
286 (82%)
197 (57%)
80 (23%)
181 (87%)
141 (67%)b
76 (36%)a
320 (92%)a
256 (74%)a
155 (45%)a
Respuesta PASI 100
22 (6%)
25 (12%)c
74 (21%)a
PGA
de
curación
o
mínima
RESPUESTA PASI 75 POR
PESO
170 (49%)
136 (65%)a
245 (71%)a
251
151
244
< 100 kg
N
Pág. 21 de 58
Respuesta PASI 75
>100 kg
N
Respuesta PASI 75
PGA DE CURACIÓN
MÍNIMA POR PESO
< 100 kg
154 (61%)
109 (72%)
189 (77%)
96
43 (45%)
58
32 (55%)
103
67 (65%)
251
131 (52%)
151
110 (73%)
244
185 (76%)
96
39 (41%)
58
26 (45%)
103
60 (58%)
347
209
O
N
Respuesta PGA
>100 kg
N
Respuesta PGA
RESPUESTA PASI 75 POR
NÚMERO DE AGENTES
SISTÉMICOS
CONVENCIONALES
INADECUADOS g
- como mínimo una terapia
N
Respuesta PASI 75
- como mínimo dos terapias
N
Respuesta PASI 75
- como mínimo tres terapias
N
Respuesta PASI 75
346
197 (57%)
141 (67%)
186
118
94 (51%)
79 (67%)
52
31
b
256 (74%) a
185
d
137 (74%) a
47
20 (38%)
17 (55%)
34 (72%) f
a
p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg de ustekinumab con etanercept.
b
p < 0,012 para la comparación de 45 mg de ustekinumab con etanercept.
c
p = 0,020 para la comparación de 45 mg de ustekinumab con etanercept.
d
e
p=0,004 para la comparación de 45 mg de ustekinumab con etanercept.
e
p= 0,303 para la comparación de 45 mg de ustekinumab con etanercept.
f
p=0,001 para la comparación de 90 mg de ustekinumab con etanercept.
g
Los agentes sistémicos convencionales incluyen puvaterapia (psoralen + rayos UVA), metotrexato y
ciclosporina. Los agentes sistémicos convencionales inadecuados son aquellos a los que los pacientes han
tenido una respuesta inadecuada, eran intolerantes o han sufrido contraindicaciones.
Eficacia Clínica – Artritis Psoriásica (APs)
La seguridad y eficacia de STELARA fue valorada en dos estudios multicéntricos,
aleatorios, doble-ciego, controlados con placebo, de fase 3, PSUMMIT I y PSUMMIT II, en
pacientes con artritis psoriásica activa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir
tratamiento ya sea con STELARA 45 mg, 90 mg, o placebo en inyecciones subcutánea en
las Semanas 0 y 4 seguido por una dosificación cada 12 semanas. El objetivo primario en
estos estudios fue la reducción en los signos y síntomas de la artritis psoriásica (APs)
Pág. 22 de 58
según lo medido por el porcentaje de respuesta ACR 20 en la Semana 24. Los objetivos
secundarios incluyeron cambio desde el ingreso en el Índice de Incapacidad física del
Cuestionario de Valoración de Salud (HAQ-DI), índice de actividad de 28 articulaciones
(DAS-28), PASI 75, ACR 50 ACR 70, índice de actividad de la artritis psoriásica PsARC
(Psoriatic Arthritis Response Criteria) y cambio desde basal en los índices radiográficos
totales de manos y pies en la Semana
24. Datos de eficacia fueron recolectados y
analizados en la Semana 52. Estos estudios incluyeron 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT
II, n=312) pacientes adultos (≥18 años) con artritis psoriásica activa (≥5 articulaciones
inflamadas y ≥5 articulaciones dolorosas, a pesar de drogas modificadoras de la
enfermedad (DMARDs) y/o terapia con anti-inflamatorios no-esteroideos (AINES). El uso
de
metotrexato
Aproximadamente
fue
permitido
50%
de
durante
pacientes
los
estudios
continúo
en
pero
dosis
no
fue
estables
obligatorio.
de
MTX
(≤25 mg/semana). En PSUMMIT I y PSUMMIT II, 80% y 86% de los pacientes,
respectivamente, habían sido tratados previamente con DMARDs.
Aquellos pacientes del PSUMMIT I, quienes habían sido previamente tratados con terapia
anti-TNFα antes de la primera dosis del estudio, fueron excluidos. En PSUMMIT II, la
mayoría de pacientes (58%, n=180) habían sido tratados previamente con uno o más
agentes anti-TNFa por al menos 8 semanas (14 semanas con infliximab) o habían
discontinuado el anti-TNFa por intolerancia en cualquier momento. Entre los pacientes
previamente tratados con un agente anti-TNFα, más del 70% habían discontinuado su
tratamiento por falta de eficacia o intolerancia.
Pacientes con cada subtipo de artritis psoriásica fueron enrolados, incluyendo artritis
periférica poli-articular (39%, N=362), artritis con compromiso axial (28%, N=255),
artritis periférica asimétrica (21%, N=193), artritis de las interfalángicas distales (DIP)
(12%, N=112) y artritis mutilante (0,5%, N=5). Más del 70% y 40% de los pacientes en
ambos estudios tenían entesitis y dactilitis basal, respectivamente.
En ambos estudios, una proporción significativamente mayor de los pacientes alcanzaron
respuestas ACR 20 y ACR 50 en la semana 24 en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg
comparados contra placebo (ver Tabla 12). En el estudio PSUMMIT I, una proporción
significativamente mayor de pacientes y en PSUMMIT II una proporción numéricamente
mayor de los pacientes (p=NS) alcanzaron respuestas ACR 70 en los grupos de STELARA
Pág. 23 de 58
45 mg y 90 mg comparados contra placebo (ver Tabla 12). Las respuestas DAS28-CRP y
PsARC se mantuvieron a la Semana 52.
En ambos estudios, la proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de respuesta
evaluado mediante el PsARC o el DAS-28 usando proteína C-reactiva (DAS28-CRP) fue
significativamente mayor en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg comparados contra
placebo. En PSUMMIT I la proporción de pacientes que alcanzó la remisión según DAS28CRP fue significativamente más grande en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg
comparado con placebo. En PSUMMIT II, la proporción de pacientes quienes alcanzaron la
remisión por DAS28-CRP fue significativamente mayor en el grupo de STELARA 90 mg
comparado a placebo (ver Tabla 12).
Tabla 12:
Número de pacientes que alcanzaron respuestas ACR 20, ACR 50, ACR 70, PsARC,
DAS28-CRP y Remisión DAS28-CRP en la semana 24
PSUMMIT I
ACR 20
a
PSUMMIT II
Placebo
(N=206)
STELARA
45 mg
90 mg
(N= 205)
(N= 204)
47 (23%)
87 (42%)
a
101 (50%)
Placebo
(N= 104)
STELARA
45 mg
90 mg
(N= 103)
(N= 105)
a
21 (20%)
45 (44%)a
46 (44%) a
57 (28%)
a
7 (7%)
18 (17%) b
24 (23%) a
29 (14%)
a
3 (3%)
7 (7%) c
9 (9%) c
ACR 50
18 (9%)
51 (25%)
a
ACR 70
5 (2%)
25 (12%)
a
PsARC
77 (37%)
115 (56%)
a
132 (65%)
a
32 (31%)
57 (55%)a
54 (51%)b
DAS28-CRP*
DAS28
Remisión**
71 (34%)
135 (66%)
a
138 (68%)
a
31 (30%)
56 (54%) a
56 (53%) a
17 (8%)
42 (20%)
4 (4%)
11 (11%)c
16 (15%)b
a
40 (20%)
a
p<0.001
b
p<0.05
p= NS
*
Combinando dolor articular (28 articulaciones), inflamación articular (28 articulaciones), CRP, and la
Evaluación Global del paciente de la actividad de la enfermedad utilizando CRP.
Respondedores DAS28 incluyen pacientes con moderada o buena respuesta.
** Remision DAS28 incluye pacientes con valores DAS < 2.6 en una visita.
Una respuesta ACR 20 (Felson et al, 1995) fue definida como
1.  20% mojoría en el conteo de articulaciones inflamadas (66 articulaciones) y articulaciones dolorosas
(68 articulaciones); y
2.  20 % mejoría en 3 de las siguientes 5 evaluaciones:

Patient’s assessment of pain [Visual Analog Scale (VAS)]

Patient’s global assessment of disease activity (VAS)

Physician’s global assessment of disease activity (VAS)

Patient’s assessment of physical function as measured by the HAQ-DI

CRP
ACR 50 or ACR 70 son definidas de manera similar
c
Pág. 24 de 58
Las tasas de respuesta ACR 20 durante las primeras 24 semanas en ambos estudios para
pacientes recibiendo STELARA o placebo se resume en la Figura 3. Respuestas ACR 20
muestran una diferencia significativa en la primera evaluación (Semana 4). Las respuestas
ACR 20, 50 y 70 continuaron mejorando o se mantuvieron hasta la Semana 52 (Tabla 13)
Figura 3:
Porcentaje de pacientes alcanzando respuesta ACR 20 en la Semana 24
PSUMMIT II
Pacientes (%)
Pacientes (%)
PSUMMIT I
Weeks
Semanas
Weeks
Semanas
Placebo (n=206)
STELARA 45 mg (n=205)
STELARA 90 mg (n=204)
Tabla 13:
Placebo (n=104)
STELARA 45 mg (n=103)
STELARA 90 mg (n=105)
Proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR 20, ACR
50, ACR 70 a la Semana 52.
N
Respuesta ACR
ACR 20
ACR 50
ACR 70
PSUMMIT I
PSUMMIT II
STELARA
45 mg
90 mg
STELARA
45 mg
90 mg
194
189
94
95
55.7%
31.4%
18.0%
60.3%
37.0%
21.2%
46.8%
27.7%
12.8%
48.4%
26.3%
17.9%
En PSUMMIT I, de 205 sujetos aleatorizados a STELARA 45 mg, 153 continuaron con la
misma dosis y estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, las
respuestas ACR 20, 50 y 70 fueron alcanzadas por 99 (64.7%), 57 (37.3%) y 34 (22.2%)
de sujetos respectivamente. De 204 sujetos aleatorizados a STELARA 90 mg, 185
estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, las respuestas ACR
Pág. 25 de 58
20, 50 y 70 fueron alcanzadas por 120 (64.9%), 74 (40%) y 41 (22.2%) de sujetos
respectivamente.
En PSUMMIT II, de 103 sujetos aleatorizados a STELARA 45 mg, 68 continuaron con la
misma dosis y estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, las
respuestas ACR 20, 50, y 70 fueron alcanzadas por 41 (60.3%), 23 (33.8%) y 11 (16.2%)
de los sujetos respectivamente. De 105 sujetos aleatorizados a STELARA 90 mg, 83
estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, las respuestas ACR
20, 50 y 70 fueron alcanzadas por 49 (59%), 26 (31.3%) y 17 (20.5%) de los sujetos
respectivamente.
Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso (≤100 kg y >100 kg), las respuestas ACR
20, ACR 50 y ACR 70 fueron consistentemente más altas en los grupos de STELARA 45 y
90 mg que en el grupo de placebo (ver Tabla 14).
Tabla 14:
Número de pacientes quienes alcanzaron respuestas ACR 20, ACR 50 y
ACR 70 por peso hasta la Semana 24
PSUMMIT I
Placebo
(N=206)
Pacientes
aleatorizados con
peso basal ≤100 kg
ACR 20
ACR 50
ACR 70
Pacientes
aleatorizados con
peso basal >100 kg
ACR 20
ACR 50
ACR 70
PSUMMIT II
STELARA
45 mg
90 mg
(N= 205) (N= 204)
Placebo
(N= 104)
STELARA
45 mg
90 mg
(N= 103) (N= 105)
154
153
154
39 (25%)
14 (9%)
5 (3%)
67 (44%)
38 (25%)
20 (13%)
78 (51%)
48 (31%)
26 (17%)
74
17 (23%)
6 (8%)
3 (4%)
74
32 (43%)
15 (20%)
6 (8%)
73
34 (47%)
21 (29%)
8 (11%)
52
8 (15%)
4 (8%)
0
52
20 (38%)
13 (25%)
5 (10%)
50
23 (46%)
9 (18%)
3 (6%)
30
4 (13%)
1 (3%)
0
29
13 (45%)
3 (10%)
1 (3%)
31
12 (39%)
3 (10%)
1 (3%)
El tratamiento con STELARA resultó en una mejoría significativamente mayor comparada
con placebo para cada componente ACR (ver Tabla 15).
Tabla 15: Resumen de porcentaje de mejora desde basal en componentes ACR en Semana 24
PSUMMIT II
PSUMMIT I
STELARA
STELARA
Placebo
45 mg
90 mg
Placebo
45 mg
90 mg
Pág. 26 de 58
(N=206)
(N=
205)
(N=
204)
(N=104)
(N=
103)
(N=
105)
Número de articulaciones inflamadas
d
a
a
b
c
Mediana
58.82
60.00
52.94
50.00
21.54
0.00
e
Número de articulaciones sensibles
a
a
a
c
Mediana
45.45
51.51
33.33
35.00
13.61
0.00
f
Valoración de dolor del paciente
a
a
a
a
Mediana
31.33
42.58
24.19
24.29
0.00
0.00
Valoración global del paciente f
a
a
a
a
Mediana
32.84
42.44
21.25
22.54
4.11
0.00
f
Valoración global del Médico
a
a
a
a
Mediana
48.39
55.91
36.67
36.11
17.64
0.83
Índice de discapacidad (HAQ-DI)g
a
a
a
a
Mediana
22.22
32.46
12.50
14.29
0.00
0.00
h
CRP (mg/dL)
a
a
c
a
Mediana
38.56
48.30
25.61
33.69
0.00
0.00
a
p<0.001
b
p<0.05
c
p<0.01
d
Número de articulaciones inflamadas contadas (0-66)
e
Número de articulaciones sensibles contadas (0-68)
f
Escala análoga visual ; 0= mejor, 10=peor.
g
Índice de discapacidad física del Cuestionario de Valoración de Salud; 0 = mejor, 3 = peor, mide la
habilidad del paciente para llevar a cabo lo siguiente: vestirse/asearse, levantarse, comer, caminar,
alcanzar, agarrar, mantener la higiene, y mantener la actividad diaria.
h
CRP: (Rango Normal 0.0-1.0 mg/dL)
Uso de Metotrexato
La proporción de pacientes que alcanzaron respuestas ACR fueron consistentemente
mayores en pacientes tratados con STELARA que aquellos tratados con placebo sin
importar el uso de MTX concomitante (ver Tabla 16). Las respuestas observadas en los
grupos de STELARA fueron similares en pacientes recibiendo o no recibiendo MTX
concomitante. Las respuestas ACR se mantuvieron a la semana 52.
Pág. 27 de 58
Tabla 16: Resumen de pacientes que alcanzaron respuestas ACR 20, ACR 50 y ACR 70 hasta
la Semana 24 por uso de metotrexato
PSUMMIT I
Recibiendo MTX basal
Pacientes
aleatorizados
ACR 20
ACR 50
ACR 70
No recibiendo MTX basal
Placebo
(N=206)
STELARA
45 mg
90 mg
(N= 205) (N= 204)
Placebo
(N=206)
STELARA
45 mg
90 mg
(N= 205)
(N= 204)
96
25 (26%)
8 (8%)
2 (2%)
99
43 (43%)
23 (23%)
11 (11%)
110
22 (20%)
10 (9%)
3 (3%)
106
44 (42%)
28 (26%)
14 (13%)
101
46 (46%)
27 (27%)
13 (13%)
103
55 (53%)
30 (29%)
16 (16%)
PSUMMIT II
Recibiendo MTX basal
Pacientes
aleatorizados
ACR 20
ACR 50
ACR 70
No recibiendo MTX basal
Placebo
(N=104)
STELARA
45 mg
90 mg
(N= 103) (N= 105)
49
14 (29%)
4 (8%)
2 (4%)
54
27 (50%)
10 (19%)
4 (7%)
Placebo
(N=104)
52
21 (40%)
12 (23%)
3 (6%)
55
7 (13%)
3 (5%)
1 (2%)
STELARA
45 mg
90 mg
(N= 103)
(N= 105)
49
18 (37%)
8 (16%)
3 (6%)
53
25 (47%)
12 (23%)
6 (11%)
Terapia Anti-TNFα previa
PSUMMIT II evaluó 180 pacientes quienes fueron previamente tratados con uno o más
agentes anti-TNFα por al menos 8 semanas (14 semanas con infliximab), o tuvieron
intolerancia documentada a la terapia anti-TNFα en cualquier momento en el pasado.
Entre los pacientes previamente tratados con agentes anti-TNFα, una proporción
significativamente más grande de pacientes tratados con STELARA alcanzó una respuesta
ACR 20 en la Semana 24 comparado con placebo (ver Tabla 17). Las respuestas ACR 20,
50 y 70 se mantuvieron en lo general a la Semana 52.
Tabla 17:
Número de pacientes tratados previamente con agentes antiTNFα quienes alcanzaron respuestas ACR 20, ACR 50 y ACR 70
hasta la Semana 24
PSUMMIT II
Pacientes aleatorizados
ACR 20
ACR 50
ACR 70
a
STELARA
Placebo
(N= 104)
45 mg
(N= 103)
90 mg
(N= 105)
62
60
58
9 (15%)
22 (37%)
a
c
4 (6%)
9 (15%)
1 (2%)
3 (5%)c
20 (34%)b
9 (16%)c
3 (5%)c
p<0.01
Pág. 28 de 58
b
c
p<0.05
p=NS
Entesitis y Dactilitis
Para pacientes con entesitis y/o dactilitis basal, en PSUMMIT I, una mejoría significativa en
los scores de entesitis y dactilitis fue observada en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg
comparado con placebo. En PSUMMIT II, una mejoría significativa en el score de entesitis
y una mejoría numérica en el score de dactilitis fueron observados en el grupo de 90 mg
(p=NS) comparado con el grupo de placebo (ver Tabla 18). En ambos estudios, se
mantuvo la mejoría en los scores de entesitis y dactilitis a la Semana 52.
Tabla 18:
Resumen de cambio porcentual en los scores de entesitis y dactilitis en la
Semana 24
PSUMMIT II
PSUMMIT I
Placebo
(N=206)
Score Entesitis d
Pacientes aleatorizados
con entesitis basal
N
Mediana
Score Dactilitis
e
Pacientes aleatorizados
con dactilitis basal
N
Mediana
145
142
137
140
0.00
-42.86
96
101
92
99
0.00
a
STELARA
45 mg
(N=20
90 mg
5)
(N=204)
-75.00
154
148
a
-50.00
b
99
95
b
-70.83
b
STELARA
Placebo
(N=
104)
45 mg
(N= 103)
90 mg
(N= 105)
73
72
76
68
70
0.00
-33.33
38
48
33
46
0.00
70
0.00
c
-48.33a
41
38
c
-64.58
c
p<0.01
p<0.001
c
p=NS
d
La Entesitis fue valorada en base al índice del Score de Entesis de Espondilitis Anquilosante de Maastricht
(MASES) modificado para APs (un instrumento que cuenta 15 sitios corporales).
e
La Dactilitis fue valorada en ambas manos y pies usando un sistema de puntuación desde 0 a 60.
b
Una proporción más alta de pacientes tratados con STELARA, con artritis con compromiso
axial como presentación primaria, demostró una mejoría de 50 y 70% del Índice de
Actividad de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI) en la Semana 24 comparado con
placebo (ver Tabla 19).
Tabla 19:
la
Número de pacientes que alcanzaron mejoría desde basal en BASDAI hasta
Semana 24
PSUMMIT I
PSUMMIT II
Pág. 29 de 58
STELARA
Placebo
(N=
206)
Pacientes aleatorizados con
espondilitis e implicación
de articulación periférica
basal
N
BASDAI 20
70
61
16 (26%)
BASDAI 50
BASDAI 70
p≤0.05
b
p<0.001
c
p=NS
d
p≤0.01
*
p valor no calculado
a
8 (13%)
0
45 mg
(N=205)
90 mg
(N=204)
52
51
25
(49%)a
12
(24%)c
7 (14%)d
64
60
35
(58%)b
19
(32%)a
9 (15%)d
STELARA
Placebo
(N=
104)
45 mg
(N=103)
90 mg
(N=105)
10 (56%)
26
25
15
(60%)c
22
21
11
(52%)c
1 (6%)
7 (28%)c
8 (38%)a
0
3 (12%)*
5 (24%)*
22
18
Respuesta PASI
En PSUMMIT I y PSUMMIT II, la proporción de pacientes con afección cutánea de ≥3%
BSA al ingreso que alcanzaron una mejoría de ≥75% en el PASI a la Semana 24 fue
significativamente mayor en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg comparado con el
grupo placebo (ver Tabla 20). En ambos estudios la proporción de pacientes que
alcanzaron la respuesta PASI 75 se mantuvo a la Semana 52 (PSUMMIT I, STELARA 45
mg-70.1% y 90mg-68.1%; PSUMMIT II, STELARA 45mg-56.5% y 90mg-43.1%)
La proporción de pacientes que alcanzaron tanto una respuesta PASI 75 como una
respuesta ACR 20 fue evaluada para aquellos pacientes con compromiso de piel ≥3% BSA
basal. Una proporción significativamente mayor de pacientes alcanzaron la respuesta
combinada en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg comparado con el grupo de placebo
en la Semana 24 (ver Tabla 20). En ambos estudios la proporción de pacientes alcanzando
tanto respuesta PASI 75 como respuesta ACR20 se mantuvo a la Semana 52 (PSUMMIT I,
STELARA 45 mg-44.8% y 90mg-44.3%; PSUMMIT II, STELARA 45mg-36.8% y 90mg43.1%)
Pág. 30 de 58
Tabla 20: Número de pacientes que alcanzaron respuestas PASI 75, PASI 90 y PASI 100
así como una combinación de respuestas de articulación y piel en la Semana 24
PSUMMIT I
PSUMMIT II
STELARA a
STELARA a
Placebo
45 mg
90 mg
Placebo
45 mg
90 mg
(N= 206) (N=205) (N=204) (N= 104) (N=103)
(N=105)
Pacientes con
implicación de
psoriasis en piel basal
146
145
149
≥3% BSA
80
80
81
PASI 75
16 (11%)
83 (57%)
93 (62%)
4 (5%)
41 (51%)
45 (56%)
PASI 90
4 (3%)
60 (41%)
65 (44%)
3 (4%)
24 (30%)
36 (44%)
PASI 100
2 (1%)
29 (20%)
41 (28%)
1 (1%)
13 (16%)
17 (21%)
Combinación de
respuestas de piel y
articulación
PASI 75 y ACR 20
40 (28%)
62 (42%)
24 (30%)
31 (38%)
8 (5%)
2 (3%)
a
p<0.001 para comparación de 45 mg o 90 mg con placebo.
Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso (≤100 kg y >100 kg), las respuestas PASI
75, 90 y 100 fueron consistentemente más altas en los grupos de STELARA 45 y 90 mg
que en el grupo de placebo (ver Tabla 21).
Tabla 21:
Resumen de pacientes que alcanzaron respuestas PASI 75, PASI 90 y PASI 100
por peso hacia la Semana 24
PSUMMIT I
Placebo
(N=206)
STELARA
45 mg
90 mg
(N= 205)
(N= 204)
PSUMMIT II
Placebo
(N=
104)
STELARA
45 mg
90 mg
(N=
(N= 105)
103)
Pacientes
aleatorizados con
peso basal ≤100
kg *
105
105
111
54
58
PASI 75
14 (13%)
64 (61%)
73 (66%)
4 (7%)
31 (53%)
PASI 90
4 (4%)
46 (44%)
48 (43%)
3 (6%)
20 (34%)
PASI 100
2 (2%)
21 (20%)
30 (27%)
1 (2%)
11 (19%)
Pacientes
aleatorizados con
peso basal >100
kg *
41
40
38
26
22
PASI 75
2 (5%)
19 (48%)
20 (53%)
0
10 (45%)
PASI 90
0
14 (35%)
17 (45%)
0
4 (18%)
PASI 100
0
8 (20%)
11 (29%)
0
2 (9%)
* Pacientes aleatorizados con implicación de psoriasis en piel ≥ 3% BSA basal
57
32 (56%)
27 (47%)
13 (23%)
24
13 (54%)
9 (38%)
4 (17%)
Uso de Metotrexato
Pág. 31 de 58
En ambos estudios, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 a la
Semana 24 fue consistentemente más alta en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg
comparado con placebo sin importar el uso de MTX concomitante. Se mantuvieron las
respuestas PASI 75 a la Semana 52.
Terapia Anti-TNFα previa
En PSUMMIT II, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 a la
Semana 24 fue significativamente más alta en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg
comparado con placebo en pacientes tratados previamente con un agente anti-TNFα.
Respuesta Radiográfica
El daño estructural en ambas manos y pies fue valorado por lectores cegados al grupo de
tratamiento y el orden de las visitas, y se expresó como el cambio en el score total de van
der Heijde-Sharp (escala de vdH-S), modificado para APs al agregar las articulaciones
inter-falángicas distales (DIP) de la mano. Se llevó a cabo un análisis integrado preespecífico combinando datos de 927 sujetos tanto en PSUMMIT I como en II. En la
Semana 24, en base a este análisis integrado, el tratamiento con STELARA 45 mg o 90 mg
inhibió significativamente la progresión de daño estructural, cuando se comparó a placebo
(ver Tabla 22). Más allá de la Semana 24, el tratamiento con STELARA continuó inhibiendo
la progresión de daño estructural hacia la Semana 52. La media de cambio desde la
Semana 24 a la 52 en el score total vdH-S modificado (0.18 y 0.26 en los grupos de
STELARA 45mg y 90 mg respectivamente) fue menor que la media de cambio desde la
Semana 0 a la 24 (ver Tabla 22).
Tabla 22:
Resumen de cambio desde el ingreso en el score total
modificado vdH-S a la Semana 24 (Análisis integrado de
PSUMMIT I y PSUMMIT II)
STELARA®
Placebo
45mg
90mg
Score Total Modificado
vdH-S Basal
N
Media ± SD
306
28.01 ±
55.771
303
30.40 ± 50.688
300
27.97 ± 42.137
Cambio desde Línea Base
Pág. 32 de 58
N
Media ± SD
a
b
310
0.97 ± 3.852
308
0.40 ± 2.110b
309
0.39 ± 2.403a
valor p < 0.001 por la diferencia entre STELARA® y Placebo, Semana 24 (análisis integrado)
valor p < 0.05
A la semana 24, los pacientes tratados con STELARA demostraron menos progresión del
daño
estructural
comparado
a
placebo,
independientemente
del
uso
de
MTX
concomitante.
No se ha establecido el efecto de STELARA sobre la progresión del daño estructural en
pacientes con experiencia previa con anti-TNFα aunque no se ha estudiado de forma
adecuada.
Función Física y Calidad de Vida Relacionada a la Salud
En PSUMMIT I y PSUMMIT II, la función física y la calidad de vida relacionada con la salud
fueron valoradas usando el Índice de Incapacidad Física del Cuestionario de Valoración de
Salud (HAQ-DI), El Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI) y la encuesta de salud
SF-36.
Pacientes tratados con STELARA mostraron una mejoría significativa en la función física
según el HAQ-DI a la Semana 4. La proporción de pacientes alcanzando una mejoría
clínicamente significativa ≥0.3 en el HAQ-DI desde el ingreso hasta la Semana 24 fue
también significativamente mayor en los grupos de STELARA cuando se comparó con
placebo (ver Tabla 23). Se observó mejoría en la primera evaluación (Semana 4), alcanzó
un máximo en la Semana 12 y se mantuvo hacia la Semana 24. La mejoría en el HAQ-DI
desde el ingreso se mantuvo hasta la Semana 52.
En ambos estudios, la mejoría en el HAQ-DI a la Semana 24 fue consistentemente mayor
en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg comparado con placebo sin importar el uso de
MTX concomitante.
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En PSUMMIT II, la mejoría en el HAQ-DI a la Semana 24 fue significativamente mayor en
los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg comparado con placebo en pacientes tratados
previamente con agentes anti-TNFα
Tabla 23:
Mejoría en la función física según lo medido por HAQ-DI a Semana 24
PSUMMIT I
PSUMMIT II
STELARA
STELARA
Placebo
45 mg
90 mg
Placebo
45 mg
90 mg
(N= 206) (N=205) (N=204)
(N= 104) (N=103) (N=105)
Score Basal HAQ-DI
N
204
205
204
104
103
104
1.22
1.22
1.34
1.29
Media (SD)
Mediana
Mejora en HAQ-DI
N
1.24 (0.647)
(0.610)
(0.634)
1.25 (0.723)
(0.704)
(0.666)
1.25
1.25
1.25
1.25
1.38
1.25
206
205
0.31
(0.521)
204
0.40
(0.514)
104
0.03 (0.380)
103
0.21
(0.461)
105
0.22
(0.436)
0.25 a
0.00
0.13 b
0.25 a
97 (48%)a
17 (16%)
35 (34%)b
40 (38%)a
Media (SD)
0.10 (0.390)
Mediana
0.00
0.25 a
Respondientes HAQ-DI
*
58 (28%)
98 (48%)a
a
p<0.001
b
p<0.01
*alcanzando una mejora ≥0.3 desde basal
En PSUMMIT I, de 205 sujetos aleatorizados a STELARA 45 mg, 153 continuaron con la
misma dosis y estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, la
respuesta HAQ-DI fue alcanzada por 83 (54.2%) de los sujetos. De 204 sujetos
aleatorizados a STELARA 90 mg, 185 estuvieron disponibles para evaluación en la Semana
52. Entre estos, la respuesta HAQ-DI fue alcanzada por 102 (55.1%) sujetos.
En PSUMMIT II, de 103 sujetos aleatorizados a STELARA 45 mg, 68 continuaron con la
misma dosis y estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, la
respuesta HAQ-DI fue alcanzada por 29 (42.6%) de los sujetos. De 105 sujetos
aleatorizados a STELARA 90 mg, 83 estuvieron disponibles para evaluación en la Semana
52. Entre estos, la respuesta HAQ-DI fue alcanzada por 44 (53%) de los sujetos.
El DLQI fue valorado al comparar el cambio desde el ingreso para aquellos pacientes con
≥3% BSA basal. En ambos estudios a la Semana 24, hubo una mejoría significativa desde
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el ingreso en el DLQI en ambos grupos de STELARA 45 mg y 90 mg según lo comparado
con placebo (ver Tabla 24) y la mejora se mantuvo a la Semana 52.
En ambos estudios PSUMMIT I y PSUMMIT II a la Semana 24, el cambio desde el ingreso
en
los
marcadores
del
resumen
de
componente
físico
(PCS)
del
SF-36
fue
significativamente mayor en los grupos de STELARA 45 mg y 90 mg comparado con el
grupo placebo. En ambos estudios, el cambio en los valores del resumen de componentes
mentales (MCS) del SF-36 en la Semana 24 fue mayor para ambos grupos de STELARA
comparados con el grupo placebo (p0.001 para PSUMMIT I – grupo de 90 mg, p=NS para
otros grupos) (ver Tabla 24). En ambos estudios, el cambio se mantuvo hacia la Semana
52.
En PSUMMIT II, un cambio significativo desde el ingreso en la escala de fatiga en
enfermedades crónicas (FACIT-F) fue observado a la Semana 24 en los grupos de
STELARA 45 mg y 90 mg comparado con el grupo placebo (mediana de mejoría, todos 3.0
vs 0.0; p<0.007). Similarmente, el porcentaje de pacientes con mejoría clínicamente
significativa en la fatiga desde el ingreso (4 puntos en la escala FACIT-F) fue
significativamente mayor en los grupos de STELARA 45 mg (49% [p<0.001]) y 90 mg
(49% [p<0.001]) comparado con el grupo placebo (25.8%). El cambio en el FACIT-F se
mantuvo hasta la Semana 52.
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Tabla 24:
Resumen de cambio desde el ingreso en el DLQI y el SF-36 en la Semana
24
PSUMMIT I
PSUMMIT II
Placebo
(N= 206)
STELARA
45 mg
90 mg
(N=205) (N=204)
Placebo
(N= 104)
STELARA
45 mg
90 mg
(N=103) (N=105)
DLQI
Pacientes aleatorizados con
compromiso cutáneo ≥ 3%
BSA basal
Basal
N
Media (SD)
Mediana
146
145
149
80
80
81
145
145
149
80
80
81
11.68
(7.705)
11.02
(7.308)
10.54
(7.179)
11.93
(7.622)
12.09
(7.667)
11.98
(7.754)
11.00
10.00
9.00
11.00
11.00
10.00
140
142
-6.63
(6.776)
146
-7.54
(6.524)
73
77
-6.95
(7.719)
75
-7.16
(6.748)
a
a
Cambio desde el ingreso
N
Media (SD)
Mediana
-1.40 (6.177)
-1.00
-6.00
203
203
36.15
(6.390)
-6.00
-0.75 (5.666)
a
-6.00
a
0.00
-6.00
204
104
102
104
35.66
(6.802)
35.93
(6.541)
34.83
(6.606)
34.70
(6.347)
34.61
(6.944)
35.80
35.50
36.45
34.60
34.05
34.00
196
200
2.97
(6.480)
197
3.25
(6.780)
97
99
97
0.88 (4.939)
2.00
(5.824)
2.24
(6.666)
0.00
1.80b
1.60b
SF-36
Resumen de componente
físico
Basal
N
Media (SD)
Mediana
Cambio desde el ingreso
N
Media (SD)
Mediana
Resumen de componente
mental
Basal
N
Media (SD)
Mediana
0.28 (5.642)
a
2.80
a
0.45
2.25
203
203
204
104
102
104
41.90
(6.745)
43.10
(7.128)
42.09
(6.551)
41.08
(6.397)
41.74
(7.393)
42.73
(5.699)
42.50
42.80
41.80
40.80
42.10
42.65
196
200
0.51
(7.519)
197
2.49
(7.539)
97
99
97
-0.14 (5.908)
1.87
(7.038)
1.56
(7.222)
Cambio desde el ingreso
N
Media (SD)
1.19 (6.801)
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Mediana
p<0.001
b
p=NS
c
p<0.05
0.60
0.30b
2.20c
a
0.00
0.50b
1.30b
Economía relacionada a la salud
Datos económicos de salud acerca del tiempo perdido de trabajo, posibilidades de empleo,
y productividad diaria en el trabajo, escuela, y hogar fueron recolectados a través de
cuestionarios al ingreso y a la Semana 24. Para valorar la productividad, los pacientes
fueron cuestionados para indicar cuánto afectó su enfermedad su productividad en el
trabajo, escuela o casa en las 4 semanas anteriores, usando una Escala Análoga Visual
(VAS) de 10 cm (no afectado del todo [0] a muy afectado [10]).
La mejoría en la productividad auto-reportada fue significativamente mayor en los grupos
de STELARA 45 mg y 90 mg comparado a placebo en la Semana 24.
Farmacocinética
Los parámetros farmacocinéticos medianos de Ustekinumab luego de una administración
subcutánea única en pacientes adultos con psoriasis se muestran en la Tabla 25. Los
parámetros farmacocinéticos de ustekinumab (CL/F, Vz/F, y T1/2) fueron generalmente
comparables entre las dosis subcutáneas de 45 mg y 90 mg.
Tabla 25. Resumen de los Parámetros Farmacocinéticos de Ustekinumab
luego de una Administración Única Subcutánea de 45 o 90 mg en
Pacientes Adultos con Psoriasis
Dosis
45 mg
90 mg
Parámetro
N
Mediana
Media
N
Mediana
Media
PK
(Rango)
(± DE)
(Rango)
(± DE)
Cmáx
22
2,4
2,7
24
5,3
6,1
(µg/mL)
(1,0, 5,4)
(± 1,2)
(1,2,
(± 3,6)
12,3)
tmáx (día)
22
13,5
15,3
24
7,0
9,9
(1,9,
(± 13,5)
(2,9,
(± 7,4)
58,2)
27,1)
AUC
18
84,9
196,7
21
226,9
274,9
(µg•día/mL)
(31,2,
(± 298,2)
(57,1,
(± 206,5)
1261,9)
755,5)
t1/2 (día)
18
19,8
45,6
21
21,2
26,7
(5,0,
(± 80,2)
(13,6,
(± 19,3)
353,6)
85,8)
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CL/F
(mL/día/kg)
18
Vz/F
(mUkg)
18
5,3
(0,2,
12,9)
154,2
(32,6,
280,5)
5,8
(± 3,5)
21
160,5
(± 64,5)
21
4,5
(1,5,
14,9)
160,5
(37,3,
354,1)
5,7
(± 3,6)
178,7
(± 85,2)
Absorción: El tiempo promedio para alcanzar la concentración sérica máxima (tmáx) fue
de 8,5 días después de una administración subcutánea de 90 mg única en sujetos sanos
(n = 30). Los valores promedio de tmáx de ustekinumab luego de una administración
subcutánea única de 45 mg o 90 mg en pacientes con psoriasis fueron comparables a los
observados en sujetos sanos.
La biodisponibilidad absoluta (F) de ustekinumab luego de una administración subcutánea
única se calculó en 57,2% en pacientes con psoriasis (n = 17).
Distribución: El volumen de distribución aparente mediano durante la fase terminal
(Vz/F) luego de una administración subcutánea única a los pacientes con psoriasis se
extendió a partir del 76 a 161 ml/kg (n = 4 a 21).
Metabolismo: Se desconoce el trayecto metabólico exacto para ustekinumab.
Excreción: El clearance promedio (CL/F) aparente luego de una administración
subcutánea única a los pacientes con psoriasis se extendió de 2,7 a 5,3 ml/día/kg. La
semi-vida promedio (T1/2) de ustekinumab fue de aproximadamente 3 semanas en
pacientes con psoriasis y/o artritis psoriásica, extendiéndose de 15 a 32 días a través de
todos los estudios de psoriasis y artritis psoriásica (n = 4 a 21).
Linealidad de la dosis: La exposición sistémica de ustekinumab (Cmax y AUC) aumentó
de una manera lineal luego de una administración subcutánea única en las dosis que se
extendieron de aproximadamente 24 mg a 240 mg en pacientes con psoriasis.
Dosis única vs. dosis múltiples: Los perfiles de concentración sérica-tiempo de
ustekinumab fueron generalmente predecibles después de administraciones subcutáneas
únicas o múltiples de la dosis en base a un modelo de un compartimiento. Las
concentraciones séricas estables de ustekinumab se alcanzaron hacia la Semana 28
después de dosis subcutáneas iniciales en las semanas 0 y 4 seguidas de dosis cada 12
semanas. La concentración mínima estable promedio se extendió de 0,21 µg/mL a 0,26
µg/mL (45 mg; n = 242 a 390) y de 0,47 µg/mL a 0,49 µg/mL (90 mg; n = 236 a 386) en
Pág. 38 de 58
pacientes con psoriasis. No hubo acumulación aparente en la concentración sérica de
ustekinumab con el tiempo cuando se administró subcutáneamente cada 12 semanas.
Impacto del Peso en la Farmacocinética:
Las
concentraciones
séricas
de
ustekinumab fueron afectadas por el peso en pacientes con psoriasis y/o artritis
psoriásica. Cuando se suministró la misma dosis, los pacientes de un peso más alto (> 100
kg) tuvieron concentraciones séricas medianas más bajas de ustekinumab comparadas
con la de los pacientes de un peso más bajo (< 100 kg). Sin embargo, a través de las
dosis, las concentraciones séricas mínimas medianas de ustekinumab en pacientes con un
peso más alto (> 100 kg) en los grupos de 90 mg fueron comparables a las de los
pacientes con un peso más bajo (< 100 kg) en el grupo tratado con 45 mg.
De los factores demográficos (por ejemplo, género, raza, edad, tamaño del cuerpo), las
características físicas o bioquímicas de los pacientes en la admisión, o la historia médica o
de
medicaciones,
o
medicaciones
concomitantes
evaluadas
en
un
análisis
de
farmacocinética de la población, se encontró que solamente el peso corporal, la
comorbididad de la diabetes, y una inmunorespuesta positiva al ustekinumab fueron
covariables importantes que afectaron la exposición sistémica a ustekinumab en pacientes
con psoriasis moderada a severa. Sin embargo, la relevancia clínica de los efectos de estas
covariables importantes necesita ser evaluada concurrentemente con los datos de eficacia
y seguridad clínicos.
Se exploró el efecto de las medicaciones concomitantes usadas más frecuentemente en
pacientes con psoriasis (incluyendo paracetamol/acetaminofeno, ibuprofeno, ácido
acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, naproxeno, levotiroxina, hidroclorotiazida y
vacuna contra la gripe) en la farmacocinética de ustekinumab y ninguna de las
medicaciones concomitantes tuvo un impacto significativo. La farmacocinética de
ustekinumab no fue impactada por el uso previo de metotrexato, ciclosporina u otra
terapéutica biológica para el tratamiento de psoriasis.
Los efectos de IL-12 o IL-23 en la regulación de las enzimas del CYP450 fueron evaluadas
en estudios in vitro usando hepatocitos humanos que mostraron que los niveles de
10ng/mL de IL-12 y/o IL-23 no alteran las actividades de las enzimas del CYP450
(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4) (Consulte Interacciones con otras drogas)
Poblaciones y condiciones especiales
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Pacientes Pediátricos (< 18 años de edad): No se han realizado estudios específicos
de STELARA (ustekinumab) en pacientes pediátricos.
Pacientes Geriátricos (> 65 años de edad): No se han efectuado estudios específicos
en pacientes ancianos.
Género, raza y polimorfismo genético: El clearance aparente de ustekinumab no fue
afectado por el sexo, la edad, o la raza.
Insuficiencia hepática: No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con
función hepática deteriorada.
Insuficiencia renal: No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con la
insuficiencia renal.
POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN
STELARA (Ustekinumab) se administra por inyección subcutánea.
Consideraciones de Dosificación
STELARA (Ustekinumab) es para usar bajo la guía y supervisión de un médico. Un
paciente puede auto-inyectarse STELARA (Ustekinumab) si un médico determina que es
apropiado después del entrenamiento adecuado en la técnica de inyecciones subcutáneas.
Antes de la administración subcutánea, examine visualmente la solución en el vial de
STELARA (Ustekinumab) para saber si hay partículas extrañas y decoloración. El producto
es incoloro a amarillo claro y puede contener algunas partículas translúcidas o blancas.
Este aspecto no es inusual para las soluciones proteicas. El producto no debe ser utilizado
si la solución está decolorada o turbia, o si hay presente otra materia particulada.
STELARA (Ustekinumab) no contiene conservantes; por lo tanto, el producto no usado
restante en el vial y la jeringa no debe ser utilizado.
Los pacientes deben recibir instrucciones para inyectar la cantidad completa de STELARA
(Ustekinumab).
Se recomienda administrar cada inyección en un lugar diferente de la anatomía (por
ejemplo, en la parte superior del brazo, muslos o en alguno de los cuadrantes del
abdomen) que el utilizado para la inyección anterior, y no inyectar el producto en zonas
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donde la piel presenta sensibilidad, hematomas, eritemas o induración. Al usar el vial de
uso único, se recomienda usar una aguja calibre 27 de media pulgada.
Dosis recomendada y ajuste de la dosificación
Psoriasis en placas (Ps)
La dosis recomendada de STELARA (Ustekinumab) es de 45 mg administrada en las
semanas 0 y 4, luego cada 12 semanas de allí en adelante. Alternativamente, se puede
utilizar 90 mg en pacientes con un peso corporal mayor que 100 kg.
En los pacientes que pesan >100 kg, se demostró que 45 mg y 90 mg es eficaz. Sin
embargo, 90 mg fue eficaz en un porcentaje más alto de estos pacientes que la dosis de
45 mg.
Para los pacientes que responden de manera inadecuada a la dosificación cada 12
semanas, se puede considerar tratar con una frecuencia de cada 8 semanas.
Se debe considerar la discontinuación del tratamiento en los pacientes que no han
demostrado respuesta hasta las 12 semanas de tratamiento.
Retratamiento
El retratamiento con un régimen de dosificación de Semanas 0 y 4 seguido de una
dosificación de 12 semanas después de que la interrupción de la terapia se haya
demostrado segura y eficaz (consulte ENSAYOS CLÍNICOS, Resultados del Estudio,
Eficacia del retratamiento).
Artritis Psoriasica (APs)
La dosis recomendada de STELARA es 45 mg administrados en semana 0 y 4, luego cada
12 semanas de allí en adelante. Alternativamente pueden utilizarse 90 mg si el peso del
paciente es > 100 Kg.
Instrucciones para el paciente para la inyección subcutánea (debajo de la piel)
de STELARA
Instrucciones para el uso de viales:
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Al principio de la terapia, STELARA puede ser inyectada por el médico. Sin embargo, el
médico puede decidir que es correcto que el paciente aprenda cómo inyectarse STELARA
debajo de la piel (subcutánea).
STELARA no debe ser mezclado con otros líquidos inyectables.
No agite los viales de STELARA. Si se agita vigorosa y prolongadamente, se puede dañar
el producto. Si el producto se ha agitado vigorosamente, no lo utilice.
1. Controle los viales y arme los materiales:
Si su dosis es 45 mg usted recibirá un vial de 45 mg. Si su dosis es 90 mg usted recibirá
dos viales de 45 mg ó un vial de 90 mg.
STELARA es un producto incoloro a amarillo claro y puede contener algunas partículas
translúcidas o blancas pequeñas de proteína. Este aspecto no es inusual para las
soluciones que contienen proteínas.
• Retire un vial de la heladera. Si recibe dos viales de 45 mg para una dosis de 90 mg,
necesitará darse dos inyecciones una inmediatamente después de la otra.
• Verifique el o los viales, para asegurarse de que sea la dosis correcta, no se haya pasado
la fecha de vencimiento, no esté dañado y el líquido no esté turbio ni congelado.
2. Eligir y preparar el sitio de la inyección:
• Elija un sitio para la inyección. Los buenos sitios son la parte superior del muslo y
alrededor de la panza (abdomen) pero a alrededor de 2 pulgadas alejadas del ombligo.
Evite, si es posible, la piel comprometida con psoriasis. Si un tercero le suministra la
inyección, pueden utilizar los brazos o la parte superior de las nalgas también.
• Preparación del sitio de la inyección. Lávese profundamente las manos con jabón y agua
caliente. Limpie el sitio de la inyección con un hisopo con alcohol. NO toque esta área
otra vez antes de dar la inyección.
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3. Preparación de la dosis:
• Retire la tapa de la parte superior del vial pero no quite el tapón. Limpie el tapón con un
hisopo antiséptico.
• Retire la cubierta de la aguja. No toque la aguja ni permita que la aguja toque otra cosa.
• Ponga el vial en una superficie plana y empuje la aguja de la jeringa a través del tapón
de goma.
• Dé vuelta el vial y la jeringa al revés. Tire el émbolo de la jeringa para llenar la jeringa
con la cantidad de líquido prescrita por su médico. Es importante que la aguja esté
siempre en el líquido para prevenir que se formen burbujas de aire en la jeringa.
• Retire la aguja del vial. Sostenga la jeringa con la aguja hacia arriba hasta ver si tiene
alguna burbuja de aire en su interior. Si hay burbujas de aire golpee suavemente el lateral
hasta que las burbujas de aire se vayan a la tapa de la jeringa y presione el émbolo hasta
que se ha quitado todo el aire (pero no líquido). No ponga la jeringa hacia abajo ni
permita que la aguja toque otra cosa.
4. Inyectar la dosis:
• Pellizque suavemente la piel limpia entre su pulgar y dedo de índice. No apriete.
• Empuje la aguja de la jeringa en la piel pellizcada.
•Empuje el émbolo con su pulgar hasta inyectar todo el líquido. Empújelo lenta y
uniformemente, manteniendo el pliegue de la piel pellizcado.
• Cuando se empuja el émbolo hasta el final, saque la aguja y suelte la piel.
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• Presione con un hisopo antiséptico sobre el sitio de la inyección por algunos segundos
después de la inyección.
• Deseche su jeringa usada en un envase seguro y deseche su vial. Consulte “Desecho de
jeringas”.
Si la cantidad de su dosis es 90 mg, y usted recibe dos viales de 45 mg, puede necesitar
suministrarse una segunda inyección inmediatamente después de la primera. Utilice una
aguja y una jeringa nuevas. Elija un sitio diferente para la segunda inyección.
Desecho de jeringas
Las jeringas usadas se deben colocar en un recipiente resistente a perforaciones, como un
envase para objetos afilados. Deseche el envase para objetos afilados según las
instrucciones de su médico. Los viales vacíos, los paños antisépticos, y otros suministros
se pueden desechar en su basura regular.
Instrucciones de Manipulación Especiales
Luego de la administración de STELARA (ustekinumab), la jeringa se debe descartar en un
recipiente resistente a perforaciones para jeringas y agujas. Los pacientes o cuidadores
deben recibir instrucciones en cuanto a la técnica así como también al descarte apropiado
de la jeringa y de la aguja, y no reutilizar estos artículos.
CONTRAINDICACIONES
•
Pacientes con hipersensibilidad severa a ustekinumab o a cualquiera de sus
componentes.
• Pacientes con infecciones severas tales como sepsis, tuberculosis e infecciones
oportunistas (consulte PRECAUCIONES, Infecciones).
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Pág. 44 de 58
Perspectiva general
Los estudios específicos de interacción medicamentosa no se han realizado con STELARA
(Ustekinumab).
En análisis farmacocinéticos de la población, se exploró el efecto de las medicaciones
concomitantes usadas más frecuentemente en pacientes con psoriasis (incluyendo
paracetamol/ acetaminofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina,
naproxeno, levotiroxina, hidroclorotiazida y vacuna contra la gripe) en la farmacocinética
de Ustekinumab y ninguna de las medicaciones concomitantes tuvo un impacto
significativo. La farmacocinética de Ustekinumab no fue impactada por el uso previo de
MTX, ciclosporina u otra terapéutica biológica para el tratamiento de psoriasis.
General
El capuchón protector de la aguja en la jeringa prellenada contiene goma natural seca
(un derivado del látex), lo que podría causar reacciones alérgicas a aquellos sensibles
al látex
Interacciones de la droga con otras drogas
No se han realizado estudios de interacción de STELARA con otras drogas en seres
humanos.
Los efectos de IL-12 o IL-23 en la regulación de las enzimas del CYP450 fueron evaluadas
en estudios in vitro usando hepatocitos humanos que mostraron que los niveles de
10ng/mL de IL-12 y/o IL-23 no alteran las actividades de las enzimas del CYP450
(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4). Estos resultados no sugieren la necesidad de
ajustes de dosis en pacientes que reciben CYP450 substratos concomitantes.
Vacunas vivas
Las vacunas vivas no deben ser suministradas simultáneamente con STELARA
(Ustekinumab).
Inmunosupresores
La seguridad y eficacia de STELARA (Ustekinumab) en combinación con agentes
inmunosupresores o fototerapia no se han evaluado.
Interacciones de la droga con alimentos
Las interacciones con alimentos no se han establecido.
Interacciones de la droga con hierbas
Las interacciones con productos herbarios no se han establecido.
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Interacciones de la droga con pruebas de laboratorios
Las interacciones con pruebas de laboratorio no se han establecido.
Interacciones de la droga con el estilo de vida
La farmacocinética de Ustekinumab no fue impactada por el uso de tabaco o de alcohol.
Carcinogénesis y mutagénesis
STELARA
(Ustekinumab)
es
un
inmunomodulador
selectivo.
Los
agentes
inmunomoduladores tienen el potencial de aumentar el riesgo de una malignidad. Algunos
pacientes que recibieron ustekinumab en estudios clínicos desarrollaron malignidades
(consulte REACCIONES ADVERSAS). En los períodos con control y sin control de los
estudios clínicos de psoriasis, la incidencia de malignidades, que excluyeron cánceres de la
piel no melanoma fue de 0,36 por 100 pacientes/año de seguimiento para los pacientes
tratados con Ustekinumab (8 pacientes en 2249 paciente-años de seguimiento) e
incluyeron cánceres de mama, colon, cabeza y cuello, riñón, próstata y tiroides. El índice
de malignidades informado por los pacientes tratados con ustekinumab fue comparable al
índice esperado en la población en general (proporción de incidencia estandardizada =
0,68 [intervalo de confianza del 95%: 0,29, 1,34]. La incidencia del cáncer de piel no
melanoma fue de 0,80 por 100 pacientes/año de seguimiento para los pacientes tratados
con Ustekinumab (18 pacientes en 2245 paciente-años de seguimiento).
STELARA (Ustekinumab) no se ha estudiado en pacientes con historia de malignidades. Se
deben tomar precauciones cuando se considera el uso de STELARA en pacientes con una
historia de malignidad o cuando se considera el tratamiento continuo en los pacientes que
desarrollan una malignidad.
Todos los pacientes, en particular aquellos mayores a 60 años de edad, pacientes con una
historia médica de terapia inmunosupresora prolongada o aquellos con una historia de
tratamiento PUVA, deberán ser monitoreados por la posible aparición de cáncer de piel no
melanoma (consulte REACCIONES ADVERSAS).
Fertilidad
El efecto de STELARA sobre la fertilidad humana no se ha evaluado. No se identificó
efecto adverso alguno sobre los parámetros de fertilidad en hembras en un estudio de
toxicidad sobre fertilidad conducido en ratones.
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Insuficiencia Hepática
No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática.
Reacciones de Hipersensibilidad
En la experiencia post-comercialización se han reportado reacciones de hipersensibilidad
severas, incluyendo angioedema y anafilaxia. Si ocurre una reacción anafiláctica u otra
reacción de hipersensibilidad de carácter serio, instituir terapia apropiada y la
administración de STELARA (Ustekinumab) se debe discontinuar (Consulte REACCIONES
ADVERSAS).
Inmune
Inmunización
Se recomienda no aplicar vacunas virales o bacterianas vivas concurrentemente con
STELARA (Ustekinumab). Los pacientes que reciben STELARA pueden recibir vacunas
concurrentes inactivas o no vivas (Consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).
El tratamiento a largo plazo con STELARA no suprime la respuesta inmune humoral a
vacunas para tétanos o polisacáridos pneumococales (Consulte FARMACODINAMIA).
Inmunosupresión
En estudios de Psoriasis
la seguridad y eficacia de STELARA (Ustekinumab) en
combinación con agentes inmunosupresores o fototerapia no se han evaluado. En estudios
de Artritis Psoriásica, el uso concomitante de metotrexato no pareció influir en la
seguridad y eficacia de STELARA. Se debe tener precaución cuando se considera el uso
concomitante de agentes inmunosupresores y STELARA o cuando se transiciona de otros
agentes biológicos.
Inmunoterapia
STELARA® no se ha evaluado en pacientes que han recibido inmunoterapia contra
alergias. STELARA® puede afectar la inmunoterapia contra alergias. Por lo tanto, se
debe proceder con precaución en pacientes que reciban o que hayan recibido
inmunoterapia con alergenos, especialmente en relación con la anafilaxisInfecciones
STELARA (Ustekinumab) es un inmunomodulador selectivo y puede tener el potencial de
aumentar el riesgo de infecciones y reactivar infecciones latentes.
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STELARA puede aumentar el riesgo de infecciones y la reactivación de infecciones
latentes. Se han observado infecciones bacterianas, fúngicas y virales graves en sujetos
que recibían STELARA®
STELARA (Ustekinumab) no se debe administrar a pacientes con una infección existente,
clínicamente importante y activa. Se debe tener precaución cuando se considera el uso de
STELARA en pacientes con una infección crónica o una historia de infección recurrente.
Antes de iniciar el tratamiento con STELARA (Ustekinumab), los pacientes se deben
evaluar para determinar si tienen la infección de la tuberculosis. STELARA no se debe
administrar a pacientes con tuberculosis activa. El tratamiento de la infección latente de la
tuberculosis se debe iniciar antes de administrar STELARA. La terapia anti-tuberculosis
también se debe considerar antes de la iniciación de STELARA en pacientes con una
historia pasada de tuberculosis latente o activa en la cual un curso de tratamiento
adecuado no puede ser confirmado. En estudios clínicos, los pacientes con tuberculosis
latente
que
fueron
tratados
concurrentemente
con
isoniazida
no
desarrollaron
tuberculosis. Los pacientes que reciben STELARA deben ser controlados cuidadosamente
para determinar si hay signos y síntomas de tuberculosis activa durante y después del
tratamiento.
Se debe instruir a los pacientes que busquen consejo médico si ocurren signos o síntomas
que sugieran una infección. Si un paciente desarrolla una infección seria, debe ser
monitoreado cuidadosamente y STELARA (Ustekinumab) no se debe administrar hasta que
no se resuelva la infección (Consulte REACCIONES ADVERSAS).
En el programa de desarrollo de psoriasis y artritis psoriásica ocurrieron infecciones graves
que requirieron hospitalización. En el programa de psoriasis, algunas de estas infecciones
graves fueron diverticulitis, celulitis, neumonía, apendicitis, colecistitis y sepsis. En el
programa de artritis psoriásica, las infecciones graves incluyeron colecistitis.
Riesgo teórico de vulnerabilidad a infecciones específicas
Las personas con deficiencias genéticas en IL-12/IL-23 son especialmente vulnerables a
las infecciones diseminadas por micobacterias (por ejemplo, micobacterias ambientales no
tuberculosas), salmonela (incluso cepas que no son typhi) y vacunas con el bacilo
Calmette-Guerin (BCG). En tales pacientes, se informaron infecciones graves y
consecuencias mortales.
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Se desconoce si los pacientes con bloqueo farmacológico de IL-12/IL-23 por el tratamiento
con STELARA® serán susceptibles a estos tipos de infecciones. Debe considerarse la
posibilidad de realizar pruebas de diagnóstico apropiadas; por ejemplo, cultivo de tejidos o
de materia fecal, según dicten las circunstancias clínicas.
Prueba de tuberculosis anterior al tratamiento
Antes de comenzar el tratamiento con STELARA®, es necesario evaluar si los pacientes
tienen una infección de tuberculosis.
No administre STELARA® a pacientes con tuberculosis activa. Inicie el tratamiento contra
la tuberculosis latente antes de administrar STELARA®. Debe considerarse la posibilidad de
realizar una terapia contra la tuberculosis antes de comenzar a administrar STELARA® a
pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa a quienes no pueda
confirmarse una opción de tratamiento adecuada. Debe supervisarse atentamente a los
pacientes para detectar signos y síntomas de tuberculosis activa durante y después del
tratamiento con STELARA®.
Insuficiencia Renal
No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal.
Poblaciones especiales
Mujeres embarazadas: No hay evidencia de estudios en animales de teratogenicidad,
defectos de nacimiento o retraso en el desarrollo en los niveles de dosis hasta
aproximadamente 45 veces mayor que la dosis más alta equivalente prevista para ser
administrada a los pacientes con psoriasis (Consulte TOXICOLOGÍA, Toxicología
reproductiva). Sin embargo, los estudios reproductivos y de desarrollo en animales no
siempre pronostican la respuesta humana.
No se sabe si STELARA (Ustekinumab) puede causar daño fetal cuando se administra a
una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. Mientras que se sabe
que los anticuerpos humanos de IgG, como ustekinumab, cruzan la placenta, no se ha
realizado ningún estudio adecuado y con control para evaluar si ustekinumab puede cruzar
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la placenta humana en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad de desarrollo en
monos, se detectó ustekinumab en el suero fetal luego de la dosificación repetida de
monos embarazados durante el período del organogénesis. Aunque ustekinumab cruzó la
placenta del mono no hubo evidencia del teratogenicidad en estos estudios. STELARA se
debe suministrar a las mujeres embarazadas sólo si el beneficio excede claramente el
riesgo.
Madres lactantes: Ustekinumab se excreta en la leche de los monos hembra lactantes a
los que se les administró Ustekinumab. No se sabe si ustekinumab se absorbe
sistémicamente después de la ingestión. Debido a que muchas drogas e inmunoglobulinas
se excretan en la leche humana, y debido al potencial para las reacciones adversas en
lactantes por ustekinumab, se debe tomar la decisión de continuar o discontinuar la droga.
Pacientes Pediátricos (< 18 años de edad): No se han realizado estudios específicos
de STELARA (ustekinumab) en pacientes pediátricos.
Pacientes Geriátricos (> 65 años de edad): De los
4031 pacientes expuestos a
STELARA, un total de 248 tuvieron 65 años de edad o más. No se observó ninguna
diferencia importante relacionada con la edad en el clearance o el volumen de distribución
en estudios clínicos. Aunque no se observaron diferencias en seguridad ni eficacia entre
pacientes mayores de 65 años y más jóvenes, el número de pacientes en edad de 65 y
más no es suficiente para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más
jóvenes.
REACCIONES ADVERSAS
Perspectiva General de las Reacciones Adversas de la Droga
Las reacciones adversas más comunes (> 10%) en los períodos con control y sin control
de los estudios clínicos de psoriasis con STELARA (Ustekinumab) fueron nasofaringitis e
infección del tracto respiratorio superior. La mayoría se consideró leve y no necesitaron la
discontinuación de la droga.
Reacciones Adversas de la Droga en Ensayos Clínicos en pacientes con Psoriasis
y/o Artritis Psoriásica
Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy específicas los índices
de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos pueden no reflejar los índices
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observados en la práctica y no se deben comparar con los índices en los ensayos clínicos
de otra droga. La información de la reacción adversa de la droga en ensayos clínicos es
útil para identificar eventos adversos relacionados con la droga y para índices
aproximados.
Los datos de seguridad descritos más abajo reflejan la exposición a STELARA
(ustekinumab) en 7 estudios controlados de fase 2 y 3 en 4135 pacientes con Psoriasis
y/o Artritis Psoriásica, incluyendo 3256 expuestos por lo menos 6 meses, 1482 expuestos
por lo menos 4 años.
Las reacciones adversas más comunes
(>5%) durante losperíodos controlados en
estudios clínicos con STELARA de psoriasis y artritis psoriásica fueron: nasofaringitis, dolor
de cabeza e infecciones de las vías aéreas superiores. La mayoría fueron considerados
leves y no requirieron la discontinuación de la droga.
La tabla 26 resume las reacciones adversas de la droga en los estudios de psoriasis y
artritis psoriásica. Las reacciones adversas en el siguiente cuadro se clasifican por
frecuencia utilizando la siguiente clasificación:
Muy frecuentes: > 1 / 10
Frecuentes: > 1 / 100 y < 1 / 10
Poco frecuentes: > 1 / 1,000 y < 1 / 100
Raras: > 1 / 10,000 y < 1 / 1000
Tabla 26. Resumen de reacciones adversas en estudios clínicos
Infecciones e Infestaciones
Frecuentes: infecciones dentales, infección de las vías
aéreas superiores, nasofaringitis.
Poco frecuentes: celulitis, herpes zoster, infecciones virales
de las vías aéreas superiores
Trastornos psiquiátricos
Trastornos
del
Poco frecuentes: depresión
sistema Frecuentes: mareos, dolor de cabeza
nervioso
Trastornos
respiratorios, Frecuentes: dolor orofaringeo
torácicos y mediastínicos
Poco frecuente: congestión nasal
Trastornos
Frecuentes: diarrea, nausea
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gastrointestinales
Trastornos
de la piel y Frecuentes: Prurito
subcutáneos
Trastornos
Frecuentes: dolor de espalda, mialgia, artralgia
musculoesqueléticos y del
tejido conectivo
Trastornos generales y del Frecuentes: fatiga, eritema en el sitio de inyección, dolor en
sitio de administración
el sitio de inyección.
Poco frecuentes: reacciones en el sitio de inyección
(incluyendo hemorragia, hematoma, induración, hinchazón,
y prurito)
La tabla 27 resume las reacciones adversas de la droga que ocurrieron en un índice de por
lo menos 1% y en un índice más alto durante un período preferido en el grupo tratado
con STELARA (Ustekinumab) durante el período con control de placebo de los estudios
Fase 3 (PHOENIX 1 y PHOENIX 2).
Tabla 27. Reacciones adversas de la droga informadas por > 1% de los
pacientes hasta la semana 12 en PHOENIX I y II
Pacientes
tratados
Nasofaringitis
Infección del
tracto respiratorio
superior
Dolor de Cabeza
Fatiga
Diarrea
Dolor de espalda
Mareos
Dolor
faringolaríngeo
Prurito
Eritema en el sitio
de la inyección
Mialgia
Depresión
Placebo
665
STELARA (ustekinumab)
45 mg
90 mg
664
666
51 (7,7%)
30 (4,5%)
56 (8,4%)
36 (5,4%)
49 (7,4%)
28 (4,2%)
23 (3,5%)
14 (2,1%)
12 (1,8%)
8 (1,2%)
8 (1,2%)
7 (1,1%)
33 (5,0%)
18 (2,7%)
13 (2,0%)
9 (1,4%)
8 (1,2%)
9 (1,4%)
32 (4,8%)
17 (2,6%)
13 (2,0%)
14 (2,1%)
14 (2,1%)
12 (1,8%)
9 (1,4%)
3 (0,5%)
10 (1,5%)
6 (0,9%)
9 (1,4%)
13 (2,0%)
4 (0,6%)
3 (0,5%)
7 (1,1%)
8 (1,2%)
8 (1,2%)
4 (0,6%)
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Infecciones
En estudios con control de placebo en pacientes con psoriasis y/o artritis psoriásica, las
tasas de infección o infección seria fueron similares entre los pacientes tratados con
Ustekinumab y los tratados con placebo. En el período de control de placebo de los
estudios clínicos de los pacientes con psoriasis y pacientes con artritis psoriásica, la tasa
de infección fue de
1.27 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con
Ustekinumab, y de
1.17 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con
placebo. Las infecciones serias ocurrieron en 0,01 por paciente-año de seguimiento en los
pacientes tratados con ustekinumab (5 infecciones serias en
seguimiento) y
616 paciente-años de
0.01 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con
placebo ( 4 infecciones serias en 287 paciente-años de seguimiento) (ver Advertencias y
Precauciones).
En los períodos con control y sin control de estudios clínicos de psoriasis y artritis
psoriásica con control de placebo, representando 9848 pacientes-año de exposición en
4135 pacientes, la mediana de seguimiento fue de 1.1 años; 3.2 años para estudios de
psoriasis y 1.0 años para estudios de artritis psoriásica. La tasa de infección fue de 0.86
por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con ustekinumab. La
tasa de
infecciones serias fue de 0,01 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados
con Ustekinumab (107 infecciones serias en
9848 paciente-años de seguimiento) y
incluyeron diverticulitis, celulitis, pneumonía, sepsis, apendicitis y colecistitis.
En estudios clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que fueron concomitantemente
tratados con isoniazida no desarrollaron tuberculosis activa.
En los períodos con control y sin control de los estudios clínicos de psoriasis con control de
placebo, 3117 pacientes tratados con STELARA (mediana de seguimiento de 3.2 años)
representan 8998 pacientes/año de exposición (1569 pacientes tratados por al menos 3
años, 1482 por al menos 4 años y 838 por al menos 5 años). La tasa de infección fue de
1,24 por pacientes/año de seguimiento en pacientes tratados con ustekinumab. La
incidencia de infecciones serias fue de 0,01 por pacientes/año de seguimiento en los
pacientes tratados con Ustekinumab (24 infecciones serias en 2251 pacientes/año de
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seguimiento) e incluyeron celulitis, diverticulitis, osteomielitis, infecciones virales,
gastroenteritis, pulmonía, e infecciones del tracto urinario.
Malignidades
En el período con control de placebo de los estudios clínicos de psoriasis y artritis
psoriásica, la incidencia del cáncer de piel no melanoma fue de 0.65 por 100 paciente/año
de seguimiento para los pacientes tratados con Ustekinumab ( 4 pacientes en
paciente-años de seguimiento) comparados con
615
0.73 por 100 paciente/año de
seguimiento para los pacientes tratados con placebo (2 pacientes en 287 pacientes-años
de seguimiento) durante los períodos con control de placebo. En un ensayo clínico Fase 3
(ACCEPT) que comparó Ustekinumab y Etanercept para el tratamiento de psoriasis en
placa moderada a severa, 209 pacientes recibieron 45 mg de Ustekinumab, 347 pacientes
recibieron 90 mg de Ustekinumab, y 347 pacientes recibieron Etanercept. A través de la
semana 12, tres (0,5%) sujetos en los grupos de Ustekinumab tuvieron un cáncer de piel
no melanoma detectado en las áreas con psoriasis que se limpiaron con el tratamiento. No
se observó ningún cáncer de piel en el grupo tratado con Etanercept pero debido al corto
período de tratamiento, las malignidades pre-existentes posibles y las diferencias en la
eficacia (consulte la sección ENSAYOS CLÍNICOS), no se ha establecido la relevancia
clínica.
La incidencia de malignidades excepto cáncer de piel no melanoma fue de 0,25 por 100
paciente/año de seguimiento para los pacientes tratados con Ustekinumab (1 paciente en
406 pacientes/año de seguimiento) comparados con 0,57 por 100 paciente/año de
seguimiento para los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 177 pacientes/año de
seguimiento) durante los períodos con control de placebo. En el ensayo ACCEPT, a través
de la semana 12, un sujeto (0,2%) con una historia familial de cáncer de mama fue
diagnosticado con cáncer de mama sin malignidades en el grupo tratado con Etanercept.
En los períodos controlados y no controlados de estudios clínicos de pacientes con
psoriasis y artritis psoriásica representando 9848 pacientes-año de exposición en 4135
pacientes, la mediana de seguimiento fue de 1.1 años; 3.2 años para psoriasis y 1.0 años
para artritis psoriásica. Las malignidades excluyendo cáncer de piel no melanoma, fueron
reportadas en 455 pacientes en 9830 pacientes/año de seguimiento (incidencia de 0.56
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por 100 pacientes/año de seguimiento para los pacientes tratados con STELARA). Esta
incidencia de malignidades, reportada en los pacientes tratados con STELARA fue
comparable con la incidencia esperada en la población general (tasa de incidencia
estandarizada =
0.92 [intervalo de confianza 95%: 0.69, 1.20], ajustada por edad,
género y raza). Las malignidades más frecuentemente observadas, excluyendo cáncer de
piel no melanoma, fueron próstata, melanoma, colorrectal y mama. La incidencia de
cáncer de piel no melanoma fue
0.50 por 100 pacientes/año de seguimiento para los
pacientes tratados con STELARA ( 49 pacientes en 9815 pacientes/año de seguimiento).
La relación de pacientes con cáncer de células basales versus cáncer de células escamosas
(4:1) es comparable con la relación esperada en la población en general. (ver
Advertencias y Precauciones)
Reacciones de Hipersensibilidad:
Durante los periodos controlados de los estudios clínicos en psoriasis y artritis psoriásica
de STELARA, erupción y urticaria se han observado en el < 1% de los pacientes.
Inmunogenicidad:
En estudios clínicos, menos de 8% de los pacientes tratados con STELARA, desarrollaron
anticuerpos al Ustekinumab, que generalmente fueron de baja titulación. No se observó
ninguna asociación aparente entre el desarrollo del anticuerpo y el desarrollo de
las
reacciones del sitio de la inyección. Los pacientes con valores positivos de los anticuerpos
al Ustekinumab exhibieron niveles séricos de Ustekinumab medianos que eran
consistentemente más bajos que los niveles en los pacientes con valores negativos o
imperceptibles de los anticuerpos al Ustekinumab y tuvieron una tendencia a tener eficacia
más baja; sin embargo, la positividad del anticuerpo no imposibilita una respuesta clínica.
En estudios de psoriasis, la mayoría de los pacientes que resultaron positivos para
anticuerpos anti-ustekinumab tuvieron anticuerpos de tipo neutralizantes.
Reacciones adversas de la droga menos comunes en ensayo clínicos (<1%)
Las siguientes reacciones adversas de la droga ocurrieron en índices menores al 1%
durante los ensayos clínicos de psoriasis:
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Infecciones e infestaciones: celulitis, infección viral del tracto respiratorio superior;
Herpes zoster.
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración: reacciones en
el sitio de la inyección (incluyendo dolor, hinchazón, prurito, induración, hemorragia,
contusión e irritación).
Hallazgos hematológicos y de la química clínica anormales
Durante el período con control de placebo de los estudios Fase 2 y Fase 3 (a través de la
semana 12), un aumento en los niveles de glucosa sin ayuno en la sangre fue observado,
de la siguiente manera: Sujetos con cualquier valor anormal: 49 (6,7%) placebo contra 83
(5,3%) en el grupo combinado de ustekinumab; sujetos con > 1 valor anormal: 9 (1,2%)
placebos contra 35 (2,2%) en el grupo combinado de ustekinumab. La significancia clínica
de estos cambios en glucosa es desconocida. No se observó dicho aumento en los niveles
de glucosa de la sangre en ayuno en los mismos sujetos.
Experiencia post-comercialización
Las reacciones adversas en el siguiente cuadro se clasifican por frecuencia utilizando la
siguiente clasificación:
Muy frecuentes: > 1 / 10
Frecuentes: > 1 / 100 y < 1 / 10
Poco frecuentes: > 1 / 1,000 y < 1 / 100
Raras: > 1 / 10,000 y < 1 / 1000
Muy raras: < 1 / 10,000, incluyendo casos aislados.
Tabla 29. Experiencia post-comercializaicón
Trastornos
inmunológico
del
sistema Poco
frecuentes:
reacciones
de
hipersensibilidad
(incluyendo rash, urticaria)
Raras: reacciones de hipersensibilidad serios (incluyendo
anafilaxis y angioedema)
Trastornos de la piel y tejido Poco frecuentes: psoriasis pustulosa
subcutáneo
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, urticaria)
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Raros: reacciones de hipersensibilidad graves (incluyendo anafilaxia y angioedema)
SOBREDOSIFICACIÓN
Las dosis únicas de hasta 6 mg/kg se han administrado intravenosamente en estudios
clínicos sin toxicidad de limitación de la dosis. En caso de sobredosificación, se recomienda
que el paciente se monitoree para determinar si tiene cualquier signo o síntoma de
reacciones o de efectos adversos y se debe instituir el tratamiento sintomático apropiado
inmediatamente.
En Argentina: Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más
cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología de:
Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez – Tel: (011) 4962-6666 / 2247
Hospital A. Posadas – Tel: (011) 4654-6648 y 4658-7777
En Paraguay: en caso de sobredosis acudir al centro toxicológico L.M. Argaña en el
Hospital de Emergencias Médicas - Tel. 220-418 - Gral. Santos y Teodoro Mongelos.
En Uruguay: Ante sobredosis o intoxicación comunicarse con Centro de Información y
Asesoramiento Toxicológico (CIAT): Tel.: 1722
PRESENTACIÓN
STELARA (Ustekinumab) está disponible en envases de:
1 vial de dosis única de 90 mg/ml y 45 mg/0.5 ml
ALMACENAMIENTO
STELARA (Ustekinumab) se debe refrigerar de 2 a 8°C y proteger de la luz. Mantenga el
producto el envase original para proteger de la luz hasta el momento del uso. No
congelar. No agitar.
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
ARGENTINA:
Importado por JANSSEN CILAG Farmacéutica S.A.,
Mendoza 1259, C1428DJG Ciudad Autónoma de Buenos Aires, ARGENTINA
Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.
Certificado N°55.459
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Director Técnico: Georgina Rodriguez, Farmacéutica
PARAGUAY:
Importado y Distribuido por VICENTE SCAVONE & CIA.,
Pastora Céspedes y Don Vicente Scavone, San Lorenzo, Paraguay.
Director Técnico: Q.F. Nancy Esteche Reg. Prof. Nº 1014
Venta bajo receta. Registro Sanitario Nº: _______
URUGUAY:
Representante: JOHNSON & JOHNSON DE URUGUAY S.A.,
Camino Carrasco 5436. Montevideo. Tel.: 29015171 Reg. Imp. 651. Ley 15443.
D.T.Q.F. Andrea Bonatti. Control Médico Recomendado/Venta bajo receta profesional
/MEDICAMENTO CONTROLADO”. Registro MSP N°:
Centro de Atención al Cliente:
Por correo electrónico (Argentina, Paraguay y Uruguay): [email protected]
Por teléfono:
Argentina: 0800 122 0238
Paraguay: 00980 0521 0040
Uruguay: 000 405 296638
Fabricado por Cilag AG,Hochstrasse 201, Schaffhausen, SUIZA
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Fecha de última revisión: 23 Julio 2015
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