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Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos
NEFROPATÍA DIABÉTICA
La nefropatía diabética (ND) es una de las complicaciones más graves de la diabetes mellitus y constituye la principal
causa de insuficiencia renal crónica terminal, tanto en EE UU como en Europa1. En España, la ND es también la primera
causa de insuficiencia renal terminal y necesidad de tratamiento sustitutorio con diálisis. El informe de los Registros
Autonómicos de Enfermos Renales correspondiente al año 20082 muestra cómo de cada 100 pacientes incidentes cada
año en tratamiento sustitutivo renal, 23 lo hacen debido a ND, por encima del porcentaje de otras causas de enfermedad
renal crónica (hipertensión arterial y enfermedades vasculares renales así como glomerulonefritis). De esta forma, uno
de cada cinco pacientes que empiezan diálisis o trasplante renal lo hacen por ND, lo cual supone un elevadísimo coste
económico y en deterioro de la calidad de vida de muchos pacientes. Por ello podemos estimar que en nuestro país hay
más un millón de diabéticos con distintos grados de afectación renal.
PREVALENCIA
Un número importante de los pacientes diabéticos presentarán algún grado de nefropatía a lo largo de su evolución,
prevalencia que dependerá de numerosos factores implicados en su patogenia (genéticos, grado de control de la glucemia, manejo adecuado o no de la presión arterial, dislipemia, tabaquismo, aparición de microalbuminuria o progresión
hacia microalbuminuria proteinuria, lo que marcará la evolución hacia a nefropatía establecida). Aunque la nefropatía se
desarrolla con mayor frecuencia en diabetes tipo 1 (DM-1), dado que la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM-2) es 10 a 15
veces superior, el resultado es que el 60-90% de los pacientes diabéticos que inician programas de diálisis son pacientes
con diabetes tipo 2 DM-23. En estudios realizados en grandes poblaciones, la incidencia acumulativa de ND aumenta a
lo largo de los años. A los 30 años, el 44 % de los DM 2 presentaron nefropatia, mientras que en los diabéticos tipo 1 fue
del 20.2 %4.
En pacientes diabéticos, la prevalencia media de microalbuminuria, proteinuria y disminución del filtrado glomerular en
los distintos estudios es del 36%, 8% y 22 % respectivamente. En una cohorte de 24.151 pacientes con DM-2 de diversos
países, la prevalencia de microalbuminuria y proteinuria fue del 39 % y 10 % respectivamente5. En un estudio llevado a
cabo en Australia6 con 3.893 diabéticos tipo 2 mostró que la prevalencia microalbuminuria fue del 27,3 % y de proteinuria del 7,3 %. El 22% presentaban una disminución del filtrado glomerular <60 ml/min/1.73m2. En un estudio realizado
en España este porcentaje también es el 20,2 %7.
La incidencia de la enfermedad renal terminal se correlaciona con la duración de la diabetes y de la proteinuria, el control
glucémico, tipo de tratamiento de la hiperglucemia y presencia de retinopatía. La prevalencia de proteinuria se incrementa de forma significativa a partir de los 15 años del diagnóstico de la DM. La aparición de IRT se incrementa de forma
significativa a partir de los dos a tres años años del inicio de la proteinuria8,9.
IMPORTANCIA PRONÓSTICA SOBRE EL RIESGO VASCULAR
El aspecto más importante de la ND es que tiene carácter pronóstico, siendo un marcador de morbimortalidad en el
paciente diabético. En este sentido, la presencia de microalbuminuria (manifestación más precoz de la ND) es un factor
predictor de desarrollo de nefropatía, tanto en DM-1 como en DM-2 y factor de riesgo cardiovascular10. Su disminución se
asocia a una reducción en los acontecimientos cardiovasculares y renales. Por ello tanto la presencia de microalbuminuria
como la disminución del filtrado glomerular por debajo de 60 ml/min/1.73m2, en el informe del Joint National Committee
(JNC-7)11 y en la Guía de la Sociedad Europea de Hipertensión/Cardiología (ESH/ESC 2007)12 son considerados como
factor principal de riesgo cardiovascular y de lesión subclínica de órganos diana respectivamente.
En el estudio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) se
incluyeron 11.140 diabéticos tipo 2, de los cuales se disponía de albuminuria y filtrado glomerular (FG) en 10.640. Durante un seguimiento medio de 4,3 años se observó que a medida que aumenta la albuminuria y disminuye el FG estimado,
el paciente diabético presenta mayor numero de acontecimientos cardiovasculares. Para un cociente albúmina/creatinina > 300 mg/g y FGe de 60 ml/min/1.73m2, el riesgo de acontecimiento cardiovascular es 3,2 veces mayor y el riesgo de
acontecimientos renales es 22 veces mayor comparado con pacientes con ambos valores normales13.
La presencia de proteinuria en orina en el paciente diabético, incluso presentando cifras de FG normal, es un potente
indicador de que el paciente presenta una alta probabilidad de progresión de su enfermedad renal, y de un significativo
incremento en la mortalidad14. La proteinuria no solo es un marcador de riesgo cardiovascular y de deterioro renal, sino
que también se ha propuesto como un objetivo de tratamiento. Un análisis post hoc del estudio RENAAL mostró que la
reducción de la proteinuria en los seis primeros meses de tratamiento, fue el más potente predictor de acontecimientos
cardiovasculares15.
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EVOLUCIÓN
La historia natural de la DM-1 está claramente definida16. Tras unos años de diagnóstico el paciente puede presentar
hiperfiltración. Entre los 10-15 años de evolución de la DM 1 y dependiendo de múltiples factores (determinantes genéticos, control de la glucemia, hipertensión arterial, dislipemia, sobrepeso y existencia de tabaquismo) puede aparecer
la albuminuria. Sin intervención específica, y especialmente si hay hipertensión arterial, entre el 10-20 % progresa a la
aparición de proteinuria (> 300 mg/g) en un periodo medio de 10-15 años (nefropatía establecida). Una vez está presente
la nefropatia establecida, si no hay intervenciones específicas, el FG disminuye durante un periodo variable de años , con
alta variabilidad individual y de los factores de riesgo implicados y no controlados. De esta forma el 50 % de los pacientes
con nefropatia establecida necesitará tratamiento sustitutivo renal con diàlisis en menos de 10 años desde la aparición
de la proteinuria y el 75% en menos de 20 años.
Clásicamente se considera que la ND en la DM-1 evoluciona en cinco fases o estadios:
1. Hipertrofia e hiperfiltracion glomerular.
2. Lesiones estructurales con normoalbuminuria.
3. Nefropatía diabética incipiente (microalbuminuria).
4. Nefropatía diabética establecida (proteinuria).
5. Insuficiencia renal (hasta la insuficiencia renal terminal).
En cambio, la historia natural de la progresión de la enfermedad renal en la DM- 2 puede ser muy diferente de la clásica
conocida para la DM 1, ya que pueden imbricarse cambios debidos a enfermedad ateromatosa y cambios en la estructura
renal. Por otra parte y contrariamente a la DM-1, en la DM-2 con frecuencia no existe certeza del momento del diagnóstico, por lo que el paciente puede estar varios años sin diagnosticar, desarrollando lesiones de ND. No obstante, una vez
tengamos en cuenta la dificultad de establecer el momento del diagnóstico de la DM 2, el resto de la evolucion en la DM
2 es muy similar a la DM 1, implicándose los mismos factores de progresión.
DIAGNÓSTICO
La manifestación clínica más precoz de evidencia de nefropatía es la aparición de excreción urinaria de albúmina (EUA)
por encima del nivel considerado como normal (> 30 mg/g), conocido como microalbuminuria. Ello indica la presencia
de nefropatía incipiente. Si no se realiza ningún tipo de intervención, puede progresar a nefropatía establecida, manifestándose por una EUA mayor de 300 mg/g o 300 mg/24 horas. Dicha progresión se puede acompañar de reducción
en el filtrado glomerular pudiendo llegar a la insuficiencia renal terminal. El objetivo de la detección de la enfermedad
renal en el diabético es permitir una identificación precoz de aquellos individuos con riesgo elevado de acontecimientos
cardiovasculares y de progresión renal, con la finalidad de mejorar su pronóstico mediante una intervención precoz en el
diagnóstico y tratamiento. Existe evidencia de que la detección y el tratamiento precoz retrasa o previene el inicio de la
enfermedad renal, así como el pronóstico cardiovascular en la diabetes mellitus.
El diagnóstico de la nefropatía diabética puede hacerse en un paciente con DM y albuminuria persistente o con discreta
elevación en la cifra de creatinina o disminución del FG. La presencia de hematuria o proteinuria progresiva e importante
(por ej > 6 1 gr/dia), rápido deterioro en la función renal en ausencia de retinopatía diabética en exámenes repetidos en
el fondo de ojo, así como signos sugerentes de hipertensión renovascular deben hacer sospechar otra causa de nefropatía, diferente de la ND. En ocasiones se requerirá la realización de una biopsia renal, que únicamente se realizará bajo
el control de los Servicios de Nefrología. La biopsia renal no se planteará cuando haya una alta sospecha de enfermedad
renal ateromatosa17.
DETECCIÓN PRECOZ
La detección de la ND requiere la realización del cociente albúmina/creatinina y la estimación del FG mediante fórmulas
derivadas de la creatinina. El diagnóstico o detección de la enfermedad renal crónica (ERC) en la DM se basa en la observación de una reducción de la función renal y/o la detección de una EUA elevada durante al menos 3 meses, lesiones
histológicas renales o alteraciones en la imagen18.
Se deberá realizar a todos los pacientes diabéticos una determinación de albuminuria y estimación del FG mediante
fórmulas derivadas de la creatinina en el momento del diagnóstico y posteriormente durante su seguimiento, generalmente de forma anual.
Se define albuminuria como la excreción urinaria de albúmina mayor de 30 mg/24 horas, equivalente a 20 µg/min en
una orina recogida en un periodo determinado de tiempo o 30 mg/gr de creatinina en una muestra aislada. Algunas
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sociedades científicas han propuesto unos límites específicos para cada sexo para minimizar la influencia de la distinta
producción y excreción de creatinina. Las Guias K/DOQI proponen unos límites de 17 mg/g en varones y 25 mg/g en
mujeres18. Las Guías de la ESC-ESH proponen unas cifras de 22 mg/g en varones y 31 mg/g en mujeres12.
Aunque para la definición de albuminuria se haya utilizado un parámetro cuantitativo (> 30 mg/g), recientes estudios
han mostrado que la albuminuria debe considerarse como una variable continua, aumentando el riesgo cardiovascular
a medida que lo hace su excreción en orina ya desde niveles tan bajos como 8-10 mg/dia19.
Métodos para la detección de albuminuria
Aunque son varios los métodos posibles de determinación se recomienda la medición mediante el cociente albúmina/
creatinina en una muestra aislada.
Tiras reactivas y tests diagnósticos semicuantitativos: Aunque desde hace más de 20 años se dispone de dichos
tests para la detección de albuminuria en la consulta del médico (Micral-Test y Clinitek), éstos presentan frecuentes
falsos positivos, con una sensibilidad y especificidad alrededor del 80- 97 % y 33-80 % respectivamente. El problema
es debido a que miden la concentración de albúmina en un volumen de orina, no tienen en cuenta la diuresis total ni
el estado de hidratación. De ahí la alta tasa de falsos positivos y negativos. Estos tests solo se utilizan cuando no existe
disponibilidad de técnicas inmunológicas estándar (immunonefelometria, immunoturbidometria y radioinmunoensayo).
Albuminuria en orina de 24 horas: Su determinación se ha asociado a importantes errores derivados de la recogida
incompleta de la orina, por ello no se recomienda como cribado de la ND.
Estimación del cociente albúmina/creatinina en una muestra de orina aislada (método de elección): Se determina mediante un cociente: miligramo de albuminuria/ gramo de creatinina o gramo de albúmina / mol de creatinina
(unidades S.I.). El cociente que usa la creatinina en el denominador evita la confusión y limitaciones del análisis de
albuminuria en una sola muestra inducidas por las variaciones en el volumen de diuresis o grado de hidratación del
paciente. Como la excreción de creatinina en 24 horas es constante y no depende del volumen de orina, la determinación mediante el cociente albúmina/creatinina estima la albuminuria en orina de 24 horas y presenta una buena sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de microalbuminuria comparado con la recogida de orina de 24 horas20.
Por todo ello, tanto las Guías K/DOQI para la ND18 como las Guias Europeas de la SEH-SEC12, la Asociación Americana
de Diabetes21, así como otras sociedades científicas recomiendan la detección de albuminuria mediante el cociente
albúmina/creatinina en una muestra de orina aislada.
Dado que la variabilidad intra-individual (reproductibilidad, variabilidad circadiana y momento de determinación a lo
largo del día) de la albuminuria puede llegar hasta el 40 %, se requieren dos muestras positivas de tres determinaciones para establecer el diagnóstico de albuminuria positiva. Por el contrario, un valor normal en una muestra aislada de
orina confirma la normoalbuminuria. La detección de un resultado patológico de albuminuria deberá confirmarse sin
demora, una vez que se hayan descartado situaciones que pueden modificar el resultado (ver a continuación).
Para la determinación de albuminuria se recomienda utilizar técnicas inmunológicas estándar (immunonefelometria,
immunoturbidometria y radioinmunoensayo), ya que a un precio muy razonable (entre 1-3 €/determinación) se evitan
los falsos positivos de las técnicas semicuantitativas.
Factores que modifican la eliminación albuminuria.
La correlación entre los datos de albuminuria utilizando la orina de 24 horas y una muestra de orina varía a lo largo del
día, siendo uno de los factores que influyen en su determinación la situación de actividad o reposo y el decúbito supino. Por la noche y en decúbito supino su excreción se reduce alrededor de un 20 % en relación a la excretada durante el
día (menor presión de filtración renal). La correlación es mayor cuando se realiza la determinación utilizando muestras
de orina de media mañana y media tarde. No obstante, también se acepta como determinación estándar la utilización
de primera orina de la mañana. De esta forma, para la determinación de albuminuria mediante el cociente albúmina/
creatinina son validas las muestras de orina de la mañana, a mediodía y de la tarde. No obstante y por razones logísticas
se suele utilizar la de la primera hora de la mañana habitualmente.
La determinación de albuminuria puede estar influida por otras condiciones clínicas que pueden modificar sus valores.
Algunas situaciones elevan la cifra de albuminuria detectada: ejercicio físico intenso, menstruación, infección urinaria,
piuria, hematuria, fiebre, elevaciones importantes en la presión arterial, descompensación hiperglucémica o insuficiencia cardiaca. Ante estas situaciones la determinación de la albuminuria en el cribado de la ND deberá posponerse18.
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Estimación del filtrado glomerular
Para estimar la función renal, tradicionalmente se ha utilizado la creatinina sérica. Sin embargo, la concentración de creatinina sérica está afectada por diversos factores como el sexo, la raza, la masa muscular o el tipo de alimentación y puede
ser normal en los estadios iniciales de la nefropatía. Pacientes con función renal reducida hasta el 50 % pueden llegar a
mantener cifras de creatinina en el rango de la normalidad del laboratorio. Por este motivo la creatinina sérica se considera que es un pobre marcador de función renal19. La estimación del FG mediante ecuaciones derivadas de la creatinina es
el mejor índice disponible en la práctica clínica para evaluar la función renal, especialmente en los pacientes diabéticos.
Utilizan ecuaciones predictivas que incluyen a la creatinina, sexo, edad y peso de los pacientes23.
Las fórmulas más empleadas son la ecuación abreviada del estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease24 o la
fórmula de Cockcroft-Gault25. La primera utiliza la edad y el sexo del paciente y en la segunda, además deberá conocerse
el peso. Se considera que la ecuación abreviada del MDRD tiene una mayor fiabilidad que la fórmula de Cockcroft-Gault,
especialmente cuando el FG es menor de 60 ml/min/1.73 m2, por ello se propugna su uso en la práctica asistencial diaria18. Como el cálculo manual de la fórmula del MDRD es complicado, se recomienda que sea proporcionado de forma automática por los laboratorios cuando se solicita la creatinina sérica. Si no es proporcionado automáticamente, se
pueden utilizar dispositivos electrónicos de cálculo o estimación mediante herramientas de la web (www.senefro.org).
Recientemente se ha publicado una modificación de la fórmula del MDRD, la fórmula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration equation)26. La evaluación inicial de esta nueva fórmula, sugiere que es más precisa que el
MDRD, ya que infraestima menos el FG , especialmente cuando éste es > 60 ml/min/1,73 m2, y permite clasificar mejor
a los pacientes con enfermedad renal crónica, evitando que un número considerable de individuos se diagnostiquen de
ERC y sean tratados o derivados de forma inadecuada. Estas fórmulas a pesar de su complejidad matemática pueden
calcularse en muchas páginas web.
La medida del aclaramiento de creatinina mediante la recogida de orina de 24 horas no mejora, salvo en determinadas
circunstancias, la estimación del FG obtenido a partir de las ecuaciones. Se utilizará orina de 24 horas para estimación
del FG solo en aquellas ocasiones en las que las ecuaciones no son adecuadas. Entre ellas están fundamentalmente el
peso corporal extremo: índice de masa corporal (IMC< 19 kg/m2 o > 35 kg/m2) y las alteraciones importantes en la masa
muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular, enfermedades consumtivas, musculares o parálisis)18.
De esta forma, según el FG estimado se obtendrán cinco estadios de ERC según se muestra en la tabla 1. Una disminución
del FG estimado por debajo de 60 ml/min/1.73 m2 supone un riesgo cardiovascular incrementado. La ERC se define como
“daño renal” o FG < 60 ml/min/1,73m2 durante más de 3 meses. El daño renal incluyen alteraciones histológicas o en test
de imagen, o marcadores de daño renal bioquímicos (en sangre u orina, incluyendo la albuminuria y el sedimento urinario). Algunos diabéticos pueden presentar una disminución en el FG en ausencia de incremento en la albuminuria.
Tabla 1: Estadios de enfermedad renal crónica (ERC)
Estadio
Descripción
FG (ml/min/1,73m2)
1
Daño renal con FG normal o aumentado
≥ 90
2
Daño renal con FG ligeramente disminuido
60 – 89
3
FG moderadamente disminuido
30 – 59
4
FG severamente disminuido
15 – 29
5
Insuficiencia renal terminal
< 15
La ERC se define como daño renal o FG < 60 ml/min/1,73m2 durante más de 3 meses. El daño renal incluyen alteraciones histológicas o en test de imagen, o marcadores de daño renal bioquímicos (en sangre u orina).
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Figura 1. Fórmulas para la estimación del filtrado glomerular
DERIVACIÓN A NEFROLOGÍA
Distintas Sociedades científicas han publicado recomendaciones para la remisión de diabéticos a los servicios de Nefrologia18,21,27. En este aspecto, es de sentido común el manejo general del paciente diabético para la estimación de la
función renal por parte de los médicos de Atención Primaria u otros especialistas que atienden el paciente diabético
(endocrinólogos, internistas, cardiólogos,…), remitiendo a Nefrología solo en situaciones de progresión de daño renal o
complicaciones de la insuficiencia renal, y favoreciendo la comunicación entre Nefrología y el resto de las especialidades,
así como los planes de formación. Los criterios de remisión a Nefrología se enumeran en la tabla 3.
En general se deberá considerar remitir un paciente diabético a Nefrología cuando no existe certeza de que la enfermedad renal esté asociada a la DM (presencia de sediento urinario activo, ausencia de retinopatía, síntomas que hagan
sospechar otras patologías), deterioro rápido en la función renal o progresión de la proteinuria, presencia de hiperkalemia, deterioro renal tras introducción de IECAs, ARA II o inhibidores directos de la renina. El umbral para plantear remitir
a Nefrología dependerá en muchas ocasiones de la disponibilidad, relación y cercanía de dichos servicios, así como la
prevalencia de enfermedad renal que encuentren los médicos que remiten a los pacientes o incluso de la facilidad o no
para controlar los factores de progresión renal como la presión arterial u otras comorbilidades. La remisión de pacientes
con ERC estadio 4 o con proteinuria se ha asociado a una mejora calidad en los cuidados del paciente, y retrasa el inicio
de terapia sustitutiva renal61. No obstante, se considera que puede ser apropiado remitir el paciente a Nefrología en cualquier situación en la que el médico necesita asistencia en el manejo de la nefropatía diabética.
Por otra parte, los médicos no nefrólogos que atienden al paciente diabético deben conocer e informar al paciente del
carácter progresivo de la enfermedad renal, y que se puede retrasar dicha progresión con un adecuado tratamiento de
la glucosa, presión arterial, dislipemia, así como de la posible necesidad de tratamiento sustitutivo renal y prevención de
las complicaciones asociadas.
Albuminuria: Dada la alta prevalencia de DM, considerando que el 40 % de los pacientes presentarán lesión renal a lo
largo de la evolución y la importancia del tratamiento precoz del problema, los distintos consensos están de acuerdo
en que el paciente con microalbuminuria deberá ser manejado por el médico de Atención Primaria. El mayor riesgo de
progresión aparece cuando el paciente presenta nefropatía establecida (proteinuria > 300 mg/g) a pesar del tratamiento
adecuado, control adecuado de la glucemia y presión arterial, y bloqueo del sistema renina angiotensina. La progresión
rápida de la microalbuminuria a pesar del tratamiento adecuado también es un criterio para remisión de pacientes.
Dado que el paciente con DM-1 puede desarrollar microalbuminuria en edades tempranas algunas guías recomiendan
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la remisión a Nefrología para manejo conjunto en caso de presentar microalbuminuria, especialmente si tiene carácter
progresivo.
Filtrado glomerular: La derivación del diabético a Nefrologia no solo deberá realizarse considerando la cifra de FG de
forma aislada, ya que la tasa de progresión dependerá más de la presencia de proteinuria que de la cifra de FG estimado.
Un FG muy reducido presenta mayor posibilidad de necesidad de terapia sustitutiva renal. Se remitirán los pacientes
con ERC estadio 4 (FG < 30 ml/min/1.73m2). Como excepción puede considerarse el paciente anciano (por ejemplo, octogenarios o mayor edad con FG reducido pero sin albuminuria), ya que presentan menor tasa de progresión renal. En
pacientes más jóvenes (< 70 años) se recomienda remitir con FG < 60, siempre que presenten microalbuminuria. Algunas
guías establecen unos niveles de creatinina a partir de los cuales se recomienda remitir a Nefrología, como por ejemplo
1,7 mg/dl. No obstante ya se ha comentado que la utilización de la creatinina aislada presenta determinadas limitaciones.
En relación a la función renal, el aspecto más relevante es la progresión rápida de la enfermedad renal: Un incremento
en la creatinina sérica mayor de 0,5 mg/dl cada 2-3 meses o descenso del FG > 20 ml/min, en sucesivos controles, es indicación de remisión a Nefrologia27.
Otros criterios de derivación: La presencia de hipertensión arterial refractaria (> 140/90 mmHg a pesar de tratamiento con tres fármacos, uno de ellos diurético a plena dosis) es otra de las indicaciones de remisión a Nefrología, o en
determinadas áreas o departamentos, a la Unidad de HTA de referencia (ver capítulo HTA). La presencia de anemia renal
(Hb< 11 g/dl) en presencia de FG reducido, una vez descartadas otras causas, especialmente la anemia ferropénica, es
una causa de remisión a Nefrología ya que estos pacientes se pueden ver beneficiados de recibir tratamiento con agentes
estimuladores de la eritropoyesis.
Tabla 2: Criterios de remisión del paciente con diabetes mellitus a Nefrología.
Presencia de nefropatía diabética establecida (albuminuria > 300 mg/g a pesar de tratamiento adecuado).
Incremento de la albuminuria a pesar de tratamiento adecuado.
HTA no controlada (> 140/90 mmHg) a pesar del tratamiento.
Insuficiencia renal (ERC estadio 4: FGe < 30 ml/min/1.73).
Anemia renal (FG reducido con Hb< 11 g/dl, habiéndose descartado otras causas de anemia).
Sospecha de enfermedad renal no asociada a la diabetes mellitus.
Presencia de Hiperkalemia o deterioro renal tras introducción de IECAs, ARA II o inhibidores directos de la renina.
PREVENCIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA
La base de la prevención de la ND es el tratamiento de los diversos factores asociados a un incremento del daño renal y
de la progresión de la nefropatía. Dichos factores se mencionan en la tabla 4. Muchos de estos factores son modificables.
La prevención y el abordaje multidisciplinario de la ND son imprescindibles para un adecuado manejo del paciente diabético. Además de la actuación sobre los distintos factores que influyen en el desarrollo de la ND, se requiere la coordinación entre las diferentes especialidades para el abordaje integral de estos pacientes. Con ello contribuiremos no solo a la
prevención de la ND, sino también a la prevención del riesgo cardiovasculo-renal del diabético. Es especialmente importante la actuación y control estricto de la glucemia, hipertensión arterial, reducción de la albuminuria, evitar tabaquismo,
obesidad y tratar la dislipemia. Es de interés considerar los factores no modificables para analizar la tasa de progresión de
la enfermedad (edad, susceptibilidad genética, sexo varón).
En relación al control de la hiperglucemia, el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demostró que un control
metabólico intensivo reduce en un 34% el riesgo de desarrollo de microalbuminuria en pacientes con DM tipo 128. En los
casos de DM-2, el estudio de Kumamoto demostró que el porcentaje de pacientes que desarrollaban microalbumiunria
con un control metabólico intensivo tras 6 años de seguimiento era casi 4 veces menor que el observado en los pacientes
con un control metabólico convencional29, mientras que en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)30,
tras 9 años de terapia intensiva, el riesgo de desarrollo de microalbuminuria se redujo en un 24%. Recientemente, el
estudio ADVANCE13 demostró que el tratamiento metabólico intensivo (reducción de HbA1c de 7,3% a 6,5 %) se asoció a
una significativa reducción del riesgo de desarrollar microalbuminuria del 9%.
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El estricto control de la presión arterial es uno de los factores más importantes en la prevención del desarrollo y progresión de la nefropatía diabética. Esta relación beneficiosa ha sido ampliamente demostrada en estudios clínicos, como el
Modification of Diet in Renal Disease (MDRD study), donde controles estrictos de presión arterial (PA media < 92 mmHg,
equivalente a 125/75 mmHg), determinaban una mejor evolución de la función renal31. En el estudio IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) un descenso progresivo del la PA sistólica a un umbral de 120 mmHg se asoció con una
reducción del riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica o de progresión a IRC terminal32. La reducción en la
ingesta de sal debe formar parte en el manejo de la hipertensión arterial.
Numerosos estudios clínicos han demostrado que reducción de la excreción urinaria de proteínas se asocia de forma
consistente con un efecto beneficioso sobre la progresión de la de la ND33,34.
La dislipemia se ha mostrado como un factor de riesgo para el desarrollo y progresión de daño renal en la DM35.
La obesidad se relaciona de forma habitual con una situación de hiperfiltración glomerular, conllevando el desarrollo de
proteinuria y lesiones de glomeruloesclerosis. Por otra parte, la resistencia a la insulina induce vasodilatación de las arteriolas preglomerulares, con el consiguiente incremento de la presión intraglomerular. Para la prevención de la obesidad
será de interés promover la actividad física de intensidad moderada, la mayoría de los días de la semana.
El tabaquismo ha sido implicado en la progresión de la ND, mostrando una asociación con la presencia de albuminuria
persistente y nefropatía establecida. Esta asociación fue independiente del control glucémico, la presión arterial y la
severidad de la proteinuria36.
Se han descrito otros factores que pueden influir en el desarrollo de la ND como la presencia de patrón non dipper en el
registro de presión arterial37.
Tabla 3. Factores de progresión en la nefropatía diabética.
- Hiperglucemia
- Hipertensión arterial
- Albuminuria-proteinuria basal
- Dislipemia
- Obesidad
- Tabaquismo
- Edad
- Duración de la diabetes
- Presencia de retinopatía
- Factores genéticos
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Los pacientes con ND deben ser considerados como de alto riesgo cardiovascular y por ello deben recibir tratamiento
para reducir dicho riesgo. La progresión de la ND puede modificarse actuando sobre los factores descritos anteriormente. Por ello el mejor tratamiento de la ND es la prevención actuando sobre los factores que influyen en su progresión
(control glucémico, hipertensión arterial, proteinuria, dislipemia, obesidad y tabaquismo). Los objetivos del tratamiento en el paciente con nefropatía diabética han de ser globales, buscando el tratamiento integral de los factores de
progresión del daño vascular y renal.
Control glucémico
El control intensivo de la glucemia intentando conseguir cifras cercanas a la normoglucemia ha demostrado en grandes
estudios randomizados retrasar el inicio de la albuminuria y la progresión de micro a macroalbuminuria tanto en la DM
tipo 1 como en la DM tipo 238. Además también ha demostrado reducir otras complicaciones microangiopáticas (neuroSociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial
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patía y retinopatía). De acuerdo con los estudios disponibles se recomienda intentar un objetivo de HbA 1c de 7% en la
mayoría de los pacientes con ND.
Un control más estricto conlleva riesgo de hipoglucemia y las complicaciones derivadas de ello, a veces fatales en pacientes con insuficiencia renal avanzada. El anciano deberá considerarse como un caso especial ya que deberán tenerse en
cuenta algunas consideraciones condicionadas por la reducción del FG en muchos de estos pacientes y ajustar o suspender algunos hipoglucemiantes orales. En estos pacientes los objetivos de HbA1c son menos estrictos, especialmente por
el alto riesgo de hipoglucemia, pudiendo considerarse aceptables HbA1c entre 7,5% y 8,5%41.
En le caso de la nefropatía en pacientes con DM tipo 1, la corrección completa de la hiperglucemia con un trasplante de
páncreas normofuncionante consigue mejoras de la histologia renal y reversión de parte de las lesiones39.
Antidiabéticos orales e insuficiencia renal
El paciente con nefropatía diabética requiere ajuste de los antidiabéticos orales según la función renal40.
Aunque la metformina está contraindicada según ficha técnica cuando la creatinina es mayor de 1,3 en mujeres y 1,4 en
hombres, recientes revisiones indican que el tratamiento con metformina está indicada hasta FG de 30 ml/min/1,73m2.
Nosotros estimamos que una medida de prudencia es vigilar cuando el FG es inferior a 45 ml/min, y suspender dicho tratamiento por debajo de ese FG en el paciente de riesgo, definido más adelante. Por debajo de 30 ml/min/1,73 m2 deberá
suspenderse. No se trata de una cifra en la que se deba suspender tajantemente el fármaco, sino que es una cifra aproximada en la que nos debemos plantear su retirada, individualizando el tratamiento en cada caso y analizando la presencia de
factores de riesgo que favorecen la aparición de acidosis láctica (Hipoperfusión periférica -Shock, pie diabético, insuficiencia cardiaca congestiva-, filtrado glomerular < 30 ml/min, enfermedad hepática avanzada, etilismo crónico, insuficiencia
respiratoria, uso de contrastes yodados o intervenciones quirúrgicas en las que se prevé compromiso en circulación)42.
Las sulfonilureas están contraindicadas en estadio 3, excepto la gliquidona (escasa potencia hipoglucemiante). Aunque la
glipizida y la glimepirida pueden utilizarse en estadio 2 e incluso 3, la aparición de hipoglucemia en presencia de insuficiencia renal contraindica su administración. En ERC estadio 3 se deberá suspender la glimepirida y utilizar con precaución
la metformina.
Las glitazonas pueden utilizarse hasta estadio 4. No obstante, se tendrá en cuenta que estos fármacos presentan una
incidencia aumentada de fracturas y especialmente rosiglitazona, se asociado a retención hidrosalina y un mayor riesgo
cardiovascular en algunos estudios. Los inhibidores de la DPP4 (sitagliptina, vildagliptina y otros) son fármacos prometedores. Se pueden administrar hasta un FG de 30 ml/min y se están realizando estudios en pacientes incluso en diálisis.
No obstante, aunque con futuro prometedor en este tipo de pacientes habrá que esperar estudios para administrarlos
con seguridad en insuficiencia renal avanzada. La repaglinida puede administrarse hasta fases avanzadas de la ND. Si el
paciente presenta mal control con antidiabéticos orales o el filtrado glomerular es menor de 30 ml/min, deberá plantearse
la administración de insulina. En estadio 4 se permiten repaglinida y glitazonas , con especiales controles40.
Control de la presión arterial
Hace ya mucho tiempo que se demostró que el adecuado control de la PA reduce la progresión de la ND47. De esta manera
el tratamiento de la hipertensión se convierte en uno de los pilares terapéuticos fundamentales. Dos son los problemas
que deben considerarse en el tratamiento de la PA:
¿Hasta dónde debe reducirse la PA?
En principio una reducción de la PA por debajo de 140/90 mmHg es capaz de reducir la progresión de la enfermedad
renal en cualquiera de sus fases. El metaanálisis de Bakris43 sugiere que descensos más profundos tendrían mayor poder
protector y así lo sugieren estudios posteriores como el ADVANCE43 o los resultados del estudio INDT32. Sin embargo, no
tenemos una demostración completa de que el objetivo <130/80 mmHg sea necesario. De hecho, la reciente publicación del estudio AASK (African-American Study of Kidney Disease and Hypertension)53 ha vuelto a poner en entredicho
objetivos menores de PA en pacientes sin proteinuria aunque vuelve a avalar indirectamente una diana de PA más
estricta en los pacientes proteinuricos como suelen ser los diabéticos. Probablemente una PA cercana a 130/80 mmHg
sea adecuada, pero reducciones intensas con PAD <70 mmHg deban evitarse a la vista de los resultados del estudio
ONTARGET45 y del metanálisis de Jafar46.
¿Cuáles son los fármacos más adecuados para alcanzar estos objetivos?
La evidencia disponible sugiere que los fármacos que bloquean el eje renina-angiotensina son superiores a otros para
disminuir la proteinuria y enlentecer la progresión de la nefropatía diabética. De hecho estos fármacos se usan para re96
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ducir la proteinuria o microalbuminuria incluso cuando la PA no está elevada. En pacientes sin microalbuminuria tanto
los IECA como los ARA han demostrado ser eficaces para prevenir su aparición en pacientes diabéticos hipertensos. Una
vez ha aparecido la microalbuminuria los ARA en estudios realizados en pacientes diabéticos tipo II han demostrado impedir la progresión a proteinuria. Cuando ya existe proteinuria importante y/o insuficiencia renal los IECA en pacientes
diabéticos tipo I y los ARA en pacientes diabéticos tipo II son más eficaces en enlentecer la progresión de la enfermedad
comparados con otros fármacos48, no obstante hay datos que sugieren la mayor eficacia de los ARA49. En todos los casos
se recomienda utilizar las dosis máximas que tolere el enfermo. Los inhibidores directos de la renina han demostrado ser
eficaces –combinados con ARA- para reducir la microalbuminuria50 y pronto habrá datos sobre su eficacia para prevenir
la progresión de la ND en pacientes con proteinuria y/o insuficiencia renal51. El bloqueo dual del eje renina angiotensina
con la combinación de IECA y ARA ha demostrado ser eficaz para reducir la microalbuminuria y proteinuria en pacientes
diabéticos pero no hay datos sobre su capacidad para prevenir la aparición o progresión de insuficiencia renal en diabéticos52. La mayor parte de los enfermos necesitaran la combinación de fármacos para alcanzar el control de la PA y tanto
diuréticos como calcioantagonistas son combinaciones adecuadas. Parece que los nuevos calcioantagonistas poséen
mayor eficacia que los clásicos para reducir la microalbuminuria y proteinuria53.
Reducción en la ingesta proteica
Aunque las Guías de la ADA21 recomiendan la restricción proteica moderada en estadios precoces de ND (0,8-1 g/kg/dia)
y restricción moderada (0,8 g/kg/dia) en estadios más avanzados, es un aspecto controvertido ya que dicha recomendación se ha basado en estudios en animales de experimentación y en dos estudios con escaso número de pacientes55.
Estos estudios presentan otras limitaciones para poder extrapolar los resultados a todos los diabéticos, como el escaso
número de eventos y el control agresivo del resto de factores de riesgo cardiovascular que hacen que el efecto de la
restricción proteica pueda estar enmascarado. Por otra parte, la restricción proteica puede asociarse a riesgo de malnutrición en diabéticos debido a otras restricciones concomitantes en lípidos e hidratos de carbono. Por ello, y dada la falta de
estudios que lo confirmen, no se recomienda una restricción proteica estricta en los pacientes con nefropatía diabética.
En ERC estadio 4 se sugiere cierta restricción proteica (0,8 gr/kg/dia) extrapolando datos de pacientes no diabéticos. No
obstante, es importante evitar los suplementos proteicos (batidos o proteínas en polvo) por el efecto sobre la hiperfiltración glomerular.
Dieta hiposódica
Se recomienda restricción en la ingesta de sal (5-6 gr de cloruro sódico/dia) (100 mEq de sodio), especialmente en pacientes con hipertensión arterial y/o albuminuria. Una alta ingesta de sal se ha demostrado que contrarrestan el efecto
de los fármacos que bloquean el sistema renina angiotensina aldosterona. Por el contrario, la restricción sódica y los diuréticos mejoran el efecto de dichos fármacos. La determinación de sodio en orina de 24 horas puede ayudar a conocer la
ingesta de sodio por parte de paciente. Una eliminación urinaria de sodio menor de 100 mEq/dia indica que el paciente
está realizando una restricción sódica significativa. Si el paciente no realiza una dieta hiposódica, se recomienda la administración de diuréticos para la mejora del efecto antiproteinúrico de los bloqueadores del sistema renina angiotensina
aldosterona.
Evitar nefrotoxicidad
Es importante evitar agentes nefrotóxicos directos o fármacos que puedan contribuir a las alteraciones hemodinámicas glomerulares. Entre estos últimos se debe destacar la administración de antiinflamatorios no esteroideos (AINES
o inhibidores de la COX-2), que pueden producir descensos en el FG e hiperkalemia, especialmente cuando se usan
en combinación con bloqueadores del sistema renina angiotensina aldosterona27. Los contrastes yodados favorecen la
nefrotoxicidad en el paciente diabético, especialmente cuando se asocia depleción hidrosalina o insuficiencia renal. Si
el paciente con DM y nefropatía debe realizarse un procedimiento con contraste, se deberán suspender los diuréticos
al menos 48 horas antes y replecionar con salino fisiológico 12 horas antes de la exposición al contraste, siempre que la
situación clínica lo permita.
MANEJO DE COMORBILIDADES RELACIONADAS CON LA ERC AVANZADA
Anemia
La anemia es más precoz en el diabético y su tratamiento puede mejorar la situación de ángor hemodinámico, así como
a frenar la progresión de la hipertrofia ventricular izquierda y mejorar la calidad de vida del diabético. No obstante, la reciente publicación del estudio TREAT en pacientes diabéticos con ERC no en diálisis, cuestiona la eficacia de la corrección
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de la anemia con agentes estimuladores de la eritropoyesis para reducir la tasa de eventos cardiovasculares, así como
para reducir la progresión de la enfermedad renal en esta población56. Un reciente posicionamiento del Grupo de Anemia
de la Sociedad Española de Nefrologia ha realizado unas recomendaciones57, que se resumen en utilizar agentes estimuladores de la eritropoyesis en el paciente diabético siempre que la hemoglobina sea inferior a 10 gr/dl, para lograr un
objetivo entre 10 y 11 gr/dl y no sobrepasar los 12 gr/dl. Todo ello una vez se hayan replecionado los depósitos de hierro.
Se recomienda mantener ferritina > 100 ng/ml e índice de saturación de transferrina > 20%58. En los pacientes con historia previa de ictus se recomienda no tratar con agentes estimuladores de la eritropoyesis y, de hacerlo excepcionalmente
por anemia sintomática, sólo como recuperación cuando el nivel de hemoglobina sea inferior a 9 gr/dl57.
Hiperparatiroidismo secundario
A medida que el FG se deteriora, se producen unas alteraciones en el metabolismo mineral y óseo (retención de fósforo,
incremento de fibroblast growth factor-23, - FGF-23-, disminución en la producción de 1-α hidroxilasa y calcitriol, hipocalcemia relativa e incremento de la hormona paratiroidea). No obstante en el diabético no es infrecuente la enfermedad
ósea adinámica que presenta niveles de hormona paratiroidea menores que el hiperparatiroidismo secundario y suele
tener tendencia a la hipercalcemia tras el tratamiento con vitamina D, así como un mayor riesgo de fracturas. En el paciente con ERC , incluidos los diabéticos, se recomienda monitorización periódica de calcio, fósforo, hormona paratiroidea y
calcidiol, para conocer la situación de las alteraciones del metabolismo óseo mineral59. El tratamiento va dirigido a corregir el déficit de vitamina D, utilización de quelantes del fósforo y vitamina D. El paciente diabético suele tener una mayor
tendencia a las calcificaciones arteriales. Por ello estas alteraciones deberán vigilarse de forma estrecha ya que pueden
favorecer dichas complicaciones, especialmente si se utilizan altas dosis de captores del fósforo basados en calcio.
Conforme disminuye el FG tienen lugar una serie de alteraciones en la homeostasis del calcio y fósforo que conducen
al hiperparatiroidismo secundario. Los factores involucrados son la hipocalcemia, hiperfosforemia, déficit de calcitriol e
incremento de FGF-23. Estos factores estimulan la secreción de PTH y provocan la hiperplasia de la paratiroides y osteodistrofia renal o enfermedad de alto remodelado. Este problema es diferente en el paciente diabético con nefropatía, en
el que aumenta la frecuencia enfermedad ósea de bajo remodelado o enfermedad ósea adinámica y menor reabsorción
ósea. Ello se ha asociado a efecto de la insulina y acumulación de productos de glicación avanzada. En el paciente con
ERC, incluido los diabéticos, se recomienda monitorización periódica de calcio, fósforo, hormona paratiroidea y calcidiol,
para conocer la situación de las alteraciones del metabolismo óseo mineral59. El tratamiento va dirigido a corregir el
déficit de vitamina D, utilización de quelantes del fósforo y vitamina D. Recientemente los fármacos activadores de los
receptores de vitamina D (paricalcitol) han mostrado conseguir un efecto antiproteinurico en diabéticos que reciben
IECAs o ARA60.
PREPARACIÓN PARA EL INICIO DE TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO
El abordaje multifactorial y multidisciplinar en pacientes con ERC, así como los cuidados en la etapa prediálisis ha demostrado mejorar la supervivencia tras iniciar terapia sustitutiva renal61. La naturaleza progresiva de la ND hace que un
importante porcentaje de pacientes requieran terapia sustitutiva renal. Las opciones terapéuticas son la hemodiálisis,
diálisis peritoneal y el trasplante renal o renopancreático en DM-1. El trasplante es la mejor opción terapéutica. Para una
adecuada planificación del inicio de terapia sustitutiva renal, el diabético deberá ser remitido a Nefrología según los criterios establecidos previamente y especialmente cuando se prevea la necesidad de terapia sustitutiva renal. Esta situación
se dará en todos los diabéticos con ERC estadio 4, en estadio 3 con proteinuria y en aquellos en los que no se consiguen
los objetivos terapéuticos en los factores de progresión renal o en diabéticos con IR e insuficiencia cardíaca.
El factor que más influirá en una mas rápida necesidad de terapia sustitutiva renal es el grado de proteinuria. Dado que
los diabéticos suelen presentar problemas para conseguir un acceso vascular adecuado, el momento de remisión a Nefrología deberá ser de al menos 12 meses antes del supuesto inicio de terapia sustitutiva renal.
La remisión a Nefrología en el momento adecuado permitirá un mejor manejo de las comorbilidades relacionadas con la
insuficiencia renal (anemia, enfermedad ósea), asi como la información de las distintas modalidades de terapia sustitutitutiva renal, posibilidad de trasplante renal anticipado (antes del inicio de diálisis), y realización de acceso vascular para
hemodiálisis o implante de catéter peritoneal según la modalidad elegida.
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