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Fecha de la Ultima Revisión:
Fecha de la Ultima revisión de Farmacovigilancia:
Fecha Efectiva:
Carboplatino
Septiembre 15, 2008
Marzo 2009
Noviembre 11, 2009
1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL
Carboplatino.
2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El carboplatino se suministra en viales que contienen 450 mg de polvo liofilizado para
reconstituir antes del uso y en viales de 45 mL de carboplatino en forma de solución lista
para usar (LPU), que contiene carboplatino 10 mg/mL en agua para inyección.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable.
4. DETALLES CLÍNICOS
4.1 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Coadyuvante en el tratamiento del cáncer avanzado del ovario de origen epitelial.
4.2 POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
El carboplatino se puede administrar bien sea como agente único o en combinación con
otros agentes antineoplásicos. El Medicamento
es para uso intravenoso (IV)
exclusivamente y se tiene que administrar en infusión IV en un periodo de al menos 15
minutos.
Hay dos estándares para la dosificación del carboplatino: 1. Función renal y 2. Área de
Superficie corporal (SC)
1. Dosificación del carboplatino con base en la función renal (22-26)
En la actualidad, el abordaje terapéutico más seguro y efectivo para dosificar el
carboplatino es a través de la función renal usando la TFG del paciente (tasa de filtración
glomerular) y la Fórmula de Calvert para obtener un nivel recomendado de área bajo la
curva (ABC), usualmente en el intervalo de 4-8 mg/mL•min, dependiendo del protocolo
respectivo, el estado previo al tratamiento, el tratamiento concomitante con radiación o las
circunstancias de comorbilidad que pueden afectar la función renal del paciente. Este
método compensa la variación en la función renal previa al tratamiento que de otra forma
podría resultar en una dosis insuficiente a los pacientes que tienen una función renal por
encima del promedio o una dosis excesiva a pacientes que tienen deterioro de la función
renal. La dosificación con este método se calcula en “mg” y no en mg/m2.
FÓRMULA DE CALVERT:
Dosis total (mg) = (ABC objetivo) x (TFG + 25).
2. Dosificación del carboplatino con base en SC
Alternativamente, la dosificación se puede hacer con base en la superficie corporal del
paciente (m2). Si el paciente es obeso o tiene retención de líquidos severa, se deberá recurrir
al peso corporal ideal para estimar la dosificación.
Terapia como agente único: Se recomienda una dosis única inicial de 360 a 400 mg/m2.
Quimioterapia combinada: En combinación con otros fármacos citotóxicos el
carboplatino se recomienda en una dosificación inicial de 300 mg/m2.
Por regla general, la administración del carboplatino se debe repetir a intervalos cíclicos de
4 semanas.
Es posible que se requiera ajustar de la siguiente manera la dosificación terapéutica del
carboplatino conforme al estado de la médula ósea y a la función renal como sigue:
Médula ósea – Se recomienda hacer la determinación de los nadires hematológicos durante
el tratamiento con carboplatino para los ajustes la dosis. En pacientes en quienes los
recuentos de plaquetas y neutrófilos permanecen por encima de 100.000 y 2000/mm3,
respectivamente, se puede aumentar la dosis de carboplatino en 25%. No obstante, no se
recomienda usar dosis mayores de 125% de la dosis inicial. En los pacientes cuyos
recuentos de plaquetas y neutrófilos oscilan entre 100.000 a 50.000 y de 2.000 a 500/mm3,
respectivamente, no es necesario hacer ajustes de la dosificación. En los pacientes que
experimentan toxicidad hematológica de moderada a severa (es decir, recuentos de
plaquetas y neutrófilos menores de 50.000 y 500/mm3, respectivamente), se debe considerar
reducir la dosificación – tanto en los regímenes de agente único como en los combinados –
en 25% (6).
En presencia de factores de riesgo como bajo estado desempeño, terapias mielosupresoras
extensas previas, y/o edad mayor de 65 años, se aconseja hacer una reducción de 20 – 25%
de la dosis; también se aconseja tener precaución cuando se da carboplatino a pacientes que
ya han recibido cisplatino, que es nefrotóxico.
El carboplatino en polvo para inyección se tiene que reconstituir de inmediato antes del uso
en Agua para Inyecciones, en solución de cloruro de sodio al 0,9% o en dextrosa al 5%; la
solución tiene que tener una concentración de 10 mg/mL. Se pueden usar los mismos
solventes de manera similar para alcanzar concentraciones finales inyectables bajas, de 0,5
mg/mL.
El aluminio reacciona con el carboplatino causando la formación de un precipitado y
pérdida de potencia; por esta razón, no se deberán usar equipos que contengan aluminio en
la preparación o administración del carboplatino.(9)
Antes de la administración, las soluciones de carboplatino se deben someter a inspección
visual para descartar la presencia de material en partículas y cambios de coloración. La
solución se debe usar lo más pronto posible después de la preparación; se deberá completar
la infusión dentro de las 24 horas siguientes a la preparación y desechar cualquier sobrante
(véase la Sección 6.6).
4.3 Contraindicaciones
El tratamiento con carboplatino está contraindicado en las siguientes circunstancias:
Hipersensibilidad a los componentes.
Pacientes con trastornos renales graves
Pacientes con supresión medular severa.
En presencia de sangrado sustancial
4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso
La administración de carboplatino se debe llevar a cabo bajo la supervisión de médicos
con entrenamiento completo en el uso de fármacos citotóxicos. Es esencial realizar una
estrecha vigilancia de la toxicidad, en especial en el caso de la administración de dosis
altas del medicamento.
El carboplatino es un fármaco altamente tóxico con un estrecho índice terapéutico y es
poco probable que tenga lugar el efecto terapéutico sin alguna evidencia de toxicidad.
Función de la médula ósea. La supresión de la médula ósea (leucopenia, neutropenia y
trombocitopenia) es dependiente de la dosis y es la toxicidad limitante de la dosis del
carboplatino. Los recuentos de células de sangre periférica se deben hacer a intervalos
frecuentes (p.ej., semanales) en pacientes que reciben carboplatino. Si bien a las dosis
recomendadas del fármaco la toxicidad hematológica del carboplatino suele ser moderada y
reversible, puede sobrevenir mielosupresión severa (en especial la trombocitopenia) en
pacientes que tienen deterioro de la función renal y en pacientes que están recibiendo de
forma concurrente (o que han recibido) otros fármacos mielosupresores o radioterapia. Los
criterios para el ajuste de la dosis en pacientes que experimentan mielosupresión luego de
recibir una dosis de carboplatino se enumeran en la Sección 4.2; como alternativa a la
reducción de la dosificación, la administración de la dosis terapéutica completa del fármaco
se puede diferir hasta cuando se recuperen los recuentos de neutrófilos y plaquetas (valores
> 2000/mm3 y 100.000/mm3, respectivamente). El tratamiento de la toxicidad hematológica
severa puede consistir en cuidados de soporte, agentes antiinfecciosos para las
complicaciones infecciosas, transfusiones de derivados sanguíneos, rescate autólogo de la
médula ósea, trasplante de células madres periféricas y agentes hematopoyéticos (factores
estimuladores de las colonias).
Función renal. El carboplatino se excreta principalmente por la orina y es preciso vigilar la
función renal de los pacientes que reciben el fármaco. La depuración de creatinina parece
ser la medida más sensible de la función renal en los pacientes que reciben carboplatino.
Los criterios para el ajuste de la dosis en los pacientes que tienen deterioro de la función
renal se dan en la Sección 4.2. a diferencia del cisplatino, con el carboplatino no se necesita
la hidratación previa y posterior al tratamiento por cuanto el fármaco tiene un potencial
nefrotóxico relativamente bajo; con todo, la terapia previa con cisplatino o la
administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (p.ej., antibióticos
aminoglucósidos) pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad (véase también la Sección
4.5).
Funciones del SNC / Audición. El examen neurológico habitual es aconsejable durante la
terapia con carboplatino, en especial en pacientes previamente tratados con cisplatino y en
pacientes mayores de 65 años de edad. El carboplatino puede producir ototoxicidad
acumulativa. Se deben hacer audiogramas antes de iniciar la terapia y durante el tratamiento
o cuando se presenten síntomas auditivos. El deterioro clínicamente significativo de la
función auditiva puede exigir modificar la dosificación o suspender la terapia.
Efectos GI. El carboplatino puede inducir el vómito. La incidencia y la gravedad de la
emesis pueden reducirse mediante el tratamiento previo con antieméticos o con la
administración del carboplatino en infusión IV continua en 24 horas, o con la
administración IV de dosis divididas en el curso de 5 días consecutivos antes que como
infusión única. Los inhibidores selectivos de la 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3), los
receptores serotoninérgicos (p.ej., el ondansetrón) o las benzamidas sustituidas (p.ej., la
metoclopramida) pueden ser antieméticos especialmente eficaces, y se puede considerar la
terapia combinada en los pacientes que experimentan efectos emetizantes graves o
refractarios.
Reacciones de hipersensibilidad. Igual que sucede con otros compuestos de complejos de
platino, se han informado reacciones alérgicas al carboplatino. Se debe vigilar
estrechamente al pacientes en previsión de posibles reacciones anafilactoides y los equipos
y medicamentos adecuados deberán estar a mano para tratarlas (p.ej., antihistamínicos,
corticosteroides, epinefrina, oxígeno) siempre que se administre el carboplatino.
Efectos inmunosupresores / Aumento de la susceptibilidad a las infecciones. La
administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por
agentes quimioterapéuticos incluido el carboplatino, puede dar lugar a infecciones serias o
mortales. Se debe evitar la vacunación con una vacuna viva en pacientes que reciben
carboplatino. Se pueden administrar las vacunas muertas o inactivadas; sin embargo, la
respuesta a dichas vacunas puede estar disminuida (22).
4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción
El carboplatino casi siempre se usa en combinación con agentes antineoplásicos que tienen
efectos citotóxicos similares. En estas circunstancias es probable que sobrevenga toxicidad
aditiva. El uso concomitante de carboplatino y otros agentes mielosupresores o radioterapia
puede potenciar la toxicidad hematológica.
Se ha informado de un aumento de la incidencia de emesis cuando se dan al mismo tiempo
carboplatino y otros medicamentos emetizantes o cuando se administra carboplatino a
pacientes que han recibido una terapia emetizante previa (9).
La administración concomitante del carboplatino y aminoglucósidos da lugar a un aumento
del riesgo de nefrotoxicidad u ototoxicidad, y los medicamentos se deben usar con
precaución cuando se dan al mismo tiempo. El uso de otros medicamentos nefrotóxicos
redunda en una potenciación de los efectos renales del carboplatino (9).
El carboplatino interactúa con el aluminio formando un precipitado negro de platino y
perdida de la potencia. No se deberán usar equipos de venoclisis IV, agujas, catéteres o
jeringas que contengan aluminio para la administración del carboplatino (9).
4.6 Uso en el embarazo y la lactancia
Embarazo
El carboplatino puede causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. El
medicamento sólo se usará durante el embarazo en situaciones potencialmente mortales o
en enfermedades en las cuales no se pueden usar medicamentos más seguros o son
inefectivos.
Si el medicamento se administra durante el embarazo o si la paciente queda embarazada
mientras recibe el carboplatino, se le debe informar sobre los peligros potenciales para el
feto. A las mujeres con posibilidad de concebir hay que advertirles que no deben quedar
embarazadas durante la terapia con carboplatino.
Lactancia
No se ha establecido con claridad si el carboplatino o sus metabolitos que contienen platino
se distribuyan en la leche humana. Sin embargo, a causa del potencial de reacciones
adversas serias para el bebé en caso de que el fármaco pase a la leche, la lactancia materna
deberá ser suspendida durante la terapia.
4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias
No se ha evaluado sistemáticamente el efecto del carboplatino sobre la capacidad de
conducir vehículos u operar maquinarias sistemáticamente.
4.8 Efectos indeseables
Muchos de lo efectos secundarios de la terapia con carboplatino son inevitables debido a las
acciones farmacológicas del compuesto. Sin embargo, los efectos adversos suelen ser
reversibles si se detectan a tiempo. Las siguientes son las reacciones adversas que han sido
informadas en relación con diversos sistemas orgánicos.
Neoplasias benignas, malignas y sin especificar: Se han producido unos pocos informes de
leucemias mielógenas agudas y síndromes mielodisplásicos que surgen en pacientes que
han sido tratados con carboplatino, la mayoría cuando se da en combinación con otros
agentes potencialmente leucemogénicos (22).
Trastornos de la sangre y el sistema linfático. La principal toxicidad limitante de la dosis
del carboplatino es la supresión de la médula ósea, la cual se manifiesta por
trombocitopenia, leucopenia, neutropenia o anemia (9-12). La mielosupresión está
relacionada con la dosis. Los nadires de las plaquetas y leucocitos/granulocitos se suelen
presentar de dos a tres semanas después de la administración del medicamento. La
recuperación por lo general es adecuada para permitir la administración de las siguientes
dosis del carboplatino cuatro semanas después de una administración previa. La anemia
(hemoglobina menor de 11 g/dL), que puede ser sintomática, se presenta en una proporción
sustancial de pacientes. Este efecto puede ser acumulativo y hacer necesarias las
transfusiones sobre todo en pacientes que reciben terapia prolongada (p.ej., más de 6
ciclos). Son de prever las secuelas clínicas de la toxicidad de la médula ósea / hematológica
como fiebre, infecciones, sepsis/choque séptico y hemorragia.
Trastornos del metabolismo y la nutrición: anormalidades de los electrolitos (hipocalemia,
hipocalcemia, hiponatremia o hipomagnesemia) (9).
Trastornos del sistema nervioso: Se pueden presentar neuropatías periféricas, sobre todo en
forma de parestesias y disminución de los reflejos tendinosos profundos (9, 11). El efecto,
más común en pacientes mayores de 65 años de edad, parece ser acumulativo, y afecta
principalmente a los pacientes que reciben terapia prolongada o los que han recibido terapia
previa con cisplatino. También puede haber efectos del SNC. En algunos casos la
neurotoxicidad que se observa con el carboplatino puede ser el resultado de una
combinación con cierto efecto retardado de la terapia previa con cisplatino.
Trastornos oculares: Se pueden presentar trastornos visuales, como pérdida transitoria de la
visión (que puede ser completa para la luz y el color) u otras anomalías en pacientes
tratados con carboplatino. La mejoría o la recuperación total de la visión suele alcanzarse
unas pocas semanas después de suspender el uso del medicamento. Se ha informado de
ceguera cortical en pacientes que tienen deterioro de la función renal y reciben altas dosis
de carboplatino (13).
Trastornos del oído y el laberinto. Se han informado tinnitus y pérdida de la audición en
pacientes que reciben carboplatino. El riesgo de ototoxicidad puede aumentar por la
administración concomitante de otros fármacos ototóxicos (p.ej., aminoglucósidos).
Trastornos cardiacos: insuficiencia cardiaca (9); trastornos arteriales coronarios isquémicos
(Por ejemplo, Infarto miocárdico, paro cardiaco, angina, isquemia miocárdica) (28).
Trastornos vasculares: Eventos cerebrovasculares (9)
Trastornos gastrointestinales Las náuseas o el vómito, que suelen ser de leves a
moderados, se pueden presentar dentro de las 6-12 h siguientes a la administración del
carboplatino, y persistir hasta por 24 h o más (9, 11). También se han informado otros
efectos GI tales como mucositis, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal.
Trastornos hepatobiliares . Se pueden presentar elevaciones leves y casi siempre
transitorias de las concentraciones séricas de la fosfatasa alcalina, la aspartato
aminotransferasa o las bilirrubinas (9). Se han informado anomalías sustanciales de las
pruebas de función hepática en pacientes tratados con carboplatino a altas dosis y trasplante
autólogo de la médula ósea (9).
Trastornos del sistema inmunológico Se han informado reacciones alérgicas al carboplatino
(9). Estas incluyen anafilaxia/reacciones anafilactoides, hipotensión, broncoespasmo, y
pirexia. Las reacciones de hipersensibilidad pueden sobrevenir en unos pocos minutos
después de la administración IV de carboplatino.
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Puede haber dermatitis exfoliativa en raras
ocasiones. También se ha informado de erupción eritematosa, prurito, urticaria y alopecia
en asociación con el carboplatino (9).
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia/artralgia (9)
Trastornos renales y urinarios: Se ha reportado raramente insuficiencia renal aguda.
Síndrome hemolítico urémico Se pueden presentar elevaciones leves y transitorias de las
concentraciones de creatinina sérica y del nitrógeno ureico en sangre (9, 14, 15). El riesgo
de nefrotoxicidad inducida por carboplatino (p.ej., afectación de la depuración de
creatinina) se torna más prominente con dosis relativamente altas o en pacientes
previamente tratados con cisplatino.
Trastornos generales y problemas del sitio de administración: Astenia, síntomas parecidos
a los del resfriado, reacciones en el sitio de la inyección (9)
4.9 Sobredosis
No hay antídotos conocidos para la sobredosis del carboplatino, por lo que se deberán
tomar todas las medidas del caso para evitarla; esto incluye tener plena conciencia del
peligro potencial que supone una sobredosis, calcular con cuidado las dosis que se van a
administrar y la disponibilidad de las instalaciones apropiadas de diagnóstico y tratamiento.
La sobredosificación aguda con carboplatino puede dar lugar a una intensificación de sus
efectos tóxicos previstos (p.ej., mielosupresión severa, náuseas y vómito intratable,
toxicidades neurosensoriales severas, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, etc.).
puede sobrevenir la muerte. La hemodiálisis sólo tiene efecto, y sólo parcialmente, si se
realiza hasta 3 horas después de la administración a causa de la rápida y extensa fijación del
platino a las proteínas plasmáticas. Los signos y síntomas de sobredosis se deben manejar
con medidas de soporte.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacodinámico: Agente antineoplásico, compuesto de platino.
Mecanismo de acción: El carboplatino se une al ADN y causa una unión cruzada de dos
cadenas de ADN. Esto puede cambiar la configuración de la doble hélice e inhibe la síntesis
del ADN. El efecto probablemente es independiente del ciclo.
Propiedades farmacodinámicas: El carboplatino es un compuesto de platino, cis-diammino
(1,1-ciclobutano-dicarboxil) platino, con efecto antitumoral. Las propiedades bioquímicas
son similares a las del cisplatino.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción: Luego de una dosis única en infusión IV en 60 minutos, la concentración
plasmática de platino total y platino libre (ultrafiltrado) caerá de forma bifásica según una
cinética de primer orden. La vida media inicial del platino libre se encuentra en un orden de
magnitud de 1 – 2 horas y la vida media terminal es de 3 – 6 horas. El platino total tiene la
misma vida media inicial, en tanto que la vida media terminal es menor (aprox. 24 horas).
Se alcanza una relación aproximadamente lineal entre la dosis (en el área de 300 – 500
mg/m2) y el ABC plasmático del platino total y libre. Las dosis repetidas de carboplatino
durante cuatro días continuos no causan acumulaciones de platino en el plasma.
Veinticuatro horas después de la administración de la dosis, 85% del platino plasmático
estará unido a las proteínas.
Distribución: El volumen de distribución del carboplatino es de 16 litros.
Eliminación: El carboplatino se excreta principalmente a través de la orina, en la cual 30%
de la dosis es secreta sin conversión. En pacientes que tienen depuración de creatinina de
60 mL/min o más, 65% y 70 % de la dosis se recupera después de 12 y 24 horas
respectivamente. La depuración total del carboplatino es de 4,4 litros/hora.
5.3 Datos de seguridad preclínica
La LD50 para el carboplatino IV para ratones y ratas es de 150 y 61 mg/kg respectivamente,
y superior a 31,1 mg/kg para perros. Los principales órganos diana luego de la
administración única fueron el sistema hemolinfopoyético, los riñones y el tracto
gastrointestinal. Se investigaron los efectos tóxicos luego de la dosificación repetida en
ratones, ratas y perros. Los órganos diana principales fueron el sistema hemolinfopoyético,
el tracto gastrointestinal, los riñones, hígado y los órganos de la reproducción tanto en
machos como en hembras.
El tratamiento con carboplatino IV en ratas, machos y hembras, antes del apareamiento y
hasta la implantación causó un aumento de la letalidad fetal y menos fetos vivos. El
tratamiento de ratas preñadas con carboplatino IV durante la organogénesis (días 7 – 17)
causó un retardo del desarrollo y el crecimiento fetales, y un crecimiento postnatal más
lento. El tratamiento en ratas desde el día 17 del embarazo durante todo el periodo de
lactancia hasta el destete no ocasionó efectos en el nacimiento o la viabilidad ni en el
desarrollo de la progenie.
Carboplatino ha sido genotóxico en la mayoría de las pruebas in vitro e in vivo que se han
llevado a cabo. Los estudios toxicidad han demostrado que la inyección extravascular causa
necrosis tisular.
6. DETALLES FARMACÉUTICOS
6.1 Incompatibilidades
No disponible
6.2 Vida útil
Producto en su empaque final para venta: 24 meses por debajo de 25C° protegido de la
luz.(27).
Producto después de abrir el recipiente: Los viales vienen preparados para un único uso;
cualquier porción remanente debe ser desechada después del uso.(27)
Producto después de reconstitución o dilución: La infusión se debe completar dentro de
las 24 horas siguientes a la preparación y desechar cualquier residuo. (27)
6.3 Precaución para el almacenamiento
Almacenar a temperatura inferior a 25°C. Proteger de la luz.
6.4 Naturaleza y contenido del envase
Caja plegadiza de cartón con frasco ampolla por 450 mg de carboplatino en 45 ml
6.5 Precauciones especiales para la disposición final de un producto medicinal usado o
materiales de desecho derivados de dicho producto medicinal y otra manipulación del
producto
Se deben observar las precauciones usuales para la manipulación y preparación de fármacos
citotóxicos cuando se reconstituye o administra el carboplatino.
Precauciones especiales para la infusión IV prolongada: El carboplatino diluido en
solución de cloruro de sodio al 0,9% y almacenado a 25°C sufre una degradación cercana a
5% de la concentración inicial en el curso de 24 h (7). Además, las soluciones de cloruro de
sodio al 0,9% se consideran inadecuadas para la infusión de carboplatino no sólo a causa de
la pérdida de actividad del fármaco sino también en razón de la posibilidad de que puede
tener lugar la conversión a cisplatino, lo cual acarrea un riesgo de mayor toxicidad (7). Por
esta razón se recomienda no diluir el carboplatino en cloruro de sodio al 0,9% cuando se
pretende usar en infusión IV prolongada (8).
El personal debe tener buen entrenamiento en las técnicas de reconstitución y
manipulación. Las mujeres embarazadas deben ser excluidas para trabajar con carboplatino.
La preparación se llevará a cabo en un área designada, idealmente en una cabina vertical de
flujo laminar, con la superficie de trabajo cubierta con papel absorbente desechable con
revés de plástico.
Se debe tener la precaución de evitar inhalar las partículas y de exponer la piel al
carboplatino. Hay que usar ropas protectoras adecuadas, como guantes de PVC, gafas de
seguridad, batas y tapabocas desechables.
Se recomienda usar adaptadores de bloqueo para armar las jeringas y los equipos de
venoclisis para evitar los escapes.
En caso de contacto con los ojos, hay que lavar con agua o solución salina. Si la piel se
pone en contacto con el fármaco hay que lavar con abundante agua y en ambos casos
buscar ayuda médica. Acudir de inmediato a un servicio médico si se ingiere o inhala el
fármaco.
Todos los materiales, agujas, jeringas y otros artículos utilizados que hayan entrado en
contacto con fármacos citotóxicos deben ser incinerados. Las excretas se tratarán de forma
similar. Se deben lavar las superficies contaminadas con copiosas cantidades de agua.
6.6. Registro Sanitario:
Carboplatino 450 mg/45ml INVIMA 2007M-005988-R1
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