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INFECCIONES BACTERIANAS Y
FUNGICAS EN PACIENTES CON
TRASPLANTE HEPATICO
58
Raúl Caltenco Serrano
Carlos J. Lumbreras Bermejo
INFECCIONES BACTERIANAS
Concepto
Uno de los problemas más frecuentes en el
paciente que recibe un trasplante de órgano sólido es la infección.(1) Ésta ocurre en alrededor del
80% de los pacientes con trasplante hepático.(2) El
paciente que ha sido trasplantado puede considerarse como inmunocomprometido en mayor o
menor grado; su inmunocompromiso existe antes, durante y después del procedimiento quirúrgico.(2) Antes de recibir el injerto hepático, el paciente tendrá cualquiera de las enfermedades que
afectan a éste órgano y que alteran su función de
barrera contra las infecciones. Debe recordarse
que el hígado es un órgano que filtra la sangre del
tubo digestivo, eliminando en una pasada las bacterias que pudieran encontrarse ahí. Por otra parte, el hígado sintetiza una gran cantidad de las
proteínas de respuesta de fase aguda, como la
proteína C reactiva, proteína de unión a manosa,
entre otras, que poseen capacidad opsonizante y
que constituyen la primera línea de ataque del sistema no clonal de inmunidad humano.(3)
Durante el procedimiento quirúrgico, la función de barrera habrá disminuido aún más, producto de la interrupción transitoria del flujo sanguíneo al órgano, mismo que tardará cierto tiempo
en recuperarse, que aunque relativamente breve,
puede ser responsable de algunas bacteriemias
observadas tempranamente. Por otro lado, como
parte de su manejo, el paciente será sometido a
ventilación mecánica, colocación de catéteres venosos, arteriales, tubos de drenaje biliar, abdomi-
nal, gástrico, que evitaran la acción de los mecanismos inespecíficos de defensa (piel, vías aéreas
superiores, macrófagos locales, etc).(4,5)
En el postoperatorio, el paciente continuará
con muchas de las medidas implementadas durante la intervención, pero además recibirá el esquema inmunosupresor que le permitirá tolerar
el nuevo injerto. De esta manera se suman varios
factores de riesgo pre, trans y postoperatorios que
darán como resultado en conjunto, el período de
mayor incidencia de infecciones bacterianas (primeras 8 semanas después del procedimiento quirúrgico).(5) Algunos factores de riesgo particularmente demostrados, son reflejo de las alteraciones
comentadas: el tiempo necesario para haber efectuado el procedimiento quirúrgico (> 8-10 horas),(6) el tiempo de protrombina (como medida
indirecta de la función de síntesis del hígado),(5)
reintervenciones por problemas como fuga de bilis, alteración en su excreción por estenosis de la
vía biliar, formación de colecciones hemáticas, rechazo-uso de esteroides, entre otras.(5-7) Así, para
cada uno de estos factores, se ha definido con cierta precisión el tiempo que define el riesgo, por
ejemplo, el tiempo para la extubación en el postoperatorio (antes o después de las 72 h de haberse
realizado la operación), siendo mayor el riesgo de
infección cuando se logra la extubación después
de las 72 horas.(8)
Es importante señalar que el trasplante hepático ha tenido una evolución desde su primera
realización en 1963, la cual ha permitido seguir en
tiempo los riesgos a los que se va enfrentando el
paciente, para poder actuar oportunamente, es
717
decir orientar el tratamiento de acuerdo al riesgo
acumulado o al momento en que se encuentre,
con respecto a la fecha en que fue realizado el trasplante.(4,5,7)
EPIDEMIOLOGÍA
Las infecciones en el trasplante hepático tienen una cronología mas o menos constante, que
ha sido ajustada al modelo inicial de la historia
natural de la infección en el trasplante de órgano
sólido.(9) (ver Fig. 58.1).
Las infecciones bacterianas tienen su mayor
frecuencia en el primer mes de haberse realizado
el procedimiento quirúrgico y se relacionan principalmente con éste y sus complicaciones.(1,5,6,10)
Del total de infecciones que ocurren en pacientes sometidos a trasplante hepático, entre 30 y
70% son atribuibles a bacterias y entre el 5 y el
10% a etiología micótica. (1,2,5) Con la evolución del
trasplante hepático y la introducción de medidas
de profilaxis antibiótica, la colangitis postrasplan-
te es una complicación que ocurre en el 2 al 5%.(1113) Sin embargo, otras infecciones abdominales se
presentan con frecuencias del 10 al 58%.(2,5) De tal
manera que entre las infecciones abdominales, las
de herida, las asociadas a catéteres y drenajes y
las pulmonares se desplaza la mayoría de la casuística infecciosa bacteriana y fúngica en el trasplante hepático.
Aproximadamente del 70 al 90% de las infecciones ocurren durante el primer mes post-trasplante y entre el 10 y 30% ocurren en el segundo
mes.(7,9,10) En este tipo de pacientes la bacteriemia
se detecta entre el 20 al 60 % de los casos de infección.(2,5,12) La mortalidad de los pacientes que sufrían bacteriemia y que habían recibido trasplante hepático era alrededor del 29% hace poco más
de 10 años.(14) Más baja que la que era atribuible a
la enfermedad por CMV (32%) o a enfermedad
fúngica invasiva (52%).(14) Sin embargo, la mortalidad ha disminuido a un 4 a 9% con la introducción de profilaxis dirigida para infección bacteriana (descontaminación intestinal selectiva).(14,15)
Cronología de la infección en el trasplante hepático.
Convencional
No convencional
Fúngica (levaduras) TB Pneumocystis
CNS
Listeria
Aspergillus, Nocardia, Toxoplasma
Cryptococcus
Bacteriana
heridas
neumonía
relacionadas a catéter
abscesos abdominales
colangitis
Infecciones
relativamente
benignas
Recaídas: IVU, Bacteremia, Neumonía
0
1
2
Trasplante
Fig. 58.1 — Cronología de la infección en el trasplante hepático.
718
3
4
5
6
Meses
Tabla 58.1
Infecciones bacterianas en trasplante hepático.
Tipo
%
Bacteremia
23-60
Abdominales
15-58
Neumonías
10-30
Herida Qx.
1-10
Colangitis.
1-10
Piel y tejidos blandos
1-10
Vías urinarias
1-10
Aunque las frecuencias para las infecciones
bacterianas varían entre los diferentes centros que
realizan trasplante hepático, los primeros lugares
son ocupados por las bacteriemias (23-60%), infecciones abdominales (15-58%) y las neumonías
(10-30%).(2,5,12,13) Otras infecciones como las infecciones de herida, colangitis, de piel y tejidos blandos y otras tienen variaciones de 1-10%.(2,5,12,13) (ver
tabla 58.1).
La introducción de algún inmunosupresor
como ciclosporina o tacrolimus no parece afectar
la frecuencia de infecciones bacterianas en el esquema inicial,(16) incluso a pesar de un mayor efecto inmunosupresor con tacrolimus(17,18) o efecto
selectivo como el micofenolato.(19) La realización
de un trasplante programado tiene diferencias en
cuanto a la frecuencia de infecciones con respecto al trasplante que se realiza como una medida
de emergencia,(20) lo cual pone de relieve el riesgo
adicional que tienen la enfermedad hepática previa y sus complicaciones, como factores importantes previos al trasplante para la posibilidad de
adquirir infecciones bacterianas. En este caso, factores como el tiempo de protrombina, la administración de hemoderivados, la estancia en una unidad de terapia intensiva así como la administración
previa de antibióticos por tiempo prolongado,
tuvieron asociación con un riesgo mayor de adquirir infección grave.(19-21)
Los agentes infecciosos relacionados con enfermedad muestran un predominio de los Gram
positivos sobre los Gram negativos (65% Vs 20%
respectivamente).(2,5) Los anaerobios pueden ocupar del 5 al 18% y en poco menos del 7% se recupera flora mixta.(2,5) Es necesario que cada unidad
de trasplante conozca su propia casuística, con la
finalidad de orientar mejor los esquemas empíricos de tratamiento, en el caso de sospecha de infección.
ABORDAJE CLÍNICO
El método para estudiar al paciente con trasplante hepático y sospecha de infección tiene
como base el conocimiento de la epidemiología y
de la cronología de estos eventos. De esta forma
es posible ponderar algunas probabilidades, por
ejemplo, durante la primera semana es excepcional que un paciente sufra una infección por agentes como el citomegalovirus o Pneumocystis carinii.(9) Por el contrario, durante este tiempo las
infecciones bacterianas son la causa principal de
fiebre. (9,21) Cuando el paciente se encuentra en
la unidad de cuidados intensivos (UCI), esto es
durante la primera semana posterior al trasplante, el 87% de los casos de fiebre son de causa infecciosa y alrededor del 80% son producidos por
bacterias, el 10% pueden ser virales y el resto por
hongos.(21) Afortunadamente la mayoría de los pacientes con una infección desarrollan fiebre como
manifestación clínica de infección. Sin embargo,
los pacientes que reciben esteroides como parte
de su manejo inmunosupresor pueden no mostrarla.(22) Esta última situación parece observarse
con mayor frecuencia en el paciente que recibe esteroides en forma crónica, por lo que no se insistirá más en este aspecto.(22) Puesto que la fiebre es la
manifestación más frecuente de la infección, ésta
es importante como dato de alarma, sobre todo
cuando el paciente se encuentra inconsciente, intubado o puede aportar poco sobre otros datos clínicos como el dolor y su localización o la presencia
de tos. Sin embargo hasta un 10% de los pacientes
con trasplante hepático pueden manifestar hipotermia estando infectados.(21) La hipotermia como
manifestación de infección tiene algunas explicaciones teóricas: la vasodilatación generalizada y sobre todo periférica, la hiperventilación y la escasa
masa muscular en algunos pacientes.(23)
Cuando el paciente se encuentra en la UCI, la
neumonía es la causa más frecuente de la fiebre
(30%). A ésta le siguen en frecuencia la bacteriemia
relacionada a catéter, y la colangitis; 15 y 9% respectivamente.(21) En esta etapa es posible documentar microbiológicamente la bacteriemia en un 45%
aproximadamente.(21) Muchos pacientes estarán
intubados y el abordaje será prácticamente una
exploración física minuciosa, y los estudios radiológicos de tórax en forma secuencial, los cultivos
de sitios específicos (cultivo de orina, hemocultivo) mismos que podrán ayudar a establecer el sitio
de la infección. Los estudios de ultrasonido son
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preferidos y se orientan a la búsqueda de colecciones alrededor del lecho quirúrgico, o en planos
musculares, incluyendo aquellas de naturaleza no
infecciosa (hematomas). Las posibilidades etiológicas se amplían si el paciente se encontraba hospitalizado debido a falla hepática fulminante, cáncer
hepático primario o alguna otra enfermedad que
hubiera condicionado manejo intrahospitalario y/
o administración de antibióticos, favoreciendo infecciones por hongos o bien, otras complicaciones
que pudieran incrementar los procedimientos invasivos; desafortunadamente estos factores se asocian con una mortalidad elevada.(24)
Durante la segunda semana, la mayor parte
de los pacientes ya han dejado la UCI. Como es
de esperarse, la neumonía disminuye en frecuencia (aproximadamente 14%) en los que logran ser
extubados, pero se incrementa en aquellos que no
pueden ser extubados.(25,26) En este tiempo, incrementan su frecuencia las infecciones asociadas a
factores de riesgo acumulativo como la bacteriemia asociada a catéter, en las que las manifestaciones además de la fiebre son escasas. Por eso, en
todo paciente que posea un catéter con más de 5
a 7 días de haber sido colocado, éste debe ser considerado como una causa posible. Sin que lo anterior deba ser tomado como un dogma, siempre es
prudente mantener una mentalidad abierta a todas las posibilidades.
Dentro de las manifestaciones asociadas a la
infección, la trombocitopenia no parece ser un
factor de riesgo sino la expresión de ésta (¿producto del daño endotelial y consumo?).(27) La aparición de trombocitopenia fuera del período esperado de los primeros 6 días se asocia con la
aparición de infección.(27) Una biometría hemática puede ser útil para la evaluación inicial en la
ausencia de síntomas si existe leucopenia o leucocitosis sin causa aparente.
Puesto que las infecciones bacterianas ocurren durante el primer mes, en su mayoría corresponden a infecciones de adquisición nosocomial. (4,16) En los siguientes meses las infecciones
bacterianas son menos frecuentes, sobre todo en
aquellos pacientes con injertos que no sufren rechazo y gozan de un buen funcionamiento; éstas
son fundamentalente de origen comunitario.
INFECCIÓN POR BACTERIAS DEL GÉNERO LEGIONELLA
La adquisición de la infección por bacterias del
género Legionella está relacionada con la contami720
nación a través del contacto con el agua hospitalaria. La presentación suele ser con fiebre y síntomas
generales inespecíficos, así como alteraciones radiográficas con opacidades unilaterales o bilaterales.
Su curso puede ser fulminante y debe sospecharse
en un cuadro neumónico rápidamente progresivo. El diagnóstico se establece mediante el cultivo
del lavado broncoalveolar o del tejido pulmonar
en el caso de biopsia. Debe tenerse en cuenta para
cultivarse en medios adecuados. En algunos brotes hospitalarios se ha recomendado incluso la supresión del baño del paciente en la ducha y un sistema adecuado de cloración y calentamiento del
agua como medidas de prevención.(28-30)
TUBERCULOSIS EN EL PACIENTE CON TRASPLANTE
HEPÁTICO
La prevalencia de la tuberculosis en general
es del 0.5 al 11%.(31, 32,33). Esta variación informada
en la literatura se explica por la endemicidad diferente en los sitios que la reportan. Los factores
de riesgo no se conocen con precisión ya que son
esporádicos los casos que se observan localmente, situación que hace dificil evaluarlos, aunque
en algunos es posible conocer el antecedente epidemiológico de contacto. En otros es importante
la inmunosupresión a la que son sometidos durante el tratamiento de rechazo (administración
de esteroides y anticuerpos antilinfocitarios).(34,35)
Casi todos los pacientes se presentan con fiebre,
disnea y enfermedad pulmonar al momento del
diagnóstico y los casos informados han sido detectados alrededor del 4-5o mes (rango: 1-9o mes)
posterior al trasplante y otro grupo alrededor de
los 2 años.(33,35,36) Cerca del 50% de los pacientes
se presentan como una forma diseminada (miliar) y alrededor del 20% con meningitis (cefalea,
dolor de cuello y rigidez de nuca)(33,36). Los signos
síntomas generales incluyen: pérdida de peso,
linfadenopatías y leucocitosis. Sin embargo hasta
un 10% de los pacientes pueden presentarse en
forma asintomática y un 3% con radiografía normal.(35) El abordaje para el diagnóstico consiste en
tratar de establecer la etiología de la enfermedad
pulmonar, es decir a través de la realización de
lavado broncoalveolar con toma de cultivo y realización de tinciones de Ziehl-Neelsen, auraminarodamina; de ser negativos, la realización de biopsia. En muchos casos, ante la fuerte sospecha y
la presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes
en alguna muestra clínica, se inicia tratamiento
empírico, sin que se tenga aislamiento microbiológico. Desde luego que esperar el resultado del
cultivo, salvo en el caso de utilizar métodos radiométricos (Bactec), puede retrasar importantemente el diagnóstico, así que puede ser necesario
en algunos casos, recurrir a la biopsia pulmonar
si la baciloscopía es negativa. Lo anterior se vuelve más importante si consideramos que una de
las formas de presentación de la tuberculosis en
estos pacientes, ha sido la de un nódulo pulmonar solitario y a su vez éste puede tener entre sus
causas: Pneumocystis carinii, Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Nocardia spp., Mycobacterium
tuberculosis y neoplasias entre otros.(37-42)
Frecuentemente durante el tratamiento, se
presentan episodios de rechazo como consecuencia de la interacción entre la rifampicina y la ciclosporina A. Sin embargo los ajustes en las dosis
permiten llevar a cabo un tratamiento exitoso en
el 100% si se toma la precaución de monitorizar
los niveles de la ciclosporina y son incrementadas
las dosis.(31,32) La mayoría de los pacientes responden exitosamente al tratamiento con cuatro drogas administradas durante los primeros dos meses, aunque cerca del 50% de los pacientes
desarrollan toxicidad y el 100% de los que la presentan es de tipo hepatotóxica, siendo severa en
el 60%. Alrededor del 30% de los pacientes pierden el injerto durante la enfermedad. (31,32) Recientemente(36) se han tratado de emplear fármacos
de segunda línea en la terapia de continuación
para la tuberculosis con resultados favorables, logrando la cura microbiológica. Los fármacos empleados son la combinación de etambutol con ofloxacina, con rifampicina o pirazinamida.
vamente incrementan la concentración de ciclosporina y el cotrimazol del tacrolimus. Otros como
la rifampicina y la griseofulvina disminuyen las
concentraciones de ciclosporina y de tacrolimus.
Trimetoprim-Sulfametoxazol incrementa la toxicidad de azatioprina.
Las infecciones que ocurren durante el primer
mes deben ofrecer una cobertura para Gram positivos y Gram negativos, ya que como se ha dicho previamente corresponden a infecciones generadas en el ambiente hospitalario. La cobertura
con dicloxacilina o vancomicina dependerá de la
prevalencia de resistencia por parte de los Staphylococcus coagulasa negativos a la meticilina y de la
presencia de Enterococcus spp., resistente a ampicilina.
La profilaxis empleada para prevenir las infecciones por Pneumocystis carinii tambien previene de infecciones por Toxoplasma gondii, Listeria
monocytogenes, Nocardia spp., y Legionella spp.
La tabla 58.2 muestran algunas opciones de
tratamiento de acuerdo al agente causal y a la entidad clínica en cuestión.
1.– Si en la institución existe una elevada incidencia de Estafilococo resistente a meticilina
2.– En el caso de que exista o se desarrolle insuficiencia renal
3.– Sólo se podrá utilizar fluconazol, si éste no
se ha administrado como agente profiláctico, y en
todo caso, tras comprobar la sensibilidad “in vitro” de la levadura
Los ajustes locales en cada hospital deberán
hacerse con base en los patrones de resistencia de
cada hospital a las diferentes bacterias.
TRATAMIENTO
En la decisión del antibiótico a utilizar debe
tomarse en cuenta la penetración del fármaco al
sitio que se desea que llegue y las posibles interacciones con los otros medicamentos que recibe el
paciente, principalmente los inmunosupresores.
Así, los aminoglucósidos y la anfotericina B
potencian la toxicidad renal causada por la ciclosporina. Otros como la claritromicina, eritromicina, fluconazol, ketoconazol e itraconazol incrementan las concentraciones tanto de ciclosporina
como de tacrolimus (FK506). Algunos como la ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, azitromicina, diritromicina, ganciclovir e imipenem selecti-
Tabla 58.2
Infecciones Causadas por Hongos en Pacientes con Trasplante
Hepático
Tipo de Infección o agente causal.
Porcentaje
Infección invasiva.
7.5 - 42.
Candida spp.
18 - 100.
Aspergillus spp.
1.5 - 23.
Micosis endémicas.
variable*
Cryptococosis.
1 - 3.
Mortalidad
Candida spp.
10.5 - 59.
Aspergillus spp.
50 - 100.
* La frecuencia cambia según la región geográfica.
721
Tabla 58.3
Hongos de Fuente Comunitaria y Nosocomial en el Trasplante
Hepático
Comunitaria (micosis endémicas)
Nosocomial.
Histoplasma capsulatum.
Candida albicans.
Cryptococcus neoformans.
Torulopsis glabrata.
Coccidioides immitis.
Candida tropicalis.
Blastomyces dermatitides.
Candida krusei
Aspergillus spp.
Candida parapsilosis
INFECCIONES FÚNGICAS
Epidemiología
Las infecciones fúngicas afectan al paciente
con trasplante hepático con mayor frecuencia que
al que recibe cualquier otro órgano.(43) La frecuencia de agentes etiológicos relacionados se pueden ver en la tabla 58.3.
Como puede observarse, uno de los géneros
que más frecuentemente lo infectan es Candida
spp. Sin embargo, hongos como Aspergillus spp.,
tienen una alta mortalidad asociada. En general,
se pueden dividir, para fines prácticos en dos tipos de infecciones micóticas en el paciente que
recibe un trasplante hepático: las infecciones causadas por hongos endémicos en la comunidad y
aquellas que se generan por haber sido adquiri-
Tabla 58.4
Antimicrobianos Recomendados para el Tratamiento de las
Infecciones Bacterianas y Fúngicas Más Comunes en el Receptor de
un Trasplante Hepático
Neumonia precoz (primeros 30
días post-trasplante)
Piperacilina/Tazobactam
Meropenem/Imipenem
Cefalosporinas de 3ª generación
± Vancomicina1
Sepsis por cateter
Vancomicina + Cefalosporina de
3ª generación
Infección intraabdominal
(incluyendo colangitis y absceso
del injerto)
Piperacilina/Tazobactam
Cefalosporina de 3ª generación +
Metronidazol
Meropenem/Imipenem
Infección grave de partes blandas Vancomicina + Cefalosporina de
3ª generación
Neumonia tardía (a partir del
sexto mes post-trasplante)
adquirida en la comunidad
Cefotaxima/ceftriaxona
Levofloxacino (si existe sospecha de
Legionelosis)
Infección grave por Candida
Anfotericina B convencional
Forma lipídica de Anfotericina B2
Fluconazol3
Infección por Aspergillus
Forma lipídica de Anfotericina B
722
das en el ambiente hospitalario.(44,45) Algunos de
éstos se muestran en la tabla 58.4.
La infección micótica en el paciente que ha
recibido un trasplante hepático tiene diferentes
factores de riesgo asociados. Algunos de ellos son:
colonización intestinal por levaduras,(43) contaminación de los drenajes del lecho quirúrgico donde se aloja el injerto,(46) la presencia de insuficiencia renal, la necesidad de grandes transfusiones
de sangre al momento de la cirugía, la necesidad
de reintervenciones por trombosis o fuga de la
anastomosis de la vía biliar,(47) la infección por virus con efecto inmunosupresor como Herpes-6(48)
y citomegalovirus,(10) la estancia prolongada en la
unidad de cuidados intensivos. Así mismo otros
factores como la necesidad de administrar anticuerpos anti-linfocito, o esteroides, son otros de
los factores asociados con el desarrollo de las infecciones fúngicas. Esto último como causa de
inmunosupresión severa en conjunto con el procedimiento quirúrgico.(45)
MOMENTO DE LAS INFECCIONES FÚNGICAS EN EL
TRASPLANTE DE HÍGADO
En el trasplante hepático el período de inicio
para las infecciones micóticas puede ocurrir en
forma más temprana que en otros tipos de trasplantes. Alrededor del 50% de las infecciones en
receptores de trasplante hepático se inician dentro de los primeros 10 días de haberse realizado el
procedimiento.(46) Desafortunadamente, las infecciones en este período son causadas por hongos
de adquisición nosocomial, es decir, Candida spp.,
y Aspergillus spp.(49) Este período, que corresponde al de máxima inmunosupresión explica en parte
el tipo de infecciones a las que se enfrenta el paciente de trasplante hepático.(49) Al parecer el punto de partida para las infecciones micóticas en su
mayoría es en el tubo digestivo.(45,50) Por lo que
una colonización detectada mediante cultivo alrededor del 3er día post-trasplante es un predictor importante para el desarrollo subsecuente de
una infección sistémica.(46)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Algunas formas de enfermedad afectan diversos órganos, sin embargo la localización está estrechamente relacionada con el género que la produce, así Candida spp es causa de peritonitis y
fungemias.(51) La primera se produce por contaminación durante la cirugía, por complicación
(fuga de bilis), o por translocación.(52) La segunda
ocurre como consecuencia de la progresión de las
anteriores a la diseminación hematógena o secundaria a la colonización de catéteres.(53) Aspergillus
spp., causa principalmente enfermedad pulmonar,
con diferentes formas de presentación, como nódulos, abscesos, formas necrosantes con hemorragia, y formas cavitadas.(43,54) La diseminación de
esta micosis al sistema nervioso central es relativamente frecuente, situación que raramente ocurre en las infecciones por Candida spp.(55,56) La candidemia que ocurre como consecuencia de la
colonización de catéteres puede llevar a enfermedad diseminada hasta en el 50% de los casos. De
no ser retirado un catéter colonizado la mortalidad se incrementa hasta el doble de la que normalmente tiene la candidemia no asociada a catéter.(49,53) Otras micosis causadas por hongos de la
clase Zygomicetos (Rhizopus, Mucor, Absidia, Apophysomyces, Cunninghamella y Saksenaea) causan
fundamentalmente sinusitis y el síndrome rinocerebral, pero también pueden afectar el pulmón,
la piel, tubo digestivo y el riñon.(57-59) Estas infecciones se presentan dentro de los primeros dos
meses post-trasplante y se asocian con pacientes
que además del trasplante poseen factores de riesgo como diabetes o han sufrido episodios de
rechazo.(58,60) La mortalidad entre las infecciones
por Aspergillus spp., y hongos de la clase de los
Zygomycetos es cercana al 100% en pacientes con
trasplante hepático.(44,45) Es importante señalar que
existe una diferencia importante en cuanto a la
progresión de la enfermedad causada por hongos como Candida y la causada por Hongos como
Aspergillus o los Zygomycetos, ya que la enfermedad en estos últimos suele ser rápidamente progresiva y la sensibilidad a los antimicóticos como
anfotericina B es notablemente inferior comparativamente a la de la mayoría de las especies del
género Candida. El manejo quirúrgico es importante en estas dos últimas (con lesiones no diseminadas en el caso de Aspergillus spp.).
Otros hongos como Cryptococcus neoformans
afectan tardíamente al paciente de trasplante hepático, es decir más allá de los cuatro meses posttrasplante. (44) Puede ser causa de enfermedad
pulmonar y es sensible a la anfotericina B. Sin
embargo otros hongos como Alternaria spp., Cladosporium trichoides (hongos dematiaceos por su
producción de melanina) pueden causar enferme-
dad cutánea en receptores de trasplante hepático.(61,62) Los hongos del género Fusarium habitualmente causan enfermedad diseminada con lesiones en piel, sistema nervioso central y pulmones.
Histológicamente son dificiles de diferenciar en
el estudio de biopsia de hongos como Aspergillus
spp., Paecylomyces, Pseudallescheria boydii y generalmente causan fungemia (es decir, pueden ser
recuperados a través de hemocultivos), señalando su gran potencial para diseminarse afectando
otros órganos como el ojo y riñon. (63)
DIAGNÓSTICO
Desafortunadamente no existen pruebas diagnósticas para la mayoría de las infecciones micóticas que sean lo suficientemente sensibles y específicas en etapas tempranas de la enfermedad
en el caso de las infecciones por hongos.(44) Por
esta razón debe tenerse siempre en mente la posibilidad de la infección micótica en pacientes con
trasplante hepático, sobre todo a partir del inicio
de la segunda semana, cuando pueden estar presentes este tipo de infecciones.(9) La posibilidad
de determinar la colonización de mucosas (faríngea, rectal) por hongos como Candida spp., y Aspergillus spp., orienta a la posibilidad, lo mismo
que la recuperación de Candida en los cultivos de
los sitios cercanos al lecho quirúrgico, pero no es
suficiente para establecer el diagnóstico de enfermedad.(43,49) Los hemocultivos son útiles en el caso
de infecciones por Candida, y por infecciones por
hongos del género Fusarium, sin embargo poco
útiles en el caso de infecciones por Aspergillus.(44,53,63) De cualquier forma siempre es necesario realizar la toma de éstos como parte del abordaje del paciente con trasplante hepático. La
siembra de muestras en medios especiales para
hongos es importante, lo mismo que sembrar en
medios adicionados con aceite vegetal (oliva) en
el caso de sospechar infecciones por hongos levaduriformes (Malassezia).(64) La radiografía de tórax es un método útil, ya que las lesiones causadas por micosis invasivas, son evidentes a la
imagen AP, sin embargo es conveniente orientar
su situación con las radiografías en proyección lateral. La tomografía de alta resolución es de bastante utilidad para precisar la localización de las
lesiones, sobre todo si se trata de realizar estudios
invasivos (toma de biopsia). La realización de biopsia de lesiones de piel, pulmón o de otra localización es particularmente importante ya que las
723
micosis con una alta mortalidad no son detectadas mediante hemocultivo (Mucor, Rhizopus, Aspergillus) y el diagnóstico temprano se asocia con
mayor éxito al poder ofrecer tratamiento combinado (antimicótico y quirúrgico).(65, 66) Los cultivos para la identificación de dichos agentes, es
obvio decirlo, pero permiten al mismo tiempo establecer pronóstico, sobre todo con aquellos hongos poco sensibles a fármacos como la anfotericina B como Pseudallescheria boydii.(67) El cultivo del
líquido aspirado mediante punción de colecciones es también otro procedimiento necesario en
el caso de infecciones en las que en el hemocultivo no se ha logrado recuperar al agente.(68)
TRATAMIENTO
En el caso de las fungemias (hemocultivos
positivos), es necesario ofrecer tratamiento, sobre
todo por la posibilidad de siembras a distancia y
el riesgo de mortalidad si no se brinda ninguna
de las opciones terapéuticas.(49,68) Siempre se prefieren los fármacos que tienen menos interacción
con los medicamentos empleados en la inmunosupresión.(45) Un aspecto importante de comentar es la sensibilidad que tienen algunos hongos
frente a los diferentes antimicóticos. Así, en forma general puede decirse que la sensibilidad de
Aspergillus, Fusarium, Alternaria, Cladosporium y
los mucorales es realmente pobre comparada con
la de especies del género Candida.(65,66,68) Con excepción de los aislamientos ocasionales de Candida lusitaniae, C. glabrata y C. krusei, en cuyo caso
puede ser necesario emplear dosis altas de anfotericina B (>1mg/kg/día).(68) El uso de anfotericina B en formulaciones con lípidos como la anfotericina B liposomal y la anfotericina B en complejo
lípido, son recomendadas como tratamiento de
segunda línea en el caso de toxicidad renal cuando se ha empleado previamente anfotericina B
deoxicolato o cuando el paciente cursa con insuficiencia renal.(69) Aun cuando la sensibilidad de
5-fluocitosina al resto de los hongos diferentes de
los que causan la Cromomicosis es pobre, ha habido resultados que sugieren que puede emplearse en el tratamiento de infecciones severas por
Candida, ya sea combinada con fluconazol o con
anfotericina B.(65) Otra preparación recientemente autorizada para su uso es la de itraconazol en
hidroxi-propil-b -ciclodextrina, (65,68) la cual al ser
más soluble y administrada cada 12 horas permite alcanzar concentraciones séricas estables y una
724
menor variabilidad en su absorción debido a su
mejor biodisponibilidad.
Las dosis útiles de anfotericina B frente a infecciones por Candida son de alrededor de 0.5 a
0.6 mg/kg/día, sin embargo frente a hongos como
Aspergillus, Zygomycetos u otros hongos filamentosos es preferible emplear dosis superiores a 1mg/
kg/día (hasta 1.5 mg/kg/día) de la preparación con
deoxicolato, mientras que con la anfotericina B liposomal pueden emplearse dosis mas altas (3 mg/
kg/día dosis habitual, hasta 5 mg/kg/día como dosis altas). La duración del tratamiento para candidemia implica que sea retirado el factor condicionante (catéter vascular colonizado) y puede ser
de hasta 2 semanas después del último cultivo
positivo o del control (desaparición) de los síntomas de infección.(65,68)
El tratamiento de las infecciones por Aspergillus spp., en pacientes con trasplante hepático
implica todo un reto, sobre todo cuando éstas se
presentan durante el período de máxima inmunosupresión. En esta etapa la mortalidad es alta y
el éxito depende de muchos factores, entre ellos,
el inicio oportuno del tratamiento antifúngico, la
presencia de lesiones bien delimitadas, localizadas y la posibilidad de ofrecer tratamiento médico quirúrgico. Las dosis recomendadas de anfotericina B son altas, es decir de 1 a 1.5 mg/kg/día
de la preparación con deoxicolato. Las preparaciones como la liposomal o la anfotericina B en complejo lípidico se recomiendan en dosis mayores o
iguales a los 5 mg/kg/día. El itraconazol se recomienda como tratamiento de continuación a dosis mayores o iguales a 400mg/día. Existen muchos
fármacos en investigación como el voriconazol, el
posaconazol (SCH 56592), actualmente en fase II
— III. La nistatina (otro polieno como la anfotericina B) en complejo lípidico y el ravuconazol y
otros derivados equinocandina 3 que actualmente están en fase I.(66)
PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONES MICÓTICAS Y
BACTERIANAS
La prevención de las infecciones en pacientes
con trasplante hepático se lleva a cabo a varios
niveles. La exposición del paciente dentro del
hospital puede ocurrir en dos áreas: La domiciliaria y la no domiciliaria.(9) La exposición domiciliaria se lleva a cabo dentro de la habitación del paciente o en la sala donde se encuentra éste. Puede
ocurrir a través de la contaminación del agua o
del aire por agentes oportunistas. Desafortunadamente estos casos ocurren en forma de brotes
cuyos casos se relacionan en tiempo y lugar. Las
exposiciones no domiciliarias ocurren cuando el
paciente necesariamente transita de una sala a otra
del hospital por necesidades de estudio. En estos
casos es mas difícil identificar la fuente de adquisición del patógeno en cuestión. Sin embargo, son
estas exposiciones las que suelen dar mas problemas, ya que corresponden a salas donde se brinda atención a otros pacientes, por ejemplo, las salas
de radiología, hemodinamia, quirófano, entre
otras. De esta forma una de las formas dirigidas a
la prevención de infecciones es el empleo de filtros en los sistemas de aire dentro de la sala. Otros
métodos, sobre todo para la prevención de exposiciones no domiciliarias, es la utilización del cubre-boca de alta eficacia.(9)
Otras formas de prevención están dirigidas a
las fuentes de origen endógeno, a través de la descontaminación intestinal, medida que trata de
mantener la flora anaerobia y trata de reducir la
población de bacilos Gram negativos y levaduras.
La forma de llevar a cabo este procedimiento consiste en la administración por vía oral de antibióticos no absorbibles por esta vía como polimixina
E, aminoglucósidos y nistatina o anfotericina B.
Se ha utilizado también la administración de pastas bucales con estos antibióticos para prevenir la
colonización orofaríngea. La administración se
realiza dentro de las 48 horas previas al trasplante
y se contínua posteriormente con la administración de antibióticos sistémicos como cefotaxima y
vancomicina, que de paso previene las bacteremias, colangitis y neumonías en el período postquirúrgico. La continuación de estos antibióticos
se realiza hasta que se puede volver a utilizar la
vía oral y esto es alrededor del 3er-5º día posttrasplante.
Para la prevención de infecciones por hongos
del género Candida en pacientes con trasplante de
órgano sólido se acepta la administración de anfotericina B por vía endovenosa o fluconazol por
vía oral si el paciente tiene 2 o más puntos de un
grupo de factores de riesgo como: retrasplante,
creatinina 725> 2.0 mg/dL, coledocoyeyunostomía, utilización intraoperatoria de 40 unidades o
más de hemoderivados, la presencia de colonización fúngica identificada dentro de los primeros
tres días posteriores al trasplante.(68) La profilaxis
puede llevarse a cabo a través de la administración de Anfotericina B deoxicolato (10-20 mg/kg/
día), o anfotericina B liposomal (1mg/kg/día) y fluconazol (100-400mg/día) pueden reducir el riesgo
de colonización y de infecciones graves por hongos del género Candida.(68,70,71)
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