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Actualización sobre la
leucemia mieloide crónica
Bienvenida y presentaciones
Actualización
sobre la leucemia
mieloide crónica
Harry P. Erba, MD, PhD
Profesor de Medicina Interna
Director del Programa de Neoplasias Hematológicas
University of Alabama at Birmingham
Birmingham, AL
Martes, 3 de febrero de 2015
LMC: epidemiología y etiología
• Aproximadamente 5,000 casos nuevos en los Estados Unidos cada año
• 15% de todas las leucemias que se presentan en adultos
• La incidencia aumenta considerablemente con la edad
– Mediana de edad: ~ 67 años
– La prevalencia está en aumento debido a la terapia actual
• Cuadro clínico inicial
– Asintomático (en 50% de los pacientes)
– Síntomas generales, dolor abdominal/saciedad prematura,
sangrado/moretones
• Evolución natural
– La mayoría de los pacientes (del 85 al 90%) están en la FC en el
momento del diagnóstico
– La mayoría de las muertes por LMC se deben a la progresión a la FA/CB
• Factores de riesgo: exposición a la radiación
LMC = leucemia mieloide crónica; FC = fase crónica; FA = fase acelerada; CB = crisis blástica.
NCCN, 2011; Jemal et al, 2009; Richardson et al, 2009; Bacarrani, Cortes, et al, 2009.
Consideraciones en el diagnóstico de la LMC
Con un frotis de sangre periférica o la aspiración de médula ósea solo se puede llegar a
un diagnóstico presuntivo de LMC: todavía se debe confirmar la presencia del
cromosoma Philadelphia y/o la fusión de los genes BCR y ABL1
Resultados frecuentes del análisis
de la sangre periférica
1) Leucocitosis con “desviación a la izquierda”
2) Anemia normocítica
3) Trombocitosis en ~ 50% de los pacientes
4) Eosinofilia absoluta con un porcentaje
normal de eosinófilos
5) Aumento absoluto y relativo de basófilos
Consideraciones en el diagnóstico:
análisis citogenético
46,XX,t(9;22)(q34;q11.2)
1) Permite el diagnóstico de la LMC
2) Se necesita la aspiración
de médula ósea para
obtener y preparar muestras
con metafases óptimas
3) Permite la evaluación de la
evolución clonal, así como la
detección de otras anomalías
cromosómicas en clones sin
cromosoma Ph
4) En algunos casos, la
identificación de la t(9;22) no
se logra debido a sucesos de
translocación crípticos y
complejos.
Ph = Philadelphia.
Forrest et al, 2009; Bakshi et al, 2008; Sismani et al, 2008.
Cortesía de Larry Beauregard, Jr., PhD.
El cromosoma Ph y el gen BCR-ABL:
la translocación t(9;22)
Cromosoma 9 q+
Cromosoma 9
Cromosoma Philadelphia
(o 22q-)
Cromosoma 22
BCR-ABL
Proteína de fusión con actividad de
tirosina quinasa constitutivamente activa
BCR
ABL
Melo. Blood. 1996;88:2375.
Pasternak et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124:643.
El BCR/ABL es necesario y suficiente para
provocar LMC en modelos murinos con
trasplante de células madre hematopoyéticas
Consideraciones en el diagnóstico:
hibridación in situ con fluorescencia
1) Permite el diagnóstico de la LMC
2) No se necesita la aspiración de
médula ósea para lograr
resultados óptimos
3) Más sensible que el cariotipo
4) Identifica duplicaciones del Ph
5) Identifica la deleción del
cromosoma der (9)
6) Identifica inserciones o
translocaciones crípticas que
involucran al gen BCR-ABL
BCR
ABL
Fusiones de BCR-ABL
b2 b3
e1
ABL
a2
Cortesía de Diane Roulston, PhD.
BCR
Los niveles de transcritos de BCR-ABL
medidos por RCP tienen correlación con
la carga de enfermedad de la LMC
BCR-ABL
Número de células leucémicas
Diagnóstico
Proporción (EI)
Transcritos
100%
RHC
10%
RCgC
1%
RMM
0.1%
Reducción de 1 log
Reducción de 2 log
Reducción de 3 log
Tiempo después
del diagnóstico
RCP = reacción en cadena de la polimerasa;
EI = Escala Internacional; RHC = respuesta hematológica completa; RCgC = respuesta citogenética completa; RMM = respuesta molecular mayor.
Adaptado de Aguayo A, Couban S. Leuk Lymphoma. 2009;50(Suppl 2):1-8; Radich JP. Blood. 2009;114(16):3376-3381.
Definición de respuesta en la LMC
Baccarani, Cortes, et al, 2009.
Ph+ = presencia del cromosoma Philadelphia; ARNm = ARN mensajero.
La supervivencia general de los pacientes con LMC en
las primeras etapas de la fase crónica ha mejorado
ITQ
Interferón
Quimioterapia
ITQ = inhibidores de la tirosina quinasa; p = probabilidad.
Kantarjian et al. Blood 2012; 119: 1981-7. Reproducida con el permiso de la SOCIEDAD ESTADOUNIDENSE DE HEMATOLOGÍA.
El alotrasplante de células madre hematopoyéticas es
curativo en (algunos) pacientes con LMC
Supervivencia general
Supervivencia sin leucemia
58%
DHC = donante hermano/a compatible; n = número; DNE = donante no emparentado; inc. = incompatible.
Reimpresa con autorización. © (2013) Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. Todos los derechos reservados.
Arora, M et al: J Clin Oncol 27(10): 1644-1652.
50%
Estudio internacional aleatorizado de
interferón + Ara-C en comparación con
STI571 (estudio IRIS)
ALEATORIZAR
Imatinib
Cambio
de
tratamiento
IFN-
+
Ara-C
IFN-α = interferón alfa; ara-C = citarabina.
Cambio de tratamiento por:
• Falta de respuesta
• Pérdida de respuesta
• Intolerancia al tratamiento
Estudio IRIS: supervivencia sin progresión
(intención de tratar)
Tasa estimada a los 18 meses
Imatinib
92.3%
IFN + Ara-C
73.6%
(p<0.001)
Progresión de la LMC-FC a la FA/CB por RCg
después de 12 meses de imatinib (estudio IRIS)
p = 0.20
Druker et al. N Engl J Med 2006;355:2408
LMC-FC = leucemia mieloide crónica en fase crónica; FA/CB = fase acelerada/crisis blástica; RCg = respuesta citogenética.
Disminución de la tasa de eventos con el
tiempo en el estudio IRIS: grupo con imatinib
Deininger. et al. ASH 2009. Resumen n.o 1126
RHC = respuesta hematológica completa; RCgM = respuesta citogenética mayor.
La supervivencia disminuye después de la
progresión de la LMC a la fase acelerada o
crisis blástica (estudio IRIS)
100
90
Mediana de supervivencia
10.8 meses
80
70
60
% de
personas 50
vivas
40
30
20
10
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
Meses desde la FA/CB bajo tratamiento
Debido al pronóstico desfavorable de los pacientes con enfermedad avanzada, la
prevención de la progresión es una meta clave en el tratamiento de la LMC Ph+
Efectos secundarios de imatinib
Imatinib: problemas comunes o frecuentes
Neutropenia
Problemas musculoesqueléticos
Trombocitopenia: principalmente durante el primer año Hipofosfatemia
Trastornos gastrointestinales/diarrea
Sarpullido
Edema y retención de líquidos
En niños: retraso del crecimiento
Problema esporádico del metabolismo de los minerales óseos
Toxicidad a largo plazo del imatinib
Toxicidad al hígado, los riñones y el corazón e inmunodepresión.
ICC:
• Se estudiaron a 1,276 pacientes en el MDACC con una mediana de seguimiento de 47
meses.
• 22 pacientes, o un 1.7%, tuvo ICC. Sin embargo, 13/22 habían recibido medicamentos
cardiotóxicos anteriormente.
Manejo de la toxicidad aguda
El manejo de la anemia y neutropenia incluye el uso de eritropoyetina y filgrastim
Atallah et al, Blood 2007; 110: 1233–1237; NCCN Guidelines v4.2013.
MDACC = MD Anderson Cancer Center (Centro de Cáncer MD Anderson); ICC = insuficiencia cardíaca congestiva.
Actualización sobre el estudio IRIS a los 8 años
Sin RCgC
17%
RCgC
prolongada
en el estudio
53%
Seguridad
5%
Pérdida de RCgC
15%
RCgC:
otros
7%
Pérdida y
recuperación de
RCgC
3%
• SSC = 81%; Libre de progresión a FA/CB = 92%; SG = 85%
Deininger M, et al. Blood . 2009;114(22): 1126.
RCgC = respuesta citogenética completa; SSC = supervivencia sin complicaciones; SG = supervivencia general.
Al menos
37%
Resultado
inaceptable
ENESTnd: nilotinib comparado con imatinib en LMC-FC
Diseño y criterios de valoración del
estudio ENESTnd
• N = 846
• 217 centros
• 35 países
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
D
O
*
Nilotinib 300 mg BID (n = 282)
Nilotinib 400 mg BID (n = 281)
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
*Estratificación según el puntaje de riesgo del sistema Sokal
Seguimiento de 5 años
• Criterio principal de valoración: RMM a los 12 meses
• Criterio secundario de valoración: RCgC dentro de los 12 meses
• Otros criterios de valoración: tiempo para lograr la RMM y RCgC y su duración;
SSC; SSP; tiempo para presentar la FA/CB; SG
BID (latín) = dos veces al día; QD (latín) = cada día; SSP = supervivencia sin progresión.
Estudio ENESTnd a los 5 años:
incidencia acumulada de RMM
Nilotinib 300 mg BID (n = 282)
Nilotinib 400 mg BID (n = 281)
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
100
A 1 añoa
90
A 5 añosa
76%, P < .0001
77%, P < .0001
77%, P < .0001
Δ 17%
55%, P < .0001
80
Pacientes con RMM, %
A 4 añosa
73%, P < .0001
70
Δ 17% a 20%
60
56%
50
60%
Δ 24% a 28%
40
30
27%
20
10
0
0
1
2
3
4
5
Tiempo desde la aleatorización, años calendario
RMM = respuesta molecular mayor (BCR-ABLEI ≤ 0.1%).
a Para las tasas de respuesta acumulada informadas, cada año consta de doce ciclos de 28 días.
6
Estudio ENESTnd a los 5 años: progresión a FA/CB en el estudioa
(incluyendo después de la suspensión del tratamiento)
a Incluye la progresión a FA/CB (exceptuando la evolución clonal) o muertes en pacientes con LMC avanzada en el estudio (durante el
período principal o la extensión del tratamiento, o durante el seguimiento después de la suspensión del tratamiento).
Estudio ENESTnd a los 5 años: SSP y SG en el estudio
(incluyendo después de la suspensión del tratamiento)a
SSP estimada a los 5 años, %
Progresiones y muertes, n
Cociente de riesgo (IC del 95%)
Valor de P
SSP estimada a los 5 años, %
Total de muertes, n
Muertes en pacientes con LMC
avanzada, nb
Cociente de riesgo (IC del 95%)
Valor de P




Imatinib
400 mg QD
(n = 283)
91.1
Nilotinib
300 mg BID
(n = 282)
92.0
Nilotinib
400 mg BID
(n = 281)
95.3
23
—
22
0.92 (0.51-1.65)
.77
11
0.46 (0.23-0.95)
.03
91.6
93.6
96.0
21
18
10
15
6
4
—
—
0.84 (0.45-1.58)
.58
0.46 (0.22-0.98)
.04
En el año 5 se informó de 6 nuevas muertes
Imatinib (n = 2): ambas debidas a la enfermedad del estudio
Nilotinib 300 mg BID (n = 3): enfermedad del estudio, cáncer de recto y neumonía
Nilotinib 400 mg BID (n = 1): sepsis
Incluye los eventos que sucedieron en el tratamiento principal o la extensión del tratamiento, o durante el seguimiento después de la suspensión del tratamiento.
Pacientes cuya causa principal de muerte fue “enfermedad del estudio” o “desconocida” o que no fue informada pero ocurrió luego de una progresión documentada a FA/CB.
IC = intervalo de confianza.
a
b
Estudio ENESTnd: anomalías hematológicas y bioquímicas
determinadas de grado 3/4 de reciente aparición o que empeoran
Imatinib 400 mg QD
(n = 280)
Nilotinib 300 mg BID
(n = 279)
Nilotinib 400 mg BID
(n = 277)
Pacientes,%
22
Eventos nuevos en el año 5
12
12
11
9
10
9
10
9
7
6
4
5
4
Anemia
Neutropenia
AST = aspartato aminotransferasa.
Trombocitopenia
Lipasa ↑
4
3
1 1
AST ↑
6
<1
<1
Bilirrubina total ↑ Glucosa ↑
0
0
1
Colesterol ↑
Estudio ENESTnd: eventos cardiovasculares determinados
dentro de los 5 años (todas las causas*, todos los grados)
Pacientes con un
evento, n
Imatinib 400 mg QD
n = 280
Nilotinib 300 mg BID
n = 279
Nilotinib 400 mg BID
n = 277
Total,
n
A1-4,
n
A5,
n
Total,
n
A1-4,
n
A5,
n
Total,
n
A1-4,
n
CI
5
3
2
11
11
0
21
ECVI
1
1
0
4
3
1
8
5
3
EAP
0
0
0
4
4
0
6
5
1
14
 Debido a la tasa de suspensión, los pacientes tuvieron una exposición más larga al
nilotinib que al imatinib
 Aproximadamente el 85% de los pacientes con eventos cardiovasculares habían
tenido al menos 1 factor de riesgo y no recibieron un manejo adecuado de la
hiperglucemia ni la hipercolesterolemia
*Todas las causas implica todos los eventos, no solo aquellos considerados por el investigador como relacionados con el medicamento del estudio.
A = año; CI = cardiopatía isquémica; ECVI = evento cerebrovascular isquémico; EAP = enfermedad arterial periférica.
A5,
n
7
Dasatinib comparado con imatinib en
pacientes con LMC sin tratamiento
previo (estudio DASISION)
Estratificado según el dpuntaje e riesgo del sistema de Hasford
N = 519
108 centros
26 países
Dasatinib 100 mg QD (n = 259)
Seguimiento de 5
años
Imatinib 400 mg QD (n = 260)
• Criterio principal de valoración: RCgC confirmada dentro de
los 12 meses
• Criterios de valoración secundarios u otros: tasas de RCgC y RMM; tiempo
hasta la RCgC confirmada, la RCgC y la RMM; tiempo en la RCgC
confirmada y la RCgC; SSP; SGC
Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2010;362:2260-2270.
Actualización sobre el estudio DASISION a los 3 años
Respuestas moleculares acumuladas
Resultado, %
RMM acumulada
RM4 acumulada
RM4.5 acumulada
1 año
2 años
3 años
3 años
3 años
Dasatinib 100 mg QD
(n = 259)
46*
64*
68*
35†
22‡
Imatinib 400 mg QD
(n = 260)
23
46
55
22
12
*P < .0001 comparado con imatinib. †P = .00635 comparado con imatinib.. ‡P = .00069 comparado con imatinib.
SG y SSP
Resultado de supervivencia a los
3 años
SSP, %
SG, %
Muertes, n
Hochhaus A, et al. ASCO 2012. Resumen 6504.
RM = respuesta molecular; CR = cociente de riesgos.
Dasatinib (n = 259)
Imatinib (n = 260)
91.0
90.9
CR
(IC del 95%)
1.00 (0.55-1.80)
93.7
93.2
0.86 (0.45-1.65)
17
20
-
Actualización sobre el estudio DASISION a los 3 años
Eventos adversos (EA) hematológicos
y anomalías bioquímicas
Dasatinib 100 mg
BID (n = 281)
Imatinib 400 mg
QD (n = 283)
Neutropenia
24.0
20.9
Trombocitopenia
19.4
11.2
Anemia
11.6
8.5
Fósforo disminuido
7.0
28.3
Calcio disminuido
3.1
1.9
Creatinina elevada
1.2
0.8
Bilirrubina total elevada
1.2
0
ALT elevada
0.4
1.6
AST elevada
0.4
1.2
0
2.3
EA de grado 3/4, %
Potasio disminuido
Toxicidades
•Problemas de agregación
plaquetaria y sangrado
•Derrame pleural (en
hasta el 29% de los
pacientes)
•Hipertensión arterial
pulmonar reversible
•Interrupción de la dosis en
83% de los pacientes
•Reducción de la dosis en
71% de los pacientes
Hochhaus A, et al. ASCO 2012. Resumen 6504; Ficha técnica de Sprycel del 2013; NCCN Guidelines v4.2013.
ALT = alanina aminotransferasa.
La meta del tratamiento de la LMC Ph+ es la
prevención de la progresión a fases avanzadas
Pautas actualizadas de la NCCN sobre la práctica clínica en oncología
Mes
Respuesta recomendada
Prueba de seguimiento
(diagnóstico)
–
• RCP-TR (EI) y análisis citogenético de la médula ósea
3
≤10% de transcritos de
BCR-ABL en la EI
(o RCgP)
• RCP-TR (EI)
• Análisis citogenético de la médula ósea si la RCP-TR (EI) no se
ofrece
6
≤10% de transcritos de
BCR-ABL en la EI
(o RCgP)
• RCP-TR (EI)
• Análisis citogenético de la médula ósea si la RCP-TR (EI) no se
ofrece
12
RCgC
• RCP-TR (EI)
• Análisis citogenético de la médula ósea si no hay RCgC ni RMM
18
RCgC
• RCP-TR (EI)
• Análisis citogenético de la médula ósea si el paciente no está en
RMM y carece de RCgC a los 12 meses
Para estar seguro de la respuesta molecular del paciente:
 Realice el seguimiento de los pacientes con RCP-TR (solo EI) cada 3 meses durante 3 años después de la RCgC
y, a partir de ahí, cada 3 a 6 meses
Se recomienda que la sensibilidad de la prueba sea al menos 4.5 veces menor en escala logarítmica
que los valores de referencia estandarizados
 La reducción de BCR-ABL a ≤10% a los 3 meses es un factor clínico importante
EI = Escala Internacional; NCCN = National Comprehensive Cancer Network (Red Nacional Integral del Cáncer);
RCgP = respuesta citogenética parcial; RCP-TR = reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real.
La profundidad de la respuesta molecular precoz a los
3 meses tiene correlación con la SSP y la SG
Niveles de BCR-ABL (EI)
a los 3 meses
Supervivencia sin progresión a los 8 años
> 9.54%
< 9.54%
71 pacientes
57.0%
208 pacientes
P<.001
92.8%
Supervivencia general a los 8 años
> 9.84%
68 pacientes
56.9%
P<.001
< 9.84%
211 pacientes
93.3%
 En el Hospital Hammersmith, entre el 2000 y el 2010, se evaluaron a
282 pacientes con LMC-FC que fueron tratados con imatinib
 Los niveles límites de transcritos en los meses 3, 6 y 12, con valor
pronóstico en cuanto al desenlace clínico del paciente, se identificaron por
medio de una curva COR
COR = características operativas del receptor.
Marin D et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):232-238.
Recomendaciones de la NCCN sobre las pautas
de práctica clínica con base en el objetivo de
los resultados moleculares a los 3 meses
Cumplimiento terapéutico con
imatinib (estudio Adagio)
La adhesión al tratamiento (escala analógica visual) según
el médico, el paciente y los familiares fue muy alta (de 94.9
a 97.1 en una escala de 0 a 100)
Cantidad real de imatinib
ingerida (evaluada por el
conteo de comprimidos)
n
%
Según las indicaciones del médico
23
14.2
> que la dosis recetada
24
14.8
< que la dosis recetada
115
71.0
La NCCN recomienda la evaluación del cumplimiento
terapéutico siempre que no se haya logrado un objetivo
Noens L, et al. Blood. 2009;113:5401-5411.
NCCN Guidelines. CML 3.2014.
Razones por las cuales hay falta
de cumplimiento terapéutico
Intencional
Sin intención
Efectos secundarios
Olvido
Vida social/comer fuera de la casa/consumo
de alcohol
Tomar demasiado medicamento por accidente
Viajes
Error de receta
Cambios en actividades planeadas
Imatinib no disponible en la farmacia
Enfermedad temporal
Retrasos en la entrega del medicamento por parte de la
farmacia de especialidades
Riesgo de embarazo
Emociones y sentimientos negativos
“Ninguna razón verdadera/falta de disciplina”
Mal sabor
Noens et al. Haematologica. 2014;99(3):437-47, Eliasson et al. Leuk Res. 2011;35(5):626-30.
Estrategias para mejorar
la adhesión al tratamiento
o Alentar a los pacientes a hablar con el médico sobre las
barreras para el cumplimiento terapéutico
o Educar a los pacientes sobre el impacto clínico de la
falta de adhesión al tratamiento
- El olvido ocasional de una dosis tiene consecuencias
- Involucrar a los familiares
o Educar en cuanto a la identificación precoz de los
eventos adversos
o Proporcionar instrucciones claras, simples y escritas
sobre la dosis y el horario de administración
- Usar herramientas simples; usar la tecnología
o Llamadas de seguimiento, consultas médicas o
recordatorios por correo electrónico/mensajes de texto
frecuentes
- Reiterar la importancia de la adhesión al tratamiento
El cumplimiento terapéutico de imatinib (conteo de
comprimidos) tiene correlación con el logro de la
RCgC en la LMC-FC
N
% de dosis de imatinib no
tomadas en un período de
90 días (promedio)
Pacientes tratados con
imatinib > 12 meses
p
0.012
RCg completa
98
9.0%
RCg incompleta
9
26.0%
Todos los pacientes
0.004
RCg completa
109
9.1%
RCg incompleta
15
23.9%
Noens et al. (Estudio ADAGIO). Blood 2009; 113: 5401-5411
La adhesión al tratamiento es el factor crítico para el logro de
una RM en pacientes con LMC-FC en RCgC con imatinib
• Hospital Hammersmith, abril de 2008 a febrero de 2009
• 87 pacientes con LMC-FC en RCgC con imatinib
• El cumplimiento terapéutico se evaluó durante una mediana de 91
días con un sistema microelectromecánico y el conteo de comprimidos
Marin et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2381-2388
Los copagos (costos compartidos) más altos
tienen efectos negativos sobre la adhesión a la
terapia con ITQ del ABL en pacientes con LMC-FC
Suspensión
Proporción
ajustada
(%)
Riesgo
relativo
ajustado
Copagos
más bajos
10%
1.00
Copagos
más altos
17%
1.70
Dusetzina SB et al. J. Clin. Oncol. 2014
Falta de adhesión
IC del 95% Proporción
ajustada
(%)
1.30 – 2.22
Riesgo
relativo
ajustado
21%
1.00
30%
1.42
IC del 95%
1.19 – 1.69
Segunda generación de los ITQ del ABL en la LMC
Parámetro
Potencia (x veces comparado con IM)
Objetivo
Unión BCR-ABL
Mutaciones resistentes
Mutaciones con sensibilidad intermedia
Dosis estándar (FC)
Neutropenia y trombocitopenia de
grado 3 a 4
Otras toxicidades destacadas
Inhibición de C-KIT (comparada con
imatinib)
Inhibición del PDGFR (comparada
con imatinib)
Actividad clínica
Información de prescripción de Sprycel®, Tasigna®, Bosulif® (2013).
IM = imatinib.
Dasatinib
Nilotinib
Bosutinib
325
SRC y ABL
Activa + inactiva
T315I
E255K/V, V299L,
F317L
100mg QD
33% / 22%
30
ABL
Inactiva
T315I
E255K/V, Y253F/H,
Q252H, F359V
400mg BID
31% / 33%
20-50
SRC y ABL
Intermedia
T315I
E255V/K,
V299L, F317L
500mg QD
12% / 21%
Derrame pleural,
sangrado
Elevación de la
bilirrubina y lipasa
Aumentada
Similar
Diarrea,
sarpullido,
elevación de la
transaminasa
Ninguna
Aumentada
Similar
Ninguna
Altamente activa
Altamente activa
Altamente activa
Segunda generación de los ITQ del ABL en la LMC-FC
posterior a la resistencia a imatinib
Porcentaje
Respuesta
Seguimiento (meses)
Dasatinib
Nilotinib
Bosutinib
>24
>24
24*
RHC
89
77
86
RCgM
59
56
54
44
41
41
80%
64%
79%
91%
87%
92%
RCgC
SSP a los 24 meses**
SG a los 24 meses**
* Mediana
** Todos los pacientes
Shah et al. Haematologica 2010; 95: 232-40; Kantarjian et al. Blood 2011; 117: 1141-45; Cortes et al. Blood 2011; 118; 4567-76
Segunda generación de los ITQ del ABL
en la LMC-FC posterior al fracaso de imatinib
Toxicidad
Dasatinib
Nilotinib
Bosutinib
Derrame pleural
++
-
-
Hígado
+
+
+
Transaminasas
+
+
++
Bilirrubina
-
++
-
Sarpullido
+
+
++
Diarrea
-
-
++
Lipasa
- (+)
++
-
-
++
-
Hipofosfatemia
++
++
+
Sangrado
+
-
-
QTc
++
++
-
Glucosa
QTc = intervalo QT corregido.
Respuesta al bosutinib como
tratamiento de tercera línea
• 114 pacientes en los que hubo fracaso con imatinib (600mg) y dasatinib o nilotinib
• Mínimo de 24 meses de seguimiento
Respuesta, %
RHC
RCgM
RCgC
RCgP
RMM
Progresión o muerte
a los 2 años
IM = imatinib; D = dasatinib; NI= nilotinib.
Khoury et al. ASH 2012; Resumen n.o 3785
Resistencia
a IM + D
(n = 37)
62
33
19
14
3
Resistencia
a IM + D
(n = 49)
80
48
43
5
25
Resistencia
a IM + NI
(n = 27)
76
39
27
12
11
21
12
49
Estudio PACE de fase 2 con ponatinib:
respuestas en cualquier momento
LMC-FC
LMC-FA
LMC-FB
LLA Ph+
RCgM
RCgC
RMM
RHMa*
RHMa
RHMa
R/I a
das/nil
56%
48%
31%
62%
32%
50%
T315I
72%
70%
58%
61%
29%
36%
Total**
60%
54%
38%
61%
31%
41%
0.7
1.0
0.7
Mediana del tiempo de respuesta, meses
2.8
2.9
5.5
*14 pacientes con LMC-FA con RHMa según análisis de referencia y 1 paciente con LMC-FA sin dicho análisis de RHMa se contaron como
pacientes que no respondieron al tratamiento
**El total incluye a todos los pacientes que reunieron los requisitos del ensayo y fueron tratados con ponatinib. Excluye a 5 pacientes (3 con LMCFC y 2 con LMC-FA) que no fueron asignados a una cohorte (posterior al imatinib, sin T315I), pero recibieron tratamiento; los 5 lograron la RCgM
LMC-FB = leucemia mieloide crónica-fase blástica; LLA-Ph+ = leucemia linfoide aguda con cromosoma Philadelphia; RHMa = respuesta hematológica mayor;
R/I = resistencia/intolerancia.
Estudio PACE de fase 2 con ponatinib: incidencia
de eventos vasculares oclusivos con el tiempo
N = 449
n (%)
Datos hasta:
Mediana del seguimiento [exposición]
Categoría
Cardiovascular
23 de julio de 2012 (USPI)
12 meses
[340 paciente-años]
EAS
EA
3 de septiembre de 2013
24 meses
[578 paciente-años]
EAS
EA
21 (5)
29 (6)
28 (6)
41 (9)
Cerebrovascular
8 (2)
13 (3)
18 (4)
25 (6)
Vascular periférico
7 (2)
17 (4)
16 (4)
28 (6)
34 (8)
51 (11)
53 (12)
77 (17)
10 (2)
15 (3)
13 (3)
23 (5)
Método 1b
41 (9)
62 (14)
62 (14)
91 (20)
Método 2c
47 (10)
81 (18)
67 (15)
109 (24)
Trombosis arterial completa
Tromboembolia venosa
Oclusión vasculara
aIncidencia
combinada de eventos cardiovasculares, cerebrovasculares, vasculares periféricos y tromboembolias venosas;
de prensa de la EMA del 22 de nov. de 2013; cComunicado de seguridad de medicamentos de la FDA del 31 de oct. de 2013
bComunicado
EAS = EA informado como serio por el investigador, según criterios estándar; USPI = United States Prescribing Information (información de
prescripción del medicamento en Estados Unidos); EMA = European Medicines Agency (Agencia Europea de Medicamentos); FDA = Food and
Drug Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos).
Estudio PACE de fase 2 con ponatinib: análisis
multivariante de los EA de trombosis arterial
• Factores de riesgo
considerablemente
asociados con los EA de
trombosis arterial:
Probabilidad estimada
0.3
0.2
0.1
adaptado y con IC del 95%
0.0
15
30
Intensidad de dosis (mg/día)
45
– Edad avanzada (p<0.0001)
– Antecedentes de diabetes (p=0.0003)
– Mayor intensidad de dosis en el
momento del primer evento (p=0.0009)
– Antecedentes de isquemia (p=0.0087)
– Más tiempo desde el diagnóstico
(p=0.0228)
– Valores de referencia más altos de
neutrófilos (p=0.0276)
– Valores de referencia más altos de
plaquetas (p=0.0466)
• Cada disminución de 15 mg/día en la intensidad de la
dosis produce una disminución prevista de ~40% del
riesgo de un evento de trombosis arterial
Los datos son similares para los episodios vasculares oclusivos
Omacetaxina para la LMC-FC después del
fracaso de ≥2 ITQ del ABL
• 122 pacientes con LMC-FC (n = 81) o FA (n = 41) con ≥2 ITQ previos
• Omacetaxina 1.25 mg/m2 BID x14d, luego x7d
Respuesta, %
Criterio principal de valoración
Mediana de duración, meses
Mediana de SSP, meses
Mediana de SG, meses
FC
N = 81
RCgM 20%
RCgC 10%
17.7
9.6
33.9
FA
N = 41
RHMa 27%
RHC 24%
9
4.7
16
• 11 pacientes (9 FC, 2 FA) con respuesta en curso
• Mediana de 35 ciclos comparada con mediana de 39 meses
• Mediana de duración de la respuesta: 14 meses para FC, 24 meses para FA
Cortes et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013 [publicaco en versión electrónica antes de su impresión]
Actualización sobre el estudio STIM
• 100 pacientes; LMC-FC; RMC x 2 años con imatinib;
mediana de edad 63
• Mediana de seguimiento hasta 30 meses (rango 9 a 45
meses)
• 61 recaídas: 58 durante los primeros 7 meses,
3 recaídas a los 19, 20 y 22 meses
• Mantenimiento de la RMC a los 24 y 36 meses = 39%
• 56 de 61 recuperaron la RMC con imatinib
– Mediana del tiempo para volver a lograr la RMC = 4 meses (0-21 meses)
– Un paciente perdió la RCgC (según el cociente BCR/ABL:ABL de 6.6%) y recibió
dasatinib; cuatro presentaron RCgC sin mantenerla
– 5 de 39 sin recaída molecular confirmada tuvieron fluctuaciones del cociente
BCR/ABL:ABL
• LA RMC no sostenida fue más probable en pacientes
de riesgo bajo y con mayor duración de la
terapia con imatinib (> 60 meses)
Mahon FX et al. Blood 2011;118:Resumen #603
Estimaciones Kaplan-Meier de la RMC después
de la suspensión de imatinib en el ensayo STIM
La probabilidad total de mantenimiento de la RMC a los
24 y 36 meses fue de 39% (IC del 95%: 29-48).
La recaída molecular ocurrió en 61 pacientes;
58 recaídas durante los primeros 7 meses
y 3 recaídas tardías a los 19, 20 y 22 meses
Mahon FX et al. Blood 2011;118:Resumen #603
Manejo de la LMC-FC con los ITQ del ABL
• Estimular el diálogo con los pacientes sobre las barreras para el
cumplimiento terapéutico
• Se requiere un seguimiento de los pacientes según las pautas estándar
(ELN, NCCN)
• El fracaso (y no las respuestas de advertencia o menos óptimas)
indica la necesidad de cambiar la terapia
• El análisis de mutaciones cuando hay fracaso es informativo en algunos
pacientes
• En las consultas, analizar el cumplimiento terapéutico, las toxicidades
y las interacciones entre medicamentos
• Evitar la rápida sucesión de los ITQ del ABL
• Manejar eficazmente los efectos adversos
• Considerar todas sus opciones
ELN = European LeukemiaNet (Red Europea para el Avance de la Investigación contra la Leucemia).
Actualización sobre la
leucemia mieloide crónica
Sesión de preguntas y respuestas
Las diapositivas del Dr. Erba se pueden descargar en
www.LLS.org/programas
Actualización sobre la
leucemia mieloide crónica
La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma (LLS, por sus siglas en inglés) ofrece:
• Sesiones de conversación (chats) en directo por Internet, que ofrecen un foro amigable para
compartir experiencias con otras personas. Los chats para pacientes con leucemia mieloide
crónica se celebran los martes y jueves por la noche, de 8:00 a 10:00 p.m., hora del Este, y los
chats para cuidadores se celebran los martes por la noche, de 8:00 a 10:00 p.m., hora del Este.
PÁGINA WEB: www.LLS.org/chat (los chats se realizan en inglés)
• Qué preguntar: Para obtener listas de preguntas sugeridas sobre ciertos temas, descargue e
imprima las guías que se ofrecen en la siguiente página web.
PÁGINA WEB: www.LLS.org/preguntas
• El Programa de Asistencia para Copagos ofrece asistencia económica a los pacientes con
cáncer que reúnen los requisitos para ayudarlos con los gastos relacionados con el tratamiento
y las primas de seguro médico.
PÁGINA WEB: www.LLS.org/copagos
TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (877) 557-2672
• Centro de Recursos Informativos: Hable directamente con un Especialista en Información, que
puede asistirlo con sus necesidades relacionadas con el tratamiento para el cáncer y los retos
económicos y sociales correspondientes.
CORREO ELECTRÓNICO: [email protected]
TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (800) 955-4572