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Fundamentos y
Recomendaciones para el
Manejo Racional de la Falla
Virológica Temprana.
Amneris E. Luque, MD
Profesora Asociada de Medicina
Directora Médica del Centro del SIDA
University of Rochester
Falla Virológica Temprana
• Rebote de la viremia después de haber
alcanzado la supresión viral.
– Primer esquema antirretroviral
– Cargas virales >200 copias/ml, en por lo menos
dos determinaciones consecutivas.
• Carga viral elevada persistente después de 24
semanas de terapia HAART
Fundamentos de la Falla Virológica
Temprana
• El esquema antirretroviral
• Aspectos inherentes al paciente y a la
enfermedad
• Aspectos relacionados a los servicios de
salud
Fundamentos de la Falla Virológica
Temprana
• El esquema antirretroviral
– Potencia
– Tolerabilidad
– Interacciones medicamentosas
– Resistencia
Esquemas Recomendados para el
Tratamiento Inicial de la Infección por VIH
I
T
R
N
N
I
P
Esquemas Preferidos
EFV + (3TC / FTC) + (AZT / TDF)
TDF
# dosis
/día
Esquemas Alternos
Dosis
/día
1-3
EFV + 3TC/FTC + ABC/ddI
ABC/ddI EC
2-3
NVP + 3TC/FTC + (AZT/ABC/TDF/ddI)
3-4
LPV/rit QD+ (3TC/FTC) + (ABC/ddI/TDF)
5-6
ATV/r + (3TC/ FTC) +(AZT/TDF)
4-6
fAPV/rit BID+ (3TC/FTC) + (AZT/TDF)
5-6
fAPV +(3TC/FTC) + (ABC/ddI/TDF)
3-8
LPV/r BID + (3TC/ FTC) + (AZT/TDF)
5-6
fAPV/rit QD+ (3TC/FTC) + (AZT/ ABC/ddI/TDF)
5-8
ATV + (3TC/FTC) + (AZT/ABC/ddI)
Adaptado de las pautas de tratamiento del SS EE.UU. Octubre 10, 2006
3-5
Fundamentos de la Falla Virológica Temprana
• Esquema ARV
– Potencia del régimen
• Combinaciones de 3 ITRAN
– Abacavir + Tenofovir + Lamivudina
– Abacavir + Didanosina + Estavudina
– Abacavir + Estavudina + Lamivudina
– Lamivudina + Didanosina + Estavudina
• Combinación: Didanosina + TDF + NNRTI
• Uso de IP no reforzados (SQV, NFV)
Fundamentos de la Falla Virológica Temprana
• Esquema ARV
– Potencia del régimen
– Interacciones
– Didanosina + Tenofovir:
Disminución en CD4 a pesar de respuesta virológica
– Tenofovir e IP no reforzados
– ITRNN y los IP
Fundamentos de la Falla Virológica
Temprana
• Interacciones con otros Medicamentos
– ATV y los inhibidores de la bomba de protones
– Didanosina y los antiácidos
• Interacciones con los alimentos
– Didanosina
– IDV
Fundamentos de la Falla Virológica
Temprana
• El esquema antirretroviral
– Potencia
– Tolerabilidad
– Interacciones medicamentosas
– Resistencia
La Transmisión de Resistencia está
Aumentando
> 2.5-fold
> 10-fold
35
30
30
25
25
Porcentaje
Porcentaje
35
20
15
10
20
1998–2000
(n=138)
15
10
5
5
0
y
n
A
I
T
NR
I
T
NN
0
PI
Drug
4
1996–1998
(n=141)
Little SJ, et al. Antivir Ther 2000;5(suppl 3):134.
y
n
A
I
I
T
T
NR
NN
Drug
PI
Resistencia Primaria:
Marzo 2003-Octubre 2006
• Datos de 409 centros en 11 estados de EE.UU.
– Clínicas ITS (33.2%), consejería y búsqueda de VIH
(24.7%), prácticas privadas (7.8%), hospitales
(6.8%), otros (33.5%)
– Colorado, Illinois, Louisiana, Maryland,
Massachusetts, Michigan, Mississippi, North
Carolina, Seattle/King County, South Carolina,
Virginia
• Resistencias catalogadas de acuerdo con las pautas de
IAS-USA y a la Base de datos de Stanford
Wheeler W, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 648.
Resistencia Primaria:
Marzo 2003-Octubre 2006
Prevalencia de Resistencia (%)
Prevalencia
12
10.4%
10
6.9%
8
6
3.5%
4
2.4%
1.9%
2
0
Cualq
Clase
ITRN
ITRNN
IP
>2 Clases
Wheeler W, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 648.
El Esquema Inicial Determina la
Resistencia en Falla Virológica
Esquema Inicial
Resistencia Esperada
ITRNN
Falla temprana: ITRNN y/o M184V
IP no reforzados
Falla temprana: M184V
Falla prolongada:
+ TAMs, K65R/L74V
mutaciones IP
Falla temprana: M184V o ninguna
Falla prolongada:
+ TAMs, K65R/L74V
no aparecen mut IP
IP reforzados
Fundamentos de la Falla Virológica
Temprana
• Aspectos inherentes al paciente y a la
enfermedad
– Adherencia
– Enfermedad avanzada
– IO concurrentes y otras complicaciones
Fundamentos de la Falla Virológica
Temprana
• Aspectos inherentes al paciente y a la
enfermedad
– Adherencia
Adherencia y Riesgo de Desarollar
Resistencia a los ITRNN y a los IP
Bangsberg DA et al. J Antim Chem 2004;53:696-699
Impacto de las Mutaciones en la
Curva Adherencia-Resistancia
Braithwaite, R. S. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2006 58:1036-1043
Proporción de Pacientes con Falla Virológica
de Acuerdo con la Adherencia y Tipo de ARV
543 patients
Maggiolo F et al CID 2005;40:158-63
Porcentaje de Pacientes con Carga Viral <500 Copias/mL
en Relación a la Adherencia Reportada por el Paciente
Porcentaje de dosis tomadas reportadas por el paciente
Porcentaje de Pacientes
<500 Copias/mL
<80%
80% to 95%
95% to 99%
100%
50
n=154
n=112
40
30
20
10
0
2 Meses
6 Meses
Fuente: Haubrich RH, Little SJ et al & CCTG. AIDS 1999;13:1099-1107 Poster presented at: 12th World AIDS Conference;
June 28-July 3, 1998; Geneva, Switzerland.
Porcentaje de dosis promedio
Comparación entre Adherencia
Reportada por el Paciente y el Monitoreo
Electrónico
100
98
Reportada
MEMS
96
94
92
90
88
86
84
Mes 1
IP
Mes 2
IP
Mes 3
ITRAN
MEMS = Medication Event Monitoring System.
Source: Melbourne et al. Presented at: 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy;
Sept 24-27, 1998; San Diego, Calif.
Porcentaje de Falla Terapeutica*
Relación entre Adherencia y Falla
Virológica
100
87%
80
60
47%
40
20
10%
0
>95%
80% to 95%
<80%
Porcentaje de adherencia
*Carga viral > 400 copias/mL.
Source: Paterson DL et al. Ann Intern Med 2000;133:21-30. Presented at: 38th Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Sept 24-27, 1998; San Diego, Calif.
Estrategias para Mejorar la
Adherencia
• Meta-análisis
– 19 RCT 1995-2005
– 84% en centros ambulatorios para VIH
– 33-262 pacientes ( mediana 116)
– 37% de los estudios incluyeron solo pts con
riesgo de poca adherencia
Simoni JM, et al . J Acquir Immune Defic Syndr December 1, 2006
Estrategias para Mejorar la
Adherencia
• Intervenciones:
– 55% consejería individual:
• 47% Médicos, enfermeras,
• 26% Consejeros de salud mental,
• 53% Personal de investigación
– 16% grupos de apoyo
– Número de sesiones promedio 2 (1-54 sesiones)
Simoni JM, et al . J Acquir Immune Defic Syndr December 1, 2006
Estrategias para Mejorar la
Adherencia
• Comparados con el grupo control, los
participantes en el grupo de la intervención
tuvieron
– Mayor probabilidad (1.5 veces) de alcanzar una
adherencia de > 95%
– Mayor probabilidad (1.25 veces) de alcanzar
cargas virales no detectables.
Simoni JM, et al . J Acquir Immune Defic Syndr December 1, 2006
Estrategias para Mejorar la
Adherencia
• Recompensas externas, sugerencias para
tomar las dosis o recordatorios externos no
mejoraron la adherencia.
• Educar al paciente es fundamental.
Simoni JM, et al . J Acquir Immune Defic Syndr December 1, 2006
Estrategias para Mejorar la
Adherencia
¿Cómo se compara la consejería a otras
intervenciones?
Intervenciones para Mejorar la
Adherencia
• Estudio multicéntrico, randomizado
• 928 participantes, 30 meses de seguimiento
• Asignados a:
– Administrador de medicamento (MM)
– Alarmas (ALR)
– Ambos métodos (MM + ALR)
– Ninguno (control)
Mannheimer SB et al Acquir Immune Defic Syndr 2006;43:S41-S47
Intervenciones para Mejorar la
Adherencia
• Pacientes en el grupo MM recibieron:
– 1-2 días de entrenamiento
– Asesoramientos de barreras al tratamiento
– Plan de apoyo individualizado
– Apoyo telefónico semanal por 3 s, luego a 1y 4
meses
Mannheimer SB et al Acquir Immune Defic Syndr 2006;43:S41-S47
Estrategias para Mejorar la
Adherencia
• Sujetos asignados a ALR recibieron:
– Entrenamiento inicial en el uso y programación
de las ALR
– Monitoreo a 1- 4 meses y c/4meses después
– Revisión de baterías
Mannheimer SB et al Acquir Immune Defic Syndr 2006;43:S41-S47
Estrategias para Mejorar la
Adherencia
Resultados:
• Reducción significativa de falla virológica
en el grupo MM c/a grupo sin-MM
– MM en IP ARV menores rata de falla
– Tendencia a favorecer MM en el grupo en
ITRNN ARV
Mannheimer SB et al Acquir Immune Defic Syndr 2006;43:S41-S47
Fundamentos de la Falla Virológica
Temprana
• Aspectos inherentes al paciente y a la
enfermedad
– Adherencia
– Enfermedad avanzada
– IO concurrentes y otras complicaciones
Fundamentos de la Falla Virológica
Temprana
• Aspectos relacionados a los servicios de
salud
– Clínico
– Acceso a los servicios de salud
– Seguimiento temprano
Inglaterra Estudio CHIC:
Riesgo de Fracaso
Riesgo Cumulativo de Fracaso Extenso en 10.603 pts
Riesgo Cumulativo (%)
40
30
NRTI
PI
NNRTI
Resistencia de 3-clases
Resistencia extensa de 3 clases
20
10
0
2
4
6
8
Años desde inicio de HAART
10
Virologic failure: HIV RNA >400 copies/mL despite >4 months on HAART.
Extensive failure:
NRTI: virologic failure of >1 subclass: ZDV and d4T, 3TC and FTC, ddI and TDF and ABC.
PI: virologic failure of >1 ritonavir-boosted PI.
NNRTI: virologic failure of EFV or NVP.
Phillips A, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 532
Inglaterra Estudio CHIC:
Riesgo de Fracaso
• 10,603 pacientes (38,190 persona-años de
seguimiento)
– 169 desarrollaron fallo extenso de tres clases.
• Riesgo cumulativo de falla fue mayor en
aquellos que recibieron ITRN e ITRNN.
• Células CD4 de base de <200 cells/mm3 se
asoció con mayor riesgo de falla extensa de
3 clases (hazard ratio 2.2; P<0.0001).1
Cohorte Suiza: Resistencia con Esquemas de
Primera Línea ( IP reforzados e ITRNN)
• Pacientes que iniciaron HAART (1999-2005)
– IP Reforzados (n=508)
• Lopinavir/ritonavir (75.5%)
• Indinavir + RTV (10.8%)
• Atazanavir + RTV (8.9%)
– ITRNN (n=805)
• Efavirenz (91.4%)
– >94% recibieron lamivudine o emtricitabine como
ITRAN de base
von Wyl V, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 667.
Cohorte Suiza: Resistencia con Esquemas de
Primera Línea ( IP reforzados e ITRNN)
• 69 Fracasos virológicos
– IP reforzados: 4.6% (n= 508)
– ITRNN: 5.6% (n= 805)
• Prueba de Resistencia al fallar: 84%
von Wyl V, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 667.
Cohorte Suiza: Resistencia con Esquemas de
Primera Línea ( IP reforzados e ITRNN)
Falla Virológica por Mutaciones
Pacientes (%)
Mediana (IQR)
100
IP reforzados: 0 (0-1)*
ITRNN:
2 (0-3)
80
60
40
20
0
0
1
2
>3
Número de Mutaciones (IAS-USA)
*P=0.0048 (Mann-Whitney)
von Wyl V, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 667.
Cohorte Suiza: Resistencia con Esquemas de
Primera Línea ( IP reforzados e ITRNN)
Falla Virológica por Clases Afectadas
Median (IQR)
IP reforzado: 0 (0-1)†
ITRNN:
2 (0-2)
Pacientes (%)
100
80
60
40
20
0
0
1
2
Número de Clases Afectadas
von Wyl V, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 667.
>3
†P=0.0016
(Mann-Whitney)
Consideraciones importantes al iniciar el
tratamiento
Experiencia del clínico
Comunicación
Clínico
Tasa de Replicación
(Carga viral)
Mutaciones
(Resistencia)
ARV
Virus
Reservorios
Paciente
Adherencia
Acceso a cuidados de salud
Acceso a los ARV
Etapa de la enfermedad
Condiciones socioeconómicas
Potencia
Farmacocinética
Toxicidad
Conveniencia
Resistencia
Recomendaciones
• Obtener prueba de resistencia antes de
iniciar el tratamiento ARV
• Educar al paciente
• Consejería para mejorar la adherencia
• Seguimiento Cercano para asesorar la
respuesta al tratamiento y la adherencia
Recomendaciones
Al detectar falla virológica
• Evaluar la adherencia
• Investigar interacciones potenciales
– Medicamentos
– Medicamento-alimentos
• Obtener prueba de resistencia
• Modificar el tratamiento de acuerdo con las
opciones disponibles.