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Eritropoyetina recombinante humana
(r-HuEPO) en pacientes con insuficiencia
renal crónica
E s t u d i o m u l t i c é n t r i c o en C o l o m b i a
Alvaro García, Roberto D'Achiardi, David Paredes, Diego García, María Consuelo
González, María Elvira Martínez, John Serna, Alvaro Mercado, César Cuero,
Germán Gamarra, Alvaro Sus
Se presentan 43 pacientes con insuficiencia
renal crónica (IRC), en hemodiálisis, con
hemoglobina (Hb) menor de 8 gr/dL. Se excluyeron quienes presentaron anemias por deficiencia de ácido fólico, B12, HTA de difícil
control, drogadicción, hiperparatiroidismo e
intoxicación por aluminio. Se administraron
por vía venosa 50 U/kg tres veces por semana
de eritropoyetina recombinante humana (rHuEPO). La edad promedio fue 40 ± 17 años,
con predominio del sexo masculino (57%).
Después de 12 semanas de tratamiento, la Hb
aumentó de 7.1 ± 1 a 10.5 ± 1 . 6 gr/dL (p <
0.001). Se observó una discreta leucocitosis, los
niveles séricos de Na, K, Ca, P 0 4 , Cr,
aminotransferasas y bilirrubinas no presentaron cambios significativos. El hierro y la
ferritina sérica disminuyeron en respuesta al
Dr. Alvaro García: Profesor de Medicina Interna, Universidad de Antioquia, Nefrólogo Unidad Renal HUSVP, Medellín; Dr. Roberto D'Achiardi:
Profesor de Medicina, Universidad Javeriana, Jefe de Nefrología, Hospital San
Ignacio, Santafé de Bogotá; Dr. David Paredes: Residente de Nefrología,
Universidad Javeriana; Dr. Diego García: Profesor Escuela Colombiana de
Medicina, Nefrólogo Fundación Santafé de Bogotá; Dra. María Consuelo
González: Hematología, Clínica San Rafael, Santafé de Bogolá; Dra. María
Elvira Martínez: Profesora de Medicina, Jefe de Nefrología Hospital Militar
Central. Santafé de Bogotá; Dr. John Serna: Residente de Nefrología, Hospital
Militar; Dr. Alvaro Mercado: Profesor de Medicina, Universidad del Valle, Jefe
Unidad Renal, Hospital Universitario del Valle y Fundación Valle de Lili, Cali;
Dr. César Cuero: Residente de Nefrología, Universidad del Valle; Dr. Germán
Gamarra: Profesor de Medicina, UIS, Nefrólogo Hospital González Valencia,
Bucaramanga: Dr. Alvaro Sus: Profesor de Medicina, UIS, Nefrólogo Centro
de Diálisis Cedial, Bucaramanga.
Solicitud de separatas al Dr. García.
Acta Médica C o l o m b i a n a Vol. 1 7 N o 1 - E n e r o - F e b r e r o - 1992
incremento del número de glóbulos rojos. Hubo
aumento de la presión arterial en 17% y un
paciente presentó trombosis de la fístula A-V.
Conclusión: la r-HuEPO es segura y efectiva
en el tratamiento de la anemia secundaria a
IRC.
INTRODUCCION
Los pacientes con IRC presentan una serie de
alteraciones metabólicas que pueden ser corregidas parcialmente con los métodos dialíticos actuales. Un alto porcentaje de la morbilidad de la
uremia está dado por la anemia crónica que la
caracteriza. Los factores que contribuyen a su
desarrollo son varios: las toxinas urémicas inhiben
la eritropoyesis (1,2), la vida media de los eritrocitos está disminuida en 50% y la pérdida de
sangre en forma oculta está aumentada (3,4); sin
embargo, el factor determinante de la anemia del
paciente con IRC es la deficiencia de eritropoyetina, hormona producida por las células
intersticiales peritubulares de la corteza renal, la
cual es indispensable para mantener un número
normal de glóbulos rojos circulantes (3, 4).
El tratamiento con r-HuEPO ha demostrado
una efectividad de 95% para corregir la anemia en
los pacientes en hemodiálisis (4-8), diálisis
peritoneal ambulatoria continua (CAPD) (9) o
prediálisis (10), mejorando su calidad de vida (68) y permitiéndoles un desempeño social pleno y
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mejor capacidad de trabajo. Como problemas inherentes al uso de la r-HuEPO se han informado:
hipertensión arterial de novo y/o aumento de las
cifras en hipertensos, convulsiones y eventos
trombóticos a nivel de la fístula A-V (11-15).
Dichos efectos adversos pueden ser minimizados
con el uso adecuado e individualizado de la rHuEPO (15-17).
A nivel nacional, la experiencia con r-HuEPO
es limitada, lo cual motivó la realización de un
estudio multicentrico, con el fin de determinar la
eficacia y seguridad de la droga en el tratamiento
de la anemia en pacientes con insuficiencia renal
crónica.
MATERIAL Y METODOS
Entre octubre de 1990 y abril de 1991 se realizó
este estudio multicentrico prospectivo en 43 pacientes con IRC en programa de hemodiálisis
crónica adscritos a los siguientes centros hospitalarios: Hospital Universitario San Vicente de Paúl,
de Medellín; Fundación Santa Fe de Bogotá, Clínica San Rafael, Hospital Militar y Hospital San
Ignacio, de Santafé de Bogotá; Hospital Ramón
González Valencia y Centro de Diálisis de
Bucaramanga y Hospital Universitario del Valle y
Fundación Valle de Lili de Cali.
Los criterios de ingreso fueron: edad 15 a 70
años, hemodiálisis regular de dos a tres veces por
semana con parámetros clínicos y químicos de
tratamiento dialítico óptimo, hemoglobina menor
de 8 g/dL. No se incluyeron pacientes embarazadas o lactando, con anemias previas por deficiencia de hierro, ácido fólico, vitamina B12 o anemias
de otra etiología, pacientes con hipertensión arterial
no controlada, diabetes mellitus inestable, adicción
a drogas o alcohol, disfunción hepática, hiperparatiroidismo severo, signos claros de intoxicación por aluminio o que estuvieran participando
en otro estudio.
Previo consentimiento por escrito, les fueron
administrados posdiálisis en la línea de retorno 50
U/kg peso, de r-HuEPO. Dicha dosis se podía
aumentar a partir de la cuarta semana (10 o 25%),
si la hemoglobina (Hb) no había aumentado 2 g
por encima del valor inicial. A todos los pacientes
A. García y cols.
se les practicó examen físico completo, historia
clínica de su IRC y anemia asociada, además los
siguientes exámenes: Hb, hematocrito (Hto),
plaquetas, reticulocitos, glóbulos rojos, leucograma, sodio, potasio, calcio, fósforo, albúmina,
creatinina, bilirrubina, a m i n o t r a n s f e r a s a s ,
f o s f a t a s a s alcalinas, sideremia, ferritina,
transferrina y porcentaje de saturación. Después
de cada dosis de r-HuEPO se valoraron los signos
vitales y las reacciones adversas. Cada semana se
cuantificaron Hb, Hto, reticulocitos, así como
química sanguínea en las semanas cuatro, ocho y
doce del tratamiento.
En total fueron estudiados 41 de los 43 pacientes
(dos fueron excluidos por datos incompletos). La
etiología de la IRC fue: glomerulopatía clasificada 32%, indeterminada 30%, hipertensión 10%,
uropatía obstructiva 9%, diabetes mellitus tipo II
7%, congénitas 5%, rechazo crónico del primer
trasplante 7%; nueve pacientes tenían cirugía
previa: nefrectomía por rechazo de trasplante, tres;
paratiroidectomía total, cuatro, y prostatectomía,
dos. Veinte eran hipertensos moderados, controlados con combinaciones de metildopa, propanolol,
inhibidores de la ECA, calcio antagonistas y
bloqueadores alfa adrenérgicos. Utilizaban como
quelante del fósforo, hidróxido de aluminio, 30 y
carbonato de calcio 11. Recibían sulfato ferroso
26, ácido fólico-vitaminas 40, hidantoína dos, 125 dihidroxicolecalciferol dos, digoxina tres,
ranitidina uno y aspirina en dosis menores de 500
mg/d, dos.
Métodos estadísticos: para medir la diferencia
estadística entre las diferentes variables se utilizó
la prueba de Wilcoxon. Se consideró estadísticamente significativa una, p<0.05. Los datos se
presentan como promedio ± desviación estándar.
RESULTADOS
La edad promedio del grupo estudiado fue 40 ±
17 años, (rango 16 a 75); 57% fueron hombres;
raza mestiza 54%, blanca 34% y negra 12%. La
duración de la enfermedad antes del inicio de la
diálisis fue de 21 ± 19 meses (rango 1 a 84).
Después de 12 semanas de tratamiento se evidenció un aumento altamente significativo de la
Eritropoyetina en insuficiencia renal
Hb de 7.1 ± 10 g/dL a 10.5 ± 16 g/dL, ρ < 0.001.
Los promedios de la Hb y del Hto, por semana, se
pueden apreciar en las Figuras 1 y 2; estos aumentos fueron estadísticamente significativos con
respecto a su promedio anterior, a partir de la
tercera semana (p<0.001).
El recuento de glóbulos rojos por mm3 (en
millones) aumentó de 2662 ± 1000, a 2998 ± 764,
3525 ± 1501 y 3665 ± 572, a las cuatro, ocho y
doce semanas, respectivamente; ρ < 0.001 con
respecto al valor inicial (Figura 3). El incremento
de la semana ocho a la doce no fue significativo.
Concomitantemente, se evidenció una reticulocitosis significativa a las cuatro, ocho y doce
semanas, comparado con el porcentaje inicial 1.4
±0.9, 2.5 ± 1.6, 2.8 ± 1.9 y 1.7 ± 1.0, respectivamente; ρ < 0.001 con respecto al inicial.
Se observó una discreta leucocitosis en las semanas cuatro (6237 ±2254) y ocho (6103 ± 1895),
comparado con el valor previo (5258 ± 1924) ρ <
0.05. No se presentaron cambios significativos en
el recuento de linfocitos, monocitos, eosinófilos
ni plaquetas. Pero sí una leve neutrofilia en respuesta a la leucocitosis.
Durante el tratamiento no se presentaron alteraciones séricas significativas del Na, K, Ca, Ρ,
albúmina, creatinina, aminotransferasa, bilirrubinas, tal como se aprecia en la Tabla 1.
El valor inicial de las fosfatasas alcalinas (U/1)
fue 410 ± 402, las determinaciones a las cuatro,
ocho y doce semanas fueron: 231 ± 289 (p =
0.001), 284 ± 330 (p = 0.01) y 388 (± 384) (p =
0.02), respectivamente. La ferritina inicial (ng/
ml) fue de 1361 ± 1782 y de 806 ± 584 a las cuatro
semanas (p = 0.03), a las ocho y doce las diferencias no fueron estadísticamente significativas
(1028 ± 1392 y 754 ± 708). Catorce pacientes
tuvieron ferritina mayor de 1000 mg/ml. El hierro
sérico (mcg/dL) mostró una tendencia a disminuir:
92 ± 62, 80 ± 64, 76 ± 36, 73 ± 28, (p = NS), tal
como se aprecia en la Figura 4. El porcentaje de
saturación de la transferrina evidenció una disminución del 33 ± 16 inicial, al 23 ± 11 (p =
0.001) en las primeras cuatro semanas de tratamiento, luego permaneció estable en las semanas
ocho y doce respectivamente: 29 ± 10,30 ± 10. La
Acta Med Colomb Vol. 17 N° 1 ~ 1992
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Figura 1. Eritropoyetina en el tratamiento de la anemia en
insuficiencia renal crónica. Evolución de hemoglobina.
Figura 2. Eritropoyetina en el tratamiento de la anemia en
insuficiencia renal crónica. Evolución del hematocrito.
Figura 3. Eritropoyetina en el tratamiento de la anemia en
insuficiencia renal crónica. Evolución de los glóbulos rojos.
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transferrina sérica (mcg/dL) no mostró cambios
significativos a las cuatro, ocho y doce semanas:
226 ± 60, 257 ± 77, 250 ± 79, con respecto a la
semana 0: (262 + 74).
El peso de los pacientes no presentó cambios
relevantes; los valores promedios de presión
arterial supina no mostraron cambios significativos, tal como se aprecia en la Figura 5. En 16
pacientes fue necesario aumentar la dosis de rHuEPO en 15% a partir de la sexta semana, siendo más notable este aumento en los pacientes
Figura 4. Eritropoyetina en el tratamiento de la anemia en
insuficiencia renal crónica. Evolución del contenido del
hierro.
A. García y cols.
Tabla 1. Promedios química sanguínea. Tratamiento con rHuEPO.
residentes en Bogotá, comparado con los de
Medellin, Cali y Bucaramanga. Al final del tratamiento los niveles de Hb y Hto fueron similares.
Complicaciones: en siete pacientes se presentó
aumento de la cifra promedio de la presión arterial
sistólica de 13 mm Hg y diastólica de 16 mmHg;
cinco pacientes eran hipertensos previos. El Hto
de los normotensos fue: 22 + 3,27 ± 4, 30 ± 5 y 33
± 5, en las semanas cero, cuatro, ocho y doce,
respectivamente; en cambio, el de los hipertensos
fue 21 ± 3, 25 ± 1, 28 ± 3 y 34 ± 4, para los
mismos períodos del estudio (NS). Tres pacientes
respondieron parcialmente al uso de r-HuEPO
(protocolos 4, 18 y 32). Otras complicaciones
observadas fueron ojos rojos en dos, trombosis de
la fístula A-V en uno y cefalea en tres. La temperatura corporal permaneció estable durante el tratamiento.
DISCUSION
Figura 5. Eritropoyetina en el tratamiento de la anemia en
insuficiencia renal crónica. Evolución de la presión arterial.
El uso individualizado de la r-HuEPO en pacientes urémicos ha mostrado una efectividad de
93%, al corregir la anemia propia de este estado
(4, 5, 8-10), mejorando la calidad de vida, la
actividad social y la capacidad de trabajo (6, 7).
Un porcentaje alto de las complicaciones secundarias a su uso depende de aumentos bruscos del
Hto, la dosis empleada y el nivel de Hto alcanzado
(11-15). El propósito de este trabajo fue demostrar la seguridad y efectividad del tratamiento con
dosis pequeñas de r-HuEPO.
Eritropoyetina en insuficiencia renal
Cuarenta y un pacientes urémicos, en hemodiálisis crónica, mostraron aumento significativo
de la Hb (7.1 a 10.5 g/dL) en 12 semanas de
tratamiento, con ascenso gradual y progresivo de:
Hb, Hto, glóbulos rojos y reticulocitos como manifestación de actividad medular. No se apreciaron cambios llamativos a nivel de otras series
hematológicas (granulocítica y/o megacariocítica).
Las concentraciones séricas de sodio, potasio,
calcio, fósforo, albúmina, creatinina, bilirrubinas
y aminotransferasas no presentaron cambios relevantes. Es de anotar que los niveles de hierro
sérico, ferritina y el porcentaje de saturación disminuyeron durante el tiempo de tratamiento como
respuesta a un incremento de la masa total de
glóbulos rojos, ya descritos por otros (18).
Las complicaciones inherentes al tratamiento
fueron mínimas; siete pacientes presentaron cambios en las cifras tensionales, el Hto alcanzado en
éstos fue mayor (pero en forma no significativa)
que el promedio de los "normotensos". Se presentó
trombosis de la fístula A-V en un paciente a quien
le fue practicada una nueva, la cual funcionó sin
problema. En tres pacientes los aumentos de Hb y
Hto fueron parciales, en ellos los promedios de las
fosfatasas alcalinas y del fósforo sérico fueron
mayores que el promedio general de los estudiados,
evidenciando algún grado de hiperparatiroidismo
secundario, lo cual puede explicar respuestas
parciales al uso de r-HuEPO (19, 20).
En este trabajo el uso de la r-HuEPO mostró
una efectividad de 93%, similar a los resultados
obtenidos en otros estudios (4, 5, 8, 9). Solamente
17% de la población estudiada presentó aumento
de las cifras tensionales, menor que el 23 a 25%
informado (11, 13), no hubo hipertensión severa
(diastólica > 1 1 0 mmHg), o eventos convulsivos
(13, 14). Un paciente presentó trombosis de la
fístula A-V, cifra inferior a la reportada de 7%
(11,13,14).
El uso de dosis pequeñas de eritropoyetina recombinantc ha mostrado excelentes resultados en
el manejo del paciente urémico, pues se acompaña
de un número menor de complicaciones (16, 17).
Este trabajo multicéntrico confirma la seguridad y
efectividad de la r-HuEPO en dosis pequeñas.
Acta Med Colomb Vol. 17 N° 1 ~ 1992
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SUMMARY
Forty three patients in hemodialysis for chronic
renal failure (CRF) with less than 8.0 gr/dL of
hemoglobin (Hb) were reated with recombinant
human erithropoyetin (r-HuEPO). Those patients
with anemia due to folic acid or vitamin B12
defficiency, hypertension difficult to control, drug
addiction, hyperparathyroidism and aluminum intoxication were excluded. One hundred and fifty
U/kg of r-HuEPO weekly, divided in three dosis
of 50 U each, were given intravenously. The mean
age of the patients was 40 ± 1.6 years. After 12
weeks of treatment the Hb rose from 7.1 ± 1.0 gr/
dL to 10.5 ± 1.6 gr/dL (p < 0.001). There was a
mild increment of leucocytes. No changes were
observed in Na, K, Ca, P 0 4 , creatinine,
aminotrasferases and bilirrubins. Serum iron and
ferritine decreased as a consequence of the increment of red blood cells. Seventeen percent of the
patients had elevation of their blood pressure and
one arterio-venous fistula was occluded. In conclusion, r-HuEPO is safe and effective in the
treatment of anemia of CRF.
AGRADECIMIENTOS
A Cilag, división de Janssen Farmacéutica S.A.,
Santafé de Bogotá, Colombia, por la donación de
su producto ®Eprex (eritropoyetina recombinante
humana). A médicos, enfermeras y auxiliares de
enfermería de las diferentes Unidades Renales,
quienes hicieron posible este estudio multicéntrico.
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