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El ensayo clínico
• Un método de trabajo básico para la
Oncología
¡PARA QUE SIRVE EL ENSAYO
CLÍNICO?
¿Cómo se ha llegado al consenso de los
tratamientos considerados estándar?
¿Cómo se sabe si un tratamiento es
mejor que otro?
MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA.
NIVELES DE EVIDENCIA
1.
Ensayo aleatorizado consistente, o meta-análísis de
ensayos clínicos aleatorizados bien diseñados.
2.
Al menos un estudio no aleatorizado bien diseñado o
uno aleatorizado poco consistente.
3.
Estudios cuasi-experimentales bien diseñados.
4.
Estudios no experimentales bien diseñados.
5.
Observaciones clínicas.
Desarrollo de los fármacos:
El Ensayo Clínico
• Experimento planificado que incluye
pacientes y está diseñado para averiguar el
tratamiento mejor para pacientes futuros,
evaluando la eficacia de intervenciones
médicas o quirúrgicas.
Importancia de participar en los ensayos clínicos
Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 5 (March 1), 2003: pp 765–766
Barrie R. Cassileth
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
New York, NY
Protocolo de ensayo clínico
• Planificación.
• Elementos:
A. Objetivos
B. Antecedentes: justificación del estudio, referencias y
experiencia previa.
C. Número de pacientes a tratar.
D. Plan de tto: dosis, pauta, duración,...
E. Criterios de evaluación: métodos para evaluar la
respuesta, parámetros de evaluación biológicos.
F. Características de la población de pacientes incluidos y
excluidos.
Requerimientos
Principios éticos y legales de buena práctica clínica
(Helsinki-1966):
•
•
•
•
•
Literatura científica
Protocolo
Protección de datos
Comité Ético
Personal cualificado
•
•
•
•
•
Riesgo-beneficio
Riesgos calculados
Publicación de resultados
Consentimiento informado
Experimentación animal
Ley Investigación Biomédica de 2007
Etapas en el desarrollo de
fármacos
• Descubrimiento de principios activos.
• Desarrollo preclínico: formulación galénica.
Farmacología y toxicología animal.
• Ensayo clínico Fase I: Toxicidad.
• Ensayo clínico Fase II: Eficacia.
• Ensayo clínico Fase III: Comparativos.
• Ensayo clínico Fase IV.
Estudios fase I
• Objetivos:
– Principal: determinar la dosis máxima tolerada
(DMT) e identificar la toxicidad limitante de
dosis (DLT). Proponer dosis segura para el fase
II.
– Secundarios: investigar el comportamiento
farmacocinético en humanos y describir
cualquier respuesta antitumoral observada.
Estudios fase I
• Miden:
– Toxicidad.
• Métodos:
– Escalada de dosis.
• Consideraciones:
– Minimizar el nº de pacientes requerido y la
duración del estudio y maximizar la seguridad
del paciente.
Estudios fase I
• Dosis de salida:
– 1/3 de la dosis tóxica baja de las especies de
animales grandes.
– 1/10 de la dosis letal 10% en ratones (LD10),
(dosis a la que mueren el 10%) si es tolerada
por perros*.
Estudios fase I
• Modelos:
–
–
–
–
Incremento absoluto constante.
Incremento relativo constante.
Escalada modificada de Fibonacci.
PGDE (Pharmacologically guided dose
escalation).
– CRM (continual re-assessment method).
Modelo de Fibonacci
• Al principio, aumento rápido de dosis y luego pequeños
incrementos (100%-67%-50%-40%-33%). Se requieren
20-40 pacientes en general.
• Nunca se escalan dosis en el mismo paciente.
• La DMT suele definirse como la dosis con la que se
observa toxicidad hematológica G4 o no hematológica
G3 en al menos 2 de 6 pacientes tratados con ese nivel
de dosis.
• La dosis que se aplica en las pruebas siguientes suele
ser un nivel inferior a la DMT (dosis recomendada para
ensayos terapéuticos).
Escala de Fibonacci
Estudios fase I
• Población diana: pacientes con enfermedades
malignas avanzadas y/o refractarias.
• Aspectos éticos (dosis inactivas, toxicidades
importantes,…).
• Criterios de elegibilidad: no opción terapéutica
con eficacia probada, ausencia de
embarazo/lactancia, consentimiento informado
por escrito, enfermedad evaluable/medible….
Escala OMS y RECIST para valorar respuesta
Estudios Fase II
• Objetivos:
– Determinar actividad antitumoral.
– Documentar espectro y frecuencia de toxicidad,
sobre todo acumulativa.
– Documentar las medidas de manejo de dicha
toxicidad.
– Recomendar el desarrollo de la droga para el uso
clínico.
– Estudiar, si es posible, la farmacocinética y
farmacodinámica.
Estudios fase II
• Medidas:
– Tasas de respuesta: RP, RC, EE,
Enfermedad Progresiva/población a estudio.
– Toxicidad (sobre todo acumulativa).
• Principios:
– minimizar la probabilidad de un resultado
falso negativo (rechazar para estudios
posteriores una droga efectiva).
– Buen diseño estadístico.
Estudios fase III
• Objetivos:
– Determinar si un tratamiento es efectivo en la
historia natural de la enfermedad. Su brazo
control es placebo o no tto.
– Determinar la efectividad de un tto nuevo
respecto al mejor tto estándar.
– Determinar si un tto nuevo es tan eficaz como
el estándar pero menos tóxico.
Estudios fase III
• Métodos
– Aleatorización.
– Estratificación por factores pronósticos
conocidos.
– Blindaje: simple, doble, triple (también el
estadístico).
Estudios fase III
•
Número de pacientes
1º se deben especificar los errores:
– Tipo I: alfa (FP). Debe ser < 0.05 = 5%.
– Tipo II: beta (FN). 1-beta =poder del estudio. Beta suele ser < 0.2.
n = p1 x (100-p1 ) + p2 x (100-p2) x f(α,β)
(p2-p1)2
p1 y p2: probabilidad de eficacia en el grupo de tto control y experimental
respectivamente.
f(α,β): función de los errores tipo I y II. Su valor se consulta en tablas
confeccionadas a tal efecto.
A menor beneficio esperado, mayor número de pacientes requerido
Estudios fase III
Estudios adyuvantes
• Miden:
• ILE.
• SLE.
• Supervivencia.
Necesitan muchos pacientes y largos periodos
de seguimiento
Estudios fase III
Estudios en enfermedad avanzada
• Enfermedad localmente avanzada: supervivencia.
• Enfermedad metastásica:
•
•
•
•
Tiempo a la progresión.
Supervivencia.
Tasa de respuesta (RC + RP/ pacientes elegibles).
Duración de la R y RC.
El tiempo de partida de cualquier análisis tiempo
hasta acontecimiento es la fecha de la
aleatorización
Estudios fase IV
• Estudios sobre eficacia y tolerabilidad en
contextos nuevos y diferentes.
Ej. Estudiar un fármaco con una indicación
ya aprobada en una determinada comunidad
Medición de respuesta con nuevos
fármacos. Comparación
RECIST: rigth time to renovate?
Burton A.: Lancet Oncology 2007,6:464-65
Criterios CHOI
Sarcomas blandos
Sarcomas óseos
GIST
GIST e imanitib
GIST e Imatinib:
descenso SUV >10
GIST e Imatinib:
aumento tamaño/descenso de densidad >15%
Comparación supervivencia según criterio RECIST y
nuevos
liposarcoma:
aumento tamaño/descenso de densidad >15%
GIST e Imatinib:
cambios histológicos : necrosis o/y degeneración mixoide
Seguridad y monitorización
• Investigador autorizado y
competente
• Cuaderno de recogida de
datos
• Efectos adversos
• “Data manager”
• Monitorización y
monitores
• Auditoria
• Inspecciones (obligatorias
EMEA y delegadas en
inspectores autonómicos
con capacidad de
sancionar)
• Póliza de Seguro
• Archivo de la
documentación
Control de la Medicación
• Temperatura de conservación
• Trazabilidad de los movimientos de la medicación
(registros)
• Devolución obligatoria por el paciente- documentada
• Acceso controlado y Destrucción controlada
• Identificar la medicación de otro tipo recibida
• Identificar la persona que dispensa o reciba la medicación
• Documentar el proceso de preparación de los fármacos
Obtención de Consentimiento Informado de todos y
cada uno de los pacientes
• Usar CI aprobado:
– Revisado
– Comprensible
• Tiempo para decidir
• Sin coerción!
• Dar toda la información
relevante
• Dar una copia al paciente
• Firmado y fechado por el
paciente y el investigador
¡En cualquier momento puede ser revocado!
Seguimiento de los pacientes
• Debe quedar registrado en el cuaderno de
recogida de datos y establecido en el
protocolo
• En enfermedad avanzada criterios clínicos
deben predominar
• En adyuvancia depende?
• ¡No siempre más es mejor!
• Guías clínicas: ESMO, ASCO