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Empezar con Avastin
Avastin está aprobado para:
•C
áncer colorrectal metastásico (mCRC) para el tratamiento de primera o segunda línea en combinación con quimioterapia
intravenosa basada en 5-fluorouracilo. También está aprobado para tratar el mCRC como tratamiento de segunda línea
cuando se lo utiliza con quimioterapia basada en fluoropirimidina (combinada con irinotecan u oxaliplatino) posterior al
avance del cáncer después de un tratamiento de primera línea que incluye Avastin
—A
vastin no está aprobado para uso después del tratamiento primario para un cáncer de colon que no se ha diseminado
a otras partes del cuerpo
•C
áncer de pulmón no microcítico (NSCLC) no escamoso avanzado en combinación con carboplatino y paclitaxel en
personas que no han recibido quimioterapia para su enfermedad avanzada
¿Cómo está diseñado Avastin para trabajar?
Avastin es una terapia que bloquea el flujo de nutrientes al tumor (antiangiogénica). Avastin está diseñado para bloquear una
proteína llamada factor de crecimiento endotelial vascular, o VEGF. Las células normales fabrican VEGF, pero algunas células
cancerosas fabrican demasiado. Bloquear el VEGF puede evitar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, incluidos los vasos
sanguíneos normales y los vasos sanguíneos que alimentan los tumores.
A diferencia de la quimioterapia que ataca las células cancerosas, o del interferón alfa que estimula al sistema inmune, el propósito
del uso de Avastin es bloquear el suministro sanguíneo que alimenta al tumor. Esto puede hacer que el tumor deje de crecer.
Tumor
Tumor antes del tratamiento
Los nuevos vasos sanguíneos alimentan al tumor para que
pueda crecer y diseminarse.
Vasos
sanguíneos
Tumor
Vasos
sanguíneos
Tumor con Avastin y quimioterapia
Avastin ayuda a evitar que los vasos sanguíneos lleguen al tumor; esto podría
privar al tumor de nutrición.*
¿Cuáles son los beneficios de Avastin?
En estudios clínicos, cuando se agregó Avastin a ciertas quimioterapias, fue más probable que en los pacientes:
Se redujera el tamaño
de sus tumores*
Mantuvieran su cáncer
controlado por más tiempo
Vivieran más tiempo
*Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que continuarcon con Avastin como tratamiento de segunda línea después de un régimen de primera
línea que contenía Avastin no obtuvieron una reducción del tamaño de sus tumores.
Posibles efectos secundarios graves
odos reaccionan de forma diferente a la terapia con Avastin. Así que es importante saber cuáles son los efectos secundarios.
T
Aunque algunas personas pueden presentar un efecto secundario potencialmente mortal, la mayoría no lo presenta. Su médico
suspenderá el tratamiento si ocurre algún efecto secundario grave. Asegúrese de contactar a su equipo de atención de la salud si
presenta algún signo de estos efectos secundarios.
Efectos secundarios más graves (no comunes, pero a veces mortales):
• Perforación gastrointestinal (GI). Un orificio que se desarrolla en el estómago o el intestino. Los síntomas incluyen dolor en el
abdomen, náuseas, vómitos, estreñimiento o fiebre
•H
eridas que no cicatrizan. Un corte realizado durante la cirugía puede tardar en cicatrizar o puede no cicatrizar completamente.
No se debe usar Avastin al menos 28 días antes o después de una cirugía y hasta que las heridas quirúrgicas hayan cicatrizado
completamente
•H
emorragia grave. Esto incluye vomitar o toser sangre; hemorragias en el estómago, cerebro, o médula espinal, hemorragia
nasal y hemorragia vaginal. Si recientemente tosió sangre o ha tenido una hemorragia grave, asegúrese de decírselo a su médico
Vea al dorso y la Información completa del producto adjunta, incluidos los Efectos secundarios graves,
para obtener más información importante de seguridad.
Recursos de apoyo
Avastin.com
Asistencia financiera
Obtenga más información sobre la terapia con
Avastin y escuche historias de pacientes reales
que han usado Avastin. Obtenga más información
en www.Avastin.com.
¿Tiene preguntas sobre el pago por su medicamento?
Visit www.Genentech-Access.com/patients o llame
al 1-888-249-4918.
Otros posibles efectos secundarios graves
Información adicional sobre la seguridad
• Canal anormal en el cuerpo. Este tipo de canal, conocido
como fistula, es una conexión irregular de una parte del
cuerpo a otra y a veces puede ser mortal
• Presión arterial alta grave. Presión arterial que aumenta
gravemente o muestra signos de afectación cerebral. Se debe
controlar la presión arterial cada 2 a 3 semanas mientras se
toma Avastin y después de interrumpir el tratamiento
• Problemas renales. Pueden producirse como consecuencia
de un exceso de proteína en la orina y a veces pueden ser
mortales
• Reacciones a la infusión. Estas fueron poco comunes con la
primera dosis (menos del 3% de los pacientes). El 0,2% de
los pacientes presentó reacciones graves. Las reacciones a la
infusión incluyen presión arterial alta y presión arterial alta
grave que puede conducir a un accidente cerebrovascular,
dificultad para respirar, menor cantidad de oxígeno en los
glóbulos rojos, una reacción alérgica grave, dolor de pecho,
dolor de cabeza, temblores y sudoración excesiva. Su
médico o enfermero lo monitorearán para verificar si hay
signos de reacciones a la infusión
• Accidente cerebrovascular o problemas cardíacos graves.
Estos pueden incluir coágulos de sangre, mini accidente
cerebrovascular, ataque cardíaco y dolor de pecho. A veces
pueden ser mortales
• Problemas del sistema nervioso y la visión. Los signos
incluyen dolor de cabeza, convulsiones, presión arterial
alta, aletargamiento, confusión y ceguera
Los efectos secundarios más comunes de Avastin son presión
arterial alta, exceso de proteína en la orina, hemorragias
nasales, hemorragia rectal, dolor de espalda, dolor de cabeza,
cambios en el sentido del gusto, piel seca, inflamación de la
piel, inflamación de la nariz, y ojos llorosos.
Avastin no es para todos. Converse con su médico si usted:
•V
a a someterse a una operación. No debe usar Avastin
28 días antes o después de la operación y hasta que las
heridas quirúrgicas hayan cicatrizado completamente
•E
stá amamantando, embarazada o planea quedar
embarazada. Avastin puede perjudicar a un bebé lactante
o al bebé en el vientre materno. Además, Avastin podría
hacer que los ovarios de la mujer dejen de funcionar y
puede afectar su capacidad de tener hijos. Si suspende
Avastin, debe seguir usando control de la natalidad al menos
durante 6 meses antes de tratar de quedar embarazada
Si tiene alguna pregunta sobre su enfermedad o tratamiento,
hable con su médico.
Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA1088 o en www.fda.gov/medwatch. También puede informarle
los efectos secundarios a Genentech al 1-888-835-2555.
Vea al dorso y la Información completa del producto adjunta, incluidos los Efectos secundarios graves, para obtener más información importante de seguridad.
© 2014 Genentech USA, Inc., South San Francisco, CA. Todos los derechos reservados. Diciembre de 2014. AVP/112114/0029
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aleatorizados eran hombres (64%) y la mediana de la edad fue de 63.0 años (intervalo de
21 a 84 años). En la visita inicial, el 52% de los pacientes presentaban un estado funcional
del ECOG de 1, mientras que el 44% tenían un ECOG de 0; el 58% habían recibido una
quimioterapia con irinotecán como tratamiento de primera línea; el 55% habían presentado
progresión en los 9 meses posteriores al comienzo del tratamiento de primera línea; y el
77% recibieron la última dosis de Avastin en primera línea en los 42 días anteriores a la
aleatorización. Los esquemas de quimioterapia empleados en segunda línea estuvieron por
lo general equilibrados entre los grupos de tratamiento.
La adición de Avastin a la quimioterapia a base de fluoropirimidina se tradujo en una
prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia y la SLP, y no hubo
diferencia significativa en la tasa general de respuestas, que constituía una variable
secundaria clave. Los resultados se presentan en la tabla 7 y la figura 2.
Tabla 7
Resultados de eficacia del estudio 4
7.5 mg/kg de Avastin más CG; y HR 1.03 (IC del 95%: 0.86; 1.23), p = 0.7613 para el grupo
de 15.0 mg/kg de Avastin más CG].
La razón de riesgos instantáneos para la SG del grupo de cisplatino + paclitaxel + Avastin
comparado con el grupo de cisplatino + paclitaxel solo fue de 0.72 (IC del 95%: 0.51, 1.02).
La razón de riesgos instantáneos para la SG del grupo de topotecán + paclitaxel + Avastin
comparado con el grupo de topotecán + paclitaxel solo fue de 0.76 (IC del 95%: 0.55, 1.06).
2.3 Preparación para la administración
2.4 Modificaciones de la dosis
3 FORMAS Y DOSIS FARMACÉUTICAS
4CONTRAINDICACIONES
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Perforaciones y fístulas gastrointestinales
5.2 Fístulas no gastrointestinales
5.3 Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas
5.4Hemorragias
5.5 Eventos tromboembólicos arteriales
5.6 Eventos tromboembólicos venosos
5.7Hipertensión
5.8 Síndrome de encelafopatía posterior reversible (SEPR)
5.9Proteinuria
5.10 Reacciones a la infusión
5.11 Insuficiencia ovárica
6 REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia de los ensayos clínicos
6.2Inmunogenia
6.3 Experiencia tras la comercialización
7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
8 USO EN POBLACIONES ESPECIALES
8.1Embarazo
8.3 Mujeres lactantes
8.4 Uso pediátrico
8.5 Uso geriátrico
8.6 Mujeres capaces de concebir
10SOBREDOSIS
11DESCRIPCIÓN
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
12.3Farmacocinética
13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA
13.1 Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad
13.2 Toxicofarmacología animal
13.3 Toxicología reproductiva y del desarrollo
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Cáncer colorrectal metastásico (CCRM)
14.2 Ineficacia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon
14.3 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) irresecable de histología no escamosa
14.4Glioblastoma
14.5 Carcinoma renal metastásico (CRM)
14.6 Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico
14.7
Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario
recurrentes y resistentes al platino
16 PRESENTACIÓN, CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN
17 ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE
*No se indican los apartados y subapartados de la ficha técnica completa que se han omitido.
Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y
resistentes al platino
La dosis de Avastin recomendada es de 10 mg/kg cada 2 semanas en asociación con uno
de los siguientes esquemas de quimioterapia intravenosa: paclitaxel, doxorubicina pegilada
liposómica o topotecán semanal; o 15 mg/kg cada 3 semanas en asociación con topotecán
(cada 3 semanas).
Avastin +
quimioterapia
411
409
b
11.2
0.81 (0.69, 0.94)
4.0
5.7
0.68 (0.59, 0.78)
p = 0.0057 según la prueba del orden logarítmico sin estratificar.
p < 0.0001 según la prueba del orden logarítmico sin estratificar.
Porcentaje de supervivientes
Figura 2
Duración de la supervivencia en el estudio 4
14.5 Carcinoma renal metastásico (CRM)
Tratamiento aleatorizado
Quimioterapia
Quimioterapia + Avastin
0
n en riesgo
411
Quimioterapia
Quimioterapia + Avastin 409
6
12
18
24
Mes del estudio
30
36
42
48
293
328
162
188
51
64
24
29
7
13
3
4
2
1
0
0
14.2 Ineficacia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon
En dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, en abierto, se constató la ineficacia de
Avastin como tratamiento complementario a la quimioterapia habitual en el tratamiento
adyuvante del cáncer de colon.
El primer estudio se llevó a cabo en 3451 pacientes con cáncer de colon en estadio II de alto
riesgo o en estadio III que habían sido intervenidos quirúrgicamente con intención curativa.
El estudio incluyó 3 grupos: Avastin administrado en dosis equivalentes a 2.5 mg/kg/
semana, bien fuera con una frecuencia de administración cada 2 semanas (asociado con
FOLFOX4) o cada 3 semanas (asociado con XELOX) y un grupo tratado con FOLFOX4. Se
aleatorizaron 1151 pacientes al grupo del FOLFOX4, 1155 al grupo de FOLFOX4 más Avastin
y 1145 al grupo de XELOX más Avastin. La mediana de edad fue de 58 años; el 54% eran
hombres; el 84% eran de raza blanca; y el 29% tenían al menos 65 años. En el 83% la
enfermedad estaba en estadio III.
La variable principal de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE)
observada en los pacientes con cáncer de colon en estadio III. La adición de Avastin a la
quimioterapia no mejoró la SLE. Con respecto al grupo de control, el porcentaje de pacientes
en estadio III que presentaron recidiva de la enfermedad o murieron por progresión de la
enfermedad fue numéricamente mayor en el grupo tratado con FOLFOX4 más Avastin y en
el tratado con XELOX más Avastin. Las razones de riesgos instantáneos correspondientes a
la SLE fueron de 1.17 (IC del 95%: 0.98, 1.39) para el grupo de FOLFOX4 más Avastin
comparado con el de FOLFOX4 y de 1.07 (IC del 95%: 0.90, 1.28) para el grupo de XELOX
más Avastin comparado con el de FOLFOX4. Las razones de riesgos instantáneos
correspondientes a la supervivencia general fueron de 1.31 (IC del 95%: 1.03, 1.67) y de
1.27 (IC del 95%: 1.00, 1.62) para el grupo de FOLFOX4 más Avastin comparado con el de
FOLFOX4 y el grupo de XELOX más Avastin comparado con el de FOLFOX4, respectivamente.
Para la cohorte de pacientes que presentaban una enfermedad en estadio II de alto riesgo,
al comparar los grupos de Avastin con el grupo de control se obtuvieron resultados similares
de ineficacia en términos de SLE.
En un segundo estudio, 2710 pacientes con cáncer de colon en estadio II y III que se habían
sometido a una intervención quirúrgica con intenciones curativas fueron aleatorizados a
recibir Avastin administrado en dosis equivalentes a 2.5 mg/kg/semana asociado con
mFOLFOX6 (N = 1354) o a recibir mFOLFOX6 solo (N = 1356). La mediana de edad fue de 57
años, el 50% eran hombres y el 87% eran de raza blanca. El 75% presentaban una
enfermedad en estadio III. La variable principal de eficacia fue la SLE entre los pacientes de
estadio III. La razón de riesgos instantáneos correspondiente a la SLE fue de 0.92 (IC del 95%:
0.77, 1.10). La supervivencia general, que también se analizó como variable de eficacia, no
mejoró significativamente al agregar Avastin a mFOLFOX6 (HR = 0.96; IC del 95%: 0.75, 1.22).
14.3 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) irresecable de histología no
escamosa
Estudio 5
La seguridad y la eficacia de Avastin como tratamiento de primera línea en pacientes con
CPNM de histología no escamosa y presentación local avanzada, metastásica o recurrente
se estudió en un único estudio multicéntrico, en abierto, aleatorizado, controlado con
producto activo, en el cual se incluyó a un gran número de pacientes.
A pacientes con CPNM de histología no escamosa y presentación local avanzada,
metastásica o recurrente que no habían recibido quimioterapia se los asignó al azar (1:1)
a recibir por vía IV seis ciclos de 21 días de 200 mg/m2 de paclitaxel y carboplatino (AUC =
6.0) en el día 1 (esquema PC), o a recibir PC asociado con Avastin en dosis IV de 15 mg/kg
en el día 1 (PC más Avastin). Una vez completada la quimioterapia (o tras su interrupción),
los pacientes del grupo de PC más Avastin siguieron recibiendo Avastin en monoterapia
hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable. Se
excluyó a pacientes con histología escamosa predominante (solo se aceptaron tumores de
células mixtas) o que tuvieran metástasis en el sistema nervioso central, hemoptisis severa
(volumen equivalente a media cucharadita de sangre roja o más) o angina inestable, así
como a aquellos tratados con anticoagulantes. La variable principal fue la duración de la
supervivencia.
Para los 878 pacientes aleatorizados, la mediana de edad fue de 63 años; el 46% eran
mujeres; el 43% tenían al menos 65 años; y el 28% habían perdido al menos un 5% de
peso al momento del ingreso al estudio. El 11% presentaban una recidiva del cáncer y, del
89% en los que el diagnóstico de CPNM era reciente, el 12% tenían cáncer en estadio IIIB
con derrame pleural y el 76% tenían cáncer en estadio IV.
Los resultados se presentan en la figura 3. En los pacientes tratados con PC más Avastin,
la SG fue mayor que en los tratados solo con PC, y la diferencia fue estadísticamente
significativa: las medianas de la SG fueron de 12.3 meses y 10.3 meses, respectivamente
[HR: 0.80 (IC del 95% repetido: 0.68, 0.94); valor final de p = 0.013 según la prueba del
orden logarítmico estratificada]. Según la evaluación del investigador, que no fue verificada
de forma independiente, los pacientes tratados con Avastin asociado con PC presentaron
una SLP más prolongada que los tratados solo con PC.
Figura 3
Duración de la supervivencia en el estudio 5
Estudio 8
En un estudio multicéntrico internacional, aleatorizado, en doble ciego, en el cual se
comparó Avastin más interferón alfa 2a (IFN-α2a) frente a placebo más IFN-α2a, se
evaluó a pacientes con CRM que no habían recibido tratamiento anterior. A 649 pacientes
nefrectomizados se los aleatorizó (1:1) a tratamiento con Avastin (infusión IV de 10 mg/kg
cada 2 semanas; n = 327) o placebo (por vía IV cada 2 semanas; n = 322) en asociación
con IFN-α2a (9 MUI por vía subcutánea tres veces por semana durante un máximo de
52 semanas). Se trató a los pacientes hasta el momento de la progresión de la enfermedad
o la aparición de una toxicidad inaceptable. La variable principal del estudio fue la SLP
evaluada por el investigador. Las variables secundarias fueron la TRO y la SG.
La mediana de edad fue de 60 años (intervalo de 18 a 82), el 96% de los pacientes eran
de raza blanca y el 70% eran hombres. Las puntuaciones de Motzer caracterizaban a la
población del estudio del siguiente modo: 28% favorable (0), 56% intermedia (1-2), 8%
mala (3−5) y 7% ausente.
Los resultados se presentan en la figura 4. En los pacientes tratados con Avastin más
IFN-α2a, la SLP fue mayor que en los tratados solo con IFN-α2a, y la diferencia fue
estadísticamente significativa; las medianas de la SLP fueron de 10.2 meses y 5.4 meses,
respectivamente [HR 0.60 (IC del 95%: 0.49, 0.72); p < 0.0001 según la prueba del orden
logarítmico estratificada]. Entre los 595 pacientes que presentaban enfermedad medible, la
TRO también fue significativamente mayor (30% frente al 12%, p < 0.0001 según la prueba
de CMH estratificada). Según el análisis final realizado después de que se produjeran
444 muertes, no hubo mejoría en la SG, cuyo valor mediano para el grupo de Avastin más
IFN-α2a fue de 23 meses y de 21 meses para el grupo de IFN-α2a más placebo [HR 0.86,
(IC del 95%: 0.72, 1.04)].
Figura 4
Supervivencia libre de enfermedad en el estudio 8
Porcentaje de pacientes libres de progresión
a
9.8
Porcentaje de supervivientes
6
12
18
Supervivencia libre de progresión (meses)
322
327
116
176
49
87
0
0
0
10
20
30
40
444
434
219
256
76
101
9
25
3
7
0
0
En análisis exploratorios realizados por subgrupos de pacientes, el efecto de AVASTIN sobre la
SG fue menos consistente en los siguientes subgrupos: mujeres [HR = 0.99 (IC del 95%: 0.79,
1.25)], 65 años o más [HR = 0.91 (IC del 95%: 0.72, 1.14)] y pacientes con pérdida de peso
de al menos 5% en el momento de ingreso al estudio [HR = 0.96 (IC del 95%: 0.73, 1.26)].
En otro estudio aleatorizado, en doble ciego, controlado con placebo, de tres grupos, de
Avastin en combinación con cisplatino y gemcitabina (CG) frente a placebo y CG, se estudió
la seguridad y la eficacia de Avastin en pacientes con CPNM de histología no escamosa
localmente avanzado, metastásico o recurrente que no habían recibido quimioterapia
anterior. Se aleatorizó (esquema 1:1:1) a 1043 pacientes a grupos de placebo más CG,
7.5 mg/kg de Avastin más CG o 15.0 mg/kg de Avastin más CG. La mediana de edad fue de
58 años; el 36% eran mujeres y el 29% tenían al menos 65 años. El 8% presentaban cáncer
recurrente y el 77% tenían un cáncer en estadio IV. La supervivencia libre de progresión, que
fue la variable principal de eficacia, fue significativamente mayor en los dos grupos tratados
con Avastin que en el grupo del placebo [HR 0.75 (IC del 95%: 0.62, 0.91), p = 0.0026 para
el grupo de 7.5 mg/kg de Avastin más CG; y HR 0.82 (IC del 95%: 0.68; 0.98), p = 0.0301
para el grupo de 15.0 mg/kg de Avastin más CG]. La adición de Avastin a la quimioterapia
con CG no se tradujo en mayor duración de la supervivencia general, que era una variable
adicional de eficacia [HR 0.93 (IC del 95%: 0.78; 1.11), p = 0.4203 para el grupo de
a
b
13% (7%, 18%) 28% (21%, 36%)
5.4
9.4
Figura 6
Supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador
en la población ITT del estudio 10
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
CT (n = 182)
CT + BV (n = 179)
0.0
Número en riesgo:
CT
CT+BV
0
3
182
179
92
144
35
91
18
51
9
19
1
6
21
24
0
1
0
0
1
4
Tabla 11
Resultados de eficacia en las cohortes de quimioterapia del estudio 10
Parámetro
de eficacia
Paclitaxel
Topotecán
DPL
CTb+
CTb+
CTb+
CTb
Avastin
CTb
Avastin
CTb
Avastin
(N = 55) (N = 60) (N = 63) (N = 57) (N = 64) (N = 62)
SLP evaluada por el
investigador
Mediana (meses)
(IC del 95%)
3.9
9.6
2.1
(3.5, 5.5) (7.8, 11.5) (1.9, 2.3)
HR (IC del 95%)
a
Supervivencia
general
Mediana (meses)
(IC del 95%)
6.2
3.5
5.1
(5.3, 7.6)
(1.9, 3.9)
(3.9, 6.3)
0.47 (0.31, 0.72)
0.24 (0.15, 0.38)
0.47 (0.32, 0.71)
13.2
13.3
14.1
22.4
13.8
13.7
(8.2, 19.7) (16.7, 26.7) (10.4, 18.3) (11.0, 18.3) (9.9, 17.8) (11.0, 18.3)
HR (IC del 95%)
a
Tasa de respuestas
objetivas
Número de pacientes
con enfermedad medible
en la visita inicial
Tasa, % (IC del 95%)
0.64 (0.41, 1.01)
1.12 (0.73, 1.73)
0.94 (0.63, 1.42)
45
50
46
51
51
12
18
24
30
36
42
1
3
0
0
Supervivencia general (meses)
171
188
102
128
21
35
49
73
30
(17, 44)
53
(39, 68)
2
(0, 6)
17
(6, 28)
8
(0, 15)
16
(6, 26)
6.8
11.6
NE
5.2
4.6
8.0
Los frascos ampolla de Avastin [100 mg (NDC 50242-060-01) y 400 mg (NDC 50242-06101)] son estables a entre 2 y 8 °C (entre 36 y 46 °F). Los frascos ampolla de Avastin deben
protegerse de la luz. No congelar ni agitar.
Las soluciones diluidas de Avastin se pueden conservar a entre 2 y 8 °C (entre 36 y 46 °F)
durante un plazo máximo de 8 horas. Conservar en la caja de cartón original hasta el
momento de su utilización. No se han detectado incompatibilidades entre Avastin y las
bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina.
17 ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE
8
12
Quimioterapia
(n = 225)
Quimioterapia +
Avastin
(n = 227)
12.9
16.8
0.74 [0.58;0.94]
(valor de pb = 0.0132)
Estimadores de Kaplan-Meier.
Prueba del orden logarítmico (estratificada).
Se debe indicar a los pacientes:
• Que se tomen con regularidad la presión arterial y se comuniquen con su proveedor de
atención médica si la presión arterial está aumentada.
• Que se comuniquen de inmediato con su proveedor de atención médica si presentan
casos inusuales de sangrado, fiebre alta, escalofríos, empeoramientos súbitos de la
función neurológica, dolor abdominal persistente o severo, estreñimiento severo o
vómitos.
• Que durante el tratamiento con Avastin y después de él hay mayor riesgo de sufrir
complicaciones en la cicatrización de las heridas.
• Que hay mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicos arteriales.
• Que durante el tratamiento con Avastin y después del mismo existen riesgos para el
feto y que es necesario usar métodos anticonceptivos adecuados durante al menos
6 meses tras la administración de la última dosis de Avastin.
• Que el tratamiento con Avastin aumenta el riesgo de sufrir una insuficiencia ovárica.
La tasa general de respuestas también fue mayor en las pacientes que recibieron la
quimioterapia más Avastin [45% (IC del 95%: 39, 52)] que en las que recibieron la
quimioterapia sola [34% (IC del 95%: 28, 40)].
Tabla 9
Resultados de eficacia del estudio 9: biterapia con platino frente a biterapia sin platino
Topotecán + paclitaxel
+/- Avastin
(n = 223)
Supervivencia general
Mediana (meses)a
Razón de riesgos instantáneos
[IC del 95%]
a
Estimadores de Kaplan-Meier.
13.3
Cisplatino + paclitaxel
+/- Avastin
(n = 229)
1.15 [0.91, 1.46]
valor de p = 0.23
15.5
AVASTIN® (bevacizumab)
Solución para infusión intravenosa
Aprobación inicial en los EE. UU.: 2004
ADVERTENCIAS: PERFORACIONES GASTROINTESTINALES, COMPLICACIONES
QUIRÚRGICAS Y DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS y HEMORRAGIAS
Consultar toda la información del recuadro de advertencias especiales que se presenta en
la ficha técnica completa.
• Perforación gastrointestinal: Se presenta en hasta el 3.2% de los pacientes
tratados con Avastin. En caso de perforación gastrointestinal debe
suspenderse el tratamiento con Avastin. (5.1)
• Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas: En los pacientes
con dehiscencia de la herida debe suspenderse el tratamiento. Avastin debe
suspenderse al menos 28 días antes de cualquier intervención quirúrgica
programada. No se debe iniciar el tratamiento con Avastin hasta que hayan
transcurrido como mínimo 28 días de una intervención quirúrgica y la
herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. (5.3)
• Hemorragias: En los pacientes tratados con Avastin se presentan más casos
severos o mortales de hemorragia, hemoptisis, sangrados
gastrointestinales, hemorragias en el SNC y sangrados vaginales. Avastin no
debe administrarse a pacientes que presenten hemorragia seria o tengan
antecedentes recientes de hemoptisis. (5.4)
-------------------MODIFICACIONES IMPORTANTES RECIENTES------------------Advertencias y precauciones, Eventos tromboembólicos arteriales (5.5)
Advertencias y precauciones, Proteinuria (5.9)
Indicaciones y uso (1.5)
Indicaciones y uso (1.6)
Posología y administración (2.2)
Advertencias y precauciones, Perforaciones y fístulas gastrointestinales (5.1)
Advertencias y precauciones, Fístulas no gastrointestinales (5.2)
Advertencias y precauciones, Hemorragias (5.4)
Advertencias y precauciones, Eventos tromboembólicos venosos (5.6)
Advertencias y precauciones, Síndrome de encefalopatía posterior reversible
(SEPR) (5.8)
12/2013
12/2013
08/2014
11/2014
11/2014
11/2014
11/2014
08/2014
08/2014
08/2014
‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑----‑‑‑---‑‑‑INDICACIONES Y USO‑‑‑‑-‑‑‑----‑‑--‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑
Avastin es un inhibidor de la angiogénesis que antagoniza específicamente al factor de
crecimiento endotelial vascular. Sus indicaciones son:
• Tratamiento de primera o segunda línea del cáncer colorrectal metastásico, asociado con
una quimioterapia intravenosa a base de 5-fluorouracilo. (1.1)
• Tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico, asociado con una
quimioterapia a base de fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino,
en pacientes que presentan progresión después de haber recibido en primera línea un
esquema con Avastin. (1.1)
• Tratamiento de primera línea, asociado con carboplatino y paclitaxel, de pacientes con
cáncer pulmonar no microcítico irresecable de histología no escamosa con presentación
local avanzada, metastásica o recurrente. (1.2)
• Tratamiento en monoterapia del glioblastoma en pacientes adultos cuya enfermedad
haya progresado tras el tratamiento anterior. (1.3)
– La eficacia se deriva de la mejoría en la tasa de respuestas objetivas. No se dispone
de datos que demuestren que Avastin mejora la sintomatología cancerosa o la
supervivencia.
• Tratamiento, asociado con interferón alfa, del carcinoma renal metastásico (1.4)
•
Cáncer persistente, recurrente o metastásico de cuello uterino, en asociación con
paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán. (1.5)
• Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y
resistentes al platino, en asociación con paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o
topotecán (1.5)
Limitación de uso: Avastin no está indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer de
colon. (1.1)
• No administrar en forma de bolo IV ni en inyección IV rápida. (2.1)
• No iniciar el tratamiento con Avastin hasta que hayan transcurrido 28 días de una
intervención quirúrgica importante y la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo.
(2.1)
Cáncer colorrectal metastásico (2.2)
• 5 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con IFL en bolo
• 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con FOLFOX4
• 5 mg/kg por vía IV cada 2 semanas o 7.5 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con una
quimioterapia de fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino tras la
progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin
Cáncer pulmonar no microcítico de histología no escamosa (2.2)
• 15 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con carboplatino/paclitaxel
Glioblastoma (2.2)
• 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas
Carcinoma renal metastásico (CRM) (2.2)
• 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con interferón alfa
Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (2.2)
• 15 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con paclitaxel/cisplatino o paclitaxel/topotecán
Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y
resistentes al platino (2.2)
•10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o
topotecán administrado una vez por semana
•15 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con topotecán administrado cada 3 semanas
--------------------------FORMAS Y DOSIS FARMACÉUTICAS--------------------------• Frasco ampolla de un solo uso con 100 mg/4 mL (3)
• Frasco ampolla de un solo uso con 400 mg/16 mL (3)
Ninguna (4)
----------------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES---------------------------
16 PRESENTACIÓN, CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN
6
En este apartado de puntos principales no se presenta toda la información
necesaria para usar AVASTIN con seguridad y eficacia. Consultar la ficha técnica
completa de AVASTIN.
------------------------------------CONTRAINDICACIONES--------------------------------43
Según un análisis estratificado de riesgos instantáneos proporcionales de Cox
Quimioterapia
NE= No estimable
Quimioterapia sola (n = 225)
Quimioterapia + bev (n = 227)
PUNTOS PRINCIPALES DE LA FICHA TÉCNICA
-----------------------------POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN----------------------------
6
9
12
15
18
Duración de la supervivencia libre de progresión (meses)
b
Supervivencia general
Mediana (meses)a
Razón de riesgos instantáneos
[IC del 95%]
50
Duración de la supervivencia (meses)
142
a
Tabla 8
Resultados de eficacia del estudio 9: quimioterapia frente a quimioterapia + Avastin
PC (n = 444)
PC + Avastin (n = 434)
144
Según un análisis estratificado de riesgos instantáneos proporcionales de Cox
Según la prueba del orden logarítmico estratificada
c
Quimioterapia
Mediana de duración
de la respuesta (meses)
0
0.2
13.3 (11.9, 16.4) 16.6 (13.7, 19.0)
0.89 (0.69, 1.14)
b
24
10
9
3.4 (2.1, 3.8)
6.8 (5.6, 7.8)
0.38 (0.30, 0.49)
<0.0001
a
0.0
Estudio 9
En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de cuatro grupos, se comparó el uso de Avastin más
quimioterapia frente a la quimioterapia sola en pacientes con carcinoma de cuello uterino
persistente, recurrente o metastásico. Se aleatorizó a 452 pacientes (1:1:1:1) a tratamiento
con paclitaxel y cisplatino con o sin Avastin, o paclitaxel y topotecán con o sin Avastin. Los
esquemas posológicos de Avastin, paclitaxel, cisplatino y topotecán fueron los siguientes:
•Paclitaxel 135 mg/m2 IV durante 24 horas en el día 1, seguido de cisplatino 50 mg/m2 IV
más Avastin en el día 2; o paclitaxel 175 mg/m2 IV durante 3 horas en el día 1 seguido de
cisplatino 50 mg/m2 IV más Avastin en el día 2; o paclitaxel 175 mg/m2 IV durante 3 horas
más cisplatino 50 mg/m2 IV más Avastin en el día 1
•Paclitaxel 175 mg/m2 durante 3 horas más Avastin en el día 1 y topotecán 0.75 mg/m2
durante 30 minutos en los días 1-3
Se trató a las pacientes hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de eventos
adversos inaceptables que impidieran proseguir el tratamiento. La variable principal del
estudio fue la supervivencia general (SG). Como variable secundaria se analizó la tasa de
respuestas (TRO).
La mediana de edad fue de 48 años (intervalo 20-85). De las 452 pacientes aleatorizadas,
el 78% eran de raza blanca, el 80% habían recibido radioterapia anterior, el 74% habían
recibido anteriormente quimioterapia más radioterapia y en el 32% habían transcurrido
menos de 6 meses desde la última administración de platino. El estado funcional GOG de
las pacientes era de 0 (58%) o 1 (42%). Las características demográficas y patológicas eran
semejantes en todos los grupos.
En la tabla 8 y la figura 5 se presentan los resultados del estudio (SG) obtenidos en las
pacientes tratadas con quimioterapia más Avastin frente a las tratadas con la quimioterapia
sola.
Figura 5
Estudio 9: Supervivencia general en los grupos de quimioterapia
frente a quimioterapia más Avastin
0.4
SLP evaluada por el investigador
Mediana (IC del 95%), en meses
HR (IC del 95%)a
valor de pb
Supervivencia general
Mediana (IC del 95%), en meses
HR (IC del 95%)a
Tasa de respuestas objetivas
Número de pacientes con enfermedad
medible en la visita inicial
Tasa, % (IC del 95%)
Mediana de duración de la respuesta
en meses
Placebo + IFN-alfa (n = 322)
Avastin + IFN-alfa (n = 327)
14.6Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico
0.0
Núm. de pacientes
en riesgo
PC
PC + Avastin
0.2
CTc + Avastin
(N = 179)
CTc
(N = 182)
Parámetro de eficacia
0.4
Núm. de pacientes
en riesgo
Placebo + IFN-alfa
Avastin + IFN-alfa
0.6
Tabla 10
Resultados de eficacia de la población ITT del estudio 10
0.6
Número en riesgo
Quimioterapia sola 225
Quimioterapia + bev 227
0.8
Estudio 10
En un estudio multicéntrico, en abierto, aleatorizado, de dos grupos (estudio 10) se comparó
el uso de Avastin más quimioterapia frente a quimioterapia sola en pacientes con cáncer
epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al
platino en las que la recidiva se había presentado menos de 6 meses después del último
tratamiento con platino (N = 361). Las pacientes no habían recibido más de 2 esquemas
anteriores de quimioterapia. A criterio del investigador, las pacientes recibieron uno de los
siguientes esquemas de quimioterapia intravenosa: paclitaxel (80 mg/m2 los días 1, 8, 15
y 22 cada 4 semanas), doxorubicina pegilada liposómica (DPL; 40 mg/m2 el día 1 cada
4 semanas) o topotecán (4 mg/m2 los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas o 1.25 m/m2 los días
1-5 cada 3 semanas). El tratamiento se mantuvo hasta el momento de la progresión de
la enfermedad, la aparición de una toxicidad inaceptable o el retiro de la paciente. Tras la
progresión, el 40% de las pacientes del grupo de quimioterapia sola recibieron Avastin en
monoterapia. La variable principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada
por el investigador. Como variables secundarias se analizaron la tasa de respuestas
objetivas (TRO) y la supervivencia general (SG).
La mediana de edad fue de 61 años (intervalo de 25 a 84 años), y el 37% de las pacientes
tenían 65 años o más. En la visita inicial, el 79% presentaban enfermedad medible, el
87% tenían niveles de CA-125 ≥ 2 × LSN y el 31% presentaban ascitis. En el 73% habían
transcurrido de 3 a 6 meses desde la última administración de platino, y en el 27% dicho
plazo era inferior a 3 meses. El estado funcional ECOG era 0 para el 59%, 1 para el 34% y
2 para el 7% de las pacientes.
Con la adición de Avastin a la quimioterapia se constató una mejoría estadísticamente
significativa de la SLP evaluada por el investigador, que fue avalada posteriormente en un
análisis retrospectivo independiente. En la tabla 10 y la figura 6 se presentan los resultados
del estudio correspondientes a la población por intención de tratar (ITT). En la tabla 11 se
presentan los resultados de las diversas cohortes de quimioterapia.
0.8
0
1.0
14.7 Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal
primario recurrentes y resistentes al platino
1.0
Porcentaje de supervivencia general
Número de pacientes
Supervivencia generala
Mediana (meses)
Razón de riesgos instantáneos
(IC del 95%)
Supervivencia libre de progresiónb
Mediana (meses)
Razón de riesgos instantáneos
(IC del 95%)
Estudio 6
En el estudio 6, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, en abierto, sin grupo de comparación,
realizado en pacientes con glioblastoma que habían recibido tratamiento, se evaluaron la
eficacia y la seguridad de Avastin. Los pacientes recibieron Avastin (10 mg/kg por vía IV)
solo o Avastin más irinotecán cada 2 semanas hasta la progresión del cáncer o la aparición
de una toxicidad inaceptable. Todos los pacientes habían recibido radioterapia (finalizada
al menos 8 semanas antes del tratamiento con Avastin) y temozolomida. Se excluyó a los
pacientes que presentaran hemorragia cerebral activa.
En los 85 pacientes aleatorizados al grupo de Avastin, la mediana de edad fue de 54 años;
el 32% eran mujeres; el 81% presentaban su primera recidiva; y el estado funcional
(Karnofsky) era de 90 a 100 para el 45% y de 70 a 80 para el 55%.
Para determinar la eficacia de Avastin se evaluó la respuesta mediante los criterios
radiográficos de la OMS y el uso estable o decreciente de corticosteroides, que se produjo
en el 25.9% (IC del 95%: 17.0%, 36.1%) de los pacientes. La mediana de la duración de
la respuesta fue de 4.2 meses (IC del 95%: 3.0, 5.7). La evaluación radiológica se realizó
mediante resonancia magnética (con T1 y T2/FLAIR). Esta técnica no es necesariamente
capaz de distinguir entre el tumor, el edema y la necrosis por la radiación.
Estudio 7
El estudio 7 fue un ensayo unicéntrico, de un solo grupo de tratamiento, realizado con
56 pacientes con glioblastoma. Todos los pacientes presentaban progresión constatada del
cáncer después de haber sido tratados con temozolomida y radioterapia. Se les administró
Avastin (10 mg/kg por vía IV) cada 2 semanas hasta la progresión del cáncer o la aparición
de una toxicidad inaceptable.
La mediana de edad fue de 54 años; el 54% eran hombres; el 98% eran de raza blanca; y el
estado funcional (Karnofsky) era de 90 a 100 para el 68%.
La eficacia de Avastin quedó avalada por una tasa de respuestas objetivas del 19.6% (IC del
95%: 10.9%, 31.3%) determinada con los mismos criterios de respuesta que se usaron en el
estudio 6. La mediana de la duración de la respuesta fue de 3.9 meses (IC del 95%: 2.4, 17.4).
Porcentaje de pacientes libres de progresión
Quimioterapia
14.4 Glioblastoma
Miembro del Grupo Roche
Avastin® (bevacizumab)
Fabricado por:
Genentech, Inc.
Miembro del Grupo Roche
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080-4990
(11/14) AVP/122914/0054
Avastin® es una marca comercial
registrada de Genentech, Inc.
©
2014 Genentech, Inc.
• Perforación o fístula: El tratamiento con Avastin debe interrumpirse si se produce una
perforación o una fístula. (5.1, 5.2)
• Eventos tromboembólicos arteriales (p. ej., infarto de miocardio o infarto cerebral): El
tratamiento con Avastin debe interrumpirse si se presentan eventos tromboembólicos
arteriales severos. (5.5)
• Eventos tromboembólicos venosos: El tratamiento con Avastin debe interrumpirse si se
presentan eventos tromboembólicos venosos potencialmente mortales (5.6)
• Hipertensión: Debe vigilarse la presión arterial y tratarse la hipertensión. Si no se controla
con el tratamiento médico, debe suspenderse temporalmente la administración de
Avastin. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse en caso de crisis hipertensiva o
encefalopatía hipertensiva. (5.7)
• Síndrome de encelafopatía posterior reversible (SEPR): El tratamiento con Avastin debe
interrumpirse. (5.8)
• Proteinuria: Analizar las proteínas en orina. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse
si aparece síndrome nefrótico y debe suspenderse temporalmente en caso de proteinuria
moderada. (5.9)
• Reacciones a la infusión: Interrumpir en caso de reacción severa a la infusión. (5.10)
• Insuficiencia ovárica: Las mujeres capaces de concebir deberán ser informadas de la
posibilidad de que Avastin cause insuficiencia ovárica (5.11)
----------------------------------REACCIONES ADVERSAS---------------------------------Las reacciones adversas más frecuentes (tasa superior al 10% y al menos el doble de la
observada en el grupo de control) son: epistaxis, cefalea, hipertensión, rinitis, proteinuria,
alteración del gusto, xerodermia, rectorragia, trastorno de lagrimeo, lumbalgia y dermatitis
exfoliativa. (6.1)
Para notificar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, llame a Genentech, Inc. al
1 888-835-2555 o comuníquese con la FDA al 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/
medwatch.
--------------------------USO EN POBLACIONES ESPECIALES--------------------------• Embarazadas: Según los datos obtenidos con animales, podría causar daños fetales. (8.1)
• Madres lactantes: Suspender la lactancia o el medicamento. (8.3)
Ver el apartado 17, ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE.
Última modificación: 11/2014
FICHA TÉCNICA COMPLETA: ÍNDICE*
ADVERTENCIAS: PERFORACIONES GASTROINTESTINALES, COMPLICACIONES
QUIRÚRGICAS Y DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS y HEMORRAGIAS
1 INDICACIONES Y USO
1.1 Cáncer colorrectal metastásico (CCRM)
1.2 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) de histología no escamosa
1.3Glioblastoma
1.4 Carcinoma renal metastásico (CRM)
1.5 Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico
1.6 Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino
2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
2.1Administración
2.2 Dosis y esquemas posológicos recomendados
FICHA TÉCNICA COMPLETA
ADVERTENCIAS: PERFORACIONES GASTROINTESTINALES, COMPLICACIONES
QUIRÚRGICAS Y DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS y HEMORRAGIAS
Perforaciones gastrointestinales
En los pacientes tratados con Avastin, la incidencia de perforaciones
gastrointestinales, algunas de ellas mortales, oscila entre el 0.3 y el 3.2%.
En los pacientes con perforación gastrointestinal debe interrumpirse el
tratamiento con Avastin. [Ver Posología y administración (2.4) y Advertencias
y precauciones (5.1).]
Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas
En los pacientes tratados con Avastin hay mayor incidencia de complicaciones
quirúrgicas y de la cicatrización de heridas, algunas de ellas serias y
mortales. En los pacientes con dehiscencia de la herida debe interrumpirse
el tratamiento con Avastin. No se ha determinado el plazo óptimo que, para
disminuir los riesgos de una cicatrización defectuosa o una dehiscencia de
la herida quirúrgica, debe transcurrir entre la interrupción de Avastin y una
intervención quirúrgica programada ulterior. Avastin debe suspenderse al
menos 28 días antes de cualquier intervención quirúrgica programada. No se
debe iniciar el tratamiento con Avastin hasta que hayan transcurrido como
mínimo 28 días de una intervención quirúrgica y la herida quirúrgica haya
cicatrizado por completo. [Ver Posología y administración (2.4), Advertencias y
precauciones (5.2) y Reacciones adversas (6.1).]
Hemorragias
En los pacientes tratados con Avastin, la frecuencia de hemorragias severas o
mortales (como hemoptisis, sangrado gastrointestinal, hemorragia en el sistema
nervioso central, epistaxis y sangrado vaginal) es hasta cinco veces mayor.
Avastin no debe administrarse a pacientes que presenten hemorragia seria o
tengan antecedentes recientes de hemoptisis. [Ver Posología y administración
(2.4), Advertencias y precauciones (5.3) y Reacciones adversas (6.1).]
1 INDICACIONES Y USO
1.1 Cáncer colorrectal metastásico (CCRM)
Avastin está indicado, asociado con un esquema de quimioterapia a base de 5-fluorouracilo
por vía intravenosa, para el tratamiento de primera o segunda línea de pacientes con
carcinoma metastásico del colon o el recto.
Avastin, asociado con una quimioterapia a base de fluoropirimidina + irinotecán o
fluoropirimidina + oxaliplatino, está indicado para el tratamiento de segunda línea del
cáncer colorrectal metastásico en pacientes que presentan progresión después de haber
recibido en primera línea un esquema con Avastin. Limitación de uso: Avastin no está
indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon. [Ver Estudios clínicos (14.2).]
1.2 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) de histología no escamosa
Avastin está indicado, asociado con carboplatino y paclitaxel, para el tratamiento de
primera línea de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico irresecable de histología no
escamosa con presentación local avanzada, recurrente o metastásica.
1.3 Glioblastoma
Avastin está indicado en monoterapia para el tratamiento del glioblastoma en pacientes
adultos cuya enfermedad haya progresado tras el tratamiento anterior.
La eficacia de Avastin en el glioblastoma se deriva de la mejoría en la tasa de respuestas
objetivas. No se dispone de datos que demuestren que Avastin mejora la sintomatología
cancerosa o aumenta la supervivencia. [Ver Estudios clínicos (14.4).]
1.4 Carcinoma renal metastásico (CRM)
Avastin está indicado, en asociación con interferón alfa, para el tratamiento del carcinoma
renal metastásico.
1.5 Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico
Avastin está indicado, en asociación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán,
para el tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.
[Ver Estudios clínicos (14.6).]
1.6 Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario
recurrentes y resistentes al platino
Avastin, en asociación con paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o topotecán, está
indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o
cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino que no hayan recibido más de
2 esquemas de quimioterapia anteriormente.
2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Administración
No debe administrarse en forma de bolo intravenoso ni de inyección intravenosa rápida.
Administrar únicamente en forma de infusión intravenosa (IV).
• No debe comenzarse el tratamiento con Avastin hasta que no hayan pasado como
mínimo 28 días de una intervención quirúrgica importante. Avastin debe administrarse
cuando la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo.
• Primera infusión: Administrarla en 90 minutos.
•
Infusiones posteriores: Si se toleró la primera infusión, administrar la segunda en
60 minutos; si el paciente toleró la infusión de 60 minutos, administrar todas las demás
en 30 minutos.
2.2 Dosis y esquemas posológicos recomendados
Los pacientes deberán seguir en tratamiento hasta que se constate la progresión de la
enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable.
Cáncer colorrectal metastásico (CCRM)
Las dosis recomendadas son de 5 mg/kg o 10 mg/kg cada 2 semanas cuando se usa en
asociación con una quimioterapia a base de 5-FU intravenoso.
• Cuando se use en asociación con IFL en bolo se deberán administrar 5 mg/kg.
• Cuando se use en asociación con FOLFOX4 se deberán administrar 10 mg/kg.
• Cuando se use asociado con una quimioterapia a base de fluoropirimidina + irinotecán o
fluoropirimidina + oxaliplatino en pacientes que hayan presentado progresión después de
haber recibido en primera línea un esquema con Avastin, se deberán administrar 5 mg/kg
cada 2 semanas o 7.5 mg/kg cada 3 semanas.
Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) de histología no escamosa
La dosis recomendada es de 15 mg/kg cada 3 semanas en asociación con carboplatino
y paclitaxel.
Glioblastoma
La dosis recomendada es de 10 mg/kg cada 2 semanas.
Carcinoma renal metastásico (CRM)
La dosis recomendada es de 10 mg/kg cada 2 semanas en asociación con interferón alfa.
Cáncer de cuello uterino
La dosis de Avastin recomendada es de 15 mg/kg cada 3 semanas por infusión intravenosa
administrada en asociación con uno de los siguientes esquemas de quimioterapia:
paclitaxel + cisplatino o paclitaxel + topotecán.
2.3 Preparación para la administración
Usar una técnica aséptica adecuada. Siempre que la solución y el envase lo permitan,
los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente antes de su
administración para detectar posibles partículas o cambios de color. Extraer la cantidad
de Avastin necesaria y diluirla en un volumen total de 100 mL de cloruro de sodio para
inyección al 0.9% USP. Desechar cualquier resto sin usar que quede en el frasco ampolla,
dado que el producto no contiene conservantes.
NO ADMINISTRAR NI MEZCLAR CON SOLUCIÓN DE DEXTROSA.
2.4 Modificaciones de la dosis
No existen recomendaciones en cuanto a la reducción de las dosis.
El tratamiento con Avastin debe interrumpirse en los siguientes casos:
•
Perforaciones gastrointestinales (perforaciones gastrointestinales, formación de
fístulas gastrointestinales o abscesos intraabdominales) o formación de fístulas que
afecten a órganos internos [ver el recuadro de advertencias especiales y Advertencias
y precauciones (5.1 y 5.2)]
• Dehiscencia de heridas y complicaciones en la cicatrización de heridas que requieran
intervención médica [ver Advertencias y precauciones (5.3)]
•
Hemorragia seria (es decir, que requiera intervención médica) [ver el recuadro de
advertencias especiales y Advertencias y precauciones (5.4)]
• Eventos tromboembólicos arteriales severos [ver Advertencias y precauciones (5.5)]
• Eventos tromboembólicos venosos potencialmente mortales (grado 4), como la embolia
pulmonar [ver Advertencias y precauciones (5.6)]
• Crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva [ver Advertencias y precauciones (5.7)]
• Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) [ver Advertencias y precauciones
(5.8)]
• Síndrome nefrótico [ver Advertencias y precauciones (5.9)]
El tratamiento con Avastin debe suspenderse temporalmente en los siguientes casos:
•
Al menos 4 semanas antes de cualquier intervención quirúrgica programada [ver
Advertencias y precauciones (5.3)]
• Hipertensión severa que no se controle con medidas farmacológicas [ver Advertencias
y precauciones (5.7)]
• Proteinuria moderada o severa [ver Advertencias y precauciones (5.9)]
• Reacciones severas a la infusión [ver Advertencias y precauciones (5.10)]
3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
Frasco ampolla de un solo uso con 100 mg en 4 mL
Frasco ampolla de un solo uso con 400 mg en 16 mL
4 CONTRAINDICACIONES
Ninguna.
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Perforaciones y fístulas gastrointestinales
En los pacientes tratados con Avastin, la incidencia de casos serios y a veces mortales
de perforación gastrointestinal es mayor que en los pacientes de control. En los
estudios clínicos, la incidencia de perforaciones gastrointestinales osciló entre el 0.3 y el
3.2%. [Ver Reacciones adversas (6.1).] En un ensayo clínico realizado en pacientes con
cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio 9) se notificaron
perforaciones gastrointestinales en el 3.2% de las pacientes tratadas con Avastin, todas
las cuales tenían antecedentes de irradiación pélvica. Se notificaron desenlaces mortales
en <1% de las pacientes tratadas con Avastin. En un ensayo de cáncer de ovario
resistente al platino (estudio 10), la incidencia de perforación gastrointestinal fue del 1.7%
(3/179). En este ensayo no se permitió la inclusión de pacientes que tuvieran indicios de
afectación rectosigmoidea según el tacto pélvico, de afectación intestinal según el TAC o
sintomatología clínica de obstrucción intestinal.
Se suelen presentar en forma de dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento y
fiebre. Las perforaciones pueden complicarse con abscesos intraabdominales, formación
de fístulas y necesidad de practicar ostomías de derivación. La mayoría de los casos se
produjeron en los 50 primeros días de tratamiento con Avastin. Debe evitarse el uso de
Avastin en pacientes con cáncer de ovario que tengan indicios de afectación rectosigmoidea
según el tacto pélvico, de afectación intestinal según el TAC o sintomatología clínica de
obstrucción intestinal. En los pacientes con perforación gastrointestinal debe interrumpirse
permanentemente el tratamiento con Avastin.
En los ensayos clínicos llevados a cabo con Avastin en pacientes con cáncer colorrectal
metastásico y cáncer de ovario se han notificado fístulas gastrointestinales con una
incidencia de hasta el 2%. En un estudio de cáncer de cuello uterino (estudio 9), la incidencia
de fístulas gastrointestinales-vaginales fue del 8.3% en las pacientes tratadas con Avastin
y del 0.9% en las pacientes de control, todas ellas con antecedentes de irradiación pélvica.
Las pacientes en las que aparecen fístulas enterovaginales pueden presentar asimismo
obstrucciones intestinales y requerir intervención quirúrgica y ostomías de derivación. [Ver
el recuadro de advertencias especiales y Posología y administración (2.4).]
5.2 Fístulas no gastrointestinales
Comparado con los pacientes de control, en los pacientes tratados con Avastin hay mayor
incidencia de casos serios y en ocasiones mortales de fistulizaciones en ubicaciones
traqueoesofágicas, broncopleurales, biliares, vaginales, renales y vesicales. En ensayos
clínicos realizados en diversas indicaciones se observaron casos infrecuentes (<1%) de
fístulas extragastrointestinales, que también se han observado con el uso comercial del
producto. La mayoría de los eventos se produjeron en los 6 primeros meses del tratamiento
con Avastin.
En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente,
recurrente o metastásico (estudio 9), el 1.8% de las pacientes tratadas con Avastin y el
1.4% de las pacientes de control presentaron fístulas no gastrointestinales que interesaban
la vagina, la vejiga o el aparato genital.
El tratamiento con Avastin debe interrumpirse permanentemente en los pacientes
que presenten fístulas traqueoesofágicas o cualquier fístula de grado 4. También debe
interrumpirse el tratamiento con Avastin en los pacientes en los que se forme alguna fístula
que afecte a órganos internos. [Ver Posología y administración (2.4).]
5.3 Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas
En modelos animales, Avastin dificulta la cicatrización de las heridas. [Ver Toxicología
preclínica (13.2).] En los ensayos clínicos no se permitió la administración de Avastin hasta
pasados al menos 28 días de la intervención quirúrgica. En un ensayo clínico controlado,
la incidencia de complicaciones en la cicatrización de heridas (entre ellas complicaciones
serias y mortales) en los pacientes con CCRM que fueron intervenidos quirúrgicamente
durante el tratamiento con Avastin fue del 15%, mientras que en los pacientes que no
recibieron Avastin fue del 4%. [Ver Reacciones adversas (6.1).]
El tratamiento con Avastin no debe comenzar hasta que hayan transcurrido como mínimo
28 días de cualquier intervención quirúrgica y la herida quirúrgica haya cicatrizado por
completo. En los pacientes que tengan complicaciones en la cicatrización de las heridas que
requieran intervención médica debe interrumpirse el tratamiento con Avastin.
No se conoce el intervalo óptimo que debe transcurrir entre la última administración de
Avastin y una intervención quirúrgica programada, pero se calcula que la vida media de
Avastin es de 20 días. Avastin se debe suspender al menos 28 días antes de cualquier
intervención quirúrgica programada. No se debe administrar Avastin hasta que la herida
haya cicatrizado por completo. [Ver el recuadro de advertencias especiales y Posología y
administración (2.4).]
En pacientes tratados con Avastin se han descrito casos de fascitis necrosante, algunos
de ellos mortales; por lo general eran secundarios a complicaciones de la cicatrización
de heridas, perforaciones gastrointestinales o formación de fístulas. En los pacientes
que presenten fascitis necrosante debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver
Reacciones adversas (6.3).]
5.4 Hemorragias
Avastin puede dar lugar a dos tipos de hemorragia diferentes: hemorragias leves (por lo
general epistaxis de grado 1) y eventos hemorrágicos serios y a veces mortales. En los
pacientes tratados con Avastin, la frecuencia de hemorragias severas o mortales (como
hemoptisis, sangrado gastrointestinal, hematemesis, hemorragia en el SNC, epistaxis y
sangrado vaginal) fue hasta cinco veces mayor que en los tratados solo con quimioterapia.
En las diversas indicaciones, la incidencia de eventos hemorrágicos de grado 3 o superior en
los pacientes tratados con Avastin osciló entre el 0.4% y el 6.9%. [Ver Reacciones adversas
(6.1).]
Entre los pacientes con cáncer pulmonar no microcítico tratados con Avastin y quimioterapia,
4 de los 13 (31%) que presentaban un cáncer de histología escamosa y 2 de los 53 (4%) que
presentaban un cáncer de histología no escamosa tuvieron hemorragias serias o mortales,
comparado con ninguno de los 32 (0%) pacientes tratados con quimioterapia sola.
En los estudios clínicos sobre cáncer pulmonar no microcítico en los que se evaluó mediante
imágenes seriadas del SNC a pacientes con metástasis en el SNC que finalizaron la
radioterapia y fueron intervenidos quirúrgicamente más de 4 semanas antes de la primera
administración de Avastin, se constató una hemorragia sintomática de grado 2 en el SNC en
1 de los 83 pacientes tratados con Avastin (tasa del 1.2%, IC del 95%: 0.06%, 5.93%). En 8
de los 163 pacientes con glioblastoma que habían recibido tratamiento anterior se presentó
una hemorragia intracraneal; 2 pacientes tuvieron hemorragia de grado 3-4.
No debe administrarse Avastin a pacientes que tengan antecedentes recientes de
hemoptisis de volumen equivalente o superior a media cucharadita de sangre roja. En los
pacientes con hemorragias debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver el recuadro
de advertencias especiales y Posología y administración (2.4).]
5.5 Eventos tromboembólicos arteriales
Comparado con los del grupo de control, en los pacientes tratados con Avastin hubo mayor
incidencia de casos serios, en ocasiones mortales, de eventos tromboembólicos arteriales
(infartos cerebrales, ataques isquémicos transitorios, infartos de miocardio, anginas de
pecho y otros). Para todas las indicaciones, la incidencia de eventos tromboembólicos
arteriales de grado 3 o superior en los grupos tratados con Avastin fue del 2.6%, comparado
con un 0.8% en los grupos de control. Entre los pacientes tratados con Avastin asociado con
quimioterapia, el riesgo de sufrir eventos tromboembólicos arteriales durante el tratamiento
fue mayor en aquellos pacientes que tenían antecedentes de tromboembolias arteriales o
diabetes o que eran mayores de 65 años. [Ver Uso en poblaciones especiales (8.5).]
No se ha estudiado la seguridad de reanudar el tratamiento con Avastin luego de la
resolución de un evento tromboembólico arterial. En los pacientes que sufran un evento
tromboembólico arterial severo debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver
Posología y administración (2.4).]
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5.6 Eventos tromboembólicos venosos
Las pacientes que reciben Avastin para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente
o metastásico podrían presentar mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicos venosos.
En un ensayo clínico realizado en este tipo de pacientes (estudio 9) se notificaron
eventos tromboembólicos venosos de grado ≥ 3 en 10.6% de las pacientes tratadas con
quimioterapia y Avastin, frente a un 5.4% de las pacientes tratadas con la quimioterapia
sola. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse permanentemente en los pacientes
que presenten eventos tromboembólicos venosos (por ejemplo, embolia pulmonar)
potencialmente mortales (grado 4). [Ver Posología y administración (2.4) y Reacciones
adversas (6.1).]
5.7 Hipertensión
En los pacientes tratados con Avastin, la incidencia de hipertensión severa es mayor que en
los pacientes de control. En el conjunto de los estudios clínicos, la incidencia de hipertensión
de grados 3 o 4 osciló entre el 5% y el 18%.
Durante el tratamiento con Avastin debe tomarse la presión arterial cada dos o tres
semanas. Tratar con antihipertensivos adecuados y determinar con regularidad la presión
arterial. En los pacientes que sufran una hipertensión inducida o agravada por Avastin, tras
su interrupción se deberá seguir determinando con regularidad la presión arterial.
En pacientes con hipertensión severa resistente al tratamiento médico debe suspenderse
temporalmente el tratamiento con Avastin. En pacientes que presenten crisis hipertensiva
o encefalopatía hipertensiva debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver Posología
y administración (2.4).]
5.8 Síndrome de encelafopatía posterior reversible (SEPR)
En los estudios clínicos se notificaron casos de SEPR con una incidencia inferior al 0.5%.
Los síntomas aparecieron entre 16 horas y 1 año después del comienzo del tratamiento con
Avastin. El SEPR es un trastorno neurológico que puede manifestarse con dolor de cabeza,
convulsiones, letargia, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas.
Puede cursar con hipertensión de leve a severa. Para confirmar el diagnóstico del SEPR es
necesario realizar una resonancia magnética nuclear.
En los pacientes que presenten SEPR debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. Los
síntomas suelen resolverse o mejorar en pocos días, aunque algunos pacientes han sufrido
secuelas neurológicas persistentes. Se desconoce la seguridad de reanudar el tratamiento
con Avastin en pacientes que hayan sufrido un SEPR. [Ver Posología y administración (2.4).]
5.9 Proteinuria
En los pacientes tratados con Avastin, la incidencia y la severidad de la proteinuria son
mayores que en los pacientes de control. En los pacientes tratados con Avastin en los
ensayos clínicos, la incidencia de síndrome nefrótico fue inferior al 1%; algunos casos
fueron mortales. [Ver Reacciones adversas (6.1).] En una serie de casos publicada, en la
biopsia renal de seis pacientes con proteinuria se apreciaron alteraciones compatibles con
una microangiopatía trombótica.
Durante el tratamiento con Avastin se deben realizar análisis de orina seriados con tira
reactiva para descartar la aparición de proteinuria o su empeoramiento. Los pacientes que
presenten un resultado de 2+ o superior en las tiras reactivas deberán ser objeto de una
evaluación más detallada mediante el análisis de una muestra de orina de 24 horas.
Se deberá suspender la administración de Avastin si la proteinuria alcanza o supera los
2 g/24 horas, y se deberá reanudar cuando vuelva a ser menor de 2 g/24 horas. En los
pacientes con síndrome nefrótico debe interrumpirse el tratamiento con Avastin. [Ver
Posología y administración (2.4).] Los datos de un estudio de seguridad posterior a la
comercialización indicaron que existe poca correlación entre el cociente urinario de
proteínas/creatinina y la proteinuria medida en orina de 24 horas [factor de correlación de
Pearson 0.39 (IC del 95% 0.17, 0.57)] [Ver Uso en poblaciones especiales (8.5)].
5.10 Reacciones a la infusión
Las reacciones a la infusión notificadas en los ensayos clínicos y en la experiencia de
poscomercialización incluyeron casos de hipertensión, crisis hipertensivas asociadas con
signos y síntomas neurológicos, sibilancias, desaturación de oxígeno, hipersensibilidad
de grado 3, dolor torácico, cefaleas, escalofríos y diaforesis. En los estudios clínicos, las
reacciones a la infusión de la primera dosis de Avastin fueron infrecuentes (menos del 3%),
y se produjeron reacciones severas en el 0.2% de los pacientes.
En caso de reacción a la infusión, esta debe suspenderse y debe administrarse el tratamiento
médico pertinente. [Ver Posología y administración (2.4).]
5.11 Insuficiencia ovárica
En las mujeres premenopáusicas tratadas con Avastin asociado con mFOLFOX para el
tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal (uso en el que Avastin no está aprobado),
la incidencia de insuficiencia ovárica fue mayor (34% frente a 2%) que en las tratadas
con mFOLFOX solo. Antes de comenzar un tratamiento con Avastin, las mujeres capaces
de concebir deberán ser informadas del riesgo de aparición de insuficiencia ovárica. [Ver
Reacciones adversas (6.1) y Uso en poblaciones especiales (8.6).]
6 REACCIONES ADVERSAS
En otros apartados de la ficha técnica se tratan con más detalle las siguientes reacciones
adversas serias:
• Perforaciones y fístulas gastrointestinales [ver el recuadro de advertencias especiales,
Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.1)]
• Fístulas no gastrointestinales [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y
precauciones (5.2)]
• Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas [ver el recuadro de advertencias
especiales, Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.3)]
• Hemorragias [ver el recuadro de advertencias especiales, Posología y administración (2.4)
y Advertencias y precauciones (5.4)]
• Eventos tromboembólicos arteriales [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias
y precauciones (5.5)]
• Eventos tromboembólicos venosos [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias
y precauciones (5.6)]
• Crisis hipertensivas [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones
(5.7)]
• Síndrome de encefalopatía posterior reversible [ver Posología y administración (2.4) y
Advertencias y precauciones (5.8)]
• Proteinuria [ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.9)]
•
Reacciones a la infusión [Ver Posología y administración (2.4) y Advertencias y
precauciones (5.10)]
•
Insuficiencia ovárica [ver Advertencias y precauciones (5.11) y Uso en poblaciones
especiales (8.6)]
Las reacciones adversas más frecuentes que se han observado con Avastin (tasa superior
al 10% y al menos el doble de la observada en el grupo de control) son: epistaxis, cefalea,
hipertensión, rinitis, proteinuria, alteración del gusto, xerodermia, rectorragia, trastorno
de lagrimeo, lumbalgia y dermatitis exfoliativa. Algunas de ellas son habituales con la
quimioterapia, pero Avastin podría exacerbarlas cuando se administra asociado con
los fármacos de la quimioterapia. Algunos ejemplos son el síndrome de eritrodisestesia
palmoplantar (doxorubicina pegilada liposómica o capecitabina), la neuropatía sensitiva
periférica (paclitaxel u oxaliplatino) y los trastornos ungueales o la alopecia (paclitaxel).
En el conjunto de los estudios, el porcentaje de retiros del tratamiento con Avastin debido a
reacciones adversas osciló entre el 8.4% y el 21%.
6.1 Experiencia de los ensayos clínicos
ado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas
D
de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con un fármaco no pueden
compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos realizados con otro fármaco,
y tal vez no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos que se presentan a continuación reflejan la experiencia con Avastin en 4996
pacientes con CCR, CPNM de histología no escamosa, glioblastoma, CRM y cáncer de cuello
uterino, así como de cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario
recurrentes y resistentes al platino. Algunos fueron controlados (estudios 1, 2, 4, 5, 8, 9 y
10) y uno fue un ensayo de un solo grupo, no controlado (estudio 6). En todos ellos se trató
con las dosis y el esquema posológico recomendados y se administró una mediana de 6 a
23 dosis de Avastin. [Ver Estudios clínicos (14).] La edad de la población osciló entre 18 y 89
años (mediana: 60 años); el 42% eran hombres y el 86% eran de raza blanca. La población
estuvo integrada por 2184 pacientes con CCRM en primera o segunda línea, que recibieron
una mediana de 10 dosis de Avastin; 480 pacientes con CPNM metastásico en primera línea
que recibieron una mediana de 8 dosis de Avastin; 163 pacientes con glioblastoma que
recibieron una mediana de 9 dosis de Avastin; 337 pacientes con CCRM que recibieron una
mediana de 16 dosis de Avastin; 218 pacientes con cáncer de cuello uterino que recibieron
una mediana de 6 dosis de Avastin; y 179 pacientes con cáncer epitelial de ovario, cáncer
tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino que recibieron
una mediana de 6 dosis de Avastin. Estos datos reflejan asimismo la exposición a Avastin
en 363 pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) que recibieron una mediana
de 9.5 dosis de Avastin; 1338 pacientes con CCR (669 de ellos mujeres) que recibieron
una mediana de 23 dosis de Avastin como tratamiento adyuvante y 403 pacientes con
linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) que no habían recibido tratamiento anterior y
recibieron una mediana de 8 dosis de Avastin. No está aprobado el uso de Avastin en CMM,
en CCR como tratamiento adyuvante ni en LDCBG.
Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas
En los pacientes con CCRM tratados con Avastin, la incidencia de complicaciones
posoperatorias hemorrágicas o en la cicatrización de heridas fue mayor que la observada
en los pacientes tratados solo con quimioterapia. Entre los pacientes que requirieron una
intervención quirúrgica en los 60 días posteriores a la administración del tratamiento
del estudio, el 15% (6/39) de los tratados con IFL en bolo más Avastin presentaron
complicaciones hemorrágicas o en la cicatrización de heridas, comparado con el 4% (1/25)
de los pacientes tratados solo con IFL en bolo.
En el estudio 6, en pacientes con glioblastoma que ya habían recibido tratamiento,
aparecieron complicaciones posoperatorias en la cicatrización de heridas (dehiscencia de
la craneotomía y fuga de líquido cefalorraquídeo) en 3/84 pacientes del grupo tratado
con Avastin solo y en 1/79 pacientes del grupo tratado con Avastin más irinotecán. [Ver
el recuadro de advertencias especiales, Posología y administración (2.4) y Advertencias y
precauciones (5.3).]
Hemorragias
En los pacientes con CCRM tratados con IFL en bolo más Avastin se observó una mayor
incidencia de epistaxis (35%) que en los tratados con IFL en bolo más placebo (10%).
Todos estos eventos salvo uno tuvieron una severidad de grado 1 y se resolvieron sin
intervención médica. En los pacientes tratados con IFL en bolo más Avastin hubo más
eventos hemorrágicos de grados 1 o 2 que en los tratados con IFL en bolo más placebo:
hemorragia gastrointestinal (24% frente a 6%), sangrado gingival leve (2% frente a 0%) y
hemorragia vaginal (4% frente a 2%). [Ver el recuadro de advertencias especiales, Posología
y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.4).]
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Eventos tromboembólicos venosos
La incidencia general de eventos tromboembólicos venosos de grados 3 o 4 en el estudio
1 fue del 15.1% para los pacientes tratados con IFL en bolo más Avastin y del 13.6% para
los tratados con IFL en bolo más placebo. En el estudio 1, en el grupo del esquema con
Avastin hubo más pacientes que presentaron trombosis venosa profunda (34 frente a 19
pacientes) o trombosis venosa intraabdominal (10 frente a 5 pacientes). En dos estudios
aleatorizados se evaluó el riesgo de sufrir un segundo evento tromboembólico durante el
tratamiento con Avastin y anticoagulantes orales. En el estudio 1, 53 pacientes (14%) del
grupo tratado con IFL en bolo más Avastin y 30 pacientes (8%) del grupo de IFL en bolo
más placebo fueron tratados con warfarina a dosis plenas tras haber presentado un evento
tromboembólico venoso. De esos pacientes, se produjo un segundo evento tromboembólico
en el 21% (11/53) de los tratados con IFL en bolo más Avastin y en el 3% (1/30) de los
tratados solo con IFL en bolo.
En un segundo estudio aleatorizado, de 4 grupos, realizado en 1401 pacientes con CCRM
en el que se evaluó prospectivamente la incidencia de eventos tromboembólicos venosos
(de cualquier grado), la incidencia general de un primer evento de este tipo fue mayor
en los grupos tratados con esquemas con Avastin (13.5%) que en los grupos tratados
solo con quimioterapia (9.6%). En los 116 pacientes tratados con anticoagulantes tras
un primer evento tromboembólico venoso (73 en los grupos tratados con Avastin más
quimioterapia y 43 en los grupos tratados solo con quimioterapia), la incidencia general
de eventos tromboembólicos venosos posteriores también fue mayor entre los pacientes
tratados con Avastin (31.5% frente a 25.6%). En este subgrupo de pacientes tratados con
anticoagulantes, la incidencia general de sangrados, la mayoría de ellos de grado 1, fue
asimismo mayor en los grupos tratados con Avastin que en los tratados con la quimioterapia
(27.4% frente a 20.9%).
En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente,
recurrente o metastásico (estudio 9) se notificaron eventos tromboembólicos venosos de
grados 3 o 4 en 10.6% de las pacientes tratadas con quimioterapia y Avastin, frente a un
5.4% de las pacientes tratadas con la quimioterapia sola. No hubo pacientes con eventos
tromboembólicos venosos de grado 5. [Ver Posología y administración (2.4) y Advertencias
y precauciones (5.6).]
Neutropenia e infección
En los pacientes tratados con Avastin más quimioterapia hay mayor incidencia de
neutropenia y neutropenia febril que en los tratados con quimioterapia sola. En el estudio 1,
la incidencia de neutropenias de grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes con CCRM tratados
con IFL más Avastin (21%) que en los tratados con IFL solo (14%). En el estudio 5, la
incidencia de neutropenias de grado 4 en los pacientes con CPNM tratados con paclitaxel/
carboplatino (PC) más Avastin (26.2%) fue mayor que en los tratados solo con PC (17.2%).
También hubo más casos de neutropenia febril en el grupo de PC más Avastin (5.4%) que
en el grupo de PC solo (1.8%). En el grupo tratado con PC más Avastin hubo 19 (4.5%)
infecciones con neutropenia de grados 3 o 4, de las cuales 3 fueron mortales, comparado
con 9 (2%) infecciones neutropénicas en pacientes tratados solo con PC, ninguna de las
cuales fue mortal. Durante los 6 primeros ciclos de tratamiento, la incidencia de infecciones
serias (neumonía, neutropenia febril, infecciones del catéter e infecciones de herida) fue
mayor en el grupo tratado con PC más Avastin [58 pacientes (13.6%)] que en el tratado
solo con PC [29 pacientes (6.6%)].
En el estudio 6 se produjo un caso mortal de infección neutropénica en un paciente con
glioblastoma tratado con anterioridad que recibió Avastin en monoterapia. La incidencia de
infecciones de cualquier grado en los pacientes tratados con Avastin en monoterapia fue del
55%, y la incidencia de infecciones de grados 3 a 5 fue del 10%.
Proteinuria
En los estudios 1, 2, 4, 5, 8 y 10, la incidencia de proteinuria de grados 3 o 4 osciló entre
el 0.7 y el 7.4%. La incidencia general de proteinuria (cualquier grado) solo se evaluó bien
en el estudio 8, en el cual se observó una incidencia del 20%. La mediana del tiempo
transcurrido entre el comienzo del tratamiento con Avastin y la aparición de la proteinuria
fue de 5.6 meses (intervalo de 15 días a 37 meses). La mediana del tiempo transcurrido
hasta su resolución fue de 6.1 meses (IC del 95%: 2.8 meses, 11.3 meses). La proteinuria
no se resolvió en el 40% de los pacientes tras una mediana de seguimiento de 11.2
meses y obligó a la suspensión permanente de Avastin en el 30% de los pacientes que la
presentaron (estudio 8).
En un análisis exploratorio de los datos combinados de 8273 pacientes tratados en
7 ensayos clínicos aleatorizado se observó que el 5.4% (271 de 5037) de los pacientes
tratados con Avastin en asociación con la quimioterapia habían presentado proteinuria de
grado ≥ 2, la cual se resolvió en el 74.2% (201 de 271) de los pacientes. En el 41.7% (113 de
271) de los pacientes se reanudó la administración de Avastin. De esos 113 pacientes en los
que se reanudó el tratamiento con Avastin, el 47.8% (54 de 113) presentaron un segundo
episodio de proteinuria de grado ≥ 2. [Ver Advertencias y precauciones (5.9).]
Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)
En los pacientes tratados con Avastin, la incidencia de disfunción ventricular izquierda de
grado 3 o superior fue del 1.0%, comparado con el 0.6% en los pacientes de los grupos
de control para el conjunto de las indicaciones. En las pacientes con cáncer de mama
metastásico (CMM, indicación para la que Avastin no está aprobado), la incidencia de ICC
de grados 3 o 4 fue mayor para las del grupo tratado con Avastin más paclitaxel (2.2%) que
para las del grupo de control (0.3%). Entre las pacientes que habían recibido antraciclinas
para el CMM, la tasa de ICC fue del 3.8% para las tratadas con Avastin y del 0.6% para las
tratadas solo con paclitaxel. No se ha estudiado la seguridad de continuar o reanudar el
tratamiento con Avastin en pacientes con disfunción cardiaca.
En pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG, indicación para la que Avastin
no está aprobado) que no habían recibido tratamiento anterior, las incidencias de ICC y
deterioro de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) fueron significativamente
mayores en el grupo de Avastin más R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina,
vincristina y prednisona) (n = 403) que en el grupo del placebo más R-CHOP (n = 379); los
dos esquemas se administraron durante 6 a 8 ciclos. Al término del tratamiento con R-CHOP,
la incidencia de ICC había sido del 10.9% en el grupo del Avastin más R-CHOP y del 5.0%
en el grupo del R-CHOP solo [riesgo relativo (IC del 95%) de 2.2 (1.3, 3.7)]. La incidencia de
eventos de FEVI (es decir, una disminución de la FEVI de al menos el 20% con respecto al
valor inicial o bien una disminución de al menos el 10% con respecto al valor inicial y que
además suponía un valor de FEVI inferior al 50%) también fue mayor en el grupo de Avastin
más R-CHOP (10.4%) que en el grupo del R-CHOP solo (5.0%). El tiempo transcurrido desde
el inicio del tratamiento hasta la aparición de la disfunción ventricular izquierda o la ICC
fue de 1-6 meses en al menos el 85% de los pacientes, y se resolvió en el 62% de los que
presentaron ICC en el grupo de Avastin frente al 82% de los del grupo de control.
Insuficiencia ovárica
La incidencia de casos nuevos de insuficiencia ovárica (definida como amenorrea de al
menos 3 meses de duración, FSH ≥ 30 mUI/mL y prueba de embarazo [β-HCG sérica]
negativa) se evaluó prospectivamente en un subgrupo de 179 mujeres tratadas con
mFOLFOX solo (n = 84) o asociado con Avastin (n = 95). Se detectaron casos nuevos
de insuficiencia ovárica en el 34% (32/95) de las mujeres tratadas con Avastin más
quimioterapia, comparado con el 2% (2/84) de las mujeres tratadas con quimioterapia solo
[riesgo relativo: 14 (IC del 95%: 4, 53)]. Tras la suspensión del tratamiento con Avastin,
en el 22% (7/32) de las mujeres tratadas con Avastin se constató una recuperación de la
función ovárica en todos los momentos de evaluación del periodo posterior al tratamiento.
Se consideró recuperación de la función ovárica la reanudación de las menstruaciones, la
positividad en la prueba de embarazo (β-HCG sérica) o una FSH < 30 mUI/mL durante el
periodo posterior al tratamiento. Se desconocen los efectos a largo plazo que la exposición
a Avastin pueda tener sobre la fertilidad. [Ver Advertencias y precauciones (5.11) y Uso en
poblaciones especiales (8.6).]
Eventos vasculares posteriores al tratamiento
En un ensayo aleatorizado, controlado, en abierto, en el que se administró Avastin a
pacientes de cáncer colorrectal como tratamiento adyuvante (indicación para la que
Avastin no está aprobado), la tasa general de incidencia de eventos vasculares de grado
≥ 3 posteriores al tratamiento fue del 3.1% (41 de 1338) entre los pacientes tratados con
mFOLFOX6 más Avastin, frente a 1.6% (21 de 1349) entre los tratados con mFOLFOX6 solo.
Los eventos vasculares posteriores al tratamiento consistieron en eventos tromboembólicos
arteriales y venosos, eventos isquémicos y aneurismas vasculares.
Cáncer colorrectal metastásico (CCRM)
Los datos de las tablas 1 y 2 proceden del estudio 1, un ensayo controlado, aleatorizado y
en doble ciego en el cual se comparó el tratamiento con quimioterapia más Avastin frente
a quimioterapia más placebo. La posología de Avastin fue de 5 mg/kg administrados cada 2
semanas.
Para todos los pacientes del estudio se recopilaron todos los eventos adversos de grados
3 o 4 y ciertos eventos adversos (hipertensión, proteinuria y eventos tromboembólicos) de
grados 1 o 2. En la tabla 1 se presentan los eventos adversos severos y potencialmente
mortales (grados 3 o 4) que presentaron una incidencia mayor (≥ 2%) en los pacientes
tratados con IFL en bolo más Avastin que en los tratados con IFL en bolo más placebo.
Eventos de grado 3 o 4 según
los NCI-CTC
Cuerpo en general
Astenia
Dolor abdominal
Dolor
Sistema cardiovascular
Hipertensión
Trombosis venosa profunda
Trombosis intraabdominal
Síncope
Sistema digestivo
Diarrea
Estreñimiento
Sangre y sistema linfático
Leucopenia
Neutropeniaa
a
87%
7%
5%
5%
10%
8%
8%
2%
5%
1%
1%
12%
9%
3%
3%
25%
2%
34%
4%
31%
14%
37%
21%
E n los días 1 y 21 de cada ciclo se tomaron muestras para su análisis por un laboratorio central.
Se dispone de datos del recuento de neutrófilos para 303 pacientes del grupo 1 y para 276
del grupo 2.
AVAS N
Tabla 2
Eventos adversos de grados 1 o 4 (según los NCI-CTC) del estudio 1
cuya incidencia fue mayor (≥ 5%) en el grupo de IFL + Avastin que en el grupo de IFL
Cuerpo en general
Dolor
Dolor abdominal
Cefalea
Sistema cardiovascular
Hipertensión
Hipotensión
Trombosis venosa profunda
Sistema digestivo
Vómitos
Anorexia
Estreñimiento
Estomatitis
Dispepsia
Hemorragia gastrointestinal
Pérdida de peso
Boca seca
Colitis
Sangre y sistema linfático
Trombocitopenia
Sistema nervioso
Mareo
Sistema respiratorio
Infección de las vías
respiratorias superiores
Epistaxis
Disnea
Alteración de la voz
Piel y anejos
Alopecia
Úlcera cutánea
Órganos de los sentidos
Alteración del gusto
Sistema urogenital
Proteinuria
Grupo 1
IFL + Placebo
(n = 98)
Grupo 2
IFL + Avastin
(n = 102)
Grupo 3
5‑FU/LV + Avastin
(n = 109)
55%
55%
19%
61%
61%
26%
62%
50%
26%
14%
7%
3%
23%
15%
9%
34%
7%
6%
47%
30%
29%
18%
15%
6%
10%
2%
1%
52%
43%
40%
32%
24%
24%
15%
7%
6%
47%
35%
29%
30%
17%
19%
16%
4%
1%
0%
5%
5%
20%
26%
19%
39%
47%
40%
10%
15%
2%
35%
26%
9%
32%
25%
6%
26%
1%
32%
6%
6%
6%
9%
14%
21%
24%
36%
36%
Avastin asociado con FOLFOX4 para el tratamiento de segunda línea del CCRM
En el estudio 2 se recopilaron únicamente los eventos adversos no hematológicos de grados
3 a 5 y los eventos adversos hematológicos de grados 4 o 5 relacionados con el tratamiento.
Los eventos adversos más frecuentes (ciertos eventos no hematológicos de grados 3 a 5 y
los hematológicos de grados 4 o 5) que se presentaron con una incidencia mayor (≥ 2%) en
los 287 pacientes tratados con FOLFOX4 más Avastin que en los 285 pacientes tratados con
FOLFOX4 solo fueron: fatiga (19% frente a 13%), diarrea (18% frente a 13%), neuropatía
sensitiva (17% frente a 9%), náuseas (12% frente a 5%), vómitos (11% frente a 4%),
deshidratación (10% frente a 5%), hipertensión (9% frente a 2%), dolor abdominal (8%
frente a 5%), hemorragia (5% frente a 1%), otros eventos neurológicos (5% frente a 3%),
íleo (4% frente a 1%) y cefalea (3% frente a 0%). Debido a los mecanismos de recopilación
de eventos que se usaron en el estudio 2, es probable que estos datos subestimen las
verdaderas tasas de eventos adversos.
Avastin asociado con una quimioterapia a base de fluoropirimidina + irinotecán o
fluoropirimidina + oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea del CCRM de pacientes
que presentan progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con
Avastin:
En el estudio 4 se administró Avastin en segunda línea a pacientes con CCRM que habían
presentado progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin,
y no se observaron problemas de seguridad nuevos. Los datos de seguridad concordaron
con el perfil de seguridad que se había determinado en el tratamiento de primera y segunda
línea del CCRM.
Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) irresecable de histología no escamosa
En el estudio 5 se recopilaron únicamente los eventos adversos no hematológicos de grados
3 a 5 y los eventos adversos hematológicos de grados 4 o 5.
Los eventos adversos no hematológicos de grados 3 a 5 y hematológicos de grados 4 o
5 que se presentaron con una incidencia mayor (≥ 2%) en los 427 pacientes tratados con
PC más Avastin que en los 441 pacientes que recibieron solo PC fueron: neutropenia (27%
frente a 17%), fatiga (16% frente a 13%), hipertensión (8% frente a 0.7%), infección sin
neutropenia (7% frente a 3%), trombosis/embolia venosa (5% frente a 3%), neutropenia
febril (5% frente a 2%), neumonitis/infiltrados pulmonares (5% frente a 3%), infección con
neutropenia de grados 3 o 4 (4% frente a 2%), hiponatremia (4% frente a 1%), cefalea (3%
frente a 1%) y proteinuria (3% frente a 0%).
Glioblastoma
Para los 163 pacientes incluidos en el estudio 6 que recibieron Avastin solo o Avastin más
irinotecán se recopilaron todos los eventos adversos. Todos los pacientes habían recibido
radioterapia y temozolomida. Se usaron dosis de Avastin de 10 mg/kg cada 2 semanas, solo
o asociado con irinotecán. Se retiró del estudio debido a eventos adversos al 4.8% de los
pacientes tratados con Avastin en monoterapia.
En los pacientes tratados solo con Avastin (n = 84), los eventos adversos que se notificaron
con más frecuencia, con independencia de su grado, fueron: infección (55%), fatiga (45%),
cefalea (37%), hipertensión (30%), epistaxis (19%) y diarrea (21%). De ellos, las incidencias
de los eventos adversos de grado 3 o superior fueron: infección (10%), fatiga (4%), cefalea
(4%), hipertensión (8%) y diarrea (1%). Durante el estudio hubo dos muertes posiblemente
relacionadas con Avastin: una hemorragia retroperitoneal y una infección neutropénica.
En los pacientes tratados con Avastin solo o con Avastin más irinotecán (N = 163), las
incidencias de los eventos adversos (de grados 1 a 4) relacionados con Avastin fueron:
sangrado/hemorragia (40%), epistaxis (26%), hemorragia en el SNC (5%), hipertensión
(32%), evento tromboembólico venoso (8%), evento tromboembólico arterial (6%),
complicaciones en la cicatrización de heridas (6%), proteinuria (4%), perforación
gastrointestinal (2%) y SEPR (1%). Las incidencias de eventos de grados 3 a 5 observados
en esos 163 pacientes fueron: sangrado/hemorragia (2%), hemorragia en el SNC (1%),
hipertensión (5%), evento tromboembólico venoso (7%), evento tromboembólico arterial
(3%), complicaciones en la cicatrización de heridas (3%), proteinuria (1%) y perforación
gastrointestinal (2%).
Carcinoma renal metastásico (CRM)
En el estudio 8 se recopilaron los eventos adversos de todos los grados. Los eventos
adversos de grados 3 a 5 que se presentaron con una incidencia mayor (≥ 2%) en los
337 pacientes tratados con interferón alfa (IFN-α) más Avastin que en los 304 pacientes
tratados con IFN-α más placebo fueron: fatiga (13% frente a 8%), astenia (10% frente a
7%), proteinuria (7% frente a 0%), hipertensión (6% frente a 1%; incluye la hipertensión
y las crisis hipertensivas) y hemorragia (3% frente a 0.3%; incluye epistaxis, hemorragias
del intestino delgado, rupturas de aneurisma, hemorragias de úlcera gástrica, sangrados
gingivales, hemoptisis, hemorragias intracraneales, hemorragias del intestino grueso,
hemorragias de las vías respiratorias y hematomas traumáticos).
En la tabla 3 figuran los eventos adversos de grados 1 a 5 que presentaron una incidencia
mayor (≥ 5%) en los pacientes tratados con IFN-α más Avastin que en los tratados con
IFN-α más placebo.
Tabla 3
Eventos adversos de grados 1 a 5 (según los NCI–CTC) en el estudio 8 cuya incidencia
fue mayor (≥ 5%) para IFN-α + Avastin que para IFN-α + placebo
Clasificación de sistemas y
órganos/término preferentea
IFN‑α + Placebo
(n = 304)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administración
Fatiga
Exploraciones complementarias
Peso disminuido
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Anorexia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia
Dolor de espalda
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea
Trastornos renales y urinarios
Proteinuria
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis
Disfonía
Trastornos vasculares
Hipertensión
Grupo 2
IFL + Avastin
(n = 392)
74%
umab
En la tabla 2 figuran los eventos adversos de grados 1 a 4 cuya incidencia fue mayor (≥
5%) en los pacientes tratados con IFL en bolo más Avastin que en los tratados con IFL en
bolo más placebo. Se recopilaron los eventos adversos de grados 1 a 4 para los primeros
100 pacientes, aproximadamente, de cada uno de los tres grupos de tratamiento que se
reclutaron hasta la interrupción del reclutamiento en el grupo 3 (5 FU/LV + Avastin).
Tabla 1
Eventos adversos de grados 3 o 4 (según los NCI-CTC) del estudio 1
cuya incidencia fue mayor (≥ 2%) en el grupo de Avastin que en el grupo de control
Grupo 1
IFL + Placebo
(n = 396)
be a
a
16%
IFN‑α +
Avastin
(n = 337)
21%
be a
umab
AVAS N
Los eventos adversos que figuran a continuación presentaron una incidencia 5 veces mayor
en el grupo de IFN-α más Avastin que en el de IFN-α solo y no están representados en la
tabla 3: sangrado gingival (13 pacientes frente a 1 paciente); rinitis (9 frente a 0); visión
borrosa (8 frente a 0); gingivitis (8 frente a 1); enfermedad por reflujo gastroesofágico (8
frente a 1); acúfenos (7 frente a 1); absceso dentario (7 frente a 0); úlcera bucal (6 frente a
0); acné (5 frente a 0); sordera (5 frente a 0); gastritis (5 frente a 0); dolor gingival (5 frente
a 0) y embolia pulmonar (5 frente a 1).
Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico
En el estudio 9 se recopilaron las reacciones adversas de todos los grados.
En la tabla 4 se presentan las reacciones adversas de grados 1 a 4 notificadas con una
diferencia de incidencia ≥ 5% entre las pacientes tratadas con Avastin más quimioterapia y
las tratadas con la quimioterapia sola.
Tabla 4
Reacciones adversas de grados 1 a 4 y de grados 3 y 4 (según los NCI–CTC)
en el estudio 9 (diferencia de incidencias ≥ 5% entre el grupo de quimioterapia
más Avastin y el de quimioterapia sola)
Reacciones de grados 1 a 4
Reacciones de grados 3 y 4
Quimioterapia Quimioterapia + Quimioterapia Quimioterapia +
sola
Avastin
sola
Avastin
(n=222)
(n=218)
(n=222)
(n=218)
Trastornos del
metabolismo y la nutrición
Apetito disminuido
Hiperglucemia
Hipomagnesemia
Hiponatremia
Hipoalbuminemia
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar
de administración
Fatiga
Edema periférico
Exploraciones
complementarias
Peso disminuido
Creatininemia
aumentada
Infecciones e
infestaciones
Infección de
las vías urinarias
Infección
Trastornos vasculares
Hipertensión
Trombosis
Trastornos del sistema
nervioso
Cefalea
Disartria
Trastornos
gastrointestinales
Estomatitis
Proctalgia
Fístula anal
Trastornos de la sangre
y del sistema linfático
Neutropenia
Linfopenia
Trastornos psiquiátricos
Ansiedad
Trastornos del aparato
reproductor y de la mama
Dolor pélvico
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Epistaxis
Trastornos renales
y urinarios
Proteinuria
26%
19%
15%
10%
11%
34%
26%
24%
19%
16%
75%
22%
80%
15%
7%
21%
10%
16%
14%
5%
22%
10%
6%
3%
29%
10%
13%
1%
22%
8%
10%
1%
—
15%
6%
6%
6%
5%
12%
12%
10%
17%
8%
14%
33%
15%
20%
31%
36%
14%
6%
19%
12%
16%
24%
3%
20%
4%
0%
27%
5%
9%
28%
Los eventos adversos se codificaron con el MedDRA, versión 10.1.
umab
aumentada, hemorragia (conjuntival, vítrea o retiniana), miodesopsias, hiperemia ocular,
dolor o molestia ocular.
Sistema Gastrointestinal: úlcera gastrointestinal, necrosis intestinal, úlcera de anastomosis
Sistema hemático y linfático: pancitopenia
Trastornos hepatobiliares: perforación de la vesícula biliar
Infecciones e infestaciones: fascitis necrosante, por lo general secundaria a complicaciones
de la cicatrización de heridas, perforaciones gastrointestinales o formación de fístulas
Sistema musculoesquelético: osteonecrosis de la mandíbula
Sistema renal: microangiopatía trombótica renal (manifestada en forma de proteinuria
severa)
Sistema respiratorio: perforación del tabique nasal, disfonía
Eventos sistémicos (derivados del uso intravítreo para el tratamiento de diversos trastornos
oculares, que no está aprobado): eventos tromboembólicos arteriales, hipertensión,
perforación gastrointestinal, hemorragia
7 DRUG INTERACTIONS
Se llevó a cabo un estudio de interacciones medicamentosas en el cual se administró
irinotecán dentro de un esquema FOLFIRI con o sin Avastin. Los resultados no indicaron la
presencia de efectos significativos del bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán
ni su metabolito activo SN38.
En un estudio aleatorizado realizado con 99 pacientes con CPNM, los escasos datos existentes
no parecen indicar que hubiera diferencias en la exposición media al carboplatino o al
paclitaxel cuando cada uno de ellos se administró solo o asociado con Avastin. Sin embargo,
en 3 de los 8 pacientes tratados con Avastin más paclitaxel/carboplatino, la exposición al
paclitaxel luego de cuatro ciclos de tratamiento (en el día 63) era sustancialmente menor que
en el día 0, mientras que en los pacientes tratados con paclitaxel/carboplatino sin Avastin la
exposición al paclitaxel fue mayor en el día 63 que en el día 0.
En el estudio 8, la exposición media al interferón alfa administrado en asociación con
Avastin no fue diferente de la obtenida con el interferón alfa solo.
8 USO EN POBLACIONES ESPECIALES
8.1 Embarazo
Categoría C para la gestación
No hay estudios adecuados o bien controlados de bevacizumab en mujeres embarazadas.
Aunque no se sabe si el bevacizumab atraviesa la placenta, se sabe que la IgG humana
sí la atraviesa. En los estudios de reproducción realizados en conejas tratadas con dosis
de bevacizumab de aproximadamente 1 a 12 veces la dosis recomendada para los seres
humanos se constataron efectos teratógenos, entre ellos un aumento de la incidencia de
ciertas alteraciones fetales macroscópicas y esqueléticas. Los efectos fetales adversos se
observaron con todas las dosis evaluadas. También se observaron reducciones de los pesos
corporales maternos y fetales y un incremento del número de resorciones fetales. [Ver
Toxicología preclínica (13.3).]
Debido a los efectos teratógenos que se han observado en animales con el bevacizumab
y en seres humanos con otros inhibidores de la angiogénesis, solo deberá usarse el
bevacizumab durante el embarazo si los posibles beneficios para la gestante justifican los
posibles riesgos para el feto.
0.5%
2.7%
11.5%
8.3%
8.3 Mujeres lactantes
No se sabe si Avastin se excreta en la leche materna. La IgG humana sí lo hace, pero
los datos publicados parecen indicar que los anticuerpos de la leche materna no pasan
en cantidades importantes a la circulación de los neonatos y los lactantes. Dado que
hay muchos fármacos que se excretan en la leche materna y en vista de la posibilidad
de que el bevacizumab cause reacciones adversas serias en los lactantes, deberá
decidirse si se interrumpe la lactancia o el medicamento, para lo cual se tendrá en
cuenta la vida media del bevacizumab (unos 20 días [intervalo de 11 a 50 días]) y
la importancia del medicamento para la madre. [Ver Farmacología clínica (12.3).]
8.4 Uso pediátrico
No se han determinado la seguridad, la eficacia ni el perfil farmacocinético de Avastin en
los pacientes pediátricos.
En 8 niños con recidiva de glioblastoma tratados con bevacizumab e irinotecán no se
observó actividad antitumoral. No hay datos suficientes para determinar la seguridad y
eficacia de Avastin en niños con glioblastoma.
En macacos cangrejeros inmaduros con placas de crecimiento abiertas se observó displasia
epifisaria tras un tratamiento de 4 a 26 semanas de duración con dosis equivalentes (en
términos de mg/kg y de exposición) a entre 0.4 y 20 veces la dosis recomendada para los
seres humanos. La incidencia de displasia epifisaria y su severidad estaban correlacionadas
con la dosis, y estos eventos revirtieron parcialmente después de interrumpir el tratamiento.
AVAS N
be a
umab
las mujeres y los pacientes con menor carga tumoral. No se ha estudiado la relación que hay
entre la exposición al bevacizumab y los resultados clínicos.
13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA
13.1 Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad
No se han llevado a cabo estudios de carcinogenia ni de mutagenia con bevacizumab.
El bevacizumab puede deteriorar la fertilidad. En macacas cangrejeras tratadas con dosis
de bevacizumab equivalentes a entre 0.4 y 20 veces las dosis recomendadas para los
seres humanos se observaron casos de interrupción del desarrollo folicular o de ausencia
de cuerpos lúteos, así como reducciones dosodependientes del peso de los ovarios y el
útero, de la proliferación endometrial y del número de ciclos menstruales. Tras un periodo
de recuperación de 4 o 12 semanas se apreció una tendencia que parecía indicar la
reversibilidad de los efectos. Después del periodo de recuperación de 12 semanas ya no
se observó la interrupción del desarrollo folicular, pero persistió una reducción moderada
del peso de los ovarios. Tras el periodo de recuperación de 12 semanas tampoco se observó
ya la disminución de la proliferación endometrial, pero la reducción del peso del útero,
la ausencia de cuerpos lúteos y la reducción del número de ciclos menstruales siguieron
siendo manifiestas.
13.2 Toxicofarmacología animal
En macacos cangrejeros tratados con dosis de bevacizumab equivalentes a entre 0.4 y 20
veces la exposición semanal correspondiente a los seres humanos, los estudios de anatomía
patológica revelaron la presencia de varios efectos adversos sobre el crecimiento general, el
desarrollo esquelético, la fertilidad y la capacidad de cicatrización de las heridas. En todos
los macacos jóvenes que tenían las placas de crecimiento abiertas y recibieron tratamiento
con dosis equivalentes a entre 0.4 y 20 veces la dosis para seres humanos se observaron
displasias epifisarias severas. La displasia epifisaria se caracterizó por una interrupción lineal
de la línea de crecimiento y por hiperplasia condrocitaria, que no se resolvieron por completo
tras las 4 a 12 semanas del periodo de recuperación en el cual no recibieron el fármaco.
En conejos tratados con bevacizumab se observó una menor capacidad de cicatrización de
las heridas. En experimentos con modelos de incisión cutánea de espesor completo y herida
dérmica circular de espesor parcial, la aplicación de bevacizumab causó reducciones de la
resistencia de la herida a la tracción, disminución de la granulación y la reepitelización, y
demora en el tiempo transcurrido hasta el cierre de la herida.
13.3 Toxicología reproductiva y del desarrollo
En conejas gestantes que durante el periodo de organogénesis (días 6 a 18 de la gestación)
recibieron tratamiento cada tres días con dosis de bevacizumab equivalentes a entre 1
y 12 veces las dosis humanas se observaron efectos teratógenos, disminuciones de los
pesos corporales maternos y fetales y aumento del número de resorciones fetales. Los
efectos teratógenos incluyeron: disminución o irregularidad en la osificación del cráneo,
las mandíbulas, la columna vertebral, las costillas, las tibias y los huesos de la zarpa;
meningocele; deformidades en las fontanelas, las costillas y las extremidades posteriores;
opacidad corneal; y ausencia de las falanges de las extremidades posteriores. No se dispone
de datos sobre el grado de exposición al bevacizumab en la descendencia.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Cáncer colorrectal metastásico (CCRM)
Estudio 1
En este estudio en doble ciego y controlado con producto activo se distribuyó al azar a los
pacientes (1:1:1) a recibir bolos intravenosos de IFL (irinotecán 125 mg/m2, 5 FU 500 mg/m2
y leucovorina (LV) 20 mg/m2 administrados una vez por semana durante 4 semanas cada
6 semanas) más placebo (grupo 1), bolos intravenosos de IFL más Avastin (5 mg/kg cada
2 semanas) (grupo 2) o 5-FU/LV más Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas) (grupo 3). Según
lo especificado previamente, el reclutamiento de pacientes en el grupo 3 fue interrumpido
cuando se consideró que la toxicidad de la asociación de Avastin más el esquema de IFL en
bolo era aceptable. La variable principal fue la supervivencia general (SG).
La mediana de edad de los 813 pacientes asignados aleatoriamente a los grupos 1 y 2,
fue de 60 años; el 40% eran mujeres; el 79% eran de raza blanca; el 57% presentaban
un estado
OG
%
m
m
%
m
%
m
m
m
m
%
m
m
A
m
8.5 Uso geriátrico
1%
17%
3%
10%
Las reacciones adversas de grado 3 o 4 que se presentan a continuación tuvieron mayor
incidencia (≥ 2%) en las 218 pacientes tratadas con la quimioterapia más Avastin que en las
222 pacientes tratadas con la quimioterapia sola: dolor abdominal (11.9% frente a 9.9%),
diarrea (5.5% frente a 2.7%), fístula anal (3.7% frente a 0%), proctalgia (2.8% frente a
0%), infección de las vías urinarias (8.3% frente a 6.3%), celulitis (3.2% frente a 0.5%),
fatiga (14.2% frente a 9.9%), hipopotasemia (7.3% frente a 4.5%), hiponatremia (3.7%
frente a 1.4%), deshidratación (4.1% frente a 0.5%), neutropenia (7.8% frente a 4.1%),
linfopenia (6.0% frente a 3.2%), dolor de espalda (5.5% frente a 3.2%) y dolor pélvico
(5.5% frente a 1.4%).
No hubo ninguna reacción adversa de grado 5 que tuviera mayor incidencia (≥ 2%) en
las pacientes tratadas con la quimioterapia más Avastin que en las tratadas con la
quimioterapia sola.
Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y
resistentes al platino
En este ensayo no se permitió la inclusión de pacientes que tuvieran indicios de
afectación rectosigmoidea según el tacto pélvico, de afectación intestinal según el TAC o
sintomatología clínica de obstrucción intestinal.
En la tabla 5 se presentan los eventos adversos de grados 2 a 4 cuya incidencia fue mayor
(≥ 5%) en las pacientes tratadas con Avastin más quimioterapia que en las tratadas con
la quimioterapia sola.
Tabla 5
Eventos adversos grados 2 a 4 cuya incidencia fue mayor [≥ 5%]
en las pacientes de la población de seguridad tratadas con la quimioterapia +
Avastin que en las tratadas con la quimioterapia
Quimioterapia +
Clasificación de sistemas y órganos/
Quimioterapia
Avastin
término preferente
(n = 181)
(n = 179)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia
25.4%
30.7%
Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de administración
Inflamación de mucosa
5.5%
12.8%
Infecciones e infestaciones
Infección
4.4%
10.6%
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía sensitiva periférica
7.2%
17.9%
Trastornos renales y urinarios
Proteinuria
0.6%
12.3%
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis
0.0%
5.0%
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar
5.0%
10.6%
Trastornos vasculares
Hipertensión
5.5%
19.0%
Los eventos adversos de grados 3 o 4 que se indican a continuación tuvieron mayor
incidencia (≥ 2%) en las 179 pacientes tratadas con Avastin más quimioterapia que en
las 181 pacientes tratadas con la quimioterapia sola: hipertensión (6.7% frente a 1.1%) y
síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (4.5% frente a 1.7%).
No hubo ningún evento de grado 5 que tuviera mayor incidencia (≥ 2%) en las pacientes
tratadas con Avastin más quimioterapia que en las tratadas con la quimioterapia sola.
6.2 Inmunogenia
27%
be a
Como sucede con todas las proteínas terapéuticas, Avastin puede inducir una respuesta
inmunitaria. En los ensayos clínicos realizados para el tratamiento adyuvante del carcinoma
de colon, en 14 de 2233 pacientes evaluables (0.63%) se detectaron por un ensayo
de electroquimioluminiscencia (EQL) anticuerpos antibevacizumab surgidos durante
el tratamiento. De esos 14 pacientes, en 3 se detectaron anticuerpos neutralizantes
antibevacizumab mediante un análisis inmunoenzimático (ELISA). Se desconoce la
trascendencia clínica que pueda tener esta formación de anticuerpos antibevacizumab.
Los resultados de los análisis de inmunogenia dependen en gran medida de la sensibilidad
y la especificidad del método analítico y pueden verse influidos por diversos factores, como
por ejemplo la manipulación de la muestra, el momento de su extracción, los medicamentos
concomitantes y la patología subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia
de anticuerpos contra Avastin con la incidencia de anticuerpos contra otros productos
puede resultar engañosa.
6.3 Experiencia tras la comercialización
Durante el uso de Avastin tras su aprobación se han detectado las reacciones adversas
que se indican a continuación. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente
en poblaciones de tamaño incierto, no siempre se pueden calcular confiablemente sus
frecuencias ni establecer relaciones de causalidad con la exposición al medicamento.
Cuerpo en general: poliserositis
Sistema cardiovascular: hipertensión pulmonar, SEPR, oclusión venosa mesentérica
Trastornos oculares (derivados del uso intravítreo para el tratamiento de diversos trastornos
oculares, que no está aprobado): pérdida permanente de visión, endoftalmitis (infecciosa
y aséptica), inflamación intraocular, desprendimiento de retina, presión intraocular
En el estudio 1, los eventos adversos severos que aparecieron con una incidencia mayor (≥
2%) en los pacientes de al menos 65 años que en los más jóvenes fueron: astenia, sepsis,
tromboflebitis profunda, hipertensión, hipotensión, infarto de miocardio, insuficiencia
cardiaca congestiva, diarrea, estreñimiento, anorexia, leucopenia, anemia, deshidratación,
hipopotasemia e hiponatremia. El efecto de Avastin sobre la supervivencia general fue
similar en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes más jóvenes.
En el estudio 2, los pacientes de al menos 65 años que recibieron Avastin más FOLFOX4
presentaron un riesgo relativo mayor que los pacientes más jóvenes en lo referente a los
siguientes eventos adversos: náuseas, vómitos, íleo y fatiga.
En el estudio 5, los pacientes de al menos 65 años tratados con carboplatino, paclitaxel
y Avastin presentaron mayor riesgo relativo de sufrir proteinuria que los pacientes más
jóvenes. [Ver Advertencias y precauciones (5.9).]
De los 742 pacientes reclutados en los estudios clínicos patrocinados por Genentech en
los que se recopilaron todos los eventos adversos, 212 (29%) tenían 65 años o más y 43
(6%) tenían 75 años o más. Además de los ya mencionados, los eventos adversos (con
independencia de su severidad) cuya incidencia en los pacientes de edad avanzada fue
mayor que en los pacientes más jóvenes fueron: dispepsia, hemorragia gastrointestinal,
edemas, epistaxis, aumento de la tos y alteración de la voz.
En un análisis exploratorio de los datos combinados de 1745 pacientes tratados en cinco
estudios controlados aleatorizados se contaron 618 (35%) pacientes de al menos 65 años
y 1127 pacientes menores de 65 años. La incidencia general de eventos tromboembólicos
arteriales en todos los pacientes tratados con Avastin más quimioterapia fue mayor, con
independencia de su edad, que en los tratados con quimioterapia sola. Sin embargo, la
incidencia de eventos tromboembólicos arteriales aumentó más en los pacientes de al
menos 65 años (8.5% frente a 2.9%) que en los menores de 65 años (2.1% frente a 1.4%).
[Ver Advertencias y precauciones (5.5).]
+
+A
m
m
N m
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m
M
m
M
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D
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m
D
8.6 Mujeres capaces de concebir
Avastin aumenta el riesgo de sufrir insuficiencia ovárica y podría deteriorar la fertilidad.
Antes de comenzar un tratamiento con Avastin, las mujeres capaces de concebir deberán
ser informadas del riesgo de aparición de insuficiencia ovárica. Se desconocen los efectos a
largo plazo que la exposición a Avastin pueda tener sobre la fertilidad.
En un subestudio prospectivo de 179 mujeres premenopáusicas aleatorizadas a tratamiento
con quimioterapia con o sin Avastin, la incidencia de insuficiencia ovárica fue mayor en el
grupo de Avastin (34%) que en el grupo del control (2%). Tras la suspensión de Avastin
y la quimioterapia, el 22% (7/32) de dichas pacientes tratadas con Avastin recuperaron
la función ovárica. [Ver Advertencias y precauciones (5.11) y Reacciones adversas (6.1).]
m
10 SOBREDOSIS
La máxima dosis evaluada en humanos (20 mg/kg IV) se asoció con cefalea en 9 de 16
pacientes y con cefalea severa en 3 de 16 pacientes.
O
%
G
m
m
m
11 DESCRIPCIÓN
Avastin (bevacizumab) es un anticuerpo IgG1 monoclonal humanizado recombinante que
se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) humano e inhibe su actividad
biológica en sistemas de ensayo in vitro e in vivo. El bevacizumab contiene regiones del
marco humano y las regiones determinantes de la complementariedad correspondientes a
un anticuerpo murino que se une al VEGF. Avastin tiene un peso molecular de unos 149 kD.
El bevacizumab se produce en un sistema de expresión de células de mamífero (ovario
de hámster chino) en un medio nutritivo que contiene el antibiótico gentamicina. En el
producto final no se detecta gentamicina.
Avastin es una solución límpida o ligeramente opalescente, incolora o levemente parda,
estéril, con un pH de 6.2, destinada a la infusión intravenosa. Avastin se presenta en
frascos ampolla sin conservantes, para un solo uso, de 4 mL o 16 mL, con 100 mg y 400 mg
de Avastin (25 mg/mL). La presentación de 100 mg contiene 240 mg de α,α-trehalosa
dihidrato, 23.2 mg de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 4.8 mg de fosfato
de sodio (dibásico, anhidro), 1.6 mg de polisorbato 20 y agua para inyección USP. La
presentación de 400 mg contiene 960 mg de α,α-trehalosa dihidrato, 92.8 mg de fosfato de
sodio (monobásico, monohidrato), 19.2 mg de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 6.4 mg
de polisorbato 20 y agua para inyección USP.
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12.3 Farmacocinética
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El bevacizumab se fija al VEGF y le impide interactuar con sus receptores (Flt-1 y KDR)
ubicados en la superficie de las células endoteliales. En modelos in vitro de angiogénesis, la
interacción entre el VEGF y sus receptores activa la proliferación de las células endoteliales
y la formación de nuevos vasos sanguíneos. La administración de bevacizumab a ratones
desnudos (atímicos) empleados como modelo de xenotrasplante de cáncer de colon
produjo una disminución del crecimiento microvascular y una inhibición de la progresión
metastásica del cáncer.
O O
m
O O
m
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
Para evaluar el perfil farmacocinético del bevacizumab se empleó un ensayo que mide la
concentración sérica total de bevacizumab (es decir, el ensayo no permitía diferenciar la
fracción de bevacizumab libre de la fracción de bevacizumab unida al ligando VEGF). A
partir de un análisis farmacocinético poblacional de 491 pacientes que recibieron de 1 a
20 mg/kg de Avastin una vez por semana, cada 2 semanas o cada 3 semanas, se calculó
que la vida media del bevacizumab era de alrededor de 20 días (intervalo de 11 a 50
días). El tiempo previsto para alcanzar el estado de equilibrio fue de 100 días. El índice de
acumulación después de la administración de una dosis de 10 mg/kg de bevacizumab cada
2 semanas fue de 2.8.
La depuración del bevacizumab varió según el peso corporal, el sexo y la carga tumoral.
Tras el ajuste de los datos en función del peso corporal, se constató que los hombres
presentaban mayor depuración de bevacizumab (0.262 L/día frente a 0.207 L/día) y
mayor Vc (3.25 L frente a 2.66 L) que las mujeres. Los pacientes con mayor carga tumoral
(equivalente o superior a la mediana del área de superficie tumoral) presentaron mayor
depuración de bevacizumab que aquellos cuya carga tumoral era inferior a la mediana
(0.249 L/día frente a 0.199 L/día, respectivamente). En el estudio 1 no hubo indicios de
que en los pacientes de sexo masculino o con mayor carga tumoral tratados con Avastin la
eficacia (razón de riesgos instantáneos para la supervivencia general) fuera menor que en
m A
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