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Actualización
Estado actual de la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de
la hipertensión arterial pulmonar
Dr. Ricardo Ferreira
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad de las arteriolas pulmonares
caracterizada por proliferación y remodelado. Produce un aumento progresivo de la resistencia
vascular pulmonar y, finalmente, insuficiencia ventricular derecha y muerte.1 La HAP, según la
definición del registro de los National Institutes of Health de los EEUU, es una presión media de
la arteria pulmonar de más de 25 mm Hg en reposo, o 30 mm Hg durante el esfuerzo. Se la
considera primaria cuando no hay cardiopatía, enfermedad tromboembólica crónica, trastorno
pulmonar subyacente u otras causas secundarias.2
Hasta la década pasada, la HAP se consideraba un trastorno rápidamente progresivo, que
llevaba a la insuficiencia cardíaca derecha y la muerte en una mediana de 2,8 años desde el
diagnóstico. Un mejor conocimiento de la fisiopatología de la HAP introdujo nuevas opciones
terapéuticas, como las prostaciclinas, los bloqueadores de los receptores de la endotelina y el
óxido nítrico, que mejoraron considerablemente la supervivencia en estos pacientes. Además,
con el descubrimiento reciente de mutaciones en la zona codificadora del gen para el receptor 2
de la proteína morfogénica ósea (Bone morphogenetic protein receptor 2, BMPR2) en familias
con HAP primaria, puede eventualmente haber nuevos tratamientos dirigidos hacia la patogenia
subyacente a nivel molecular.3
Epidemiología, evolución natural y supervivencia
Se calcula que la frecuencia de la HAP primaria en la población general es de 1-2 casos en un
millón y hay el doble de pacientes mujeres que de varones. La enfermedad puede aparecer a
cualquier edad, pero es más frecuente en la tercera década de la vida en las mujeres y en la
cuarta década en los hombres, con una media de edad al diagnóstico de 36.4 años. El tiempo
medio desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico es de 2 años y el intervalo es
menor en los pacientes con antecedentes familiares de HAP primaria.4 Con los nuevos enfoques
terapéuticos las tasas actuariales de supervivencia son del 68-77%, 40-56% y 22-38% al año, a
los 3 y a los 5 años, respectivamente.5 Estos estudios también mostraron que un mal pronóstico
se asociaba con antecedentes de insuficiencia cardíaca derecha, clase funcional III o IV de la
New York Heart Association (NYHA), aumento de la presión auricular derecha, disminución del
gasto cardíaco, aumento de la resistencia vascular pulmonar, o baja saturación de oxígeno
venoso mixto.
Etiología y tipos de HAP
La siguiente es una clasificación diagnóstica de la HAP
- Idiopática
- Familiar
- Asociada con cardiopatías congénitas con aumento del flujo sanguíneo pulmonar.
- Asociada con patologías adquiridas del corazón izquierdo.
- Asociada con enfermedades pulmonares
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------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Secundaria a trombosis crónica o episodios embólicos.4
Diversos factores de riesgo predisponen al desarrollo de HAP; especialmente los anorexígenos.
Se vinculó al fumarato de aminorex con una epidemia de HAP en Suiza, Alemania y Austria a
fines de la década de 1960 y la incidencia de HAP disminuyó.cuando se retiró este fármaco La
administración generalizada reciente de fenfluramina y sus derivados en Europa produjo un
aumento de los casos de HAP.6 Además, ciertas enfermedades, como la infección por VIH, la
cirrosis con hipertensión portal y las colagenopatías, predisponen a la HAP.7
Fisiopatología
Genética
El estudio de las familias afectadas por HAP primaria condujo al descubrimiento de BMPR2
como un gen primario para la HAP familiar en el cromosoma 2q33. BMPR2 es una proteína de la
superfamilia del factor de crecimiento tumoral beta (Tumor Growth Factor-beta, TGF-beta) que
se une a las citocinas, incluso la proteína morfogénica ósea, la activina, la inhibina y el factor de
diferenciación del crecimiento.8 Se hallan mutaciones heterogéneas de la línea germinal en
BMPR2 en alrededor del 50% de los casos de HAP familiar y en el 26% de los casos
esporádicos.
Atkinson y colegas,9 hallaron una menor expresión de células endoteliales de BMPR2 en
pacientes con HAP primaria que en controles sanos. Puesto que los receptores TGF-beta
participan en la proliferación y la apoptosis celular, una disminución de las señales de la proteína
morfogénica ósea podría producir la pérdida de los mecanismos antiproliferativos o apoptóticos
en la circulación pulmonar.
Se propuso una teoría “ de doble entrada” en la que una persona susceptible con una mutación
BMPR2 necesitaría otras agresiones para manifestar la enfermedad.
Disfunción endotelial
Hace tiempo que se cree que el desequilibrio entre vasodilatadores y vasoconstrictores tiene una
función clave en el desarrollo de la HAP primaria. Un estudio inicial mostró aumento de la
producción de tromboxano, un Vasoconstrictor, y disminución de la formación de prostaciclina,
un vasodilatador, en los pacientes con HAP primaria.10 Un estudio ulterior halló una menor
expresión de prostaciclina sintasa en las arteriolas pulmonares en los pacientes con HAP
primaria que en los controles.11 Los pacientes con HAP primaria tienen una disminución
importante de la producción de la sintasa óxido nítrico endotelial (eNOS), la enzima constitutiva
que produce el óxido nítrico.1
Existen evidencias de la presencia de un estrés oxidativo demostrado por el aumento de bases
oxidadas del ADN,12 así como de los productos de peroxidación lipídica,13 en los pacientes con
severa hipertensión pulmonar. Es probable que este estrés oxidativo juegue un papel de
inhibición sobre la vía del óxido nítrico.
Serotonina
Almacenada principalmente en las plaquetas, la serotonina se asocia con vasoconstricción
pulmonar y proliferación de las células del músculo liso. Las concentraciones plasmáticas de
serotonina son mayores que lo normal en la HAP primaria, posiblemente debido al
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------procesamiento y almacenamiento anormal de las plaquetas. La hipoxia y los anorexígenos
pueden aumentar la expresión de serotonina y servir y aumentan la proliferación del músculo liso
vascular.15
Canales de potasio dependientes del voltaje
El calcio intracelular favorece la contracción de las células del músculo liso de las arterias
pulmonares y estimula la hipertrofia de estas células. Los canales de potasio dependientes del
voltaje controlan el potencial de membrana y la liberación de calcio a través de los canales
dependientes del voltaje del sarcolema. Este mecanismo está afectado en la HAP primaria, al
menos en parte por disminución del ARNm para estos canales.16
Cuadro clínico y diagnóstico
La disnea es el síntoma inicial en el 60% de los pacientes. Los hallazgos físicos son más
frecuentes a medida que se desarrolla la insuficiencia cardíaca derecha. En la auscultación se
puede hallar aumento del componente pulmonar (P2), ritmo de galope derecho (S3 or S4), o
insuficiencia tricuspídea.1 La radiografía de tórax muestra los signos típicos de la hipertensión
pulmonar, con agrandamiento de las arterias pulmonares principales, dilatación
auriculoventricular derecha y campos pulmonares claros. (Figura 1).
Figura 1. A: Radiografía de tórax de un paciente con HAP primaria que muestra cardiomegalia
por agrandamiento auriculoventricular derecho y campos pulmonares claros. B: Radiografía de
tórax normal.
La prueba de la caminata de 6 minutos es un método habitual para evaluar el rendimiento con el
ejercicio, la respuesta al tratamiento y el pronóstico. Se demostró que la distancia caminada
durante la prueba de los 6 minutos disminuía significativamente en proporción a la gravedad de
la clase funcional de NYHA en los pacientes con HAP primaria y que la distancia que caminaban
en 6 minutos se relacionaba significativamente con el gasto cardíaco basal, la resistencia
pulmonar total y la presión media de la aurícula derecha. Esta prueba se correlaciona
concluyentemente con el VO2 máximo, el pulso de oxígeno, y el declive VE-VCO2 determinados
por la prueba de ejercicio máximo. La prueba de la caminata de6 minutos es el método más
empleado en ensayos clínicos para comparar la eficacia entre los tratamientos.16 La
ecocardiografía Doppler es la mejor prueba no invasora para la detección y el seguimiento de la
HAP primaria, ya que evalúa la función y el tamaño del ventrículo derecho, el gasto cardíaco y la
presión sistólica de la arteria pulmonar mediante la velocidad del chorro de la insuficiencia
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------tricuspídea. Las ecocardiografía puede detectar las cardiopatías valvulares, la congénitas y las
del ventrículo izquierdo se por.1
La tomografía computarizada (TC) torácica con imágenes de alta resolución es útil para
descartar enfermedad intersticial pulmonar oculta y fibrosis mediastínica cuando las pruebas
funcionales pulmonares y la radiografía de tórax no son diagnósticas.17 En la
Figura 2: se resumen los diferentes métodos diagnósticos.
Figura 2. Algorritmo para el diagnóstico de HAP. HPP: hipertensión pulmonar primaria.
Tratamiento
Medidas generales
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Se recomienda extremada cautela con respecto a la actividad física para los
pacientes con HAP avanzada y síntomas de mareos o disnea intensa, porque estos pacientes
tienen mayor riesgo de síncope potencialmente mortal.
Los pacientes con hipoxemia crónica por disminución del gasto cardíaco o con cortocircuito
derecha-izquierda por una cardiopatía congénita necesitan oxígeno complementario, incluso
oxígenoterapia ambulatoria para mantener la saturación de oxígeno arterial por encima del
90%.18
El embarazo y el parto aumentan la exigencia sobre el sistema cardiopulmonar, por lo que están
contraindicados en las pacientes con hipertensión pulmonar. Por consiguiente, siempre se
recomienda anticoncepción segura y eficaz para las mujeres en edad fértil con esta
enfermedad.18
En los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha, la administración de diuréticos disminuye la
precarga del ventrículo derecho y produce una intensa mejoría.19 Puesto que en la hipertensión
pulmonar se demostró la activación neurohormonal simpática, la digoxina puede ser valiosa
debido a sus propiedades simpaticolíticas. La mayor utilidad de la digoxina es para tratar la HAP
con fibrilación auricular intermitente o crónica.
Los anticoagulantes están indicados para prevenir la trombosis in situ.
Prostaglandina I2 (prostaciclina)
El tratamiento actual de la HAP se centra en aumentar las vías del óxido nítrico y la prostaciclina,
así como inhibir la vía de la endotelina (Figura 3).
Figura 3. Muestra las tres vías principales que intervienen en la proliferación y contracción
anormal de las células del músculo liso de la arteria pulmonar en los pacientes con HAP. Estas
vías corresponden a importantes objetivos terapéuticos en esta enfermedad, como los
antagonistas de los receptores de la endotelina, el óxido nítrico, los inhibidores de la
fosfodiesterasa tipo 5 y los agentes tipo prostaciclina. Las flechas verdes indican las vías que
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------producen vasodilatación y antiproliferación y las flechas rojas indican la vía de la endotelina que
produce vasoconstricción y proliferación. Las flechas azules indican los agentes terapéuticos que
actúan sobre las moléculas específicas.
FDE: fosfodiesterasa; AMPc: adenosina monofosfato cíclico; GMPc: monofosfato de guanosina
cíclico; GTP: guanosina 5-trifosfato; AA: ácido araquidónicoa; eNOS: óxido nítrico sintasa
endotelial.
Tanto las células endoteliales como las células del músculo liso de la vasculatura producen
prostaciclina. Ësta causa vasodilatación y es un fuerte inhibidor de la agregación plaquetaria al
aumentar las concentraciones de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) a través de la activación
de la adenilato ciclasa.20 Muchos estudios documentaron que con la administración de la
prostaciclina (conocida como epoprostenol) intravenoso a pacientes con HAP mejoran la
tolerancia al ejercicio, los parámetros hemodinámicos y la supervivencia. Barst y colegas
comunicaron una supervivencia a 1 año, 3 años y 5 años con epoprostenol del 87%, 63% y 54%,
respectivamente.21 Sitbon et al. efectuaron seguimientos prolongados de 90 meses con una
supervivencia del 50%. El factor más importante asociado con la supervivencia fue la clase
funcional de NYHA (Figura 4).22
Figura 4. La supervivencia de pacientes con HAP primaria tratados con epoprostenol depende
de la gravedad inicial de la clase funcional de NYHA . Fuente Barst et al.21
El epoprostenol intravenoso evitó la necesidad de trasplante pulmonar en pacientes con
enfermedad grave. Un relevamiento en los Estados Unidos indicó que más de dos tercios de los
pacientes tratados con epoprostenol habían mejorado lo suficiente como para poder excluirlos de
la lista de espera para trasplante pulmonar.23
El fundamento de administrar prostaciclina se halla en 4 estudios clínicos controlados, todos los
cuales mostraron mejoría en la prueba de la caminata de 6 minutos (Figura 5).24-28 El estudio
más grande, que incorporó a 470 pacientes de 24 centros en los EEUU y de 16 centros del resto
del mundo, empleó treprostinil, un análogo de la prostaciclina.24 Tras 12 semanas de
tratamiento, la capacidad de ejercicio mejoró con treprostinil y no cambió con placebo. La
diferencia entre los grupos terapéuticos en la mediana de la distancia caminada en los seis
minutos fue de 16 m (p =0.006) (Figura 5)
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Figura 5. Mejoría en la prueba de los 6 minutos de caminata (los valores se expresan en
metros)en relación al placebo en 4 estudios controlados aleatorios. La cantidad de participantes
en cada prueba se indica arriba de las barras. Estudio aleatorio con Iloprost en aerosolt
(Aerosolised Iloprost Randomized Study, AIR); Ensayo europeo de hipertensión pulmonar arterial
y Beraprost (Arterial Pulmonary Hypertension And Beraprost European Trial, ALPHABET).
Fuente Gallié N, et al.28
Antagonistas de los receptores de la endotelina 1
Se efectuaron tres ensayos controlados aleatorios con antagonistas de los receptores de
endotelina-1 en pacientes con HAP.29-31 En dos de estos ensayos se evaluó el doble
antagonista de los receptoresXXX de endotelina-1, que es activo por vía oral bosentan en
paciente con HAP y se halló mejoría en la capacidad de ejercicio, la clase funcional, la
hemodinamia, las variables ecocardiográficas y Doppler yel tiempo hasta el agravamiento clínico.
La Figura 6 muestra los cambios en la prueba de los 6 minutos de caminata en relación con el
placebo. El tercer ensayo empleó sitaxsentan, un antagonista selectivo de los receptores de
endotelina-A receptor activo por vía oral y también se demostró
mejoría en la capacidad de ejercicio, la hemodinamia y las complicaciones clínicas (Figura 6).
Figura 6. Mejoría en la prueba de la caminata de 6 minutos (los valores se expresan en metros)
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------en relación con el placebo en 3 estudios controlados aleatorios. La cantidad de participantes en
cada prueba se indica arriba de las barras. Ensayo aleatorio de Bosentan sobre tratamiento
antagonista de endotelina para la hipertensión pulmonar (Bosentan Randomized Trial of
Endothelin Antagonist Therapy for Pulmonary Hypertension BREATHE-1); Estudio sobre
Sitasextan para mejorar el deterioro en el ejercicio (Sitaxsentan to Relieve Impaired Exercise
study STRIDE-1:). Fuente Gallié N, et al.28
Vía del óxido nítrico e inhibidores de la fosfodiesterasa en la hipertensión arterial
pulmonar.
El óxido nítrico (ON) es producido en forma constitutiva en el pulmón por las ON sintasas. El
endotelio vascular y los epitelios de las vías respiratorias son las principales fuentes celulares de
producción de ON pulmonar. La producción local de ON regula la perfusión pulmonar y depende
de la ventilación alveolar para asegurar una distribución optimizada de la ventilación/perfusión.32
La vía común de señales de los vasodilatores endógenos, como el ON, las prostaglandinas y los
péptidos natriuréticos, compromete los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) . Estos segundos
mensajeros se producen principalmente por activación de la adenilato-ciclasa (AC) y la guanilatociclasa (GC). Las fosfodiesterasas (FDE) son una superfamilia de enzimas que inactivan a AMPc
and GMPc, con diferente distribución tisular y especificidades de sustrato.33 Los inhibidores de
la FDE regulan diferencialmente los niveles de AMPc y GMPc, según su perfil de selectividad.
Por lo tanto, podrían ser herramientas terapéuticas para aumentar y prolongar los efectos
vasculares relacionados con los prostanoides y el ON.
Sildenafil. El sildenafil oral33 facilitó a los pacientes con el síndrome de dificultad respiratoria del
adulto dejar el tratamiento crónico con ON. En los pacientes con HAP grave y en aumento a
pesar del tratamiento con prostanoides, el tratamiento complementario prolongado con sildenafil
oral mejoró la capacidad de ejercicio y la hemodinamia pulmonar. La combinación de
prostanoides y sildenafil podría ser un concepto interesante para el tratamiento a futuro de la
HAP. Se publicaron numerosos informes de ensayos no controlados sobre la administración
breve o prolongada de sildenafil en la HAP.33-36 Éstos comparan el impacto a corto plazo entre
tres diferentes inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) (sildenafil, vardenafil y tadalafil), sobre
la hemodinamia pulmonar y sistémica y los parámetros del intercambio gaseoso en 60 pacientes
con hipertensión arterial pulmonar que fueron asignados aleatoriamente a uno de estos
fármacos. Los tres inhibidores de la FDE5 produjeron vasorrelajación pulmonar significativa.
Sildenafil y tadalafil, pero no vardenafil, disminuyeron significativa el cociente resistencia vascular
pulmonar a sistémica, pero sólo con sildenafil se observó una mejoría significativa de la
oxigenación arterial.
Trasplante pulmonar
Los resultados de un trasplante pulmonar en pacientes con hipertensión pulmonar son
semejantes tras un trasplante pulmonar único o doble. Estos resultados avalan la preferencia
cautelosa por el trasplante de un solo pulmón para la hipertensión pulmonar.37 La escasez
actual de donantes de órganos, unida a una tasa de supervivencia a 5 años de solo el 50%
descarta la inclusión sistemática para trasplante de pulmón o corazón-pulmón de los pacientes
con hipertensión pulmonar primaria. Por lo tanto, se acepta generalmente que se debe reservar
el trasplante pulmonar para aquellos pacientes con hipertensión pulmonar primaria que no
responden al tratamiento médico óptimo. Los resultados actuales sugieren que ese subgrupo de
pacientes son los que permanecen en la clase funcional III o IV de NYHA o los que no lograron
un descenso del 30%, en relación a la basal en la resistencia pulmonar total después de tres
meses con tratamiento con PGI220
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Conclusiones
Históricamente, las opciones terapéuticas para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
han sido limitadas. Los adelantos recientes en nuestra comprensión de los posibles mecanismos
fisiopatológicos y moleculares de la hipertensión arterial pulmonar, que llevaron al desarrollo de
nuevos tratamientos farmacológicos, proporcionan renovadas esperanzas tanto a los pacientes
como a sus médicos.
El enfoque inicial sugerido, ante el diagnóstico de HAP, es tratar a los pacientes con
anticoagulantes orales (si no hay contraindicación), diuréticos (en los casos de retención de
líquidos) y aporte complementario de oxígeno (en los casos de hipoxemia) aunque no hay
estudios controlados aleatorios con estos fármacos. Posteriormente se debe derivar al paciente a
un centro experto en pruebas de vasorreactividad y tratamiento de las enfermedades vasculares
pulmonares.
Las pruebas de vasorreactividad aguda se deben realizar en todos los pacientes con HAP. Los
pacientes vasorreactivos, deben recibir dosis óptimamente toleradas de bloqueadores de los
canales de calcio. Los pacientes que no responden a la pruebas de vasorreactividad aguda o los
que responden, pero permanecen en la clase funcional III de NYHA, se deben considerar
candidatos para tratamiento con un antagonista de los receptores de la endotelina o un
prostanoide.
El eje NO/cGMP constituye un mecanismo de señales fundamental para la circulación pulmonar.
Las fosfodiesterasas, como reguladoras de la respuesta del segundo mensajero al ON
endógeno, tienen así un gran potencial terapéutico para el tratamiento de los trastornos
circulatorios pulmonares. Entre los inhibidores de la FDE disponibles, sildenafil es un fármaco
muy promisorio para la vasodilatación pulmonar y la antirremodelación a largo plazo de la
vasculatura pulmonar en los pacientes con HAP.
Existe escasa exploración respecto a la participación de un estrés oxidativo en los pacientes con
HAP. Los trabajos publicados confirman que dicho estrés oxidativo se halla presente y podría
contribuir a la inhibición de la vía del NO. Esta área de investigación debería extenderse a
estudios clínicos con el empleo de antioxidantes en estos pacientes.
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