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SUBDIRECCIÓN GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS
u
fARMACOTERAPÉUTICA
u
Nº. 1 - año 2008
CENTRO DE INFORMACIÓN Farmacoterapéutica
Atomoxetina
Principio activo:......................................................................................................... Atomoxetina
Nombre comercial:.........................................................................................................Strattera®
Presentación PVP: ................................10 mg 7 cap. duras/ 28 cap. duras. 30,36€/ 121,45€
18 mg 7 cap. duras/ 28 cap. duras. 30,36€/ 121,45€
25 mg 7 cap. duras/ 28 cap. duras. 30,36€/ 121,45€
40 mg 7 cap. duras/ 28 cap. duras. 30,36€/ 121,45€
60 mg 28 cap. duras. 121,45€
Grupo terapéutico ATC:............................N06BA.SIMPATICOMIMÉTICOS DE ACCIÓN CENTRAL.
Laboratorio fabricante:.....................................................................................................Lilly S.A.
Fecha de comercialización............................................................................................ Julio 2007
Condiciones dispensación:.............Receta médica. Medicamento financiado. Visado inspección
Evaluación:.............................................................................................. MODESTA MEJORA TERAPÉUTICA
El medicamento constituye un avance modesto, pero real, sobre otros
medicamentos disponibles.
Fecha de evaluación:.........................................................................................................................Abril-2008
1 Descripción
Atomoxetina (ATX) es un medicamento indicado
para el transtorno del déficit de atención e hiperactividad (TDAH), actúa como un simpaticomimético de acción central por bloqueo selectivo
(mínima afinidad por receptores de serotonina y
dopamina) y potente de los transportadores presinapticos de la noradrenalina (NA), esto incrementa la cantidad de NA en el espacio sináptico.
ATX no es un psicoestimulante ni un derivado an-
fetamínico (no se asocia su respuesta con propiedades estimulantes o euforizantes)
Su absorción oral no se ve afectada por la comida, presenta una absorción rápida y completa, su
distribución es amplia con una alta unión a proteínas plasmáticas (98%). Se metaboliza en el hígado
por el citocromo P450 2D6. En el caso de metabolizadores lentos (7% de la población caucásica) la
Cp.max es 5 veces mayor que los metabolizadores
rápidos. Su eliminación es por medio de los riñones como metabolito conjugado (O-glucorónico
del metabolito 4-hidroxiatomoxetina).
Las reacciónese adversas más frecuentes en
niños y adolescentes descritas en los ensayos
clínicos fueron: dolor abdominal, disminución de
apetito, náuseas/vómitos, aumento frecuencia
cardíaca (media de 6 latidos/minuto) y presión arterial (2mm de Hg).
2 Indicaciones autorizadas
ATX está indicada en el tratamiento del
TDAH en niños a partir de los 6 años y adolescentes como parte de un programa completo
de tratamiento. El tratamiento debe iniciarlo
un especialista en el tratamiento del TDAH.
El diágnostico debiera realizarse con criterios de
DSM-IV o las directrices incluidas en CIE-10. En
los casos de tratamientos superiores al año de
duración, se recomienda la reevaluación de la ne-
cesidad del mismo por un especialista en TDHA.
Uso seguro de atomoxetina
Conviene señalar que el programa completo
de tratamiento incluye medidas psicológicas, de
educación y sociales, estando destinado a niños
estabilizados con un síndrome de comportamiento caracterizado por síntomas que pueden
incluír un cuadro crónico de déficit de atención,
distracción, labilidad emocional, impulsividad,
hiperactividad moderada a severa, signos neurológicos menores y EEG anormal. El aprendizaje puede verse o no afectado.
El tratamiento farmacológico no está indicado en todos los niños con este síndrome y su
utilización debe estar basada en una evaluación
en profundidad de la gravedad de los síntomas
del niño, en relación con su edad y persistencia
de los síntomas.
3 Posología y forma de administración
ATX se administra en dosis única por la mañana
con o sin alimentos pudiendo dividirse la dosis diaria total en dos tomas por motivos de tolerabilidad
o eficacia: una por la mañana y otra a última hora
de la tarde o primera de la noche.
z Posología para niños/adolescentes hasta 70
Kg de peso: iniciar con 0,5 mg/kg, mantener esa dosis como mínimo 7 días antes de su escalado según
la respuesta clínica o tolerancia. La dosis de mantenimiento recomendada es de 1,2 mg/kg/día. No se
demostró beneficio adicional con dosis superiores a
1,2 mg//kg/día, ni se estudio la seguridad con dosis
totales diarias superiores a 1,8 mg/kg/día.
z Posología para niños/adolescentes con
más de 70 Kg de peso: iniciar con dosis total
diaria de 40 mg, manteniéndola al menos 7 días
antes del escalado según la respuesta y tolerancia. La dosis de mantenimiento recomendada es
de 80 mg. No se demostró beneficio con dosis
superiores a 80 mg. La dosis máxima diaria recomendada es de 100mg. No se evaluó la seguridad
de dosis única superior a 120 mg ni dosis diarias
totales superiores a 150 mg.
No se describieron durante los ensayos clínicos
síntomas de retirada. En el caso de aparecer efectos adversos significativos, el tratamiento podrá
interrumpirse abruptamente; en otros casos, podrá
reducirse progresivamente la dosis.
No se considera adecuado el inicio de tratamiento en adultos. Non obstante en adolescentes que se beneficie claramente del tratamiento
puede ser adecuado la continuación de este durante la etapa adulta.
4 Datos de eficacia en los ensayos clínicos realizados
1- Estudios de eficacia.
1. a- Estudios frente placebo
z Estudio 1 y 2: ensayos idénticos (permiten
agrupar datos y obtener una mayor potencia
estadística) de 12 semanas de duración, doble
ciegos, controlados con placebo, aleatorizados y
estratificados. Los pacientes “naive” se aleatorizaron con una distribución 3:3:2 para recibir ATX
(hasta dosis máxima de 2mg/kg/día ó 90 mg/día
en dos dosis diarias), placebo o metilfedinato. En
el caso de administración previa de estimulantes
(no “naive”) la distribución fue 1:1 para ATX o
placebo. Participaron 291 pacientes que cumplían
los criterios da DSM-IV para TDAH y presentaban en la escala de evaluación del TDAH: ADAHRS [attention deficit hyperactiviy disorder rating
scale-IV- version-parent: escala con 18 item y
con un item por síntoma contenido en el diagnóstico del TDAH por la DSM-IV] ≥ 1,5 desviaciones estándar (DE) por encima de los valores
normales según edad y sexo. Se excluyeron metabolizadores lentos, psicóticos, abuso de drogas,
tratamiento con psicotropos y antecedentes de
convulsiones. La variable principal de eficacia fue
la reducción en la escala ADHD-RS-parent.
RESULTADOS
ATX
Placebo
P
ESTUDIO 1 N BASAL CAMBIO N BASAL CAMBIO
ADHD RS
64 41,2 -15,6 61 41,4
-5,5 <0,001
TOTAL
ESTUDIO 2
ATX
Placebo
P
ESTUDIO 2 N BASAL CAMBIO N BASAL CAMBIO
ADHD RS
63 37,8 -14,4 60 37,6
-5,9 < 0,001
TOTAL
“Los resultados muestran que la ATX es superior a placebo en el tratamiento da TDAH, no se
pudo comparar con metilfedinato por el escaso nº
de paciente con este medicamento.”
En el brazo a tratamiento activo no hubo efectos adversos (EA) serios. El porcentaje de abandono por EA en los pacientes a tratamiento con
ATX fue de un 4,7% vs. 2,4% en placebo. Los EA
con diferencia significativa frente al placebo de
la, ATX fueron pérdida de apetito 22% vs.7% y
pérdida de peso 4% vs. 0% y entre los signos vitales, la frecuencia cardíaca (lpm): ATX: +9 lpm vs.
Placebo +1,5 lpm y presión diastólica (mmHg)
ATX +2 vs. Placebo +0,2.
z Estudio 5: ensayo clínico doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo (n=197) en
pacientes con edades de 6 a 12 años, con TDAH
(DSM-IV) y ADHD-SR ≥ 1,5 DE. Fueron aleatorizados 2:1 para recibir ATX una vez al día (dosis
máxima 1,8 mg/Kg/día sin exceder 120 mg/día) o
2
placebo durante 8 semanas. Se excluyeron pacientes con psicosis, abuso drogas o alcohol, uso
concomitante de medicación psicoactiva. La variable principal fue la reducción de la puntuación
en la escala ADH-RS-parent.
Resultado
ATX
Placebo
ESTUDIO 5 N BASAL CAMBIO N BASAL CAMBIO IC95%
ADHD RS
-13.8,
126 42,1 -16,7 61 60
-7
TOTAL
-5.9
“Los resultados muestran que la ATX a dosis
única diaria al igual que en dos dosis diarias es
superior a placebo en el tratamiento de los síntomas del TDAH en niños”
El porcentaje de abandonos por EA en los pacientes a tratamiento con ATX fue de un 4,5%
vs.1,6% en placebo. Los EA con diferencia significativa frente al placebo de la ATX fueron pérdida
de apetito 17,6% vs. 6,3%, somnolencia 14% vs.
1,6 y fatiga 9,9% vs. 1,6% y entre signos vitales
la frecuencia cardíaca (lpm): ATX +6 lpm y Placebo -0,8 lpm (p= 0,001), el descenso de intervalo en la conducción cardiaca PR fue de - 2,6
milisegundos para ATX frente +1,9 milisegundos
para placebo (p= 0,036). No se encontraron otras
diferencias significativas.
1. b- Estudios frente comparador activo.
z Estudio 4: ensayo clínico doble ciego de no
inferioridad, con niños de 6 a 16 años con TDAH
(DSM-IV) y ADHD-RS ≥ 25 para niños y ADHD-RS
≥22 para niñas o > 12 puntos para un subtipo
específico da ADHD-RS-IV-parent. Fueron aleatorizados 1:1 para recibir ATX una vez al día
(0,8-1,8 mg/Kg//día; n=164) o metilfedinato dos
veces al día (0,2-0,6 mg/kg/día; n=166) durante
8 semanas. La variable principal fue la reducción
total en la escala ADHD-RS-parent, evaluándose como resultado principal el porcentaje de
respuesta (reducción ≥ 40% de la puntuación
ADHD RS-IV-parent). Resultados: el porcentaje
de pacientes con respuesta al tratamiento fue
de 77,45% (123/159) para pacientes con ATX
y 81,5% (128/175) para pacientes con metilfedinato (no inferioridad) con un descenso medio
de -21,1 y -21,6 respectivamente (p=0,155). Los
datos de seguridad y tolerabilidad muestran un
porcentaje de abandonos por EA de un 11% en
los pacientes a tratamiento con ATX frente 3,6%
en el caso de metilfedinato. La anorexia, náuseas,
somnolencia, mareos y vómitos fueron estadísticamente mas frecuentes en el brazo de ATX, e insomnio e irritabilidad en el de metilfedinato pero
sin diferencias significativas.
z Estudio 5 : multicéntrico, doble ciego, edades
de 6-16 años con TDAH (DSM-IV) y ADHRS ≥ 1,5
Evaluación farmacoterapéutica de nuevos medicamentos Nº1 /Ano 2008
Subdirección General de Farmacia y Produtos Sanitarios del Servicio Gallego de Salud
DE por encima de los valores normales según sexo
y edad, se aleatorizaron en tres brazos: ATX dos
veces al día (hasta un máximo de 1,8 mg/Kg/día,
n=222); metilfedinato-OROS una vez al día (hasta 54mg/día, n=220) o placebo (n=74) durante 6
semanas. Se excluyeron “por razones éticas” a los
malos respondedores previos a metilfedinato. La
variable principal fue la tasa de respuesta (mejora
≥ 40% respecto a la puntuación basal en la escala ADHD-RS). El brazo tratado con metilfedinatoOROS obtuvo una respuesta del 56% frente un
45% en el caso de ATX y 24 % en placebo, diferencia estadística entre los dos brazos activos
favorables a metilfedinato OROS (p=0,016).
Los resultados de seguridad y tolerabilidad fueron
coherentes con otros estudios previos. Los pacientes con ATX tuvieron como efectos adversos
estadísticamente superiores frente a metilfedinato OROS la fatiga y somnolencia e insomnio en el
caso de metilfedinato frente a ATX.
“En el estudio, al rechazar a pacientes que
no respondieron previamente a metilfedinato,
puede que se crease un sesgo de resultados a
favor de metilfedinato OROS.“
z Estudio 3: multicéntrico, cruzado, doble ciego, (n=85) en pacientes con edades entre 6 e 14
años diagnosticados de TDAH (DSM-IV) y ADHSRS ≥ 1DE para recibir ATX (dos veces al día hasta un máximo de 1,8 mg/kg/día o 120 mg/día) y
metilfedinato (tres veces al día hasta un máximo
de 1,8 mg/kg/día) durante dos períodos de seis
semanas con un lavado de 10-20 días entre los
dos tratamientos. El objetivo principal fue comparar su efecto sobre el sueño por actigrafía y
polisomnografia y como variable secundaria se
estudio la eficacia sobre los síntomas de la TDAH
usando entre otras la escala ADHD-RS. La ATX fue
superior a metilfenidato en el tiempo para alcanzar el sueño profundo: el cambio desde el estado basal fue un incremento de 12 minutos con
ATX vs. 39 minutos con metilfedinato, en cuanto
al inicio del sueño la ATX produjo menor retraso
que metilfedinato: 3,4minutos vs. 30 minutos.
En la mejora de los síntomas, no hubo diferencia
estadística en la escala ADHD-RS: -13,31 para
ATX frente -11,79 para metilfedinato. Los EA mas
frecuentes y estadísticamente mayores en el tratamiento con metilfedinato frente la ATX fueron
disminución de apetito; y ATX frente metilfedinato produjo un aumento estadísticamente significativo de la presión sistólica (7.14 vs. 2.79
mmHg) y de lpm (6,36 vs. -1,18)
> Atomoxetina <
5 Datos de seguridad
5.1 Reacciones adversas a partir de ensayos clínicos en niños y adolescentes:
Muy frecuentes
(>10%)
Trastornos psiquiátricos
Sistema nervioso
Sistema digestivo y nutrición
Dolor abdominal,
vómitos
Estreñimiento, dispepsia, náuseas.
Disminución del
apetito
Dermatitis, prurito, erupción
Anorexia, pérdida de apetito,
descenso de peso.
Midriasis
Piel y tejido subcutáneo
Metabolismo y nutrición
Frecuentes
(1-10%)
Despertar precoz, irritabilidad,
cambio de humor
Mareos, somnolencia
Órganos de los sentidos
Cardíaco/vascular
Infecciones
Trastornos generales
Parámetros analíticos
Poco frecuentes
(0,1-1%)
Acontecimientos relacionados con el suicidio,
agresividad, hostilidad, labilidad emocional
Palpitaciones, taquicardia sinusal.
Gripe (síntoma de gripe/catarro)
Fatiga, descenso de peso
En estos mismos ensayos clínicos los pacientes a tratamiento con ATX experimentaron
un incremento medio de la frecuencia cardíaca de 6 latidos/minuto y la presión arterial de
2mm de Hg aproximadamente.
5.2 Reacciones adversas a partir de notificaciones espontáneas postcomercialización
(por lo que no es posible determinar su fre-
cuencia) en niños y adolescentes: convulsiones, prolongación del intervalo QT, fenómeno de
Raynaud, alteraciones de la función hepática,
ictericia, hepatitis, priapismo.
• Hipersensibilidad al principio activo o a
alguno de los excipientes.
• ATX no se debe combinar con IMAOs. ATX
no se debe utilizar, como mínimo, en las dos
semanas siguientes a la interrupción del IMAO
y el IMAO tampoco hasta dos semanas después
del cese de ATX.
• ATX no se debe utilizar en pacientes con
glaucoma de ángulo estrecho.
yendo o retirando la ATX en el caso de que
el crecimiento o ganancia de peso no sea satisfactorio. También se vigilará la maduración
cognitiva y sexual por ser los datos a largo
plazo limitados.
• ATX no está indicado en los episodios depresivos mayores y/o ansiedad ya que en los
ensayos clínicos no demostró ningún efecto
frente al placebo.
• Embarazo y lactancia: en los estudios en
animales se observó que la ATX no muestra
toxicidad en la reproducción, no se dispone de
datos en mujeres embarazadas por lo que no
se recomienda su utilización. En el caso de
lactancia debe evitarse la ATX ya que se excreta en leche materna.
• Insuficiencia hepática y renal: en el caso
de IH moderada la dosis inicial recomendada
es la mitad, en la IH grave hasta el 25 %. En
la IR puede administrarse tanto en pacientes
con IR terminal como en IR de menor grado,
aunque la ATX puede exacerbar la hipertensión
en pacientes en fase terminal.
• Metabolizadores lentos: reducir la dosis
de inicio y hacer un escalado más lento.
• Niños de < 6 años: uso no recomendado.
• Ancianos: no procede.
• Se aconseja prudencia cuando se administra ATX en metabolizadores lentos o potentes inhibidores de enzimas diferentes a
CYP2D6 pues se desconoce la relevancia clínica del incremento.
• Existe riesgo potencial de prolongación
del intervalo QT cuando se asocia a medicamentos que prolongan el intervalo QT (neurolepticos, antiarritmicos de tipo IA y III, moxifloxacino, eritromicina, metadona, mefloquina,
antidepresivos tricíclicos, lítio o cisaprida),
medicamentos que provocan desequilibrio
electrolítico (diuréticos tiazídicos) y medicamentos que inhiben CYP2D6.
• Se debe administrar con precaución en
aquellos pacientes que se sabe diminuyen el
umbral de convulsiones como antidepresivos, neurolépticos, mefloquina, bupropión,
tramadol.
• Se deberá tener precaución cuando se administra junto con medicamentos que actúan
sobre la tensión arterial.
• Se actuará con precaución cuando se administran junto con medicamentos que actúan
sobre la noradrenalina ya que pueden tener
un efecto sinérgico o aditivo en la actividad
farmacológica. Ejemplo de tales fármacos incluyen antidepresivos tales como imipramina,
venlafaxina, mirtazapina o descongestivos tales como pseudoefedrina o fenilefrina.
• Su unión a proteínas plasmáticas no se
vio afectada por la coadministración de otros
fármacos que también tienen alta unión como
warfarina, acido acetisalicílico, fenitoina o diazepam, igualmente ATX no afectó a estos compuestos en la unión a la albúmina humana
• Los fármacos que actúan sobre el pH gástrico elevándolo coma omeprazol, hidróxido de
aluminio/magnesio no tuvieron efecto alguno
en la biodisponibilidad de la ATXM.
Contraindicaciones
Advertencias y precauciones
especiales de empleo:
• Debe utilizarse con precaución en los pacientes con hipertensión, taquicardia o enfermedad cardiovascular o cerebrovascular.
Durante el tratamiento se medirá de manera
periódica la presión y la frecuencia cardíaca.
Debido a la aparición de hipotensión ortostática, se debe utilizar con precaución en los
pacientes con predisposición a la misma.
• Prolongación congénita o adquirida del
intervalo QT. La notificación de incrementos
en el intervalo QT indica que debe de usarse
con precaución en estos pacientes.
• Ictericia o evidencia de daño hepático
mediante pruebas de laboratorio: se interrumpirá el tratamiento. Fueron comunicados
algunos casos excepcionales de daño hepático por ATX.
• Se vigilará cuidadosamente la aparición o
empeoramiento de actitudes suicidas, hostilidad o labilidad emocional ya que todos estos
efectos fueron constatados con mas frecuencia en los pacientes con ATX frente aquellos
con placebo en los ensayos clínicos.
• Precaución en los pacientes con antecedentes de convulsiones. En el caso de aparición de nuevos episodios convulsivos o incremento en la frecuencia, se deberá considerar la
suspensión de ATX.
• Se deberá vigilar el peso y crecimiento
en los tratamientos a largo plazo, disminu> Atomoxetina <
Interacciones farmacológicas:
• Inhibidores CYP2D6 [ISRS (por ej.: fluoxetina, paroxetina), quinidina, terbinafina]: pueden incrementar la biodisponibilidad de ATX
hasta 6-8 veces sobre su valor normal, pudiendo ser necesario hacer un ajuste posológico y
un escalado de dosis más lento en pacientes a
tratamiento con inhibidores do CYP2D6. Una
vez ajustada la dosis de ATX si introducimos o
retiramos un inhibidor del CYP2D6 se deberá
reevaluar la respuesta clínica para estos pacientes y determinar si necesitan ajuste de dosis.
Evaluación farmacoterapéutica de nuevos medicamentos Nº1 /Ano 2008
Subdirección General de Farmacia y Produtos Sanitarios del Servicio Gallego de Salud
3
6 Coste del tratamiento (coste tratamiento/mes)
atomoxetina 80mg/día.
Una vez al día
260.1
metilfedinato OROS 30mg/dia.
Liberación prolongada
63.3%
metilfedinato 30mg/dia.
Liberación rápida
14.7
0%
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
120 %
140 %
160 %
180 %
200 %
7 Evaluación Terapéutica
MODESTA MEJORA TERAPÉUTICA
Los datos sobre la eficacia de ATX frente al metilfedinato no son concluyentes, son necesarios más
estudios “doble ciegos” para confirmar la equipotencia con metilfedinato.
En cuanto a seguridad y tolerabilidad, no pare-
ce que haya diferencias con metilfedinato, siempre
desde la prudencia de saber que la ATX es una molécula de la que se tiene poca experiencia en la práctica clínica real.
Con los datos actuales metilfedinato es más efi-
ciente que la ATX, por lo que la ATX debe ser una alternativa al metilfedinato cuando esta fracasa, cuando está contraindicado o es retirado por sus efectos
adversos, ya que ATX al tener un mecanismo de acción
diferente a metilfedinato es una alternativa a este.
Clasificación.
NOVEDAD TERAPÉUTICA
EXCEPCIONAL
control de una enfermedad que ya disponía
de tratamiento.
alternativas para la enfermedad para la
El nuevo medicamento supone un tratamiento eficaz para una enfermedad que no podía
ser tratada o controlada con algún medicamento existente.
MODESTA MEJORA TERAPÉUTICA
El medicamento constituye un avance modesto, pero real, sobre otros medicamentos
disponibles.
EXPERIENCIA CLÍNICA
INSUFICIENTE
IMPORTANTE MEJORA
TERAPÉUTICA
POCA O NULA MEJORA
TERAPÉUTICA
La novedad supone una mejora evidente en
la eficacia o seguridad del tratamiento o
El nuevo medicamento no aporta ninguna
ventaja significativa respecto a otras
que está indicado.
La bibliografía disponible sobre la novedad
terapéutica es insuficiente, o poco concluyente, o muestra una experiencia insuficiente, que no permite establecer conclusiones significativas.
Bibliografía.
- Laboratorios Lilly. Atomoxetina (Strattera®). Ficha técnica
- Spencer T et al. Results from 2 proof-of.concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity
disorder. JC lin Psychiatry. 2002;63(12):1140-7
- Kelsey DK et al. Once-daily atomoxetine treatment for children with ATDH... Pediatrics Jul;114(1):e1-8
- Wang Ye t al. Atomoxetine Vs. Methylphedinate en paediatric ATDH... Aust N Z J Psychiatry.2007 Mar;41(3):222-30.
- Michelson De t al. A double-blind, placebo-controlled comparison of atomoxetine, OROS®...Presented at American Academy of Chil and Adolescent
Psychiatry meeting, October 19-23, 2004; Washington;DC.
- Sangal RB et al. Affects of atomoxetine and methylphedinate on sleep...ADHD. Curr Psychiaty Rep.2007 Oct;9(5):399-400
- http://www.ukmi.nhs.uk/
- http://www.nice.org.uk/
- http://www.nhstaysideadtc.scot.nhs.uk/approved/shared/recommd/ADHD.pdf
ISSN: 1696-8131
DL: C-1963-03
La información contenida en este boletín es fruto de la revisión de la evidencia científica disponible hasta el momento; por lo tanto, es
susceptible de modificaciones en función de los avances científicos futuros que se produzcan
Santaló Ríos J., Represa Veiga S., Reboredo García S., Rey Barbosa C.
CENTRO DE INFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA - SUBDIRECCIÓN GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS
CONSELLERÍA DE SANIDAD
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Tfs: 881 540 257 / 881 540 286 Fax: 881 541 804 e-mail: [email protected]
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