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QUINTANA PAUNETTE JC, FLORES MOTTA C
Reacciones Adversas
Reacciones de hipersensibilidad local en el sitio de
inyección (eritema, prurito, edema), se presentan en
el 9.4% de los casos, en general leves (se debe rotar
el sitio de inyección). Raramente anafilaxia. Cefaleas.
Náuseas. Síndrome de Hiperestimulación ovárica (riesgo secundario a la HOC).
Otras indicaciones
de los GnRHant
Fuera del ámbito de la reproducción asistida, los GnRHant han mostrado beneficios en el tratamiento de la
Endometriosis y el Cáncer de próstata.
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CME
INSTITUCIONAL
72
-Resignificación del Estudio WHI
nueve años después-
Cáncer de próstata
El tratamiento en pacientes con cáncer de próstata y
adenomas benignos con cetrorelix ha demostrado una
mejora de los síntomas obstructivos y disminución del
riesgo quirúrgico, con la administración de 500 microgramos diarios subcutáneos durante 6 y 4 semanas de
tratamiento respectivamente.(10)
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Terapia Hormonal
de Reemplazo
Endometriosis
Los estudios realizados han demostrado que la administración de análogos y antagonistas de la GnRH en
pacientes con endometriosis estadio I-II sometidos a
FIV/ICSI (microinyección intracitoplasmática de espermatozoides) tienen similares resultados.(9)
Mayo 2011 •
en Medicina
• En el presente artículo se revisan algunos aspectos del método
utilizado en el estudio WHI, que en 2002 cuestionó la vigencia de
la Terapia Hormonal de Reemplazo, el análisis realizado
y la forma en que se presentaron los datos a los medios.
• Son atendibles los cuestionamientos a dicho estudio, por parte
de varios importantes autores…“en contraste a las conclusiones
Dr. Eduardo Storch*
a que arriban los investigadores del WHI, el tratamiento de la
Ex Profesor Agregado de
mujer post menopáusica mediante la asociación de estrógenos
Ginecología y Obstetricia.
y progesterona, no aumenta los riesgos de enfermedad
Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya
de Endocrinología Ginecológica y
cardiovascular, el cáncer invasivo de la mama, los accidentes
Menopausia (SUEGYM).
vasculares encefálicos ni los tromboembolismos.” (12)
Experto en Menopausia de la
• Dado el peso de la evidencia actual, las mujeres menopáusicas
sintomáticas que ven afectada seriamente su calidad de vida,
deberían sentirse seguras si reciben Tratamiento Hormonal de
Reemplazo desde el inicio de la menopausia y por el tiempo que
sea necesario, para controlar esos síntomas.(14)
Federación Latino Americana
de Sociedades de Climaterio
y Menopausia (FLASCYM)
Ex Representante de Uruguay ante
la International Menopause Society
Miembro de la Comisión Internacional
de la North American Menopause
Society
Palabras clave: Menopausia, tratamiento hormonal, calidad de vida.
Análisis epistemológico
de la investigación
En el año 2002 se publicó en la revista JAMA (Journal of
the American Medical Association) el estudio “Risks and
Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal Results From the Women´s
Health Initiative Randomized Controlled Trial”, conocido
por las siglas WHI.(1)
En esta ocasión se desea considerar la epistemología de la
investigación médica (del griego, Episteme: conocimiento
y Logos: teoría) así como resignificar los conceptos del
estudio a casi 9 años del mismo.
Una idea o un concepto se resignifica cuando adquiere
un significado nuevo, que se agrega al que ya tenía, o lo
cambia por completo. Esto ocurre por lo general cuando
se cambia el contexto en el cual el concepto o la idea se
aplican y esto es lo que ha pasado con el estudio WHI
desde el mismo momento de su publicación. Desde entonces son cientos los trabajos que lo han cuestionado.
Mayo 2011 •
en Medicina
En este artículo se considerarán algunos de esos trabajos,
que sintetizan muy concretamente los problemas que surgen en la investigación médica y en la forma de presentar
y analizar los resultados.
El Dr. Michael Power y colaboradores,(2) publicaron en el
año 2009 en Menopause, la revista de la North American
Menopause Society (NAMS) un interesante estudio en el
que destacan desde el mismo título del trabajo, la actitud
escéptica que tienen los ginecólogos con respecto a las
evidencias de la hormonoterapia de reemplazo (HTR)
del estudio WHI.
Los resultados de las encuestas del propio Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG) desde 2002,
denominada “Follow Up 1” y del ACOG Collaborative
Ambulatory Research Network denominada “Follow Up
2”, revelan como menciona Power y colaboradores, que la
mayoría de los médicos encuestados por el ACOG fueron
escépticos sobre los resultados del WHI.
* Correo Electrónico: [email protected]
73
STORCH E
Los médicos estimaron que era más necesario:
• conocer la ética para realizar ese estudio,
• entender la diferencia entre Validación Interna (es
decir cuán bien realizado está el estudio) y la Validación Externa (o sea la aplicabilidad en la práctica
clínica) y
• obtener orientación de cómo utilizar la Evidencia
Científica de los estudios con Nivel de Evidencia 1
(estudios prospectivos, aleatorios, doble ciego).
En una editorial de la revista Menopause JoAnn Pinkerton
y Robert Wild(3) manifestaban que la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) entendía que existía
necesidad de integrar la Medicina Basada en la Evidencia
en la práctica clínica.
Basaban esta necesidad ante la información abrumadora y
conflictiva, al desacuerdo entre expertos de cómo se debe
interpretar la información, a la confusión de las pacientes
sobre “qué creer y a quién creer” y a la existencia de
celebridades y expertos autoproclamados que promueven
recomendaciones sin base científica.
Según refieren los propios voceros de la Medicina Basada
en la Evidencia(4, 5) ésta no constituye un “recetario” de
medicina, no se restringe a los ensayos clínicos aleatorios
y meta-análisis, sino que consiste en el uso consciente, explícito y juicioso de las mejores y más actuales evidencias
o pruebas, en la toma de decisiones sobre el cuidado de los
pacientes, lo cual parece contradecirse con el comentario
de los médicos consultados por los estudios del Follow
Up 1 y 2 del ACOG, mencionados anteriormente.
El problema radica en que la propia información de los estudios con Nivel de Evidencia 1 (NE1) que son los estudios
bien diseñados, prospectivos y aleatorios, puede ser confusa y aportar datos erróneos. Estos estudios también varían
en cuanto a su Rigor Científico (Consistencia Interna) y a
su Aplicación Clínica (Validación Externa) lo cual conduce
al escepticismo entre los clínicos y las pacientes.
Como manifiestan Bluming y Tavris,(6) tanto los estudios prospectivos como los observacionales tienen sus
“fuerzas y sus debilidades” y consideran jocosamente
que son como “Los Diez Mandamientos”, un buen ideal,
pero difícil de alcanzar en la práctica. Estos autores sostienen que, como debería ser siempre, se debe contemplar
“todo” el patrón de evidencias, más que los resultados
de un único estudio.
David Slawson y colaboradores, Profesores de Medicina
Familiar de la Universidad de Virginia en EEUU, han
acuñado en los años 90 el término de POEMs que significa
“Patient-Oriented Evidence that Matters”.(7) Es decir, “La
Evidencia que Importa, Orientada al Paciente”.
Según Richard Smith, un POEM debe cumplir con tres
criterios:(8)
• contener una interrogante que confronte a los médicos,
• cuantificar resultados que interesen a médicos y pacientes (síntomas, morbilidad, mortalidad, calidad
de vida, etc.)
74
Terapia Hormonal de Reemplazo
• tener el potencial de cambiar la conducta médica.
Para Smith, muchos artículos informan sobre los mecanismos de una enfermedad, su etiología, prevalencia,
fisiopatología y farmacología, pero si bien usualmente
estos datos son válidos, pocas veces son relevantes para
los médicos y no le interesan a los pacientes.
Algo que debe ser tenido en cuenta más frecuentemente,
sobre todo en medicina, tanto en la investigación como
en la práctica clínica, es “lo impredecible” de ciertos
acontecimientos y las consecuencias que dichos acontecimientos pueden tener.
Nassim Nicholas Taleb,(9) Profesor de “Ciencias de la
Incertidumbre” de la Universidad de Massachusetts, en
Amherst, es matemático empírico, analista del comportamiento económico de los individuos, investigador de
las reglas y la lógica de la suerte, la incertidumbre, la
probabilidad y el saber.
Según Taleb, si tenemos en cuenta la idea fundamental de
la incertidumbre, para tomar una decisión, debemos centrarnos en las consecuencias, qué podemos conocer, más
que en las probabilidades, que no podemos conocer.
Siguiendo al filósofo y sociólogo Popper, Taleb denomina
cisnes negros a los eventos altamente improbables, los
cuales tienen tres características principales:
• son una rareza,
• producen un impacto tremendo,
• pese a su condición de rareza, la naturaleza humana
hace que se inventen explicaciones de su existencia
después del hecho, con lo que se hacen explicables
y predecibles.
En un reportaje realizado al académico argentino Alberto
Agrest(10) , este también se refiere a la incertidumbre, entre
otros importantes conceptos, afirmando que:
• la medicina es una profesión que trabaja con la incertidumbre,
• la incertidumbre se debe tolerar,
• la búsqueda de seguridad es la búsqueda de lo imposible,
• el azar juega un papel muy importante en la vida, de
modo que no se puede controlar todo,
• hay que tener claro que uno no sabe todo y que el
pronóstico es muy aleatorio siempre,
• cada uno debe hacer lo mejor que sabe, lo mejor que
puede y lo mejor que debe.
Steven Pinker, Profesor de Psicología y Director del
Centro para la Neurociencia Cognitiva en el Instituto
Tecnológico de Massachusetts (MIT), hace interesantes
observaciones en su libro “Cómo Funciona la Mente”,(11)
que también deberían tenerse muy en cuenta tanto cuando se escribe, como cuando se interpreta, un artículo de
investigación médica.
Pregunta Pinker en su libro: En una muestra de mujeres
entre 35 y 50 años, cuatro de cada 100 desarrollan cáncer
de mama en el lapso de un año. ¿Una mujer de 49 años
tiene por lo tanto un 4% de probabilidades de tener un
Mayo 2011 •
en Medicina
cáncer de mama en el próximo año? No hay respuesta
para esta pregunta.
Continúa preguntando: Supongamos ahora que en una
muestra de mujeres entre 45 y 90 años once de cada
100 desarrollan cáncer de mama en el lapso de un año.
¿Tiene por lo tanto la misma mujer del ejemplo anterior
con 49 años, un 4% o un 11% de probabilidades de tener
un cáncer de mama en el próximo año?
Y finalmente dice: En el supuesto caso que las mujeres
entre los 45 y los 49 años cuyas madres tuvieron cáncer de
mama tienen el 22% de posibilidad de desarrollarlo.¿La
mujer del ejemplo tendrá el 4%, el 11% o el 22% de
posibilidades de desarrollarlo?
Cuestionamientos al estudio WHI
Con respecto al estudio del WHI, al analizar la metodología empleada y las conclusiones alcanzadas se pueden
apreciar varios sesgos en el mismo, a pesar de ser considerado como un estudio con NE 1.
Varios artículos científicos lo han criticado desde su misma aparición y por la forma en que fue presentado, pero
en esta oportunidad el interés estará centrado en algunos
aspectos del método utilizado, el análisis realizado y la
forma en que se presentaron los datos.
El Profesor James Clark,(12) en el año 2006 escribió un
interesante artículo, lamentablemente poco difundido,
en el cual criticaba al estudio del WHI. Es muy interesante destacar que Clark es Profesor del Departamento
de Biología Celular y Molecular del Baylor College of
Medicine en Houston, Texas, por tanto no se dedica a
tratar pacientes climatéricas y no tiene intereses vinculados con la industria farmacéutica, sino más bien, con
la investigación científica.
Para este autor “en contraste a las conclusiones a que
arriban los investigadores del WHI, el tratamiento de
la mujer post menopáusica mediante la asociación de
estrógenos y progesterona, no aumenta los riesgos de
enfermedad cardiovascular, el cáncer invasivo de la
mama, los accidentes vasculares encefálicos ni los tromboembolismos”, no obstante, los autores del WHI, conclu-
yeron que el tratamiento hormonal en la post menopausia
aumentaba el riesgo para todas esas enfermedades.
Según Clark, cuando esa información fue divulgada a “los
medios”, provocó mucha confusión entre las pacientes así
como entre los médicos, y como consecuencia, muchas
mujeres abandonaron o no iniciaron dicho tratamiento y
no se beneficiaron de los potenciales efectos beneficiosos
del mismo. Las consecuencias finales de estas conclusiones incorrectas aún están por ser determinadas, pero es de
esperarse que muchas mujeres padezcan enfermedades
que el tratamiento hubiese podido prevenir.
Un artículo de revisión escrito por sugerencia del American Council of Science and Health cuyo panel aportó
muchas y muy útiles sugerencias, ha sido el que nos ha
estimulado a abordar este tema. El artículo fue escrito
por los Profesores Avrum Bluming y Carol Tavris bajo el
título “Hormone Replacement Therapy: Real Concerns
and False Alarms” y fue publicado nada menos que en
el Cancer Journal.(13)
Es muy interesante destacar aquí también, que el Profesor
Bluming es Master del American College of Physicians,
Profesor de Medicina de la Universidad de Southern
California, Oncólogo y Ex Investigador del Instituto
Nacional de Cáncer, y que la Profesora Tavris es Psicóloga Social, Miembro de la Asociación de Ciencias
Psicológicas, que ninguno tiene intereses en la industria
farmacéutica y que incluso la Dra. Tavris ha sido muy
crítica con los frecuentes sesgos de las investigaciones
realizadas por la misma.
Bluming y Tavris destacan que el estudio WHI, que tuvo
un costo de US$ 1.000.000.000 (mil millones de dólares)
estuvo a cargo de médicos especialistas en estadística y
epidemiología y que sus resultados provocaron la caída
de la indicación del tratamiento hormonal de reemplazo
en aproximadamente 50%. Debido a esos resultados la
mayoría de las mujeres en los Estados Unidos de Norteamérica no recibe ninguna forma de tratamiento hormonal
y aquellas que lo hacen, es por un promedio de 3 años.
Sin embargo, Bluming y Tavris sostienen que es sorprendente la enorme discrepancia entre la creencia sobre el
peligro del tratamiento hormonal y la falta de datos que
SPEFAR
PERIFAR FEM
IMPAR
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en Medicina
75
STORCH E
puedan sostener esas ideas. Sobre todo, en el entendido
que la ciencia es un proceso, y “un único estudio”, no puede dar una respuesta definitiva a ninguna interrogante.
Los autores señalan que, dos errores estadísticos comunes
en la investigación sobre el tratamiento hormonal de reemplazo han contribuido a que las dudas sobre el mismo
sigan persistiendo:
• el “Data Mining”,
• la forma en que se presentan los datos.
El “Data Mining”
El Data Mining se refiere al proceso que utilizan algunos
investigadores, cuando hurgan retrospectivamente en los
datos de una gran base de datos, en busca de algo que
pudiera verse como un factor de riesgo significativo.
El Data Mining o Minería de Datos, como también se le
conoce en español, consiste en un conjunto de técnicas
y tecnologías que permiten explorar grandes bases de
datos, de manera automática o semiautomática, con el
objetivo de encontrar patrones repetitivos, tendencias o
reglas que expliquen el comportamiento de los datos en
un determinado contexto.
Al Data Mining o Data Dredging (Dragado de datos)
como también se le llama, consiste por tanto en la subestadificación retrospectiva, lo cual constituye una práctica
severamente desaprobada en investigación.
Algunos la utilizan cuando habiendo fracasado en encontrar asociaciones estadísticamente significativas, que
podría haber habido entre algunos factores de riesgo y
enfermedad y que habían sido planteados previamente en
la hipótesis de trabajo, retornan a los datos y comienzan
a “revolver” buscando algún otro factor que sí pudiera
tener una relación estadística con la variable dependiente
investigada.
Cuando existe una base de datos de miles de personas,
muchas veces alguna relación puede ser desenterrada
retrospectivamente y por casualidad convertirse estadísticamente significativa.
Bluming y Tavris sostienen que, debido a lo antes señalado, la relación entre el tratamiento hormonal de reemplazo
y cáncer de mama, sigue siendo poco clara a pesar de la
vasta cantidad de estudios que se han realizado durante
décadas y que solamente han aportado una mezcolanza
de hallazgos, que aún ameritan explicación.
Forma de presentación de los datos
Cuando los datos se presentan en porcentajes, como suele
hacerse habitualmente, pueden parecer más importantes
de lo que son.
Sin embargo, los medios y muchos investigadores suelen
hacerlo de ese modo. Por ejemplo, un aumento de 100
a 300 en 10.000, corresponde a 300%. Por otra parte
un aumento de 1 a 3 en 10.000, también corresponde a
300%.
Es por ello, que en estudios de decenas de miles de personas, pequeñas relaciones pueden ser “significativas”
estadísticamente, pero en la práctica ello puede no significar mucho por el poco número de casos. Por lo tanto,
siempre se debe conocer el número basal “absoluto”.
Para evitar errores en la forma de presentación de los datos, la estrategia para comunicarlos, debe ser especificada
“previamente al conocimiento de los mismos”.
Se debe desestimular la presentación selectiva de datos
y/o poner énfasis en resultados significativos, obtenidos
del análisis de subgrupos de post facto.
Conclusiones
Según Shapiro,(14) siguiendo una línea similar a la idea
ya mencionada del “Patient-Oriented Evidence that Matters”, es decir, “La Evidencia que Importa, Orientada al
Paciente” (POEM); en el futuro cercano, aquellos que
estén involucrados en el manejo de la menopausia deberán
continuar utilizando su criterio clínico, informado, pero
no controlado por la evidencia epidemiológica. Este autor afirma, que dado el peso de la evidencia, las mujeres
menopáusicas sintomáticas que ven afectada seriamente
su calidad de vida, deberían sentirse seguras si reciben
tratamiento hormonal de reemplazo desde el inicio de
la menopausia y por el tiempo que sea necesario, para
controlar esos síntomas.
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Mayo 2011 •
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