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Revista Colombiana Salud Libre. 2014; 9 (1): 27-33
Revisión de tema
Síndromes muy poco frecuentes
Rare syndromes
María Amparo Acosta-Aragón1, Alvaro Iván Narváez-Gómez2, Diego de Jesús Velasco-López2,
Jaime Bonilla-Medina2, Ángela Patricia Tobar-Alegría3, Luz Yadira Bravo-Gallego3,
Ivonne Mesa-Cabrera4, Miguel Antonio Constaín-González5
Resumen
En un esfuerzo por facilitar su reconocimiento por parte
de los pediatras y médicos generales, se presentan ocho
síndromes polimalformativos poco frecuentes. Estos
casos han sido seleccionados de la consulta pediátrica
en un hospital de III nivel en el sur-occidente de Colombia: síndrome de Hurler, síndro­me de Holt-Oram
Cutis Verticis Gyrata Primaria esencial, defectos de la
blastogénesis: complejo pared abdominal-extremidad,
síndrome de Goldenhar, insensibilidad congénita al
dolor y glaucoma congénito. Se hace un resumen de
las características clínicas más importantes, así como
de los conocimientos actuales a nivel molecular sobre
su etiología.
Palabras clave: Genética, Polimalformación,
Síndrome.
Abstract
In an effort to facilitate recognition by pediatricians and
general practitioners, we present eight rare polymalformation syndromes. These cases have been selected from
those identified in our pediatric practice in a third level
hospital at Colombian southwest and are as follows:
Hurlersyndrome, Holt-Oram syndrome, essential primary Cutis Verticis Gyrata, defects of blastogenesis:
wall-limb complex as a model, Goldenhar syndrome,
congenital insensitivity to pain and congenital glaucoma.
It is a summary of the most important clinical features
of each, as well as current knowledge on the molecular
level on the etiology.
Keywords: Genetics, Polimalformation, Syndrome.
Síndrome de Hurler
(Mucopolisacaridosis tipo I)
La deficiencia de alfa-L-iduronidasa es un desorden autosómico recesivo con una incidencia
aproximada de 1 en 100.000 nacidos vivos. El
locus de alfa-L-iduronidasa ha sido mapeado
en el cromosoma 22pter-q1.2. Se considera que
es la presencia de alelos mutantes múltiples
en el locus del gen para alfa-L-iduronidasa
la que es responsable del amplio espectro de
fenotipos clínicos, dado que la caracterización
Profesor Titular, Departamento de Pediatría, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. Genetista
Clínica, PhD. Genética de Poblaciones Humanas. Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. e-mail: [email protected]
2
Profesor Asociado, Departamento de Pediatría, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia.
e-mail: [email protected]
3
Residente, Departamento de Pediatría, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca. Popayán, Colombia.
e-mail: [email protected] [email protected]
4
Residente, Departamento de Patología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia.
e-mail: [email protected]
5
Médico Neurólogo, Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. Neurofisólogo Universidad de Mc.Gill, Montreal, Canadá.
e-mail: [email protected]
Fecha de recibo: enero 14 de 2014
Fecha de aceptación: mayo de 2014
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cepto para la disostosis múltiple y la opacidad
corneal. Una nueva técnica, células madre de
cordón umbilical es una alternativa útil en la
MPS tipo I. En esta técnica, las células madre
son proporcionadas por un donante, siendo
tan eficaces como el trasplante de la médula.
Figura 1. Talla corta, cabello de implantación baja, facies
toscas, cuello corto, disostosis múltiple, telecanto, opacidad
corneal, cejas gruesas y sinofridia, puente nasal deprimido,
macroglosia, filtrum largo, cifosis y giba tóraco-lumbar,
hirsutismo, braquidactilia.
Figura 2. Silla turca en forma de j, cardiomegalia, osteopenia generalizada, retrolistesis de L1, deformidad de los
cuerpos vertebrales más notoria a nivel lumbar con “pico”
en tercio medio, listesis anterior de L5 sobre S1, huesos de
manos anchos, irregulares especialmente en la metáfisis,
deformidad de los metacarpianos segundo al quinto con
“pico” posterior, talo varo bilateral, deformidad bilateral en
“pico” del tercio posterior del segundo y tercer metatarsianos.
bioquímica de la actividad residual de alfa-Liduronidasa no ha permitido discriminar entre
los extremos de los fenotipos clínicos. El amplio
rango de manifestaciones incluye la forma severa o síndrome de Hurler (SH) hasta la forma
relativamente leve o síndrome de Scheie, en la
cual los pacientes presentan junto con la rigidez
articular, la opacidad corneal y algunos otros
cambios leves, sin retardo mental.
No hay muchas opciones de tratamiento disponibles para el SH. El tratamiento depende
de la condición del individuo y de los órganos
afectados. El trasplante de la médula puede
mejorar los síntomas y fue realizado con éxito
por primera vez en el año 1981. Se debe realizar
con el fin de prevenir el retraso mental. Es efectivo para todos las manifestaciones del SH ex28
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La tercera técnica terapéutica es el reemplazo
enzimático con la enzima alfa-L-iduronidasa,
recombinante humana. Estudios realizados
informan una mejoría clínica notable en 94% de
los pacientes después de la semana 52 de tratamiento con alfa-L-iduronidasa recombinante
humana en dosis semanales. Los niveles de
glicosaminoglicanos urinarios disminuyeron
en 50% de los pacientes en la semana 13.
La hepatomegalia disminuyó en 69,5% de los
pacientes y la hipertrofia ventricular izquierda disminuyó de 53% a 17%. Los estudios de
sueño mostraron mejoría del índice apnea/
hipoapnea. El desarrollo mental fue normal
durante un año de tratamiento.
El SH es congénito presentándose desde el
momento del nacimiento y predominando en
los primeros meses de vida síntomas no específicos como la rinitis o neumonías a repetición
y la hernia inguinal. Debido a que no existe un
tamizaje en el neonato para la enfermedad, el
diagnóstico temprano del SH depende de la
agudeza clínica del médico. Es muy difícil observar las anormalidades músculo-esqueléticas
las cuales comienzan a ser más evidentes después de los 6 meses. Como el deterioro neurológico e intelectual progresivo característico del
síndrome, es crítico, un diagnóstico precoz y el
tratamiento inmediato con terapia de reemplazo enzimático y trasplante de células madre,
con el fin de lograr un desarrollo intelectual
normal a largo plazo, prevenir las deformidades articulares y el daño ocular entre otros.
Se trata del primer paciente en Colombia, con
diagnóstico confirmado antes del primer año
de SH, lo cual ha permitido el inicio precoz de
la terapia de reemplazo enzimático.
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Cutix verticis gyrata primaria
esencial (CVG)
los informados como una forma primaria no
esencial, asociados con síndromes genéticos y
casos familiares.
Existen solamente muy pocos casos de CVG
primaria esencial descritos en la literatura
mundial. Entre ellos dos eran pacientes adultos,
de sexo masculino, sin alteración neurológica
u oftalmológica subyacente, a quienes se les
excluyó las posibles causas de una CVG secundaria. Otro caso reportado es un niño de 9
años con CVG primaria esencial.
Figura 3. Paciente de 4 meses de edad. Pliegues
redundante en cuero cabelludo, que semejan
las circunvoluciones cerebrales.
CVG es un término que describe una condición
del cuero cabelludo que se manifiesta por pliegues y circunvoluciones formadas por la piel
del cuero cabelludo, recordando el patrón de
giros y surcos del cerebro. Fue informada por
primera vez en la literatura en el año 1837, pero
fue a Robert a quien se le dio el reconocimiento por ser la primera persona que la describió
en el año 1843. Desde el año 1907, se utilizó el
término cutis verticis gyrata.
En este artículo se informa de un caso raro en
un recién nacido con CVG primaria esencial.
Displasia Ectodérmica Hipohidrótica
(DEH) ligada al cromosoma X
Síndrome de Christ-Siemenes-Touraine
La CVG puede clasificar en dos formas: primaria (esencial o no esencial) y secundaria.
La forma primaria no esencial se presenta en
0,5% de pacientes con retardo mental, también
se puede encontrar parálisis cerebral, epilepsia,
catarata y ceguera. La forma primaria esencial
no está asociada con alteraciones neurológicas
u oftalmológicas y se presenta únicamente con
la formación de pliegues en el cuero cabelludo
que mimetizan los giros cerebrales; aparece
en la pubertad y ocurre exclusivamente en
hombres y su tipo de herencia no es clara. Las
formas secundarias de CVG se presentan con
más frecuencia en la paquidermoperiostosis,
la acromegalia y el nevocerebriforme intradérmico.
Figura 4. Hipertelorismo, cejas y pestañas escasas, hiperpigmentación y arrugas periorbitarias, narinas planas,
protrusión de labios, pelo escaso con claras área de alopecia,
incisivo central superior cónico único, dermatitis atópica
sobreinfectada en áreas de flexión.
Con el término de DE se agrupa una gran
variedad de cuadros clínicos que comparten
rasgos comunes como el compromiso de dos o
más de las siguientes estructuras: pelo, dientes,
uñas, glándulas sudoríparas y otras estructuras ectodérmicas. Su frecuencia es variable y
la prevalencia de la DEH, la más frecuente, se
estima en torno a 1/50.000 recién nacidos.
Los casos de CVG independientemente de su La DEH fue descrita por Thurnam en 1848.
etiología en niños son muy raros, y más aún Christ en 1913 la catalogó como un defecto ecrevista colombiana
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todérmico congénito y Siemens (1921) recono- por estímulos peligrosos lo cual es crítico para
ció su patrón de herencia autosómica recesiva la sobrevida.
ligada con el X. Touraine; en 1936 describió
las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Las neuropatías hereditarias sensoriales y autonómicas pertenecen a un grupo de desórdenes
Al parecer entre el tercer y cuarto mes de gesta- hereditarios raros. Dick en 1993 las clasificó en
ción ocurriría la detención de la maduración de 5 tipos diferentes.
algunos tejidos derivados del ectodermo (piel,
anexos y dientes)9. Se ha identificado al gen La neuropatía sensorio-autonómica tipo V se
que codifica la proteína ectodisplasina (EDA) hereda en forma autosómica recesiva. Es un
como el responsable de esta entidad la cual raro desorden hereditario descrito en algunos
desempeña un papel crítico en la regulación grupos étnicos, cuya frecuencia aún no se
de la formación de las estructuras ectodérmicas conoce. Existe insensibilidad al dolor y a la
expresándose en los queratinocitos y células sensación térmica distal; se evidencia desde
epiteliales de la vaina radicular externa de fo- la infancia, dando lugar a fracturas indololículos pilosos y glándulas sudoríparas,
ras, úlceras y quemaduras. Se observan con
frecuencia las automutilaciones típicamente
Neuropatías Sensitivo-Autonómicas:
manifestadas como mordeduras de labios y
Insensibilidad Congénita
lengua. Aunque el dolor y la temperatura están
al Dolor Tipo V
alterados, se conservan la propiocepción y la
sensibilidad al tacto, la presión y la vibración.
Las manifestaciones autonómicas son variables, entre ellas sudoración anormal, dificultad
para la deglución e hipertermia maligna. La
biopsia de nervio periférico muestra pérdida
selectiva de fibras pequeñas mielínicas. Aún
no se ha identificado el locus correspondiente.
Defectos de la Blastogénesis:
Complejo Pared Abdominal-Extremidad
Figura 5. Múltiples cicatrices corporales,
cicatriz de quemadura en miembro inferior derecho, escoriaciones y escaras de
extremidades, mutilaciones en dedos de
las manos, fractura consolidada (demostrada radiológicamente) con deformidad
en el codo sin reporte de dolor. No hay
retardo mental.
La descripción de individuos con insensibilidad o indiferencia congénita al dolor fue
realizada en 1969 por Melzack y Case cuando
establecieron la distinción entre el componente
sensorial y afectivo en el dolor. La sensación
de dolor protege a los humanos (y a otras especies) del efecto del daño tisular producido
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A
Figura 6. A. Visión macroscópica del paciente.
B. Detalle de hipoplasia de miembro superior derecho.
B
Síndromes muy poco frecuentes. Acosta-Aragón MA, et al. 2014; 9 (1): 27-33
Se describen las características clínicas y la
autopsia de un paciente con el complejo pared
abdominal-extremidad. Desde 1987 Van Allen
et al. proponen los criterios diagnósticos para
esta entidad, donde deben estar presentes al
menos dos anomalías: exencefalia o encefalocele, con hendiduras faciales, tóraco y/o abdominosquisis y defectos en las extremidades.
Sahinoglu et al. (2007) realizan una propuesta
de clasificación fenotípica: 1. Feto con defecto
cráneo-facial con pared tóraco-abdominal
intacta. 2. Feto con defecto supraumbilical de
pared tóraco-abdominal, eventración de órganos. 3. Feto con defecto de pared abdominal
infraumbilical, tórax intacto, órganos eventrados hacia la cavidad celómica y malformación
o ausencia de estructuras cloacales.
que va desde alteraciones a nivel septal hasta
tetralogía de Fallot, los cuales pueden aparecer
como defectos únicos o combinados. El gen alterado se encuentra en el cromosoma 12q24.1,
identificándose mutaciones en el gen TBX5 en
la mayoría de los pacientes.
La prevalencia del SHO ocurre sin distinción
de etnia ni de distribución geográfica. Hasta la
fecha se han reportado más de 300 casos en la
literatura. Son más graves las anomalías en el
sexo femenino con una relación de 2:1. El patrón de herencia es autosómico dominante, con
penetrancia completa y expresividad variable.
Al estudiarse múltiples familias con el SHO
las cuales no estaban relacionadas entre sí, se
encontraron aproximadamente sesenta y siete
Es una entidad incompatible con la vida extra- mutaciones en el gen TBX5. Este gen hace parte
uterina, con un patrón de aparición esporádico, de la familia de los factores de transcripción
patogénicamente heterogeneo. Se trata de un T-box, los cuales regulan diversos procesos
defecto blastogenético, cuya severidad es de- entre ellos la diferenciación del mesodermo,
bida a la presencia de las múltiples anomalías el desarrollo del corazón, de los vasos sanasociadas.
guíneos, de las extremidades y la aparición
de tumorogénesis. Se expresa en el corazón
Síndrome de Holt-Oram
embrionario y en las extremidades superiores
o Cardiomélico (SHO)
donde regula la transcripción de genes de supresión o inhibidores del crecimiento celular.
Las diversas mutaciones generalmente dan
como resultado un codón de paro. Aún no se
ha logrado establecer si existe una correlación
fenotipo-genotipo dependiendo de la posición
de la mutación en el gen.
Displasia Oculo-Auriculo-Vertebral o
Síndrome de Goldenhar (SGH)
El SGH (también conocido como espectro o síndrome oculo-aurículo-vertebral) es un defecto
El SHO fue descrito por primera vez en 1960; congénito raro, descrito por primera vez en el
ocurre aproximadamente en 1/100.000 naci- año 1952 por el doctor Maurice Goldenhar y
mientos, se transmite por herencia autosómica posteriormente denominado como displasia
dominante, se caracteriza clínicamente por Óculo-Aurículo-Vertebral (OAV) por el doctor
compromiso bilateral de las extremidades Gorlin.
superiores (hipoplasia o aplasia del pulgar,
sindáctila, defectos de huesos del carpo, del Está caracterizado por la hipoplasia de un lado
radio o del húmero) y compromiso cardíaco de la cara (asimetría facial presente en el 70% de
Figura 7. Sindactilia bilateral con implantación proximal.
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Glaucoma Congénito Primario (GCP)
Figura 8. Macrostomía y asimetría facial. Malformaciones
auriculares. Cicatriz quirúrgica de corrección de
comunicación inter-auricular congénita.
Figura 9. Sexo masculino 1 mes y 18 días de edad, con proptosis ocular bilateral, sin fijación de la mirada, opacidad
bilateral de la córnea. Hermano de 10 años con igual cuadro
clínico y amaurosis progresiva. Padres con consanguinidad
en segundo grado.
El GCP (buftalmos) es un trastorno ocular
autosómico recesivo, resultado de defectos de
desarrollo del ángulo del segmento anterior
del ojo. Se ha informado de dos genes en los
cromosomas 2 y 1, en las regiones 2p21 (GLC3A) y 1p36 (GLC3B), respectivamente. En
otros estudios se han encontrado mutaciones
hereditarias en los genes humanos del citocromo P4501B1 (CYP1B1) ligadas con el locus
GLC3A. Este gen tiene expresión en las células
de la malla trabecular. Las mutaciones encontradas son del tipo homocigoto consistente en
deleciones en el segundo y el tercer exón y en la
región del intrón adyacente, las cuales afectan
dominios esenciales para la función de la proteín a CYP1B1. La incidencia de la enfermedad
se estima en 1:2.000 en el Oriente Medio y de
1:10.000 en los países occidentales. Las maniSe considera que este síndrome tiene una festaciones clásicas son lagrimeo, fotofobia y
etiología multifactorial y se trataría de una blefaroespasmo que a menudo se complementa
displasia embrionaria del primer y segundo con la opacidad de la córnea. Estos síntomas
son secundarios a la irritación que acompaña el
arcos branquiales.
edema corneal epitelial causado por la presión
El pronóstico es bueno porque la mayoría de intraocular elevada.
los niños tienen un crecimiento y desarrollo
Referencias
normal y los defectos descritos pueden ser
superados mediante la cirugía plástica y or1. Wraith J, Beck M, Lane R, Van der Ploeg A, Shaptopédica.
iro E, Xue Y, et al. Enzyme replacement therapy in
los casos) grados diversos de microtia y atresia
del conducto auditivo externo con diversos
grados de severidad, desarrollo incompleto
del pabellón, hipoplasia de la nariz, mejillas
y mandíbula con paladar alto, agenesia de la
parótida y existencia de apéndices auriculares,
fístulas periauriculares y anomalías del nervio
facial que se manifiesta como parálisis congénita. Hay otras características como frente
prominente, coloboma del párpado superior,
lipodermoideepibulbar, coloboma del iris,
microftalmía, muesca o escotadura labial y pérdida de audición. Las radiografías demuestran
múltiples anomalías de los huesos faciales y
vértebras. Hay compromiso adicional a nivel
cardíaco, pulmonar, renal, esquelético y a veces
del sistema nervioso central.
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Síndromes muy poco frecuentes. Acosta-Aragón MA, et al. 2014; 9 (1): 27-33
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