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SESIÓN DE REVISTA:
NEJM
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Esperanza Castelar Delgado
Residente de Medicina Interna
28 de Noviembre de 2011
GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE
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Eric Nguyen-Khac, M.D., Ph. D., Thierry Thevenot, MD.,
Marie-Astrid Piquet, M.D., Ph. D., Saïd Benferhat, M.D.,
Odile Goria, M.D., Denis Chatelain, M.D., Ph. D., Blaise
Tramier, M.D., François Dewaele, M.D., Salah Gh irb,
MD., Marika Rudler, M.D., Nico las Carbonell, MD.,
Hervé Tossou, M.D., Abdeslam Bental, M.D.
N Engl J Med 2011;365:1781-9.
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IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS
La hepatitis alcohólica aguda es una enfermedad grave que pone en peligro la vida
del paciente.
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Aunque el tratamiento con glucocorticoides sigue siendo el recomendado y se ha
observado que mejora la supervivencia, la mortalidad sigue siendo alta. Un 35% de
los pacientes mueren dentro de los 6 primeros meses.
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A largo plazo el consumo de alcohol aumenta la permeabilidad intestinal, empeora la
endotoxemia y estimula las células de Kupffer que son las responsables de la lesión
hepática temprana inducida por el etanol.
ƒ
La activación de las células de Kupffer (Receptor de tipo Toll 4 y CD14 que captan
endotoxina) activa la transcripción de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis
tumoral alfa) y la producción de superóxidos (prooxidantes).
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El TNF alfa penetra a las células de Kupffer en el hígado, iniciando la síntesis de
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colágeno y fibrosis. La fibrosis causará la pérdida de la función hepática.
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Esta situación se acompaña de una disminución importante del glutatión
mitocondrial, el principal antioxidante en la célula. (los hepatocitos son más sensibles
al TNF alfa cuando sus reservas de antioxidantes son más bajas).
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Por lo tanto, el tratamiento combinado de un antioxidante con glucocorticoides
tendría la ventaja de que los dos actúan sobre el proceso inflamatorio y la
reconstitución celular de las reservas de glutatión.
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FUNDAMENTO Y OBJETIVO
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N-acetilcisteína podría tener por tanto valor como antioxidante en el tratamiento de la
hepatitis alcohólica aguda, porque el grupo tiol de la N-acetilcisteína es capaz de
reducir los niveles de radicales libres y aumentar las reservas de glutatión de los
hepatocitos.
-
OBJETIVO: Evaluar si el tratamiento combinado con glucocorticoides más Naceticisteína mejora la supervivencia de los pacientes con hepatitis alcohólica aguda
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grave en comparación con los pacientes tratados únicamente con glucorticoides.
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PACIENTE Y MÉTODOS
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En el estudio se incluyeron hombre y mujeres de 18 o más años de edad que estuvieran
hospitalizados por Hepatitis alcohólica aguda grave. En el estudio participaron 11 hospitales
franceses durante el período 2004-2009.
-
Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado. Los pacientes que cumplían los
criterios de inclusión y exclusión fueron asignados al azar para recibir tratamiento con
prednisolona y N-acetilcisteína o prednisolona únicamente.
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CRITERIOS DE INCLUSIÓN
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Pacientes con una edad de 18 años o superior.
-
Consumo de alcohol promedio de más de 50 gr. de etanol al día los 3 meses previos
al estudio.
-
Función discriminante de Maddrey de 32 o más.
FD = 4,6 x (TP seg–TP control) + Bilirrubina mg/dl
FD > 32 --------------MORTALIDAD del 50% en 1 mes
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-
Hallazgos histológicos compatibles con hepatitis alcohólica.
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CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Enfermedad de Wilson
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Enfermedad de alfa 1 antitripsina
Infección y/o hemorragia gastrointestinal 4
-
Hepatitis inducida por paracetamol
días antes del inicio del estudio
-
Pacientes neoplásicos
-
Hepatitis C y B
-
Alergia a N-acetilcisteína
-
VIH
-
Enfermedad cardíaca o pulmonar grave
-
Hepatitis autoinmune
-
Enfermedad neurológica
-
Hemocromatosis
Síndrome hepatorrenal
-
Carcinoma Hepatocelular
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La evaluación inicial incluyó biopsia hepática, ecografía abdominal y endoscopias,
así como ecocardiograma, control de constantes (TA, temperatura…) analítica
completa (TP, br, FA, albúmina, creatinina, sodio, potasio, hb, hierro, transferrina,
ferritina, alfa 1 antitripsina, plaquetas, autoinmunidad, serologías para VHC, VHB y
VIH), analítica de orina, hemocultivos, Rx de tórax y exploración física para
descartar o confirmar signos de encefalopatía hepática, ascitis o/y ictericia.
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La cantidad de alcohol y abuso del mismo se evaluó con el test AUDIT y cuestionario
CAGE.
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Las
test
AUDIT
van de 0 a 40,
están determinadas
por 10 preguntas
estandarizadas
sobre el uso de
bebidas alcohólicas
en
los
últimos
años.
Una puntuación de
más de 8 indica
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del
puntuaciones
uso
nocivo
alcohol.
del
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0 a 4.
Una puntuación de 2 a 4
sugiere abuso de alcohol.
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Las puntuaciones van de
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Los pacientes fueron controlados semanalmente durante el primer mes y posteriormente
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mensualmente hasta los 6 meses o hasta la muerte.
Cada revisión incluía un examen clínico completo, detección de complicaciones (hemorragias,
encefalopatía hepática…), evaluación del cumplimento terapéutico y la abstinencia de consumo
de alcohol, pruebas de laboratorio y el cálculo de la función discriminante de Maddrey y el
cálculo de la puntuación de Child-P ugh.
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Se asignaron aleatoriamente a 174 pacientes para recibir prednisolona más N-acetilcisteína (85
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pacientes) o prednisolona (89 pacientes). Todos los pacientes recibieron 4 semanas de
prednisolona (40 mg v.o/día)
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Los primeros 5 días el grupo de pacientes prednisolona más N-acetilcisteína recibió infusiones
intravenosas de N-acetilcisteína:
- El día 1 recibieron 150 mg por kilogramo en 250 ml de glucosado al 5% durante 30 minutos; 50 mg/kg en 500
ml de glucosado al 5% durante 4 horas y 100 mg/kg en 1000 ml de glucosado al 5% durante 16 horas.
- De los días 2 al 5 recibieron 100 mg/kg en 1000 ml de glucosado al 5% al día.
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Los pacientes del grupo prednisolona sólo recibió en los 5 primeros días 1000 ml de glucosado al
5%.
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Se permitió el uso de diuréticos, albúmina y restricción de sodio para el tratamiento
de la ascitis, así como el uso de beta-bloqueantes para el tratamiento de la
hipertensión portal.
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El uso de paracetamol, pentoxifilina o anti-TNF fue prohibido.
-
Todos los pacientes recibieron nutrición normal (1800 a 2000 kcal por día)
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La evaluación primaria fue la supervivencia a los 6 meses, mientras que las
evaluaciones secundarias se basaron en la supervivencia en los meses 1 y 3, la
comparación de los niveles de bilirrubina después del 7 y el 14 días de tratamiento, la
aparición de complicaciones hepáticas y los efectos adversos relacionados con el uso
de N-acetilcisteína.
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RESULTADOS
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La
mortalidad a
significativamente
los
6 meses
menor
en
el
no fue
grupo
prednisolona-N-acetilcisteína que en el grupo
prednisolona (27% vs 38% , p=0.07).
-
Al mes la mortalidad fue significativamente
menor
en
el
grupo
prednisolona-
N-
acetilcisteína que en grupo prednisolona ( 8%
vs 24% p=0.006) pero no a los 3 meses (22%
vs 34% p=0.06.
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MORTALIDAD
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57 pacientes murió a los 6 meses (38% en el grupo prednisolona (34 de 89) y 27% en el grupo
prednisolona- N-aceticisteína (23 de 85)).
-
El tiempo promedio de muerte fue de 40+-35 días en el grupo de prednisolona y de 54+-37 días en
el grupo de la combinación prednisolona- N-acetilcisteína.
-
En cuanto a los resultados secundarios al mes murieron el 24% en el grupo de prednisolona y el
8% el grupo de prednisolona-N-acetilcisteína; y el 34% y el 22% a los 3 meses.
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CAUSAS DE MUERTE
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A los 6 meses, el 22% de los pacientes del grupo de la prednisolona había fallecido por síndrome
hepatorrenal, frente al 9% de los pacientes del grupo de prednisolona- N-acetilcisteína.
-
Las muertes debidas a infecciones representaron el 9% de los pacientes en el grupo prednisolona
frente al 8% en el grupo prednisolona- N-acetilcisteína.
-
En el grupo prednisolona 4 pacientes murieron por shock séptico, 3 de infecciones pulmonares y
uno por peritonitis bacteriana espontánea, otros pacientes fallecieron por AIT, insuficiencia
hepática terminal, hemorragia por varices esofágicas…; en el grupo prednisolona-N-acetilcisteína,
dos pacientes murieron por shock séptico, 2 por infecciones pulmonares y un paciente por absceso
na
subfrénico, otro por peritonitis espontánea y otro por pielonefritis. Otras causas fueron hemorragia
por varices esofágicas, AIT, insuficiencia hepática terminal…
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EFECTOS ADVERSOS
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Entre los pacientes con recaída en el consumo de alcohol después de un mes 13%
murieron en el grupo de prednisolona frente al 7% que lo hizo en el grupo de
prednisolona- N-acetilcisteína.
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En un análisis multivariante, los factores asociados con la supervivencia a los 6 meses fueron 4 .
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CONCLUSIONES
Se observó mejoría en la supervivencia en un mes entre los pacientes con hepatitis aguda
alcohólica grave que recibieron terapia de combinación con prednisolona más N-acetilcisteína en
comparación con los que recibieron prednisolona únicamente.
-
A los 6 meses se observó que la supervivencia no mejoraba con la terapia de combinación frente
al tratamiento con prednisolona.
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Philippe Mathurin, MD., Ph. D., Christophe Moreno, MD., Ph.
D., Didier Samuel, M.D., Ph. D., Jero me Dumort ier, MD.,
Ph. D., Julia Salleron, MS., François Durand, MD., Ph. D.,
Hélene Castel, MD., A lain Duhamed, Md., et al.
N Engl J Med 2011;365:1790-1800.
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El trasplante de hígado en pacientes con hepatopatía alcohólica tienes buenos
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resultados, aunque sigue siendo un tema controvertido. El no realizar el trasplante en
estos pacientes muchas veces se basa en la idea de que ellos son responsables de su
enfermedad y es probable que después del trasplante reanuden el consumo de alcohol.
-
Para la selección de estos pacientes, la mayoría de los programas, requieren un
período de abstinencia de 6 meses (para poder considerarlo para trasplante hepático).
Sin embargo este período también es controvertido, ya que, muchos de los pacientes
diagnosticados de hepatitis alcohólica grave, que no responden a tratamiento médico,
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mueren en este periodo.
Por lo tanto, debería haber estudios donde se evaluara la necesidad de trasplante
hepático, al inicio, en pacientes cuidadosamente seleccionados.
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OBJETIVOS
Determinar si el trasplante hepático precoz mejora la tasa de supervivencia
(a 6 meses) de los pacientes diagnosticados de hepatitis alcohólica grave.
Objetivos secundarios: Evaluar la tasa de recaídas post-trasplante hepático en estos pacientes.
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PACIENTE Y MÉTODOS
Hasta septiembre de 2010 se realizaron 891 trasplantes en 7 centros de trasplante hepático, 315 de
estos trasplantes fueron por hepatopatía alcohólica. Un total de 26 pacientes de los 891 totales
(2.9%) y 26 de los 315 (8.3%) fueron trasplantados de forma precoz.
-
Por lo tanto, se seleccionaron 26 pacientes con hepatopatía alcohólica, que no respondía a
tratamiento médico, de siete centros de trasplante hepático precoz .
-
La hepatitis alcohólica se consideró grave si la función discriminante de Maddrey era mayor de 32
(umbral para iniciar tto con glucocorticoides).
FD = 4,6 x (TP seg–TP control) + Bilirrubina mg/dl
FD > 32 --------------MORTA LIDA D del 50% en 1 mes
na
Función discriminante de Maddrey de 32 o más.
La falta de respuesta al tratamiento médico (40 mg al día de prednisona) se definió
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-
de acuerdo con el modelo de Lille como una puntuación de 0.45 o más después de 7
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días de tratamiento médico o un aumento de la puntuación en el test de MELD, que
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refleja empeoramiento de la función hepática. La falta de respuesta al tratamiento
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médico se asocia con 6 meses de supervivencia del 30% aproximadamente.
Los puntajes más elevados indican peor pronóstico
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Puntaje de Lille: 3.9-0.101 x edad, en años plus 0.147 x albúmina en el día o, en g/L plus 0.0165 x el cambio en la bilirrubina, en
micromoles/L – 0.206 x insuficiencia renal, catalogada como 0 si no existe y 1 si está presente – 0.0065 x bilirubinemia en el día (en
micromoles/mL) – 0.0096 veces el tiempo de protrombina (en segundos). En los pacientes trasfundidos con albúmina, se utiliza el último
valor de albuminemia antes de comenzada su infusión. El puntaje de Lille oscila de 0 a 1. Un puntaje de Lille mayor de 0.45 indica la
falta de respuesta a los corticoides.
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CRITERIOS DE INCLUSIÓN
-
Pacientes diagnosticados de hepatitis alcohólica severa ya considerados desde el principio como
candidatos para trasplante hepático.
-
Falta de respuesta al tratamiento médico (según el modelo de Lille).
-
Primer episodio de descompensación hepática.
-
Cercanía de familiares de apoyo.
-
Ausencia de trastornos psiquiátricos y condiciones sociales severas.
-
Compromiso por parte de los pacientes para la abstinencia alcohólica.
-
Pacientes que no cumplieran los criterios de inclusión.
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CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
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La función hepática y renal se analizó semanalmente, desde el primer día de
tratamiento médico, hasta que el paciente se incluyó en la lista de espera de trasplante
hepático.
-
Durante el período de estudio (desde el inicio de tratamiento hasta 24 meses después
del trasplante) se registraron los datos relacionados con infecciones y tratamiento
posterior u otras patologías así como recaídas en el alcohol, incluidas aquellas
pasadas los 6 meses del trasplante.
-
La supervivencia se comparó entre los pacientes que se sometieron a un trasplante
na
hepático temprano y los pacientes que no y los pacientes que se sometieron a un
trasplante hepático temprano por falta de respuesta al tratamiento médico y los
pacientes que respondieron a tratamiento médico.
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La hepatitis alcohólica se comprobó por la muestra de biopsias obtenidas por vía
transyugular (23 pacientes) y se confirmó en todos ellos a través del análisis
histológico de los explantes.
-
La falta de respuesta a la terapia médica se definió como una puntuación de 0.45 o
más en 25 pacientes y empeoramiento de la función hepática en un paciente cuyo
MELD aumentó de 23 en el día 7 a 36 en el día 21 (puntuación de Lille 0.26).
-
24 pacientes del total (26) fueron tratados con glucocorticoides durante 12 días. Los 2
pacientes restantes no recibieron glucocorticoides antes del trasplante hepático.
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El beneficio de realizar el trasplante hepático precoz fue apoyado por el hecho de que
el 90% de las muertes entre los pacientes no trasplantados se produjo dentro de los 2
meses después de la identificación de la falta de respuesta al tratamiento médico.
-
Entre los fallecimientos en el grupo de trasplante hepático precoz, 5 de los 6
fallecimientos se relacionaron con infección por Aspergillus en las 2 semanas
posteriores de la intervención quirúrgica.
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La tasa de supervivencia a los 6 meses fue mayor entre los pacientes sometidos a trasplante hepático precoz en comparación con
los pacientes no trasplantados y no respondedores al tratamiento médico, pero no significat ivamente diferente que la tasa de
respuesta entre los pacientes no trasplantados si respondedores al tratamiento médico.
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No se observaron recaídas dentro de los primeros 6 meses de seguimiento.
Posteriormente 3 de los 26 pacientes reanudó el consumo de alcohol, uno a los 720
días, una a los 740 días y otro a los 1140 días después del trasplante hepático.
-
A pesar de asesoramiento por un especialista en adicciones, dos pacientes se
mantuvieron consumidores diarios (30 gr día y más de 50 gramos día) y el otro bebía
de vez en cuando (aproximadamente 10 gr por semana)
Ninguno de ellos ha tenido disfunción del injerto.
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CONCLUSIONES
El trasplante hepático precoz es una opción apropiada y puede mejorar la supervivencia en
pacientes seleccionados cuyo primer episodio de hepatitis alcohólica grave no responde a
tratamiento médico, después de una cuidadosa evaluación de su perfil de adicción.
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- GRACIAS -