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N.º 3
ARTRITIS reumatoide
Metotrexato frente a otros FAME
Editorial
Factores relacionados con el paciente, la
enfermedad y el tratamiento, que influyen
en la discontinuación de los fármacos
antirreumáticos modificadores de la
enfermedad: cohorte de incidencia de base
poblacional de pacientes con artritis
reumatoide.
Una nueva indicación para la leflunomida:
la artritis psoriásica; demasiados riesgos,
escasa eficacia
Leflunomida o metotrexato en artritis
reumatoide juvenil
Supervivencia y efectividad de la
leflunomida comparadas con las de
metotrexato y sulfasalazina en artritis
reumatoide: estudio observacional
Continuación a largo plazo de un
tratamiento con anti-TNF combinado con
metotrexato o con leflunomida, respecto al
tratamiento en monoterapia; resultados de
un registro alemán de agentes biológicos
En este número se presentan nuevos e importantes datos relacionados con la efectividad del metotrexato (MTX) y de otros fármacos
antirreumáticos modificadores de enfermedad (FAME), solos o combinados con agentes biológicos, en el tratamiento de la artritis reumatoide y de otros reumatismos inflamatorios.
Un interesante estudio revela que MTX fue el que presentó un período más largo previo a la discontinuación del tratamiento en pacientes
con artritis reumatoide. Otro importante trabajo presenta datos de
efectividad en la práctica clínica habitual de diversos anti-TNF-alfa y
FAME, en monoterapia y en terapia combinada, en la artritis reumatoide.
En otro estudio, se evalúa la eficacia de la LEF o el MTX en artritis crónica juvenil; concluye que ambos son eficaces, si bien la mejoría fue algo mayor con MTX. Otro trabajo comentado aporta datos
sobre la efectividad de la LEF comparada con la del MTX y la sulfasalazina (SSZ) en la artritis reumatoide. Concluye que «el MTX sigue
siendo el fármaco más efectivo en la práctica clínica».
Por último, se comentan los datos de un registro alemán de agentes biológicos con respecto a la duración de los tratamientos con antiTNF-alfa combinados con MTX o con LEF, comparados con las monoterapias. Las tasas de continuación del tratamiento con ADA o con INF
combinados con MTX fueron más elevadas que si la combinación era
con LEF. La terapia combinada no presenta un aumento de la suspensión del tratamiento por efectos adversos.
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Factores relacionados con el paciente, la enfermedad
y el tratamiento, que influyen en la discontinuación
de los fármacos antirreumáticos modificadores
de la enfermedad: cohorte de incidencia de base
poblacional de pacientes con artritis reumatoide
Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, O'Fallon WM, Gabriel SE. Patient, disease, and therapyrelated factors that influence discontinuation of disease-modifying antirheumatic drugs: a population-based incidence cohort of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2006;33(2):248-55.
OBJETIVO: uno de los retos más
importantes en el control de la artritis reumatoide (AR) es la predicción
de la respuesta al tratamiento con
fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), a
largo plazo. Nuestro objetivo era
identificar predictores para la discontinuación de los FAME en una
cohorte de incidencia de pacientes
con AR, a los que se realizó un seguimiento continuado a partir de la
fecha de incidencia.
MÉTODOS: se estudió una cohorte de incidencia de base poblacional
de residentes en Rochester, Minnesota, con edades superiores o iguales a 18 años, diagnosticados de AR
(según los criterios del American
College of Rheumatology de 1987),
entre el 1 de enero de 1955. Se realizó un seguimiento longitudinal a
través de sus historias clínicas completas hasta el 1 de enero de 2001.
Los datos detallados de exposición a
fármacos se recogieron de todos los
tratamientos realizados con FAME y
glucocorticoides. Se consideró que el
individuo había estado expuesto a un
FAME si lo había utilizado durante
30 días o más. El tiempo transcurrido hasta la discontinuación del
FAME se calculó mediante técnicas
de análisis de supervivencia. Los
modelos de Andersen-Gill con eventos múltiples por paciente se utilizaron para evaluar la influencia de las
características demográficas, de fecha y de comorbilidad, así como las
características de la enfermedad
(duración de la misma, factor reumatoide [FR], velocidad de sedimentación globular [VSG], número de articulaciones, cambios radiográficos,
nódulos, complicaciones de la AR)
y del tratamiento (uso de FAME, solos
o en combinación, uso de glucocorticoides, en primer lugar o posteriormente, efecto del tratamiento previo) desde el inicio del tratamiento con
FAME hasta su discontinuación.
RESULTADOS: el estudio poblacional incluyó a 345 pacientes tratados con FAME (73 mujeres) con
una edad media de 53,1 años y un
seguimiento medio de 15,4 años. El
período medio de administración
de cualquiera de los FAME fue de 16
meses para el primer régimen terapéutico y de 17,9 meses para todos
los regímenes terapéuticos. De todos
los fármacos analizados (oro intramuscular y por vía oral, sulfasalazina, hidroxicloroquina, azatioprina,
penicilamina D, leflunomida, etanercept, infliximab, ciclosporina,
El metotrexato fue el que
presentó un período más
largo previo a la
discontinuación del
tratamiento, una mediana
del período de 30,3 meses
sin suplementación con
folatos, y de 61,7 meses
con ácido fólico o folínico.
inmunosupresores, agentes alquilantes y metotrexato), el metotrexato fue el que presentó un período más
largo previo a la discontinuación del
tratamiento, una mediana del período de 30,3 meses sin suplementación
con folatos, y de 61,7 meses con ácido fólico o folínico. De las diversas
características de la enfermedad analizadas, sólo se vio una asociación
significativa entre un período más
corto de administración de FAME y
una VSG más elevada al inicio del
tratamiento con FAME (aumento de
la razón de tasas [HR, por sus siglas
en inglés, hazard ratio] 1,05 por
10 mm/h, intervalo de confianza del
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95% [IC del 95 %] 1,02-1,08). Con los
modelos multivariables de AndersenGill, al analizar todos los regímenes
terapéuticos, se observó una asociación significativa del uso de hidroxicloroquina (HR 0,77, IC del 95 %
0,64-0,92) y de metotrexato (HR con
folato 0,39, IC del 95 % 0,30-0,51; HR
sin folato 0,51, IC del 95 % 0,39-0,67)
con un período más largo hasta la
discontinuación del tratamiento con
FAME, mientras que el tratamiento
previo con metotrexato (HR 1,96, IC
del 95 % 1,57-2,45) se asoció a menor
mantenimiento de FAME, una vez
realizado el ajuste por edad, género, año natural, índice de comorbilidad de Charlson, duración de la
enfermedad y VSG al inicio del tratamiento con FAME. Se observó una
asociación negativa de la duración de
la enfermedad con el tiempo transcurrido hasta la discontinuación del
tratamiento con FAME; cada 10 años
de aumento en la duración de la
enfermedad se corresponden a 14 de
reducción del riesgo de discontinuación (HR 0,86, IC del 95 % 0,75-0,98).
CONCLUSIÓN: en AR, una mayor duración de la enfermedad no
parece aumentar el riesgo de discontinuación del tratamiento con
FAME. Sin embargo, una mayor actividad de la enfermedad (valorada
mediante la VSG) se asocia a una
mayor probabilidad de tener que discontinuar el tratamiento con FAME.
El fracaso del metotrexato podría
identificar a un subgrupo de pacientes con una probabilidad menor de
responder a otros FAME y que, por
tanto, podrían ser considerados como
candidatos para terapia biológica.
Una nueva indicación
para la leflunomida: la artritis
psoriásica; demasiados riesgos,
escasa eficacia
Leflunomide: new indication. In psoriatic rheumatism: too many
risks, too little efficacy. Prescrire Int. 2005;14(78):123-6.
n la artritis psoriásica, la
gravedad de la afectación
articular varía enormemente, y su pronóstico es difícil de predecir; algunos pacientes presentan
remisiones espontáneas a largo
plazo. Los fármacos de acción lenta
mejor evaluados son la sulfasalazina y el metotrexato (MTX); añadir
etanercept puede ayudar a algunos
de los pacientes que no responden a
esos fármacos.
La leflunomida (LEF), un fármaco
inmunosupresor, ya se comercializa para el tratamiento de la artritis
reumatoide, una patología para la
que muestra un equilibrio riesgo-beneficio menos favorable que el MTX.
En Francia, la LEF ya está autorizada para la «artritis psoriásica activa».
Los únicos datos clínicos disponibles proceden de un ensayo clínico
doble ciego controlado con placebo,
realizado con 190 pacientes. En base
a una medición combinada de resultados, un grupo más numeroso de
pacientes respondió de manera más
significativa a la LEF que al placebo (59 frente a 29,7). Sin embargo, la
evaluación global de los pacientes fue
menos positiva: el 15,8 % de los pacientes sintieron que su enfermedad
había empeorado durante el tratamiento con LEF, frente a un 24,2 %
de los pacientes en el grupo placebo.
E
Los fármacos de acción
lenta mejor evaluados son
la sulfasalazina y el
metotrexato (MTX).
La leflunomida muestra un
equilibrio riesgo-beneficio
menos favorable que el
MTX.
La población en estudio era demasiado heterogénea como para revelar
qué tipo de pacientes podrían beneficiarse más del tratamiento con LEF.
Los estudios de farmacovigilancia
han confirmado algunos efectos secundarios graves (hepáticos, cutáneos y hematológicos), y han sacado
a la luz otros que previamente no se
habían registrado, tales como neumonía intersticial, hipertensión, pérdida de peso y neuropatías periféricas.
En Francia, el tratamiento con
LEF es 10 veces más caro que el tratamiento con MTX.
Concluimos que la LEF no debería ser utilizada para tratar la artritis psoriásica.
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Leflunomida o metotrexato en
artritis reumatoide juvenil
Silverman E, Mouy R, Spiegel L, Jung LK, Saurenmann RK,
Lahdenne P, et al. Leflunomide in Juvenile Rheumatoid Arthritis
(JRA) Investigator Group. N Engl J Med. 2005;352(16): 1655-66.
CONTEXTO: hemos comparado
la seguridad y eficacia de la leflunomida (LEF) con la del metotrexato
(MTX) para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil poliarticular,
en un ensayo multinacional, aleatorizado y controlado.
MÉTODOS: pacientes de entre 3
y 17 años de edad recibieron LEF o
MTX durante 16 semanas, en un
estudio doble ciego y con doble
enmascaramiento, seguido de 32
semanas de ampliación del estudio
con código cerrado. Se evaluaron los
ACR Pedi 30 (respuestas del 30 % en
los criterios para pacientes pediátricos del American College of Rheumatology Pediatric) y el índice de
mejoría porcentual en situación
basal, cada 4 semanas durante 16
semanas, y cada 8 semanas durante las 32 semanas de ampliación del
estudio.
RESULTADOS: de los 94 pacientes aleatorizados, 86 completaron 16
semanas de tratamiento, 70 de los
cuales fueron incluidos en la ampliación del estudio. En la semana 16, la
respuesta ACR Pedi 30 fue mayor en
el grupo tratado con MTX que en el
En pacientes con artritis
reumatoide juvenil
poliarticular se obtuvieron
tasas elevadas de mejoría
clínica tanto con
metotrexato como con
leflunomida, si bien la tasa
para el metotrexato
fue ligeramente superior.
de LEF (89 % frente al 68 %; p = 0,02),
pero no se observó una diferencia significativa en los valores del índice de
mejoría porcentual (−52,87 % frente
a −44,41 %; p = 0,18). En ambos grupos las mejorías alcanzadas en la
semana 16 se mantuvieron en la 48.
Los efectos adversos más frecuentes
en los dos grupos fueron síntomas
gastrointestinales y nasofaríngeos,
así como cefalea. En el grupo tratado
con MTX se vieron con más frecuencia que en el grupo tratado con LEF
valores elevados de aminotransferasa,
tanto en el estudio inicial como en la
ampliación del estudio.
CONCLUSIONES: en pacientes
con artritis reumatoide juvenil poliarticular se obtuvieron tasas elevadas
de mejoría clínica tanto con MTX
como con LEF, si bien la tasa para el
MTX fue ligeramente superior. A las
dosis utilizadas en este estudio, el
MTX fue más efectivo que la LEF.
Supervivencia y
efectividad de la
leflunomida
comparadas con
las de metotrexato
y sulfasalazina
en artritis
reumatoide:
estudio
observacional
Aletaha D, Stamm T, Kapral T,
Eberl G, Grisar J, Machold KP, et
al. Survival and effectiveness of
leflunomide compared with methotrexate and sulfasalazine in
rheumatoid arthritis: a matched
observational study. Ann Rheum
Dis. 2003;62(10):944-51.
OBJETIVO: establecer mediante
un estudio observacional la supervivencia (duración del tratamiento)
y la efectividad clínica de la leflunomida (LEF) en comparación con las
del metotrexato (MTX) y la sulfasalazina (SSZ) en artritis reumatoide.
MÉTODOS: en una base de datos
observacional de dos hospitales docentes, compuesta por 1.088 pacientes y 5.141 pacientes tratados por año
con FAME (2.680 tratamientos), se
analizaron los datos correspondientes a los tratamientos con LEF, MTX,
y SSZ. Los grupos tratados con LEF
se aparearon por edad, velocidad de
sedimentación globular (VSG) basal,
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5
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número de tratamientos previos con
FAME y cohorte hospitalaria, con
los grupos tratados con MTX y SSZ.
Respecto a esos tratamientos, se llevaron a cabo análisis de Kaplan-Meier
para evaluar el período hasta que se
discontinuó el tratamiento («supervivencia» del fármaco) y la efectividad y seguridad de la continuación
del tratamiento. Se compararon los
cambios en los marcadores de actividad de la enfermedad (proteína Creactiva [PCR], VSG) de los distintos
grupos.
RESULTADOS: la mediana de la
dosis se incrementó durante el estudio de 10 a 15 mg MTX/semana y
de 1,5 a 2,0 g SSZ/día. Los análisis de
supervivencia apareados mostraron
Los tratamientos
con leflunomida
se suspendieron antes
que los tratamientos
con metotrexato debido
a los efectos adversos
(p < 0,001).
Por ahora, el MTX sigue
siendo el fármaco más
efectivo en la práctica
clínica.
mejores tasas de retención para el
MTX (media de supervivencia [Error
Estándar] 28 [1] meses) que para la
LEF (20 [1] meses; p = 0,001), mientras que las tasas de retención de la
SSZ (23 [1] meses) fueron similares
a las de la LEF (p = NS). En mayor
medida, los tratamientos se suspendieron antes debido a los efectos
adversos (3 meses) que a la ineficacia (IE, 10 meses; p < 0,001). La probabilidad de suspensión de LEF y
MTX por efectos adversos fue menor
que la de SSZ. Los tratamientos con
LEF se suspendieron antes que los
tratamientos con MTX debido a
los efectos adversos (p < 0,001).
CONCLUSIONES: habría que evaluar las pautas de dosificación utilizadas en la actualidad, e investigar
estrategias para mejorar la manera
de lidiar con los efectos adversos más
habituales. Esto es necesario para
conseguir una mejor duración del
tratamiento con LEF. Por ahora, el
MTX sigue siendo el fármaco más
efectivo en la práctica clínica.
Continuación a largo plazo de un tratamiento
con anti-TNF combinado con metotrexato o con
leflunomida, respecto al tratamiento en monoterapia;
resultados de un registro alemán de agentes biológicos
Zink A, Strangfeld A, Herzer P, Bungartz C, Von Hinüber U, Wassenberg S, et al. Long-term continuation of anti-TNF treatment in combination with either methotrexate or leflunomide compared to
monotherapy – results from the german biologics register. Ann Rheum Dis. 2007;66(Suppl II):196.
OBJETIVOS: investigar la continuación del tratamiento, o las razones para su suspensión, a lo largo de
30 meses, en una amplia cohorte
de pacientes tratados con etanercept
(ETN), adalimumab (ADA) o infliximab (INF).
MÉTODOS: pacientes con artritis reumatoide que fueron incluidos
en el registro alemán de agentes bio-
lógicos RABBIT al comenzar un tratamiento con ETN (n = 1.006), ADA
(n = 1.038) o INF (n = 485), a quienes se realizó un seguimiento a los
3, 6, 12, 18, 24 y 30 meses. La finalización del tratamiento se definió
como la suspensión del agente biológico inicial.
RESULTADOS: a los 24 meses la
tasa de continuación del tratamien-
to fue del 58,6 % y del 57,1 % para
los pacientes a los que se administró
ETN o ADA, respectivamente. En el
caso del INF, las tasas fueron más
bajas (43,1 %). Esto, en parte, podría
ser debido a la introducción en 2003
de nuevos agentes biológicos.
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6
Tabla 1. Tasa de continuación del tratamiento en porcentaje de pacientes
n
Respecto a los pacientes tratados
con ETN o con INF, en general, la
continuación del tratamiento fue más
elevada cuando el antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) se combinó con metotrexato (MTX) o con
leflunomida (LEF) (tabla 1), que cuando se administró el agente en monoterapia. Con el ADA no ocurrió lo
mismo. En relación con ETN, no se
observó ninguna diferencia entre la
combinación con MTX o con LEF,
mientras que las tasas de continuación del tratamiento con ADA o con
INF combinados con MTX fueron
más elevadas que si la combinación
era con LEF. La tasa más reducida
de continuación del tratamiento en
monoterapia se atribuyó a su ineficacia. No se observaron diferencias
respecto a la suspensión del tratamiento por efectos adversos entre
monoterapia y terapia combinada con
MTX o con LEF.
Después de la suspensión del tratamiento con un agente biológico,
más de la mitad de los pacientes
recibieron otro agente biológico en
los 3 meses siguientes. Después de
6 meses (12 meses) el 63 % de los
pacientes (73 %) de los pacientes ini-
A los
A los
A los
12 meses 24 meses 30 meses
p (frente a
monoterapia)
ETN monoterapia 479
65,2
53,7
50,9
ETN + MTX
403
73,4
63,4
59,7
0,008
ETN + LEF
124
73,3
61,4
56,3
0,017
ADA monoterapia 458
63,2
57,2
53,7
ADA + MTX
446
66,9
58,0
53,6
0,43
ADA + LEF
134
59,8
52,7
46,2
0,64
INF monoterapia
68
37,9
25,6
22,4
INF + MTX
344
61,6
48,0
44,7
0,001
INF + LEF
73
54,9
36,0
36,0
0,17
Tasas de continuación del
tratamiento con ADA o
con INF combinados con
MTX fueron más elevadas
que si la combinación era
con LEF.
cialmente tratados con ETN, 58 %
(68 %) de los tratados con ADA y
67 % (77 %) de los tratados con INF
estaban recibiendo otro agente biológico. El cambio a otro agente biológico fue más frecuente cuando el tra-
tamiento se había suspendido por ineficacia.
CONCLUSIÓN: la combinación
de ETN o INF con MTX o LEF aumenta la duración del tratamiento, en
gran medida, gracias a su mayor eficacia. En terapia combinada no se
observa un aumento de la suspensión del tratamiento por efectos
adversos. Si el MTX no es tolerado,
la combinación con LEF parece ser
una alternativa aceptable.
DECLARACIÓN: subvencionado
conjuntamente por Wyeth Pharma
GmbH, Essex Pharma GmbH, Amgen GmbH y Abbott GmbH & Co. KG.
MTJ-05-04/07 BOLETIN ANTI-CCPs
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MTJ-12-11/07