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ONCOHEMATOLOGIA 345
HEMOPATIAS MALIGNAS
1. LINFOMAS
CONSIDERACIONES GENERALES
Toda adenopatía que no tuviera una justificación regional, cualquiera sea la región donde se
presente, de más de tres a cuatro semanas de
evolución, estable o en progresión, tendrá indicación de biopsia quirúrgica.
El material ganglionar obtenido, deberá ser
remitido al patólogo en forma inmediata, sin
fijar y sin seccionar.
LINFOMA HODGKIN O ENFERMEDAD DE
HODGKIN
INTRODUCCION
El linfoma Hodgkin (LH) representa aproximadamente el 30% de todos los linfomas. Afecta
con mayor frecuencia al sexo masculino, presentando una curva de distribución por edades de
tipo bimodal, con un primer pico de incidencia
entre los 20 a 30 años, y un segundo pico entre
los 55 a 65 años de edad, correspondiendo éste
último a una enfermedad con comportamiento
clínico más agresivo (1, 2).
Comprende dos subtipos anatomopatológicos
diferentes con características inmunohistoquímicas que los distinguen. El Hodgkin predominio
linfocitario que constituye un 5% de los casos y
el Hodgkin clásico que representa el 95% restante. En ambos casos las células neoplásicas constituyen una minoría del tejido afectado.
ETIOPATOGENIA
Las células de Reed-Sternberg derivan de las
células B del centro germinal, siendo capaces de
liberar citoquinas responsables de la acumulación de células “reactivas”. Dichas citoquinas
comprenden las interleukinas 2, 4, 6, 7 y 9, el
interferón gama, el factor de necrosis tumoral
(TNF), etc.
El rol del virus de Epstein Barr es motivo de
controversia. Se lo encuentra asociado en el
50% de los casos, y se considera que infectaría a
las células en estadios tempranos. Es más frecuente en el subtipo celularidad mixta (3).
CUADRO CLINICO
En la mayoría de los casos se presenta con
aumento de tamaño de los ganglios linfáticos,
generalmente de distribución axial y con un
predecible patrón de progresión.
Los grupos ganglionares más frecuentemente afectados son los de las regiones cervical y
supraclavicular (60 a 80%), axilares (10 a 20%),
y menos frecuentemente inguinales (6 a 12%).
El compromiso mediastinal se observa al diagnóstico en el 60% de los casos, pudiendo ser
desde un hallazgo de la radiografía de tórax en
un paciente asintomático, ser responsable de
síntomas como tos, dolor torácico y/o disnea,
hasta presentarse como un síndrome de vena
cava superior y constituir una situación de urgencia.
Las adenopatías retroperitoneales se observan en el 25% de los pacientes, esplenomegalia
en el 30%, y hepatomegalia en menos del 5% de
los casos.
Una significativa proporción de pacientes desarrollan fiebre, pérdida de peso mayor al 10%
en los seis meses previos al diagnóstico, sudoración nocturna (“síntomas B”) y/o prurito. Otros
síntomas y signos inespecíficos, tales como
dolor abdominal, ascitis, ictericia, edemas
periféricos, dolor ganglionar ante ingesta de
alcohol, dolor óseo, compresión medular, obstrucción ureteral y síndrome nefrótico, se presentan menos frecuentemente.
Las manifestaciones de laboratorio incluyen
anemia (habitualmente por mecanismo de los
trastornos crónicos, y menos frecuentemente de
naturaleza hemolítica inmune o por infiltración
por enfermedad de base), leucocitosis con
neutrofilia, eosinofilia o monocitosis,
346 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
hipergammaglobulinemia, hipoalbuminemia y
aumento de LDH y cobre.
ANATOMIA PATOLOGICA
Las secciones histológicas del ganglio linfático
son estudiadas con técnicas de rutina
(hematoxilina-eosina), e inmunohistoquímica,
dividiéndose de acuerdo a la clasificación de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) en las
siguientes variantes (4):
• Predominio linfocítico nodular
• Hodgkin clásico
- Esclerosis nodular
- Celularidad mixta
- Rico en linfocitos
- Depleción linfocitaria
El diagnóstico del linfoma Hodgkin se basa
en la identificación de las células de ReedSternberg y sus variantes, las cuales están acompañadas por linfocitos pequeños en diferentes
proporciones.
Se considera que hay un grupo inclasificable,
donde se encuentran aquellos casos que no cumplen con los requisitos para su subclasificación. En
éstos, y en aquellos en los que debe hacerse
diagnóstico diferencial con otras patologías, resultan imprescindibles las técnicas de
inmunomarcación para definir fenotipo.
- Las células neoplásicas del predominio
linfocitario nodular son CD 45 +, CD 20 +,
CD 30 - y CD 15 -.
- Las células neoplásicas en todas las variantes
de la forma clásica son CD 15 +, CD 30 +, CD
45 - y CD 20 -. En estas variantes la mayoría
de los linfocitos acompañantes son CD 45 +,
CD 45 RO+, CD 3 + y CD 4 +.
ESTADIFICACION DEL LINFOMA HODGKIN
a. HISTORIA CLÍNICA COMPLETA. Interrogar
sobre presencia de síntomas B, prurito, etc.
Estado funcional (P.S.) (ANEXO A). Se consignarán en forma detallada los tamaños y localizaciones de las masas tumorales.
b. BIOPSIA DE UN GANGLIO O DE UN GRUPO GANGLIONAR PATOLÓGICO
- Elección del ganglio a biopsiar (adenopatía
más representativa dentro un conglomerado ganglionar, en lo posible biopsiar un
ganglio no punzado previamente, evitar
biopsia de adenopatías inguinales, etc).
- Estudio histopatológico.
- Estudio inmunopatológico que incluya CD
45, CD 19, CD 15, CD 30.
Clasificación de acuerdo a CLASIFICACION OMS:
• Predominio linfocitario nodular
• Linfoma Hodgkin clásico
- Esclerosis nodular (Tipos 1, 2 y 3)
- Celularidad mixta
- Rico en linfocitos
- Depleción linfocitaria
c. LABORATORIO
Hemograma completo con recuento de
plaquetas, eritrosedimentación (VSG),
glucemia, uremia, uricemia, creatininemia,
hepatograma, proteinograma electroforético,
LDH, beta 2 microglobulina. Estudio de
Coagulación: KPTT, Quick. Ionograma
plasmático, calcemia, fosfatemia. Examen de
orina con sedimento. Test de embarazo.
Serologías: HIV, hepatitis B y C, Epstein Barr.
Examen parasitológico (para pacientes provenientes de área rural).
d. PUNCIÓN ASPIRATIVA DE MÉDULA ÓSEA
(PAMO) Y PUNCIÓN BIOPSIA DE MÉDULA
ÓSEA (PBMO)
- Se realizará en pacientes en estadio > de
II o en pacientes con síntomas.
- Se recomienda que sea bilateral cuando
existe fuerte sospecha de compromiso de
MO (estadio IV, fosfatasa alcalina elevada, etc), a fin de aumentar las probabilidades de su detección.
e. Rx DE TÓRAX
f. TAC DE TÓRAX, ABDOMEN y PELVIS (con
y sin contraste)
g. EVALUACION DE LA FUNCION VENTRICULAR:
Preferentemente se realizará fracción de
eyección ventricular (FEV) radioisotópica en
reposo. Si ésta no fuera posible, podrá optarse
por fracción de acortamiento por
ecocardiografía.
h. CENTELLOGRAMA CORPORAL TOTAL CON
GALIO 67 (10 miliCuries) y SPECT
- De ser posible se realizará en todos los
pacientes, pudiendo ser reemplazado por
el PET/TC en los casos que éste esté disponible
- En los pacientes en los que el PET no
estuviese disponible, no dejará de efectuarse el centellograma con galio basal
cuando se trate de pacientes con masa
voluminosa* (por el mayor riesgo de masa
residual post-tratamiento de dificultosa
interpretación).
i. PET/TC (TOMOGRAFIA DE EMISION DE
POSITRONES): en los casos en los que sea
factible según disponibilidad
Las imágenes de tomografía de emisión de
positrones con 18-F deoxiglucosa (PET) se
ONCOHEMATOLOGIA 347
basan en la detección de la captación de la
sustancia radioactiva por los tejidos malignos, los cuales poseen un metabolismo aumentado de la glucosa. Su rol se homologaría
al 67 Ga SPECT, presentando con respecto a
éste, mayor resolución, mayor sensibilidad,
menor dosis de radiación e informe más
precoz.
El incorporar el PET en la estadificación al
diagnóstico, cambiaría el estadio (hacia uno
mayor o menor) en un 20% de los pacientes,
y su rol sería fundamental para el monitoreo
de las respuestas tempranas.
j. Todos aquellos otros estudios complementarios que se consideren necesarios de acuerdo
a sospecha clínica.
k. CRIOPRESERVACION DE ESPERMA. Previo al
inicio de la quimioterapia (QT), y en aquellos
varones que desean asegurar sus posibilidades de procreación, se propondrá dicho procedimiento.
Se indica con un sufijo en números arábigos la cantidad de áreas comprometidas.
* Se considera masa tumoral voluminosa a la
que mide más de 1/3 del diámetro mayor del
tórax (medido en el borde inferior del tórax), en
el caso de las masas mediastinales, y a toda
masa ganglionar mayor de 10 cm.
S: compromiso esplénico
CLASIFICACION EN ESTADIOS (COTSWOLDS)
(Tabla 1.1) (5)
TABLA 1.1.
LINFOMAS HODGKIN
CLASIFICACION EN ESTADIOS (COTSWOLDS)
ESTADIO I
Compromiso de un solo grupo ganglionar o una sola
estructura linfoide (I) o compromiso localizado de un
sólo órgano extralinfático (I E).
ESTADIO II
Compromiso de dos o más grupos ganglionares en uno
de los lados del diafragma, o compromiso localizado de
un órgano extralinfático único junto con sus ganglios
regionales, con o sin compromiso de otras regiones
ganglionares del mismo lado del diafragma (II E).
Los hilios pulmonares se consideran separadamente
del mediastino.
ESTADIO III
Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados
del diafragma, lo cual puede estar acompañado del
compromiso localizado de un órgano extralinfático
asociado (III E), o del bazo (III S) o de ambos (III ES).
III 1: (con o sin compromiso del bazo) ganglios celíacos,
portales o del hilio esplénico.
III 2: con compromiso de ganglios para-aórticos e
ilíacos.
ESTADIO IV
Compromiso diseminado (multifocal), de uno o más
sitios extraganglionares, con o sin ganglios asociados
comprometidos, o compromiso extralinfático aislado
con compromiso ganglionar no regional.
A: asintomáticos
B: Fiebre > de 38 grados, sudoración nocturna, pérdida de peso > del 10% del peso corporal en los últimos
6 meses
E: compromiso por contigüidad
X: enfermedad voluminosa
El compromiso hepático se define por hepatomegalia
+ fosfatasa alcalina alta en dos hepatogramas, o por
hígado anormal en un estudio de imágenes + un
hepatograma anormal.
Se considera estructura ganglionar a las siguientes:
ganglios, anillo de Waldeyer, bazo, apéndice, timo,
placas de Peyer.
TRATATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN
La elección del protocolo de tratamiento se
basa en el estadio y en la presencia de factores
pronósticos. Nuestro servicio sigue los
lineamientos del Grupo BALG de la Sociedad
Argentina de Hematología (SAH).
Para pacientes menores de 60 años se sugiere:
ESTADIOS I y II A - SIN FACTORES DE MAL PRONOSTICO
ABVD x 4 ciclos
ABVD
DOXORRUBICINA
BLEOMICINA
VINBLASTINA
DACARBAZINA
Ciclos cada 28 días
25 mg/m2
10 mg/m2
6 mg/m2
375 mg/m2
Radioterapia (RT) en campos comprometidos, 20 a 30 Gy (6, 7).
IV
IV
IV
IV
Días
Días
Días
Días
1
1
1
1
y
y
y
y
15
15
15
15
348 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
Factores de mal pronóstico:
• más de dos sitios de compromiso ganglionar
• compromiso hiliar pulmonar
• compromiso de mediastino posterior e inferior
• masa voluminosa
• compromiso extenso del bazo
• VSG > de 70 mm
• HIV +
• Albúmina < de 3.5 gramos %
ESTADIOS I y II A CON FACTORES DE MAL
PRONOSTICO, ESTADIOS I y II B (no incluye
a estadio II B X)
A.B.V.D. x 6 ciclos
RT en los sitios de gran masa inicial o en
enfermedad residual:
- 3000 a 3600 cgy si no quedó enfermedad
macroscópica luego de la QT.
- 3600 a 4000 cgy si quedó enfermedad
macroscópica luego de la QT.
ESTADIOS III A
ABVD seis ciclos. Radioterapia en sitios de
gran masa o enfermedad residual, con 30 - 36
Gy.
STANFORD V
DOXORRUBICINA
25 mg/m2
VINBLASTINA
6 mg/m2
MECLORETAMINA
6 mg/m2
VINCRISTINA
1.4 mg/m2
BLEOMICINA
5 mg/m2
ETOPOSIDO
60 mg/m2
PREDNISONA
40 mg/m2 /día
Ciclos cada 28 días
Individualizar indicaciones de radioterapia
BEACOPP “REFORZADO”
BLEOMICINA
ETOPOSIDO
DOXORRUBICINA
CICLOFOSFAMIDA
VINCRISTINA
PROCARBAZINA
PREDNISONA
FILGRASTIM
El esquema ABVD puede requerir el uso de
bajas dosis de factores estimulantes de colonias
en el interciclo, a fin de poder mantener una
adecuada intensidad de dosis, evitando el retraso de las infusiones por neutropenia.
ESTADIOS II BX, III B y IV:
ABVD seis a ocho ciclos. Radioterapia en
sitios de gran masa o enfermedad residual, con
30 y 36 Gy (8).
En estos estadios avanzados pueden considerarse otros esquemas quimioterápicos, como
STANFORD V(9) o el BEACOPP(10, 11, 12) x 8
ciclos, sobre todo en pacientes con varios factores desfavorables. Dicho esquema contiene una
combinación de siete drogas (bleomicina,
etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida,
vincristina, procarbazina y prednisona). Los dos
primeros ciclos utilizan dosis más altas de
ciclofosfamida, etopósido y doxorrubicina
(BEACOPP “reforzado”), seguidos por 6 ciclos de
BEACOPP “basal”. Dicho esquema contempla el
uso de factores estimulantes de colonias, a fin de
evitar la neutropenia, disminuir su duración y/o
evitar retrasos de los ciclos de QT por leucopenia.
IV
IV
IV
IV
IV
IV
VO
Días 1 y 15
Días 1 y 15
Día 1
Día 8 y 22
Días 8 y 22
Días 15 y 16
10 mg/m2
200 mg/m2
35 mg/m2
1250 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
150 a 300 mcg/día
IV
IV
IV
IV
IV
VO
VO
SC.
Día 8
Días 1, 2 y 3
Día 1
Día 1
Día 8
Días 1 al 7
Días 1 al 14
Desde día + 9 hasta
recuperación de PMN
10 mg/m2
100 mg/m2
25 mg/m2
IV
IV
IV
Día 8
Días 1, 2 y 3
Día 1
Dos ciclos cada 21 días
BEACOPP “BASAL”
BLEOMICINA
ETOPOSIDO
DOXORRUBICINA
ONCOHEMATOLOGIA 349
CICLOFOSFAMIDA
650 mg/m2
IV
IV
VINCRISTINA
1.4 mg/m2
PROCARBAZINA
100 mg/m2
VO
PREDNISONA
40 mg/m2
VO
FILGRASTIM
150 a 300 mcg/día SC. Según requerimiento
Seis ciclos cada 21 días, a continuación de los dos ciclos de BEACOPP escalado.
En pacientes mayores de 70 años, se evaluará
individualmente el uso de esquemas tipo ABVD,
o de esquemas que no incluyan bleomicina (COPP:
COPP
CICLOFOSFAMIDA
VINCRISTINA
PROCARBAZINA
PREDNISONA
Ciclos cada 28 días
600 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
EVALUACION INTRA-TRATAMIENTO Y POSTTRATAMIENTO.
a. Hemograma antes de cada ciclo de QT.
b. Hemograma semanal durante el tratamiento
radiante.
c. Reevaluación de laboratorio y de imágenes
igual a la inicial: al promediar y al completar
el tratamiento.
d. Toda masa residual será evaluada con PET, si
el mismo estuviese disponible, o mediante
CENTELLOGRAMA con GALIO 67 CON SPECT,
y de ser posible, con resonancia magnética
nuclear (RMN).
• PET negativo, o galio negativo + RMN
negativa: se considera ausencia de enfermedad residual.
• PET positivo, o galio positivo + RMN
positiva: se considera presencia de enfermedad residual.
• Discordancia entre estudios: se considerará la posibilidad de exploración
anatomopatológica.
TRATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN EN
RECAIDA
La elección de las alternativas terapéuticas
para los pacientes recaídos y refractarios implica
la consideración de diversos factores tales como
edad, estado funcional, respuesta obtenida con
el tratamiento inicial, intervalo libre de enfermedad, comorbilidades, etc. Dichas alternativas incluyen desde la radioterapia, el retratamiento
Día 1
Día 8
Días 1 al 7
Días 1 al 14
ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y
prednisona), a fin de minimizar los riesgos de
toxicidad pulmonar.
IV
IV
VO
VO
Días 1 y 8
Días 1 y 8
Días 1 al 14
Días 1 al 14
con ABVD, hasta los esquemas de rescate de
segunda línea seguidos de autotrasplante de
médula ósea (TAMO).
Los pacientes jóvenes con linfoma Hodgkin
en recaída o refractarios a los esquemas de QT
de primera línea serán considerados para QT de
rescate. En los casos en los que se demuestre
algún grado de quimiosensibilidad (aún en ausencia de remisión completa con el tratamiento
de rescate), se considerará la consolidación con
QT en altas dosis seguida de infusión de células
progenitoras de sangre periférica y/o médula
ósea (TAMO) (13, 14).
Los esquemas de QT de rescate incluyen:
- ESHAP
- MINE (mesna, ifosfamida, mitoxantrona,
etopósido), MIZE (mesna, ifosfamida,
idarrubicina, etopósido) o MIDE (mesna,
ifosfamida, corticoides, etopósido).
- ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido,
mesna)
- En los pacientes con Linfoma Hodking, subtipo
predominio linfocítico en recaída, se considerará el agregado de RITUXIMAB (375 mg/m2/
dosis) asociado a QT de rescate
350 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
ESHAP
ETOPOSIDO
40 mg/m2
IV
Días 1 al 4
METILPREDNISOLONA
250-500 mg/día
IV
Días 1 al 4
CISPLATINO
25 mg/m2
IV
Días 1 al 4
CITARABINA
2000 mg/m2
IV
Día 5
Gotas oftálmicas con dexametasona
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
Ciclos cada 21 a 28 días
DHAP
DEXAMETASONA
40 mg/m2
VO
Días 1 al 4
CISPLATINO
100 mg/m2
IV
Día 1
CITARABINA
2000 mg/m2
IV
Día 2
Gotas oftálmicas con dexametasona
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
Ciclos cada 21 a 28 días
ICE
IFOSFAMIDA
MESNA
MESNA
CARBOPLATINO
ETOPOSIDO
FILGRASTIM
5000 mg/m2
5000 mg/m2
Se recomiendan 12 a 24 hs adicionales de
MESNA eninfusión continua
800 mg/m2 (máxima)
IV
100 mg/m2
IV en 2 h
5 mcg/kg/día
SC
IV continua Día 2
IV continua Día 2
Días 2
Días 1 a 3
Días 5 a 12
MINE
MESNA
1330 mg/m2
IV continua Días 1 al 3
IFOSFAMIDA
1330 mg/m2
IV
Días 1 al 3
MITOXANTRONA
12mg/m2
IV
Día 1
ETOPOSIDO
100 mg/m2
IV
Días 1 al 3
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
RECAÍDAS POST-TRASPLANTE AUTÓLOGO
Suelen utilizarse esquemas terapéuticos en base
a vinorelbine y/o gemcitabine (15, 16), obteniéndose
habitualmente respuestas parciales y en general
de corta duración.
Ge-Vin
VINORELBINE
GENCITABINE
15 mg/m2
800 mg/m2
IV
IV
Días 1 y 8
Días 1 y 8
GeDOox
GENCITABINE
DEXAMETASONA
OXALIPLATINO
1200 mg/m2
40 mg
100 mg/m2
IV
Días 1 y 8
VO ó IV
Día 1
Trasplante alogénico de médula ósea:
La modalidad mieloablativa convencional del
trasplante alogénico, presenta alta mortalidad
asociada al procedimiento debido a que generalmente es utilizado en pacientes intensamente
pre-tratados, y/o con pobre estado funcional.
Estudios iniciales demostraron menores tasas
de recaída debido a un efecto de injerto vs
enfermedad de Hodgkin.
En pacientes jóvenes con enfermedad
quimiosensible que fueron trasplantados tempranamente, se ha demostrado mejoría en la
IV
Días 1 al 5
sobrevida libre de eventos cuando se la compara
con la del trasplante autólogo, no siendo así en
los pacientes con enfermedad resistente.
Pacientes muy pre-tratados y recaídos luego
de autotrasplante, son candidatos a una nueva
modalidad llamada trasplante alogénico no
mieloablativo o de intensidad reducida
(miniALLO), en el cual se disminuye la intensidad
del régimen condicionante, para reducir la toxicidad. Los resultados iniciales son promisorios,
pero se requiere mayor seguimiento.
ONCOHEMATOLOGIA 351
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352 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
LINFOMAS NO HODGKIN
ANATOMIA PATOLOGICA.
INMUNOPATOLOGIA
La clasificación anatomopatológica de los
linfomas no Hodgkin utilizada actualmente es la
clasificación de la OMS (1999) (Tabla 1.2) (4).
Tabla 1.2
CLASIFICACION WHO (OMS) DE NEOPLASIAS
LINFOIDES
NEOPLASIAS DE CELULAS B
A. NEOPLASIAS DE CELULAS B PRECURSORAS
1. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B
precursoras (leucemia aguda linfoblástica de
células B precursoras).
B. NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS
(PERIFERICAS)
1. Leucemia linfática crónica B, linfoma
linfocítico de pequeñas células
2. Leucemia prolinfocítica B
3. Linfoma linfoplasmacítico
4. Linfoma esplénico de células B de la zona
marginal (con o sin linfocitos vellosos)
5. Leucemia de células vellosas
6. Mieloma de células plasmáticas/Plasmocitoma
7. Linfoma de células B de la zona marginal
extranodal o linfomas tipo MALT
8. Linfoma de células B de la zona marginal
nodal (con o sin células B monocitoides)
9. Linfomas foliculares. Grado I (pequeñas células), Grado II (mixto), Grado III (grandes células)
10. Linfoma de las células del manto
11. Linfoma difuso de células grandes B (LDGCB)
• Linfoma de células B primario mediastinal
• Linfoma primario de efusiones
12. Linfoma de Burkitt/ Leucemia de células de
Burkitt
NEOPLASIAS DE CELULAS T y CELULAS NK
A. NEOPLASIAS DE CELULAS T PRECURSORAS
1. Leucemia/linfoma linfoblástico de células T
precursoras (leucemia aguda linfoblástica de
células T precursoras)
B. NEOPLASIAS DE CELULAS T MADURAS
(PERIFERICAS)
1. Leucemia prolinfocítica T
2. Leucemia linfocítica de células T granulares
3. Leucemia agresiva de células NK
4. Leucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV
1 +)
5. Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal
6. Linfoma de células T tipo enteropatía
7. Linfoma de células T hepatoesplénico gamma
delta
8. Linfoma de células T tipo paniculítico subcutáneo
9. Micosis fungoide / Sindrome de Sezary
10. Linfoma de grandes células anaplásicas, células T/nulo, tipo primario sistémico
11. Linfoma de grandes células anaplásicas, células T/nulo, tipo primario cutáneo
12. Linfoma de células T periférico no especificado
13. Linfoma de células T angioinmunoblástico
La tabla 1.3 muestra la correlación entre la
clasificación REAL (Revised EuropeanAmerican Classification of lymphoid
neoplasms) de 1994 (que sirvió de base a la
clasificación de la OMS), y la de la Fórmula de
Trabajo (WF).
ONCOHEMATOLOGIA 353
Tabla 1.3.
CLASIFICACION R.E.A.L.
FORMULA DE TRABAJO (WF)
LINFOMAS B
A.NEOPLASIAS DE PRECURSORES B:
Linfoma linfoblástico B
LINFOMAS
————
B. NEOPLASIAS DE CELULAS B PERIFERICAS
1. LLC B, leucemia prolinfocítica B
Linfoma linfocítico de pequeñas células
1. Linfoma linfoplasmacítico / inmunocitoma
2. Linfoma del manto
3. Linfomas foliculares
• Grado I
• Grado II
• Grado III
4. Linfoma de la zona marginal B
• Extraganglionar: Linfoma del MALT
• Ganglionar:
5. Linfoma marginal del bazo (con
o sin linfocitos vellosos)
6. Leucemia de células vellosas
7. Plasmocitoma / mieloma
8. Linfoma difuso a células grandes
Subtipo: difuso a cél. grandes con esclerosis,
primario de mediastino (tímico)
10. Linfoma de Burkitt
————
1. L.M. cél. pequeñas linfocítico/LLC
2. L.M. cél. pequeñas plasmocitoide
3. L.M. difuso cel. pequeñas clivadas
4. Linfomas foliculares
• Células pequeñas
• Mixto
• Células grandes
5. Linfoma linfocítico cel. pequeñas
Linfoma B monocitoide
6. Linfoma linfocítico cel. pequeñas
7. ————
8. Plasmocitoma extramedular
9. L.difuso cel. gdes. clivadas y no clivadas
Linf. difuso inmunoblástico
Linf. difuso mixto
10. Linf. maligno cél. peq. no clivadas
LINFOMAS T y NK
A. LINFOMA DE CELULAS T PRECURSORAS
Linfoma linfoblástico T
B.LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS Y
NEOPLASIAS DE CELULAS NK
1. LLC T y leucemia prolinfocítica T
1. Leucemia de células grandes granulares
T y NK
2. Micosis fungoide / Sindrome de Sesary
3. Linfoma T periférico no especificado:
entidades provisionales
4. Entidades específicas:
• Linfoma angioinmunoblástico
• Linfoma angiocéntrico
• Linfoma intestinal con o sin enteropatía
5. Linfoma hepatoesplénico T Gamma-Delta
6. Linfoma paniculítico subcutáneo
7. Linfoma leucemia T del adulto (HTLV 1 +)
8. Linfoma anaplásico difuso a células T y nulo
CD 30 +
La aplicación de la clasificación de la OMS
requiere de una batería de anticuerpos a fin de
definir la estirpe celular y los diferentes estadios
de maduración. Mediante dichos estudios
inmunopatológicos se puede discriminar entre
linfomas B y T, así como entre linfomas de
células precursoras y de células maduras o
periféricas.
Para obtener óptimos resultados en la
inmunomarcación, el material debe ser correctamente fijado (Bowin, B5 o formol neutro).
————
————
1. Linf. cel. peq. linfocítico
2. Linf. cel. peq. linfocítico
3. ————
4. L.M. de cel. peq. clivadas
5.
• L.M. cel. peq. clivadas y mixto
• L.M. cel. peq. clivadas y mixto
• L.M. cel. grandes
6. ————
7. ————
8. ————
9. L.M. cel. grandes inmunoblástico
En primer lugar se colorea un corte con
hematoxilina-eosina para su clasificación
histológica preliminar. Posteriormente se procede a la elección de los antisueros correspondientes de acuerdo a los probables diagnósticos
diferenciales, a fin de obtener el fenotipo
inmunológico de la neoplasia.
El estudio inmunopatológico permite:
• Diagnóstico diferencial entre los linfomas
centrofoliculares y ciertas entidades no
neoplásicas como la hiperplasia folicular
354 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
reactiva, mediante la investigación del bcl-2
(+ en los linfomas foliculares y - en los
procesos reactivos).
• Determinación de clonicidad para el diagnóstico de neoplasia linfoide. Para ello se investigan cadenas kappa y lambda en cortes
incluidos en parafina o congelados. También
se puede determinar la expresión de cadenas
livianas mediante técnicas de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) convencional
o in situ.
• Diagnóstico diferencial de los subtipos de
linfomas B de células pequeñas (LLC / linfoma
linfocítico de células pequeñas, linfoma marginal, linfoma del manto), mediante una batería de marcadores: CD 5, CD 23, CD 10, CD
43, bcl-1.
En la Tabla 1.4 se describe el perfil
inmunofenotípico
de
los
procesos
linfoproliferativos B y en la Tabla 1.5 el
inmunofenotipo de las diversas neoplasias T.
Tabla 1.4
INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS B
LLA-B / LINFOMA DE CELULAS B PRECURSORAS
Tdt +, CD 19 +, CD 10 +/-, CD 22 +
LLC-B / LINFOMA LINFOCITICO DE CELULAS
PEQUEÑAS
CD 20 +, Ig S +, Ig cito +, CD 5 +, CD 10 -, CD 23
+, CD 43 +, bcl 1 LINFOMA DEL MANTO
Ig S +, CD 5 +, CD 10 -, CD 23 -, bcl-1 +, CD 43 +
LINFOMA CENTROFOLICULAR
CD 20 +, Ig S +, CD 5 -, CD 10 +, CD 43 -, CD 23
+, bcl-2 +, bcl 1 LINFOMA MARGINAL NODAL
Ig S +, Ig cito +/-, CD 5 -, CD 10 -, bcl 2 +, bcl 1 LINFOMA DE CELULAS GRANDES
Ig S +, Ig cito +, CD 5 -, CD 10 +/-, bcl +/-, CD 20
+
LINFOMA BURKITT
Ig S +, CD 5 -, CD 10 +, CD 20 +, CD 19 +
Tabla 1.5.
INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS T
LLA-T / LINFOMA DE CELULAS T PRECURSORAS
CD 7 +, CD 3 +, CD 2 +, Tdt +, CD 56 +
LINFOMA T PERIFERICO NO ESPECIFICADO
CD 45 RO +, CD 43 +
LINFOMA T ANGIOINMUNOBLASTICO
CD 3 +, CD 7 +, CD 4 +
LINFOMA ANAPLASICO A CELULAS GRANDES
CD 45 +, CD 30 +, EMA +
LEUCEMIA LINFOMA T DEL ADULTO
CD 45 RO +, CD 43 +, CD 3 +
MICOSIS FUNGOIDE
CD 2 +, CD 3 +, CD 5 +, CD 4 +
y CD 8 - ó CD 4 - CD 8 -
ESTADIFICACION DE LOS LINFOMAS NO
HODGKIN
a. Historia clínica completa. Especificar estadio
según Ann Arbor (Tabla 1.6), índice pronóstico internacional (IPI o IPI ajustado a la edad)
(Tabla 1.7 y 1.8), estado funcional (P.S.)
(ANEXO A). Información detallada de los tamaños y localizaciones de las masas
tumorales. Incluir examen de cavum en el
caso de adenopatías cervicales altas.
b. Estudio histopatológico de ganglio y de área
sospechosa
en
las
localizaciones
extraganglionares. Se incluirá estudio
inmunopatológico.
c. PAMO y PBMO (punción aspirativa y biopsia
de médula ósea)
d. FEV izquierda en reposo y en cámara gamma.
e. Laboratorio: hemograma completo, VSG,
glucemia, uremia, creatininemia, uricemia,
hepatograma, proteinograma electroforético,
LDH, beta-2 microglobulina, calcemia,
fosfatemia, ionograma plasmático, tiempo de
protombina, KPTT, análisis completo de orina.
f. Serologías para HIV y hepatitis B y C.
Parasitológico en materia fecal en los pacientes provenientes de área rural.
g. Rx de tórax.
h. TAC de tórax, abdomen y pelvis (con y sin
contraste).
i. PET/TC o Centellograma con galio 67 (10
milicuries) con SPECT en los pacientes con
masa
mediastinal,
mesentérica
o
retroperitoneal voluminosa, en los que el
PET/TC no estuviese disponible.
j. Estudio físicoquímico y citológico del LCR en
subgrupos de riesgo de infiltración de SNC
(linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt, compromiso de senos paranasales, linfoma difuso de células grandes con médula ósea infiltrada, masa paravertebral abultada y/o compromiso testicular).
k. Estudio de inmunofenotipo por citometría de
flujo (CMF) en el material histopatológico, y
en la MO (opcional).
ONCOHEMATOLOGIA 355
l.
Estudio citogenético y molecular (en ganglio
y/o MO) (opcional).
m. Criopreservación de esperma: previa al inicio
de la QT, en aquellos pacientes que desean
asegurar sus posibilidades de procreación.
Los pacientes serán clasificados en estadios
de acuerdo a la clasificación de Ann Arbor (Tabla
1.6).
Tabla 1.6.
LINFOMAS NO HODGKIN
CLASIFICACION EN ESTADIOS CLINICOS DE ANN
ARBOR
ESTADIO I: Compromiso de un solo grupo ganglionar
(I) o de un solo sitio extraganglionar (IE)
ESTADIO II: Compromiso de dos o más grupos
ganglionares (II) o de dos sitios extraganglionares (IIE)
en uno de los lados del diafragma
ESTADIO III: Compromiso de grupos ganglionares a
ambos lados del diafragma
ESTADIO IV: Compromiso visceral difuso.
A: asintomático.
B: fiebre > de 38 grados, sudoración nocturna o
pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal
en los seis meses previos al diagnóstico.
Tabla 1.7.
INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL (IPI)
-
Edad
menor o mayor de 60 años
LDH
normal versus anormal
Estado funcional (PS) igual o > de 2
Dos o más sitios de compromiso extraganglionar
Estadio
I y II versus III y IV
GRADOS DE RIESGO NUMERO DE FACTORES
1. BAJO
0-1
2. INTERMEDIO BAJO
2
3. INTERMEDIO ALTO
3
4. ALTO
4 - 5
Tabla 1.8.
INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL AJUSTADO
A LA EDAD (IPI-A)
- LDH
normal versus anormal
- Estado funcional (PS) igual o > de 2
- Estadio
I y II versus III y IV
GRADOS DE RIESGO
1. BAJO
2. INTERMEDIO BAJO
3. INTERMEDIO ALTO
4. ALTO
NUMERO DE FACTORES
0
1
2
3
TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO
HODGKIN
El 55 a 60% de los linfomas no Hodgkin
(LNH) se distribuyen entre dos categorías: los
linfomas centrofoliculares, frecuentemente
indolentes, y los linfomas difusos de células
grandes, de pronóstico histológico desfavorable.
El resto de los subtipos histológicos de los
linfomas no Hodgkin comprende entidades tales
como los linfomas linfoblásticos, el linfoma de
Burkitt, el linfoma del manto, los linfomas de la
zona marginal B, el linfoma linfoplasmocítico, y
otras categorías especiales B y T, que al igual que
ciertas condiciones particulares, tales como los
linfomas extraganglionares o los linfomas en
pacientes HIV +, requieren consideraciones terapéuticas específicas que escapan a los alcances
de estas pautas generales.
TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO
HODGKIN DE PRONOSTICO DESFAVORABLE
Dentro de los linfomas no Hodgkin de pronóstico desfavorable incluimos las siguientes categorías:
- Linfomas no Hodgkin B difusos de grandes
células
- Linfoma folicular a células grandes (tipo
citológico 3)
- Linfomas no Hodgkin de fenotipo T
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES
“B”
TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS PRECOCES:
Se siguen las recomendaciones del grupo del
SWOG (17, 18, 19, 20):
• Los pacientes con enfermedad muy limitada (estadios I y IE, no voluminosos),
recibirán tres ciclos de QT con esquema CHOP
(ciclosfosfamida, doxorrubicina, vincristina y
prednisona), seguidos de radioterapia en campo comprometido. Es aún motivo de controversia, en este grupo de pacientes con enfermedad muy limitada, la ventaja del agregado
del anticuerpo monoclonal anti CD 20 o
rituximab (R) al CHOP. Este grupo de pacien-
356 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
tes presenta una sobrevida libre de enfermedad a 10 años del 90%.
• Los pacientes con enfermedad limitada I
x , IE x, II y II E (no voluminosos) serán
tratados con 3 ciclos de R-CHOP, seguidos de
radioterapia en campo comprometido. En
este grupo la sobrevida libre de eventos a 5
años es del 70%.
• La enfermedad precoz avanzada, definida como los estadios II x y II E x
presentan una sobrevida libre de eventos a 5
años del 49% (similar a la de la enfermedad
avanzada). Estos pacientes son tratados como
los estadios avanzados con 6 a 8 ciclos de RCHOP. La radioterapia en campo comprometido luego del tratamiento quimioterápico
completo aportaría un beneficio discutible,
dado que sólo mejoraría el control local de la
enfermedad.
TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS AVANZADOS
A partir del meta-análisis publicado por Fischer
y colaboradores en el New England Journal of
Medicine (NEJM) de 1993, se aceptó universalmente que el esquema CHOP cada 21 días constituía el “patrón de oro” para el tratamiento de
primera línea del linfoma difuso de células grandes de fenotipo B.
La asociación del anticuerpo monoclonal anti
CD 20 o rituximab (R) al esquema CHOP en la
primera línea de tratamiento, demostró en grandes trabajos randomizados la reciente modificación de dicho estándar.
Si subclasificamos a estos pacientes según IPI
y edad, se pueden distinguir diversas categorías.
Pacientes mayores de 60 años:
Representan aproximadamente el 58% de los
casos de linfomas difusos de células grandes.
Coiffer y colaboradores publican en el año
2002, el trabajo randomizado del grupo GELA,
sobre cerca de 400 pacientes mayores de 60
años, en donde se demostraba un beneficio en
las tasas de remisión completa, sobrevida libre
de eventos y sobrevida global a 2 años para el
grupo de pacientes tratados con 8 ciclos de RCHOP cada 21 días vs los tratados con 8 ciclos de
CHOP cada 21 días (21). Dichas diferencias en
sobrevida libre de eventos y sobrevida global a
favor del R-CHOP, se mantuvieron en la actualización a los 5 años publicada por Feugier (22).
Cuando se analizaron cuáles fueron los pacientes
que más se beneficiaron con el agregado del anti
CD 20, se observó que las mayores diferencias a
favor del R-CHOP se obtuvieron en los pacientes
de IPI más favorable y en los linfomas difusos de
células grandes bcl 2 positivos, un grupo que
histórícamente era considerado de peor evolución (23).
El grupo alemán comparó en un trabajo
randomizado, sobre una población de 689 pacientes, los resultados obtenidos con cuatro ramas de tratamiento: CHOP cada 21 días, CHOP
cada 14 días, CHOEP (CHOP con el agregado de
etopósido) cada 21 días y CHOEP cada 14 días.
Observaron toxicidad elevada en las ramas que
agregaban
etopósido,
y
resultados
significativamente superiores en sobrevida libre
de enfermedad y sobrevida global a 5 años para
la rama de CHOP 14, lo cual hizo que dicho
esquema fuera propuesto por el grupo alemán,
como estándar para el tratamiento del linfoma
difuso de células grandes en pacientes mayores
de 60 años (24).
Posteriormente, en estudios como el “Ricover
60”, se demostró el beneficio del agregado del
anti CD 20 al CHOP 14, de modo que el R-CHOP
14 resultó superior al CHOP 14 en tasa de respuesta y sobrevida libre de progresión, si bien en
el análisis provisional no se encontraron diferencias significativas en la sobrevida global. Este
trabajo también demostró que con 6 ciclos de RCHOP 14 se obtuvieron resultados similares a los
obtenidos con 8 ciclos de R-CHOP 14
(Phreundschuh, ASH, 2005).
Al momento actual, quedan aún por definir
los resultados de la comparación entre R-CHOP
14 y R-CHOP 21.
En los pacientes menores de 60 años
con IPI favorable (20% de los casos de linfomas
difusos de células grandes B), el grupo alemán
volvió a comparar en un trabajo randomizado
los tratamientos con CHOP 21, CHOP 14, CHOEP
21 y CHOEP 14. Los resultados obtenidos sobre
más de 700 pacientes, demostraron mejores
tasas de respuesta (remisión completa) y
sobrevida libre de eventos a 5 años, para los
esquemas que incluían etopósido, con toxicidad
mayor, si bien aceptable. De allí que el CHOEP
fuera propuesto por este grupo alemán, como
estándar para el tratamiento del linfoma difuso
de células grandes en pacientes menores de 60
años, con IPI bajo y bajo-intermedio. En este
trabajo el beneficio del menor intervalo entre
ciclos resultó menos claro que en el grupo de
mayor edad (25).
No obstante, el estudio randomizado MINT
volvió a demostrar la superioridad del R-CHOP
21 sobre el CHOP 21 en lo que respecta a tasa de
ONCOHEMATOLOGIA 357
remisión completa, sobrevida libre de progresión y sobrevida global a 2 años, constituyéndose este esquema en el patrón de oro para el
tratamiento de primera línea en pacientes jóvenes con IPI favorable (26).
El meta-análisis de los resultados obtenidos
hasta el momento en las series más numerosas
de pacientes, parece indicar el ROL
ECUALIZADOR del anti CD 20, es decir que el
beneficio que se obtendría con regímenes de
dosis intensificadas resulta similar al obtenido
con el agregado de anti CD 20 al tratamiento
estándar (CHOP) (27), de allí que el R-CHOP se
considera actualmente el patrón de oro
de los tratamientos de primera línea para
linfomas difusos de células grandes.
En los pacientes menores de 60 años
con IPI desfavorable (intermedio-alto y alto)
(22% de los casos de linfomas difusos de células
grandes B), queda aún por definir si la consolidación con altas dosis de quimioterapia y rescate
con células progenitoras de sangre periférica
(autotrasplante de médula ósea) una vez obtenida la remisión completa con R-CHOP, tiene un
lugar como tratamiento sistematizado. Los resultados promisorios publicados con consolidación con altas dosis una vez obtenida la primera
remisión completa, corresponden a la era “prerituximab”, es decir pacientes tratados con esquemas quimioterápicos de inducción que no
incluían el rituximab, de modo que dichos resultados deberán ser validados en los próximos
años (28, 29, 30).
R-CHOP
RITUXIMAB
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
VINCRISTINA
PREDNISONA
Ciclos cada 21 días
375 mg/m2
750 mg/m2
50 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg
IV
IV
IV
IV
VO
Día 0
Día 1
Día 1
Día 1
Días 1 al 5
R-CHOEP
RITUXIMAB
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
VINCRISTINA
ETOPOSIDO
PREDNISONA
Ciclos cada 21 días
375 mg/m2
750 mg/m2
50 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
100 mg
IV
IV
IV
IV
IV
VO
Día 0
Día 1
Día 1
Día 1
Día 1 al 3
Días 1 al 5
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
RADIOTERAPIA
Se podrá aplicar radioterapia adyuvante en
pacientes seleccionados (sobre áreas de enfermedad voluminosa, compromiso de cavum),
siempre que sea posible por toxicidad o
mielosupresión. La dosis total de radioterapia
será de 4000 cgy en cuatro semanas.
INFILTRACION DEL SNC
En los casos de leptomeningitis linfomatosa,
se aplicará QT intratecal dos veces por semana,
hasta una semana después de aclarar el LCR de
células neoplásicas.
Luego se administrará una intratecal por ciclo hasta completar toda la QT.
Las intratecales se aplican con modalidad
triple (citosina arabinósido 33 mg + metotrexate
12.5 mg + dexametasona 4 mg).
RT holocraneal (1500 a 2000 cgy) luego del
tratamiento quimioterápico intratecal.
LNH DIFUSOS DE CELULAS GRANDES EN
RECAIDA
En pacientes recaídos o refractarios a los
esquemas de QT de primera línea convencionales
que incluyen antraciclinas (tipo R-CHOP o similares) se considerará quimioterapia de rescate.
En los casos en los que se demuestre
quimiosensibilidad se considerará la posibilidad
de consolidación con altas dosis de QT con
infusión de células progenitoras de sangre
periférica (autotrasplante de MO).
Los esquemas de rescate utilizados incluyen:
- ESHAP
- ICE (31, 32)
- MINE, MIZE (reemplaza mitoxantrona por
idarrubicina), ó MIDE (dexametasona en lugar de antraciclinas para pacientes con contraindicaciones a las mismas)
- Vinorelbine, oxaliplatino, gencitabine.
- Clorambucilo en altas dosis por VO en pacientes con mal estado funcional.
358 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
ESHAP
ETOPOSIDO
40 mg/m2
IV
Días 1 al 4
METILPREDNISOLONA
250-500 mg/día
IV
Días 1 al 4
CISPLATINO
25 mg/m2
IV
Días 1 al 4
CITARABINA
2000 mg/m2
IV
Día 5
Gotas oftálmicas con dexametasona
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
Ciclos cada 21 a 28 días
ICE
IFOSFAMIDA
MESNA
MESNA
CARBOPLATINO
ETOPOSIDO
FILGRASTIM
5000 mg/m2
IV continua
IV continua
5000 mg/m2
Se recomiendan 12 a 24 hs adicionales de MESNA en
infusión continua
800 mg/m2 (máxima)
IV
100 mg/m2
IV en 2 h
5 mcg/kg/día
SC
Día 2
Día 2
Días 2
Días 1 a 3
Días 5 a 12
MINE
MESNA
1330 mg/m2
IV continua
Días 1 al 3
IFOSFAMIDA
1330 mg/m2
IV
Días 1 al 3
2
MITOXANTRONA
12mg/m
IV
Día 1
ETOPOSIDO
100 mg/m2
IV
Días 1 al 3
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
Dichos esquemas de rescate podrán incluir el
agregado del anticuerpo monoclonal anti CD 20
o rituximab (375 mg/m2, día 1 del ciclo), especialmente en aquellos casos en los que no se
hubiese administrado previamente (R-ESHAP, RICE, R-MINE).
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360 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
TRATAMIENTO DE LOS
LINFOMAS NO HODGKIN
CENTROFOLICULARES (TIPO I y
II DE LA CLASIFICACION REAL)
CUADRO CLINICO
Y FACTORES PRONOSTICOS
Representan aproximadamente el 30% de los
LNH. La edad media de presentación es entre los
50 y 60 años, y la mayoría se encuentra inicialmente en estadios avanzados, con compromiso
de médula ósea (estadios III y IV).
Son de células pequeñas o mixtos, con
inmunofenotipo Pan B +, CD 5 -, CD 10 +
Es frecuente que expresen la translocación
(14;18), producto de la aposición del gen de las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas con el
oncogen bcl-2, generando la hiperproducción de
la proteína anti-apoptótica bcl-2.
La estrategia terapéutica no está aún definida, y en ello pesan las tres características fundamentales de este grupo:
- larga sobrevida natural indolente con posibles remisiones espontáneas
- no curabilidad con tratamientos convencionales
-
posibilidad de transformación histológica a
formas de mayor agresividad.
De allí el amplio espectro de enfoques terapéuticos propuestos, que van desde la observación sin tratamiento, hasta las altas dosis de
quimioterapia seguidas de trasplante de progenitores hematopoyéticos.
La aplicación del IPI en este grupo de linfomas
es de menor utilidad. Sólo algunos de sus
parámetros pueden ser tenidos en cuenta.
El score pronóstico utilizado en los linfomas
foliculares es el FLIPI, en el cual se consideran
cinco factores: edad > de 60 años, estadio, LDH,
hemoglobina y número de localizaciones
ganglionares (33).
De acuerdo al número de factores desfavorables, se observan las cifras de sobrevida global a
5 y 10 años que muestra la tabla N 1.9.
Tabla 1.9.
Factores pronósticos en linfomas foliculares (FLIPI)
Sobreviva global a 5 y 10 años según FLIPI
Pronóstico
N de factores
pacientes
% de
(5 años)
SG
(10 años)
SG
Bueno
0-1
35.7%
90% (88-93)
70.7% (65-76)
Intermedio
2
37%
77.6% (74-81)
51% (46-56)
Pobre
3ó+
27%
52.5% (48-57)
35.5% (30-41)
TRATAMIENTO INICIAL DE LOS LINFOMAS
CENTROFOLICULARES
ESTADIOS I y II: Radioterapia con o sin QT
(clorambucilo por vía oral o esquema CVP:
ciclofosfamida, vincristina, prednisona), con o
sin el agregado del anticuerpo monoclonal anti
CD 20 (rituximab).
El tratamiento radiante se aplicará sobre las
áreas ganglionares comprometidas en dosis de
3600 cgy en cuatro semanas.
ESTADIOS III y IV: En la conducta inicial se
podrá optar entre:
• Observación sin tratamiento (especialmente
sujetos de edad avanzada, y con enfermedad
sin signos de evolutividad).
• Monoterapia con Rituximab (375 mg/m2/semanal x 4 dosis) (34)
• Clorambucilo con o sin prednisona (especialmente en paciente añosos), con o sin
rituximab (35).
ONCOHEMATOLOGIA 361
• R-CVP (36, 37)
• R-CHOP (38, 39, 40, 41, 42, 43, 44)
• Análogos de purinas, solos o asociados a
mitoxantrona y dexametasona (FND) o
ciclofosfamida (FluCy), con agregado de
rituximab (45, 46).
R-CVP
RITUXIMAB
CICLOFOSFAMIDA
VINCRISTINA
PREDNISONA
Repite ciclos cada 21 días
375 mg/m2
750 mg/m2
1.4 mg/m2
40 mg/m2
IV
IV
IV
VO
Día 0
Día 1
Día 1
Días 1 al 5
R-CHOP
RITUXIMAB
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
VINCRISTINA
PREDNISONA
Repite ciclos cada 21 días
375 mg/m2
750 mg/m2
50 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg
IV
IV
IV
IV
VO
Día 0
Día 1
Día 1
Día 1
Días 1 al 5
R-FND
RITUXIMAB
FLUDARABINA
MITOXANTRONA
DEXAMETASONA
Repite ciclos cada 28 días.
375 mg/m2
25 mg/m2/día
10 mg/m2/día
20 mg/día
IV
IV
IV
VO
Día 0
Días 1 al 3
Días 1
Días 1 al 5
R-Flu-Cy
RITUXIMAB
375 mg/m2
IV
FLUDARABINA
25 mg/m2/día
IV
2
CICLOFOSFAMIDA
250 mg/m /día
IV
(la infusión de ciclofosfamida debe ser posterior a la de fludarabina)
Repite ciclos cada 28 días.
CLORAMBUCILO + RITUXIMAB
RITUXIMAB
375 mg/m2
IV
CLORAMBUCILO
0.1 a 0.5 mg/kg/díaVO Días 1 a 10, c/ 28 d.
La consolidación con altas dosis de quimioterapia y rescate con células progenitoras de sangre periférica (autotrasplante de MO) una vez
obtenida la primera remisión completa es una
estrategia aún experimental, sobre la cual no
existe consenso internacional.
En marcha se encuentran asimismo los estudios randomizados que tratan de definir el rol de
los anticuerpos monoclonales en el mantenimiento, una vez obtenida la primera remisión.
En los pacientes que habiendo recaído, hubiesen obtenido una segunda remisión (completa o parcial), el uso del rituximab en estrategias
de mantenimiento ha mostrado beneficio en la
sobrevida libre de eventos en grandes estudios
randomizados. Se utilizan las dosis habituales de
rituximab (375 mg/m2 ) con intervalos variables,
siendo uno de los esquemas más difundidos el
de una dosis cada tres meses, por dos años (8
dosis en total) (47, 48, 49, 50, 51, 52)
Dentro de las diversas alternativas terapéuticas disponibles para pacientes con linfomas
Día 0
Días 1 al 3
Días 1 al 5
Día 0
foliculares en recaída (incluso en recaídas post
trasplante autólogo de médula ósea), deberán
considerarse los radioinmunoconjugados
(anticuerpos monoclonados ligados a isótopos
radioactivos tales como el I 131 o el Ytrio 90). En
nuestro país se encuentra disponible el
ibritumomab tiuxetan (asociado a Ytrio 90). Para
su uso con un adecuado margen de seguridad,
se requiere que el paciente tenga una adecuada
reserva medular, y no presente infiltración masiva de médula ósea o compromiso extenso de
bazo, a fin de evitar una excesiva dosis de
irradiación sobre el tejido hematopoyético o
sobre el riñón izquierdo, respectivamente (53,54)
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compared with therapy with CHOP alone: results
of a prospective study of the German Low Grade
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lymphomas: results of a prospective randomized
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ONCOHEMATOLOGIA 363
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364 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
OTROS SUBTIPOS HISTOLOGICOS
DE LINFOMAS NO HODGKIN
LINFOMA DE MANTO
Representa menos del 5% de los linfomas no
Hodgkin. Algo más frecuente en el sexo masculino, constituye un subtipo particular de linfoma
caracterizado por la discordancia entre su aspecto histológico de bajo grado y su comportamiento clínico agresivo con frecuente refractariedad
terapéutica.
Desde el punto de vista anatomopatológico
se reconocen dos patrones de crecimiento:
nodular y difuso, siendo éste último el más
frecuente. Algunos anatomopatólogos reconocen una tercera variedad llamada patrón zona de
manto de comportamiento clínico más indolente. Desde el punto citológico se reconoce una
variante común y una blastoide, ésta última
siempre con patrón de crecimiento difuso, tendencia al compromiso del SNC, comportamiento
agresivo y sobrevida corta.
Gracias al aporte de las técnicas complementarias de diagnóstico tales como la
inmunohistoquímica, la citometría de flujo, la
citogenética y la biología molecular, el linfoma
del manto puede ser distinguido de otros linfomas
difusos de células pequeñas con los cuales era
confundido hasta hace unos años. El diagnóstico puede ser establecido en base a los hallazgos
anatomopatológicos en combinación con la
inmunohistoquímica, con un perfil típico CD 5
+, CD 10 -/+, CD 20 +, CD 23 -/+ (+ sólo en
raros casos), CD 43 + y ciclina D1 +.
La inmunohistoquímica con anticuerpos contra ciclina D1 puede arrojar resultados falsamente negativos. En estos casos, los hallazgos
citogenéticos mostrando la traslocación (11;14),
pueden ser de utilidad en el diagnóstico de
certeza. En dicha traslocación, el locus de la
ciclina D1 del cromosoma 11 se yuxtapone con
el locus de la cadena pesada de la
inmunoglobulina del C 14, lo cual lleva a la
sobre-expresión de la ciclina D1. Dicha
traslocación es detectable por técnicas
citogenéticas convencionales y por FISH.
La citometría de flujo sobre material de sangre periférica o MO (cuando las mismas se hallan
afectadas) o material ganglionar, debe incluir el
siguiente panel: kappa/lambda, CD 19, CD 20,
CD 5, CD 23, CD 10, FMC7.
En ciertas circunstancias pueden ser de utilidad los estudios moleculares mostrando el
rearreglo del bcl-1.
La estadificación del linfoma del manto no
difiere de la estadificación utilizada en otros
linfomas no Hodgkin, si bien presenta algunas
peculiaridades.
El linfoma del manto es una enfermedad
sistémica con frecuente compromiso de la médula ósea, tracto gastrointestinal y expresión
leucémica. Por ello, tanto la sangre periférica
como la médula ósea deben ser cuidadosamente
examinadas para descartar la presencia de células malignas.
Las TC de tórax, abdomen y pelvis resultan
mandatorias.
El linfoma del manto se puede presentar con
compromiso colónico bajo la forma de poliposis
linfomatosa, por ello la videocolonoscopía debería ser considerada una exploración de rutina en
este tipo de linfoma. Si la misma no hubiese sido
efectuada al diagnóstico, se recomienda su realización al finalizar el tratamiento para confirmar
la remisión completa.
La endoscopía alta puede ser de utilidad en
casos seleccionados.
En la variante blastoide del linfoma del manto se debe efectuar punción lumbar para el
análisis del líquido cefalorraquídeo (descartar
compromiso meníngeo), y la infusión de
quimioterápicos por vía intratecal.
TRATAMIENTO DEL LINFOMA DEL MANTO
El linfoma del manto comparte las peores
características tanto de los linfomas indolentes
como de los agresivos. Al igual que muchos
linfomas indolentes, el linfoma del manto es
incurable con tratamiento convencional. Pero
asimismo, el linfoma del manto no presenta un
ONCOHEMATOLOGIA 365
curso clínico indolente, dado que presenta
sobrevida libre de eventos y sobrevida global
más corta que otros linfomas agresivos.
No existe un tratamiento estándar para este
tipo de linfoma.
Escasos pacientes pueden presentarse con
estadios localizados de la enfermedad. En ellos
estaría recomendado el tratamiento combinado
de quimioterapia y radioterapia con 30 a 36 Gy
en campo comprometido.
La inmensa mayoría de los pacientes con
diagnóstico de linfoma del manto se presentan
con estadios avanzados y requieren tratamiento
sistémico. Varios esquemas de primera línea han
mostrado significativa actividad, tales como el RHyperCVAD (rituximab, ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina, dexametasona, alternando con
altas dosis de metotrexate y citarabina) (57, 58), RCHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina y prednisona)(59) y R-EPOCH (rituximab,
etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida,
doxorrubicina). A pesar de la respuesta inicial, la
recaída es frecuente luego de una período promedio de 15 a 18 meses, de allí que en los
pacientes que hayan alcanzado la remisión completa con QT de primera línea se recomienda la
consolidación con altas dosis de QT seguidas de
rescate de células madre de MO (autotrasplante
de MO)(60). En casos seleccionados dicha consolidación puede ser efectuada con trasplante
R-CHOP
RITUXIMAB
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
VINCRISTINA
PREDNISONA
Repite ciclos cada 21 días
R-HyperCVAD
Alterna 4 ciclos A y 4 ciclos B
FASE A (ciclos 1, 3, 5 y 7)
RITUXIMAB
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
375 mg/m2
750 mg/m2
50 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg
alogénico de MO, en sus variantes ablativo o no
mieloablativo. No obstante algunos autores han
demostrado excelentes resultados con esquemas
de primera línea intensivos (HyperCVAD) sin consolidación con autotrasplante (57, 58).
El tratamiento de elección para los pacientes
recaídos debe aún ser definido Se han utilizado
diversos esquemas de rescate (combinados o no
con rituximab):
• ESHAP
• ICE
• MINE
• Fludarabina + ciclofosfamida.
• Fludarabina + mitoxantrona + ciclofosfamida.
Más recientemente se ha demostrado el rol
de agentes únicos tales como la cladribina, el
bortezomib(61, 62, 63), o la combinación de rituximab
+ talidomida. Luego de los resultados promisorios
de la monoterapia con bortezomib en el linfoma
del manto recaído, éste también ha sido utilizado en combinación con dexametasona, rituximab
y altas dosis de citarabina.
Los pacientes que sólo hayan obtenido respuestas parciales con el tratamiento de primera
línea, son candidatos a ingresar en protocolos de
investigación clínica o altas dosis de QT.
La radioinmunoterapia se ha mostrado efectiva
tanto en linfomas del manto vírgenes de tratamiento y en recaídos.
IV
IV
IV
IV
VO
Día 0
Día 1
Día 1
Día 1
Días 1 al 5
375 mg/m2
IV
Día 0
300 mg/m2
IV (en 3 hs) c/12 hs. Días 1 al 3 (6 dosis)
50 mg/m2
IV
Día 4, ó
16.6 mg/m2/d
IV continua
Días 4 a 6
VINCRISTINA
1.4 mg/m2
IV
Día 4 y 11
DEXAMETASONA
40 mg
IV ó VO
Días 1 al 4 y 11 al 14
MESNA
600 mg/m2
IV continua
Días 1 al 3.
Comenzar 1 hora antes de la ciclofosfamida y finalizar por lo menos 12 hs después de última dosis de CFM
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm3
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de DOXORRUBICINA)
Ciclos cada 21 días
366 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
FASE B (ciclos 2, 4, 6 y 8)
RITUXIMAB
METOTREXATE
METOTREXATE
CITARABINA (*)
LEUCOVORINA
375 mg/m2
IV
Día 0
200 mg/m2
IV (en 2 hs)
Día 1, seguido por
800 mg/m2
IV (en 22 hs)
Día 1
3000 mg/m2
IV (en 2 hs) c/12
Días 2 y 3 (4 dosis)
50 mgIV c/6 hs empezando 12 hs después del
final del goteo de MTX x 2 dosis
LEUCOVORINA
15 mg
VO c/6 hs x 8 dosis
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm3
Gotas oftálmicas con dexametasona
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de CITARABINA)
Ciclos cada 21 días
(*) Dosis de CITARABINA se ajusta en pacientes mayores de 60 años a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm3
PROFILAXIS DEL SNC:
TIT en cada ciclo de QT
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ONCOHEMATOLOGIA 367
LINFOMA DE BURKIT
El linfoma de Burkitt es un linfoma agresivo
de estirpe B, que se caracteriza por su alta tasa
de duplicación celular y su tendencia a
diseminarse hacia MO y SNC, con un comportamiento biológico superponible al de la leucemia
aguda linfoblástica B.
Desde el punto de vista anatomopatológico
es típica la imagen de cielo estrellado.
El perfil inmunofenotípico es el siguiente: Ig
S +, CD 10 +, CD 20 +, Tdt neg, Ki 67 + (100
%), bcl 2 neg.
Para
el
diagnóstico,
el
panel
inmunohistoquímico deberá incluir: CD 45
(antígeno común leucocitario), CD 20, CD 3, CD
10 y Ki 67 (MIB 1), mientras que el panel por
citometría de flujo deberá incluir kappa/lambda,
CD 45, CD 3, CD 5, CD 19, CD 10, Tdt, CD 20, CD
4 y CD 8.
La alteración citogenética característica de la
enfermedad es una traslocación que involucra
invariablemente al cromosoma 8, pudiéndose
tratar de la t (8;22), t (8;14) ó t (2;8). Las mismas
pueden ser detectadas mediante técnicas
citogenéticas convencionales o FISH.
El estudio molecular para determinar el
rearreglo del c-myc sólo es necesario para el
diagnóstico en casos muy seleccionados.
La estadificación del Linfoma Burkitt comprende los estudios habituales para los linfomas
no Hodgkin, no pudiendo excluir:
• Punción aspirativa y biopsia de MO
• LDH (de valor pronóstico)
• Estudio citológico del LCR
• Serología HIV
TRATAMIENTO DEL LINFOMA DE BURKITT
El linfoma de Burkitt se asocia frecuentemente a síndrome de lisis tumoral (espontáneo o
inducido por tratamiento), de modo que el tra-
tamiento de la entidad deberá incluir allopurinol
e hidratación. Se recomienda que el primer ciclo
de QT sea administrado en el paciente internado.
Los pacientes se clasifican en bajo y alto
riesgo.
Son pacientes de bajo riesgo aquellos en los
que la masa tumoral fue completamente resecada quirúrgicamente (masa abdominal o extraabdominal) y se presentan con niveles normales
de LDH.
El resto de los pacientes son considerados de
alto riesgo.
En todos lo casos se propone tratamiento
quimioterápico intensivo y de corta duración,
con esquemas que incluyen antraciclinas, agentes alquilantes, QT intratecal y altas dosis de
metotrexate. Dado el índice de duplicación celular típico de este tipo de linfomas, el esquema
CHOP no es considerado una opción adecuada.
En los pacientes de bajo riesgo los esquemas
propuestos son:
• HyperCVAD (ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina, dexametasona + altas dosis
de metotrexate y citarabina) (64)
• CODOX-M (ciclofosfadmida, vincristina,
doxorrubicina y altas dosis de metotrexate)
(65)
En los pacientes de alto riesgo se proponen los
siguientes esquemas:
• HyperCVAD (64)
• CODOX-M /IVAC (ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina, altas dosis de metotrexate+
ifosfamida, etopósido y altas dosis de
citarabina) (65)
En todos los casos se recomienda la asociación de rituximab al esquema propuesto de QT.
Los pacientes con enfermedad recaída o refractaria deberían ser tratados, en la medida de
lo posible, en el contexto de trabajos de investigación clínica.
368 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
R-HyperCVAD
Alterna 4 ciclos A y 4 ciclos B
FASE A (ciclos 1, 3, 5 y 7)
RITUXIMAB
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
375 mg/m2
IV
Día 0
300 mg/m2
IV (en 3 hs) c/12 hs. Días 1 al 3 (6 dosis)
50 mg/m2
IV
Día 4, ó
16.6 mg/m2/d
IV continua
Días 4 a 6
VINCRISTINA
1.4 mg/mv
IV
Día 4 y 11
DEXAMETASONA
40 mg
IV ó VO
Días 1 al 4 y 11 al 14
MESNA
600 mg/m2
IV continua
Días 1 al 3.
Comenzar 1 hora antes de la ciclofosfamida y finalizar por lo menos 12 hs después de última dosis de CFM
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm3
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de DOXORRUBICINA)
Ciclos cada 21 días
FASE B (ciclos 2, 4, 6 y 8)
RITUXIMAB
375 mg/m2
IV
Día 0
METOTREXATE
200 mg/m2
IV (en 2 hs)
Día 1, seguido por
METOTREXATE
800 mg/m2
IV (en 22 hs)
Día 1
CITARABINA (*)
3000 mg/m2
IV (en 2 hs) c/12
Días 2 y 3 (4 dosis)
LEUCOVORINA
50 mgIV c/6 hs empezando 12 hs después del
final del goteo de MTX x 2 dosis
LEUCOVORINA
15 mg
VO c/6 hs x 8 dosis
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
3
> de 3000/mm
Gotas oftálmicas con dexametasona
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de CITARABINA)
Ciclos cada 21 días
(*) Dosis de CITARABINA se ajusta en pacientes mayores de 60 años a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm3
PROFILAXIS DEL SNC:
TIT en cada ciclo de QT
CODOX-M
Linfomas Burkitt de pronóstico favorable
CICLOFOSFAMIDA
CICLOFOSFAMIDA
VINCRISTINA
DOXORRUBINA
METOTREXATE
METOTREXATE
LEUCOVORINA
inicio del MTX, es
decir a 12 hs de fin del MTX
LEUCOVORINA
menor de 5 x 10-8
mol/L)
FILGRASTIM
hasta PMN > 1000
800 mg/m2
200 mg/mv
1.5 mg/m2 (hasta 2)
40 mg/m2
1200 mg/m2
240 mg/m2
192 mg/m2
IV
IV
IV
IV
IV (1 hora)
IV
IV
Día 1
Días 2 a 5
Días 1 y 8 (*)
Día 1
Día 8
Cada hora x 23 hs
Día 10 (inicia a 36 hs
12 mg/m2
IV
c/6 hs (hasta MTX
7.5 mcrg/kg/día
SC
desde día + 13 y
(*) VINCRISTINA días 1y 8 en el ciclo 1, días 1, 8, 15 en el ciclo 3.
PROFILAXIS SNC
CITARABINA
DEXAMETASONA
70 mg
4 mg
IT
IT
Días 1 y 3
Días 1 y 3
METOTREXATE
DEXAMETASONA
12 mg
4 mg
IT
IT
Día 15
Día 15
ONCOHEMATOLOGIA 369
Si existiera infiltración del SNC, se administrarán dosis adicionales de CITARABINA + DEXAMETASONA en el día
5 y METOTREXATE + DEXAMETASONA en el día 17 del primer ciclo.
CODOX-M / IVACC
Linfomas Burkitt de pronóstico desfavorable
CODOX-M
CICLOFOSFAMIDA
CICLOFOSFAMIDA
VINCRISTINA
DOXORRUBINA
METOTREXATE
METOTREXATE
LEUCOVORINA
inicio del MTX, es
decir a 12 hs de fin del MTX
LEUCOVORINA
menor de 5 x 10-8
mol/L)
FILGRASTIM
hasta PMN > 1000
800 mg/m2
200 mg/m2
1.5 mg/m2 (hasta 2)
40 mg/m2
1200 mg/m2
240 mg/m2
192 mg/m2
IV
IV
IV
IV
IV (1 hora)
IV
IV
Día 1
Días 2 a 5
Días 1 y 8 (*)
Día 1
Día 8
Cada hora x 23 hs
Día 10 (inicia a 36 hs
12 mg/m2
IV
c/6 hs (hasta MTX
7.5 mcrg/kg/día
SC
desde día + 13 y
(*) VINCRISTINA días 1y 8 en el ciclo 1, días 1, 8, 15 en el ciclo 3.
PROFILAXIS SNC
CITARABINA
DEXAMETASONA
70 mg
4 mg
IT
IT
Días 1 y 3
Días 1 y 3
METOTREXATE
DEXAMETASONA
12 mg
4 mg
IT
IT
Día 15
Día 15
Si existiera infiltración del SNC, se administrarán dosis adicionales de CITARABINA + DEXAMETASONA en el día
5 y METOTREXATE + DEXAMETASONA en el día 17 del primer ciclo.
IVAC
IFOSFAMIDA
ETOPOSIDO
MESNA
MESNA
CITARABINA
(4 dosis)
FILGRASTIM
PMN > 1000
Gotas oftálmicas con dexametasona
PROFILAXIS SNC
METOTREXATE 12 mg IT
DEXAMETASONA
4 mg
1500 mg/m2
60 mg/m2
360 mg/m2
360 mg/m2
2 gr/m2
IV
IV
IV (en 1 h)
IV (en 15´)
c/12 hs
5 mcrg/kg/día
SC
Días 1 al 5
Días 1 al 5
Junto con IFOS
Cada 3 hs x 7 dosis
IV
Días 1 y 2
desde día 7 y hasta
Día 5
IT
Si existiera infiltración del SNC, se administrarán dosis adicionales de CITARABINA + DEXAMETASONA en los días
7 y 9 del segundo ciclo
El régimen CODOX-M / IVACC consiste en ciclos alternados de CODOX-M e IVACC por un total de 4 ciclos.
BIBLIOGRAFIA
64. Thomas DA, Cortes J, O´Brien S, et al.
HyperCVAD program in Burkitt´s type adult acute
lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1999; 17:
2461-2470.
65. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al.
An international evaluation of CODOX-M and
CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt´s
lymphoma: results od United Kingdom
Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 2002;
13: 1264-1274.
370 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
LINFOMAS NO HODGKIN T
PERIFERICOS INESPECIFICOS
Los linfomas T periféricos comprenden el 12
al 15% de las neoplasias linfoides. Constituyen
un grupo heterogéneo de entidades que en la
clasificación de la WHO fueron subdivididos en
específicos e inespecíficos (Tabla 1.10). Este
último grupo corresponde al 60 a 70% del total
de los linfomas T.
Tabla 1.10
CLASIFICACIÓN DE LA WHO DE LAS
NEOPLASIAS T Y NK
1. Neoplasias de células T precursoras
A. Leucemia/linfoma linfoblástico T de células
precursoras
2. Neoplasias de células T maduras (periféricas)
A. Predominantemente leucémicos/diseminados
1. Leucemia prolinfocítica T
2. Leucemia de células grandes granulares
3. Leucemia de células NK
4. Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV 1 +)
B. Predominantemente nodales
1. Linfoma T angioinmunoblástico
2. Linfoma T periférico inespecífico
3. Linfoma anaplásico a células grandes T/
nulo (tipo primario sistémico)
C. Predominantemente extranodales
1. Micosis fungoide/Sindrome Sesary
2. Linfoma anaplásico a células grandes (tipo
primario cutáneo)
3. Linfoma extranodal T/NK tipo nasal
4. Linfoma T asociado a enteropatía
5. Linfoma T hepatoesplénico
6. Linfoma T tipo paniculítico subcutáneo
Los linfomas T periféricos inespecíficos se
pueden presentar como enfermedad nodal o
extranodal, tratándose por lo general de estadios avanzados (III y IV) con compromiso de piel,
ganglios, hígado, bazo y médula ósea. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan
síntomas B al momento del diagnóstico.
Con cierta frecuencia se pueden asociar a
sindrome hemofagocítico, caracterizado por fiebre, citopenias, hepatoesplenomegalia,
hemofagocitosis
en
médula
ósea,
hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia y aumento de la ferritina sérica (66, 67, 68).
Los linfomas T periféricos inespecíficos se
comportan como linfomas agresivos, con mala
respuesta terapéutica a la quimioterapia y
sobrevida a los 5 años del 25%.
En un análisis multivariante sobre 385 pacientes, se han identificado ciertos factores pronósticos tales como la edad (menor o mayor de
60 años), LDH (normal o aumentada), estado
funcional (menor o mayor de 2) y compromiso
de médula ósea. De acuerdo a la presencia de
dichos factores pronósticos (0, 1, 2, 3 y 4 factores) la sobrevida libre de enfermedad a los 5
años es de 62.3; 52.9; 32.9 y 18.3% respectivamente (69). Otros factores con menor significación pronóstica son la fracción de crecimiento (Ki
67 > 80%), la enfermedad voluminosa, la beta 2
microglobulina y los síntomas B.
TRATAMIENTO
Los linfomas T periféricos inespecíficos han
mostrado respuestas insuficientes y de corta
duración con los esquemas quimioterápicos convencionales.
Con CHOP y esquemas similares, se obtienen
remisiones completas en el 50% de los casos,
con tasas de sobrevida a 5 años del 25 al 45%.
Los esquemas de quimioterapia tipo CHOP
más inmunoterapia con alentuzumab han mostrado algunos resultados promisorios, al igual
que las combinaciones de alentuzumab con
fludarabina, ciclofosfadmia y doxorrubicina (70).
El autotrasplante de médula ósea sería de
utilidad en las recaídas quimiosensibles, al igual
que en los linfomas B agresivos, siendo aún
incierto su rol como consolidación luego de la
quimioterapia de primera línea, una vez obtenida la primera remisión completa (71) .
ONCOHEMATOLOGIA 371
El trasplante alogénico convencional no ha
sido suficientemente evaluado.
Corradini y colaboradores han publicado los
resultados obtenidos con trasplante alogénico
de intensidad reducida (miniALLO) con sobrevida
estimada del 61% a 5 años y sobrevida libre de
CHOP
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
VINCRISTINA
PREDNISONA
Ciclos cada 21 días
EPOCH
ETOPOSIDO
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
VINCRISTINA
PREDNISONA
FILGRASTIM
Recuperación de PMN
Ciclos cada 21 días
CHOEP
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
VINCRISTINA
ETOPOSIDO
PREDNISONA
Ciclos cada 21 días
eventos del 51%, constituyéndose en una opción
para pacientes jóvenes recaídos, con donante
histoidéntico (72). También ha sido propuesto
como consolidación luego de autotrasplante en
pacientes de alto riesgo.
750 mg/m2
50 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg
IV
IV
IV
VO
Día 1
Día 1
Día 1
Días 1 al 5
50 mg/m2/día
750 mg/m2
10 mg/m2/día
0.4 mg/m2/día
60 mg /m2
5 mcg/kg/día
IV cont
IV
IV cont
IV cont
VO
SC
Días 1 al 4
Día 5
Días 1 al 4
Días 1 al 4
Días 1 al 5
Desde día 6 hasta
750 mg/m2
50 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
100 mg
IV
IV
IV
IV
VO
Día 1
Día 1
Día 1
Día 1 al 3
Días 1 al 5
HyperCVAD
Alterna 4 ciclos A y 4 ciclos B
FASE A (ciclos 1, 3, 5 y 7)
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
300 mg/m2
IV (en 3 hs) c/12 hs. Días 1 al 3 (6 dosis)
IV
Día 4, ó
50 mg/m2
2
16.6 mg/m /d
IV continua
Días 4 a 6
VINCRISTINA
1.4 mg/m2
IV
Día 4 y 11
DEXAMETASONA
40 mg
IV ó VO
Días 1 al 4 y 11 al 14
MESNA
600 mg/m2
IV continua
Días 1 al 3.
Comenzar 1 hora antes de la ciclofosfamida y finalizar por lo menos 12 hs después de última dosis de CFM
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm3
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de DOXORRUBICINA)
Ciclos cada 21 días
FASE B (ciclos 2, 4, 6 y 8)
METOTREXATE
200 mg/m2
IV (en 2 hs)
Día 1, seguido por
IV (en 22 hs)
Día 1
METOTREXATE
800 mg/m2
CITARABINA (*)
3000 mg/m2
IV (en 2 hs) c/12
Días 2 y 3 (4 dosis)
LEUCOVORINA
50 mgIV c/6 hs empezando 12 hs después del
final del goteo de MTX x 2 dosis
LEUCOVORINA
15 mg
VO c/6 hs x 8 dosis
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm3
Gotas oftálmicas con dexametasona
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de CITARABINA)
372 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
BIBLIOGRAFIA
66. López Guillermo A, et al. Peripheral T-cell
lymphomas: initial features, natural history, and
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Ann Oncol 1998; 9: 849-855.
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Classification. Ann Oncol 1997; 8: 583-592.
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72. Corradini P et al. Graft-versus-lymphoma
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followed by allogeneic transplantation of
hematopoietic cells. J Clin Oncol 2004; 22:
2172-2176.
ONCOHEMATOLOGIA 373
LINFOMAS CUTANEOS
PRIMARIOS T
MICOSIS FUNGOIDE
La piel constituye una localización
extraganglionar relativamente frecuente de los
linfomas no Hodgkin.
La clasificación
anatomopatológica de los mismos se realiza de
acuerdo a la WHO-EORT del año 2005 (Tabla
1.11)
Los linfomas cutáneos de células T representan aproximadamente el 75% de los casos (50%
corresponden a micosis fungoide y 25% a otros
linfomas T no micosis fungoide), mientras que el
25% restante está representado por los linfomas
cutáneos de células B.
Tabla 1.11
CLASIFICACION WHO-EORT (2005) DE
LINFOMAS CUTANEOS
1. Linfomas cutáneos de células T
i. Evolución clínica indolente
1. Micosis fungoide
2. Micosis fungoide folículotrópica
3. Reticulosis pagetoide
4. Granulomatosis cutánea
5. Linfoma cutáneo primario a células
grandes anaplásico
6. Papulosis linfomatoide
7. Linfoma primario subcutáneo a células T tipo paniculitis
8. Linfoma cutáneo primario a células T
CD
4+
pequeñas/medianas
pleomórfico
ii. Evolución clínica agresiva
1. Sindrome de Sesary
2. Linfoma cutáneo primario a células T/
NK tipo nasal
3. Linfoma cutáneo primario a células T
CD 8+ agresivo
4. Linfoma cutáneo primario a células T
periférico, inespecífico
2. Linfomas cutáneos de células B
i. Evolución clínica indolente
1. Linfoma cutáneo primario a células B
de la zona marginal
ii. Evolución clínica intermedia
1. Linfoma cutáneo primario a grandes
células B de la pierna
2. Otros linfomas cutáneos primarios a
células B difusos: plasmocitoma, del
manto, B rico en células T
3. Linfoma cutáneo primario a grandes
células B
4. Linfoma intravascular
TRATAMIENTO
Linfomas cutáneos de células B
La elección de la estrategia terapéutica más
apropiada dependerá del subtipo histológico
(folicular, marginal, células grandes), la localización, la extensión del compromiso cutáneo, la
edad del paciente y la presencia de situaciones
comórbidas, etc.
Las diversas alternativas terapéuticas incluyen desde la radioterapia local o extendida (dosis
media de 40 Gy), quimioterapia (clorambucilo,
CVP, CHOP) y/o inmunoterapia (anticuerpo
monoclonal anti CD 20) intralesional o sistémico
asociado a quimioterapia (73, 74)
Micosis fungoide
Tabla 1.12
CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS
Estadio Descripción
Ia
Lesiones cutáneas que cubren menos del
10 % de la superficie corporal.
No adenopatías
Ib
Lesiones cutáneas que cubren más del 10
% de la superficie corporal.
No adenopatías
IIa
Lesiones cutáneas con adenopatía palpable (biopsia negativa)
IIb
Lesiones tumorales c/s adenopatías palpables (biopsia negativa)
374 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
III
Eritrodermia sin compromiso ganglionar ni
visceral
IVa
Cualquier extensión de lesión cutánea con
biopsia ganglionar positiva
IVbCompromiso visceral positivo
Tratamiento de la micosis fungoide
El tratamiento de la micosis fungoide requiere del manejo interdisciplinario de hematólogos,
dermatólogos y radioterapeutas familiarizados
con la enfermedad (75) .
Las alternativas terapéuticas (elegibles en función del estadio, forma de presentación, tratamientos previos, etc), incluyen:
• HELIOTERAPIA: exposición solar diaria (9 a 11
hs y/o 15 a 17 hs)
• CORTICOTERAPIA: clobetasol (crema) sobre
las zonas afectadas
• CARMUSTINA TÓPICA (BCNU)
• Re-PUVA: retinoides VO diarios desde dos
semanas previas al PUVA
• PUVA: 1 aplicación semanal por 6 a 12 meses
• INTERFERON ALFA / PUVA (interferon SC
trisemanal y PUVA 1 aplicación semanal)
• INTERFERON ALFA/ ACIDO TRANSRETINOICO.
• RETINOIDES: las drogas del grupo que han
sido utilizadas en el tratamiento de los
linfomas cutáneos incluyen:
o ISOTRETINOINA (1 mg/kg/día)
o ETRETINATO (50 a 100 mg/kg/día
o ACITRETINA (25-50 mg/kg/día)
o ACIDO TRANSRETINOICO
o BEXAROTENE (76). Se trata de un retinoide
que se une selectivamente al receptor
retinoide X. Se encuentra disponible en
gel para lesiones locales y por VO para
terapia sistémica, en dosis de 300 mg/m2/
día. Los mejores resultados se obtendrían
en estadios iniciales donde aún no se
superan los resultados del BCNU
• RADIOTERAPIA: radiación ionizante en areas
localizadas y con haz de electrones para el
tratamiento de grandes superficies de piel
(Terapia de baño de electrones)
• Nuevas terapias en estudio:
o Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti
CD 52): indicado en estadios avanzados.
Permite obtener buenas respuestas pero
de corta duración
o DAB389-IL2 toxina de fusión (Dinileukin
difitox): proteína de fusión que combina
toxina diftérica e interleukina 2. Ha mostrado eficacia en células de tumores T
cutáneos que expresan CD 25 (77).
o Inhibidores de histona deacetilasa:
VORINOSTAT (78). Aprobado para las manifestaciones cutáneas de los linfomas
cutáneos T, con 24 a 30% de respuestas
en pacientes refractarios
o Fotoféresis extracorpórea: se separan las
células mononucleares por leucaféresis,
en presencia de 8-MOP son expuestas a
luz UVA, activando el 8-MOP con la consecuente ruptura de ADN. Posteriormente
se reinfunden al paciente. El mayor beneficio se observa en pacientes con micosis
fungoide o sindrome de Sesary con
eritrodermia con células T neoplásicas circulantes.
o Esquemas combinados (bexarotene/
denileukin difitox; bexarotene/PUVA,
inmunomoduladores)
Tabla 1.13
Remisión completa
Remisión parcial
Enfermedad estable
Progresión
Reaparición
Evaluación de la respuesta
Desaparición de la lesión
confirmada por biopsia*
Disminución > del 50%
de la extensión de las lesiones*
Disminución < del 50%
de las lesiones o lesiones
estables*
Incremento de 1 ó más
lesiones o desarrollo de
nuevas lesiones
Reaparición de lesiones
post RC luego de 12 meses c/s mantenimiento
* Luego de 4 semanas de suspendido el
tratamiento
ONCOHEMATOLOGIA 375
Tabla 1.14
Propuesta de tratamiento inicial por estadios
Estadio
Ia Mácula
Ia Pápula o placa
Ib
IIa -IVb
Lesión residual
Trat de ataque
Corticoides tópicos
BCNU tópico
BCNU tópico
QT sistémica
Radioterapia
Trat de mantenimiento
Helioterapia
Helioterapia
Re-PUVA
Re-PUVA
Tabla 1.15
Tratamiento de recaída o progresión
Estadio de recaída/progresión
Ia
Ib
IIa - IVb
Trat de ataque
BCNU tópico
BCNU ó QT
IFN/PUVA
BIBLIOGRAFIA
73. Senff N, Hoefnagel J, Jansen P, et al.
Reclassification of 300 primary cutaneous B-cell
lymphomas according to the new WHO-EORTC
classification for cutaneous lymphomas:
comparison with previous classifications and
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2007; 25:1581-1587.
74.Pandolfino T, Siegel R, Kuzel T et al. Primary
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75. Siegel R, Pandolfino T, Guitart J, et al.
Primary cutaneous T-cell lymphoma. Review and
current concepts. J Clin Oncol 2000; 18: 29082925
Trat de mantenimiento
Helioterapia
Re-PUVA
Re-PUVA
76. Duvic M., Hymes K, Helad P, et al.
Bexarotene is effective and safe for treatment of
refractory advanced stage cutaneous T-cell
lymphoma: Multinational Phase II-III trial results.
J Clin Oncol 2001; 19: 2456-2471
77. Olsen E, Duvic M, Frankel A, et al. Pivoteal
Phase II trial of two doses levels of denileukina
diftitox for the treatment of cutaneous T cell
lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19: 376-388.
78. Olsen E, Kim Y, Kuzel T et al. Phase II B
Multicenter Trial of Vorinostat in patients with
persistent, progressive or treatment refractory
cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007;
25: 3109-3115.
376 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
2. LEUCEMIA LINFATICA
CRONICA (LLC)
INTRODUCCION
Se trata de una expansión clonal de linfocitos
B con bajo índice proliferativo y prolongada
sobrevida celular.
El diagnóstico se basa en la morfología de los
linfocitos en SP de aspecto maduro y en el
inmunofenotipo (CD 19 +, CD 5 +, CD 23 +, CD
10 -, bcl-1 -).
El inmunofenotipo de la LLC puede compartir
algunas características con el perfil inmunológico
de otros procesos linfoproliferativos B. El sistema
de puntuación de Matutes y colaboradores
ayuda al diagnóstico diferencial (Tabla 2.1).
Tabla 2.1
SISTEMA DE PUNTUACION
(Matutes y colaboradores)
Puntaje
CD 5
CD 23
Ig superficie
FMC 7
CD 79 b
Marcador
Resultado
+
+
suave
+
1
1
1
1
1
Un puntaje igual o > de 3 permite hacer diagnóstico de LLC.
EVALUACION INICIAL
a. HISTORIA CLINICA COMPLETA. Interrogar
sobre presencia de síntomas B, prurito, etc.
Estado funcional (P.S.) (ANEXO A). Información detallada de los tamaños y localizaciones de las masas ganglionares si las hubiera.
b. LABORATORIO
Hemograma completo con recuento de
plaquetas, eritrosedimentación (VSG),
reticulocitos, prueba de Coombs directa.
Glucemia, uremia, uricemia, creatininemia,
hepatograma, proteinograma electroforético,
cuantificación de inmunoglobulinas, LDH,
beta 2 microglobulina. Estudio de coagulación: KPTT, tiempo de protombina. Ionograma
plasmático, calcemia, fosfatemia. Examen de
orina con sedimento. Serologías: HIV, hepatitis B y C.
c. PUNCION ASPIRATIVA DE MEDULA OSEA
(PAMO) Y PUNCION BIOPSIA DE MEDULA
OSEA (PBMO).
d. CITOMETRIA DE FLUJO DE SANGRE
PERIFERICA y/o MEDULA OSEA. Expresión
de CD 38
e. ESTUDIO CITOGENETICO DE SANGRE
PERIFERICA.
f. Rx DE TORAX.
g. TAC DE TORAX, ABDOMEN y PELVIS (con
y sin contraste).
h. ZAP 70, expresión de CD 38 (opcionales).
CLASIFICACION EN ESTADIOS
CLASIFICACION DE RAI
Bajo riesgo
Estadio 0
Sólo linfocitosis (> 15.000/mm3 en
sangre periférica, > 40% linfocitos en
aspirado de MO.
Riesgo intermedio
Estadio I
Estadio II
Linfocitosis y adenomegalias.
Linfocitosis y hepato y/o esplenomegalia.
Riesgo alto
Estadio III
Estadio IV
Linfocitosis y anemia (Hb < 11 gr %).
Linfocitosis y plaquetopenia (plaquetas
< de 100.000/mm3).
ONCOHEMATOLOGIA 377
CLASIFICACION DE BINET
Estadio A
No anemia, no plaquetopenia, menos de tres áreas linfoides
comprometidas.
Estadio B
No anemia, no plaquetopenia, 3 ó más áreas linfoides
comprometidas.
Estadio C
anemia (Hb < 10 gr %), plaquetas < 100.000 por mm3.
FACTORES DE MAL PRONOSTICO
• Estadio clínico avanzado.
• Compromiso difuso de médula ósea (biopsia).
• Tiempo de duplicación linfocitaria menor de
12 meses.
• Expresión de ZAP 70 (79, 80, 81).
• Expresión de CD 38.
• Alteraciones citogenéticas de mal pronóstico
(ejemplo: trisomía 12, deleciones del 17 p,
anomalías del 11q, etc) (82)
• Estado mutacional de genes de Ig V(H)
TRATAMIENTO
El diagnóstico de LLC no implica siempre que
deba iniciarse tratamiento.
Se consideran indicaciones de tratamiento
las siguientes:
- Categorías de alto riesgo (RAI III/IV o Binet C).
- Signos de progresión de enfermedad (aumento progresivo del tamaño ganglionar,
bazo o hígado).
- Síntomas B.
- Tiempo de duplicación linfocitaria menor a
12 meses.
- Citopenias inmunes refractarias.
a. En pacientes menores de 70 años con estado
funcional < de 3, proponemos la asociación
de fludarabina y ciclofosfamida en esquemas
FLUDARABINA/CICLOFOSFAMIDA:
CICLOFOSFAMIDA
FLUDARABINA
de 3 días de tratamiento (83, 84, 85, 86, 87)
. Algunos recientes trabajos, los cuales estarían siendo validados en series randomizadas
de pacientes, proponen el agregado del anticuerpo monoclonal anti CD 20 (rituximab) al
esquema anterior (88, 89, 90, 91).
También existen protocolos de tratamiento
en primera línea basados en monoterapia
con fludarabina por 5 días.
Si con cualquiera de estos esquemas se lograra respuesta luego de 3 ciclos, se completarán 6 ciclos del mismo.
Recientemente, se ha propuesto el uso del
anticuerpo monoclonal anti CD 52
(alentuzumab) en bajas dosis de mantenimiento, en pacientes que hubiesen obtenido
buena respuesta con los esquemas anteriores, como tratamiento de la enfermedad
mínima residual (92, 93, 94, 95, 96).
b. En pacientes añosos o con mal estado funcional, y con indicación de iniciación de tratamiento, sugerimos clorambucilo por VO con
o sin corticoides.
c. Las citopenias inmunes son tratadas con
corticoides, pudiendo requerir el uso de altas
dosis de inmunoglobulinas y de rituximab (97,
98, 99, 100)
.
d. En pacientes con infecciones recurrentes e Ig
G menor de 400 mg %, se recomienda el uso
de Ig G EV (200 a 250 mg/kg cada 21 días).
250 mg/m2
25 mg/m2
IV (infusión 1 h)
IV (infusión 30 min)
Días 1 a 3
Días 1 a 3
300 mg/m2
30 mg/m2
IV (en 1 hora)
IV (en 30 min)
Días 1 a 3
Días 1 a 3
FLUDARABINA
FLUDARABINA
Ciclos cada 28 días
25-30 mg/m2
IV
Días 1 a 5
CLORAMBUCILO
0.1 mg/k/día
VO
Ó
CICLOFOSFAMIDA
FLUDARABINA
Ciclos cada 28 a 42 días
378 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
CLORAMBUCILO + PREDNISONA
CLORAMBUCILO
PREDNISONA
Ciclos cada 28 días
CVP
CICLOFOSFAMIDA
VINCRISTINA
PREDNISONA
Ciclos cada 28 días
0.3 mg/kg
40 mg/m2
VO
VO
Días 1 al 5
Días 1 al 5
750 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg
IV
IV
VO
Día 1
Día 1
Días 1 al 5
BIBLIOGRAFIA
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380 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
3. LEUCEMIA DE
CELULAS VELLOSAS (LCV)
INTRODUCCION
Es un sindrome linfoproliferativo B, caracterizado por la presencia de linfocitos vellosos en
sangre periférica y un patrón típico de infiltración en MO y bazo.
Es poco frecuente y afecta principalmente a
hombres mayores de 40 años.
La enfermedad es generalmente indolente y
los pacientes suelen estar asintomáticos, pero en
algunos casos se desarrolla pancitopenia severa,
esplenomegalia sintomática, infecciones o síntomas constitucionales.
Hay dos formas de presentación: la LCV clásica (85 a 90% de los casos) y la LCV variante (10
a 15%).
DIAGNOSTICO
• Frotis de sangre periférica: linfocitos con citoplasma amplio, bordes desflecados y núcleo
ovoide o convoluto.
• PAMO: frecuentemente el aspirado es seco.
• PBMO. Es esencial para el diagnóstico. Infiltración de linfocitos con halo citoplasmático,
rodeados por fibras de reticulina.
• Citoquímica: fosfatasa ácida resistente al
tartrato + (isoenzima 5).
• Inmunofenotipo:
- LCV clásica:
• CD 19, 20, 22
+++
• CD 11c
+++
• CD 25
+
• CD 103
+
• Ig Sm
+
• HC2
+
• FMC 7
+
• DBA 44
+
• CD 5
- LCV variante:
• CD 19, 20, 22
• CD 25
• CD 103
• HC2
• CD 11c
+++
+
+
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
- LLC
- Linfoma esplénico con linfocitos vellosos
- Leucemia prolinfocítica
- LCV variante
- Aplasia de MO
- Anemia mieloptísica (infiltración medular por
tumores sólidos)
TRATAMIENTO
Muchos pacientes son asintomáticos y no
requieren tratamiento durante cierto período de
tiempo.
El tratamiento se indica cuando el paciente
desarrolla citopenias significativas (recuento de
neutrófilos menor de 1000 por mm3, Hb menor
de 11 gr %, plaquetas < de 100.000 por mm3),
esplenomegalia sintomática, infecciones a repetición o síntomas constitucionales.
Opciones terapéuticas:
a. Análogos de purinas. Como tratamiento de
elección sugerimos la 2- clorodeoxiadenosina
(2-Cda), en tratamiento de 5 días, IV o SC, en
un único ciclo. Con dicho tratamiento se
obtiene remisión hematológica completa (RHC)
en el 85% y remisión hematológica parcial
(RHP) en el 12%. Las recaídas alcanzan al 10%
a los 3 años. En pacientes en recaída se puede
repetir un curso de 2 Cda (101, 102, 103).
b. Interferón a: en la actualidad se reserva
para pacientes que no hayan respondido a
análogos de purinas o que tengan contraindicaciones para su uso. El tratamiento se
administra tres veces por semana por 12 a 18
meses. RHP en el 70 a 80%, y RHC en el 9%.
Es frecuente la recaída luego de 1 a 2 años de
su suspensión.
c. Esplenectomía. Se indica en casos de
esplenomegalia masiva sintomática o ruptura esplénica. También en los casos en los que
persiste esplenomegalia sintomática y
pancitopenia luego de la quimioterapia.
ONCOHEMATOLOGIA 381
d. Anticuerpo monoclonal anti CD 20
(riutuximab) (104)
CLADRIBINE
Un ciclo y evaluar
0.1 mg/kg/día SC ó IV Días 1 al 7
INTERFERON
2 a 3 millones U/m2 SC Tres veces
por semana x 6 meses
Se puede escalar hasta 10 millones U en no respondedores
RITUXIMAB
375 mg/m2/semanal x 4 semanas.
Días 1, 8, 15, 22
BIBLIOGRAFIA
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chlorodeoxyadenosina via the group C protocol
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patients with hairy cell leukemia. Blood 1992;
80: 2203-2209.
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the Northwestern University experience. Blood
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2003; 102: 810-813.
382 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
4. MIELOMA MULTIPLE (MM)
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Existen diversos criterios para el diagnóstico
del mieloma múltiple.
Actualmente se utilizan los criterios diagnósticos del Internacional Myeloma
Working Group (2003) que incluyen:
• Proteína monoclonal en sangre y/u orina.
• Plasmocitosis monoclonal > del 10% en MO
y/o biopsia de plasmocitoma (a)
• Disfunción orgánica en relación con el
mieloma (1 ó más) (b):
C hipercalcemia (10.5 mg/l ó por encima
del límite norma)
R insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl)
A anemia (hemoglobina < 10 gr/dl ó 2 gr
por debajo de lo normal)
B lesiones líticas u osteoporosis (c)
(a) Si no existe banda monoclonal, se considera plasmocitosis > 30% en la MO y/o biopsia
de un plasmocitoma.
(b) Ocasionalmente pueden considerarse otros
tipos de disfunción orgánica, siempre y cuando
estén en relación con el mieloma
(c) Si se trata de una lesión única biopsiada o
de osteoporosis sin fractura, se requiere 30% de
infiltración por células plasmáticas en la médula
ósea.
Los criterios clásicos de Durie y Salmon
reconocen categorías mayores y menores:
CRITERIOS MAYORES
I. Plasmocitoma en el tejido biopsiado.
II. Plasmocitosis en médula ósea (MO) mayor
del 30%.
III. Pico monoclonal: Ig G >3.5 gr/dl, Ig A >2 gr/
dl ó más de 1gr/día de cadenas livianas en
orina.
CRITERIOS MENORES
a. Plasmocitosis en MO entre 10 y 30%.
b. Pico monoclonal < de 3.5 gr/dl de Ig G, < 2
gr/dl de Ig A.
c. Lesiones osteolíticas sin otras causas que las
justifiquen.
d. Reducción de Ig normales: Ig M <50 mg/dl,
Ig A <100mg/dl ó Ig G <600 mg/dl.
El diagnóstico requiere como mínimo (en pacientes sintomáticos y con enfermedad progresiva) de 1 criterio mayor + 1 criterio
menor, o tres criterios menores (que deben
incluir a los criterios a + b).
Otros criterios utilizados son los criterios diagnósticos mínimos de Kyle:
Más de 10% de células plasmáticas en M.O.
o plasmocitoma en biopsia, más uno de los
siguientes:
• pico monoclonal en suero (usualmente > de
3 gr/dl)
• pico monoclonal en orina
• lesiones osteolíticas
Frente a estos criterios mínimos deberán descartarse las plasmocitosis reactivas (carcinomas,
metástasis, linfomas, conectivopatías o infección
crónica).
ESTUDIO DEL PACIENTE
a. Anamnesis y exámen físico completo.
b. Hemograma completo
c. PAMO/ BMO.
d. Proteinograma electroforético.
e. Inmunoelectroforesis, inmunofijación y dosaje
de inmunoglobulinas normales y del componente monoclonal en suero.
f. Orina completa con proteinuria de 24 horas.
Relación kappa/lambda en orina. Investigación de proteinuria de Bence Jones con sueros específicos anti kappa y anti lambda.
g. Cadenas livianas libres en suero y en orina en
los mielomas no secretores
h. Calcemia, fosfatemia, urea, creatinina,
ionograma en sangre y orina.
i. Dosaje de beta 2 microglobulina y proteína C
reactiva cuantitativa para evaluación
pronóstica.
j. Osteograma completo incluyendo cráneo,
huesos largos, columna vertebral y pelvis.
k. Citometría de flujo de MO (opcional)
l. Citogénetico en MO (opcional)
ONCOHEMATOLOGIA 383
m. Indice de proliferación (LI) en MO (opcional)
n. Resonancia magnética nuclear de MO (opcional).
ESTADIFICACIÓN
PRONÓSTICA
Y
EVALUACIÓN
1- ESTADIOS SEGÚN EL INTERNATIONAL
MYELOMA WORKING GROUP
Estadio I
B2 microglobulina <3.5 mg/litro + albúmina >3,5mg/dl.
Sobrevida 62 meses.
Estadio II: (no criterios de estadio I ni II)
Incluye dos categorías de pacientes:
• Beta 2 microglobulina < de 3.5 mg/litro y
albúmina < de 3.5 mg/dl, ó
• Beta 2 microglobulina de 3.5 a 5.5 mg/
litro, independientemente de la concentración de albúmina sérica.
Sobrevida 45 meses.
Estadio III
Beta 2 microglobulina > 5.5 mg/litro.
Sobrevida 25 meses.
2- ESTADIOS SEGÚN CRITERIOS DE DURIESALMON
ESTADIO I (Baja masa celular: < de 0.6 x 10
/m2)
Deben reunirse todos los siguientes criterios:
12
RIESGO
• Hemoglobina > de 10 gr/litro.
• Calcemia normal.
• Radiografías óseas normales o hasta 1 sola
lesión osteolítica.
• Ig G < de 5 gr/dl, Ig A < 3 gr/dl, cadenas
livianas en orina < de 4 g/día.
ESTADIO II (Masa celular intermedia: 0.6 a
1.2 x 10 12/m2).
No cumple criterios de estadio I y III.
ESTADIO III (Masa celular alta: > 1.2 x 10 12/
m2)
Debe tener uno o más de los siguientes
criterios:
• Hemoglobina menor de 8.5 gr/dl.
• Calcemia > de 12 mg/dl.
• Múltiples lesiones osteolíticas.
• Ig G > de 7 gr/dl, Ig A > 5 gr/dl, cadenas
livianas en orina > de 12 gr/día.
SUBCLASIFICACIÓN DE CADA ESTADIO
“A” Creatinina < de 2 mg/dl.
“B”Creatinina > de 2 mg/d.l
FACTORES PRONÓSTICOS
Además de la clasificación en estadios del
Internacional Myeloma Working Group y de DurieSalmon con implicancia pronóstica, se han propuesto otras combinaciones de factores pronósticos, como la de Bataille que relaciona los valores de beta 2 microglobulina con los de la
proteína C reactiva (PCR) cuantitativa.
CRITERIO
SOBREVIDA EN MESES
BAJO
B2m y PCR < 6
54
INTERMEDIO
B2m ó PCR > 6
27
ALTO
B2m y PCR > 6
6
TRATAMIENTO
Las siguientes variantes clínicas de mieloma
múltiple no recibirán tratamiento por ser
asintomáticas, tener baja masa tumoral y exhibir
comportamiento indolente.
a. MIELOMA INDOLENTE
1. Componente M: Ig G < 7 gr/dl, Ig A < 5 gr/
dl, cadenas livianas en orina < de 1 gr/día.
2. Plasmocitosis medular 20 a 30 %.
3. Dos o tres lesiones osteolíticas pequeñas,
sin fracturas.
4. Calcemia y función renal normales. No
infecciones.
b. MIELOMA QUIESCENTE (SMOULDERING
MIELOMA)
1. Componente M: Ig G > de 3.5 g/dl, Ig A
> de 2 gr/dl, cadenas livianas en orina >
de 1 gr/día.
384 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
2. Plasmocitosis medular 10 a 20 %.
3. Ausencia de lesiones óseas.
4. Sin anemia, insuficiencia renal o
hipercalcemia.
MEDIDAS GENERALES DE TRATAMIENTO Y
TRATAMIENTO DE SOPORTE
• Administración mensual de difosfonatos IV
(pamidronato 45 a 90 mg o zoledronato 4 a
8 mg) (105).
• Evitar el reposo y la deshidratación.
• Inmunización
(vacuna
antigripal,
antineumocócica y antimeningocócica).
• En pacientes con descenso de las
inmunogobulinas policlonales e infecciones
recurrentes, se considerará el uso de
inmunoglobulina en infusión intravenosa en
dosis de 200 a 250 mg/kg cada 21 días.
• Se considerará profilaxis de enfermedad
tromboembólica (con aspirina y/o
acenocumarol o warfarina), en pacientes bajo
tratamiento con talidomida, especialmente
en etapas iniciales del mismo y/o cuando ésta
se combina con corticoides y/u otros
quimioterápicos.
• En pacientes con anemia sintomática y requerimiento transfusional, a pesar del tratamiento de la enfermedad de base, se contemplará
el uso de eritropoyetina subcutánea.
QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL
Existen varias alternativas terapéuticas. La
elección de la misma se basará en considerar
varios factores, tales como la edad del paciente,
su estado funcional, la función renal, así como la
estrategia futura de tratamiento (ejemplo: consolidación con altas dosis de quimioterapia y
rescate con células progenitoras de sangre
periférica), etc (106, 107).
En los pacientes menores de 60-65 años la
elección del tratamiento se basa en alcanzar una
rápida remisión, seguida de una consolidación
con altas dosis de quimioterapia y rescate con
células progenitoras.
Para ello puede utilizarse el protocolo de
quimioterapia VAD (vincristina, doxorrubicina,
dexametasona), de utilidad cuando se proyecta
un autotrasplante de MO, dado que es menos
tóxico para las células progenitoras medulares
que los agentes alquilantes. Además puede ser
usado en forma segura en los pacientes con
insuficiencia renal (108) .
Otros protocolos quimioterápicos más intensivos que el VAD (VMCP, C-VAMP) no han
demostrado mejores resultados en cuanto a
sobrevida, si bien pueden inducir respuestas más
rápidas y mejores en lo inmediato.
Otra opción muy utilizada en primera línea es
la talidomida. La misma muestra respuestas
globales del 35% como agente único y del 64% en
forma combinada. Asociada a corticoides la respuesta global es del 50% y con alquilantes (melfalán,
ciclofosfamida) alcanza al 70% (109, 110, 111).
El clásico esquema de Alexanian que combina melfalán con prednisolona por vía oral
proporciona un 60 % de respuestas globales,
con una sobrevida media de 36 a 38 meses. Los
criterios de respuesta habituales se basan en la
disminución de la concentración del componente M sérico en 50% o más, o bien en la obtención
de una fase estable (meseta) clínico-biológica de
por lo menos 3 meses de duración, independientemente de la modificación cuantitativa del componente M sérico o urinario. Constituye un tratamiento clásico, ideal para pacientes añosos,
con función renal normal, que no sean candidatos a consolidación con TAMO, y especialmente
si son intolerantes o han mostrado toxicidad con
la talidomida.
El bortezomib, un inhibidor de proteosomas,
ha sido utilizado en pacientes refractarios o
recaídos, con respuestas parciales del 27% y
completas del 4%, con una duración de respuesta de aproximadamente 12 meses (112).
La lenalidomida, una droga inmunomoduladora, también ha mostrado resultados
promisorios. Los trabajos presentados indican
que, asociada a dexametasona en pacientes refractarios o recaídos permitiría alcanzar respuestas globales del 61% (completa 14%) con una
duración de respuesta de 11 meses.
RADIOTERAPIA EN MIELOMA
La radioterapia está indicada como tratamiento primario en la enfermedad localizada,
como el plasmocitoma solitario óseo y el
plasmocitoma extramedular.
En la enfermedad diseminada, la radioterapia está indicada en el dolor óseo no controlado
por la quimioterapia, en la prevención de las
fracturas patológicas y para aliviar la compresión
de la médula espinal.
La dosis utilizada es de 4000 cgy en cuatro
semanas en caso de tratamiento radical, y de
3000 cgy en dos semanas en caso de tratamiento paliativo.
ONCOHEMATOLOGIA 385
QUIMIOTERAPIA MIELOABLATIVA CON TRASPLANTE AUTOLOGO O ALOGENICO
Estas formas de tratamiento producen mayores tasas de remisión completa y según los
diversos ensayos efectuados contribuyen a una
moderada prolongación de la sobrevida media
en comparación con el tratamiento convencional. Sin embargo, no ha sido solucionado aún el
problema de la persistencia de enfermedad residual, y por esta razón puede considerarse que el
trasplante medular en el MM no tiene por ahora
carácter curativo y tampoco sus indicaciones
están sistematizadas.
TALIDOMIDA / DEXAMETASONA
TALIDOMIDA
DEXAMETASONA
VAD
VINCRISTINA
DOXORRUBICINA
DEXAMETASONA
Ciclos cada 28 días
MELFALAN / PREDNISONA
MELFALAN
PREDNISONA
Ciclos cada 4 a 6 semanas
El trasplante autólogo (TAMO) sería el tratamiento de consolidación luego de obtenida la
respuesta con el tratamiento de primera línea,
para todos los pacientes menores de 60-65 años,
que no presenten comorbilidad significativa que
lo contraindique. Presenta respuestas globales
del 70 al 90%, con progresión de enfermedad a
los 18 a 24 meses (113, 114, 115).
El TAMO “en tándem” no posee un rol definido, mostrando una mayor toxicidad (116, 117, 118).
El trasplante alogénico se asocia con una
mortalidad del 30%, por lo que estaría indicado
en un limitado grupo de pacientes jóvenes con
dador histocompatible. (119)
100 a 300 mg/día
40 mg/día
VO
VO (ó IV)
Trat. Prolongado
Días 1-4, 9-12, 17-20
0.4 mg/día
9 mg/m2/día
40 mg/día
IV (continua)
IV (continua)
VO (ó IV)
Días 1 al 4
Días 1 al 4
Días 1-4, 9-12, 17-20
8-9 mg/m2/día
60 mg/m2/día
VO
VO
Días 1 al 4
Días 1 al 7
MELFALAN / PREDNISONA / TALIDOMIDA
MELFALAN
4 mg/m2/día
VO
PREDNISONA
40 mg/m2/día
VO
TALIDOMIDA
100 mg/día
VO
Ciclos cada 28 días x 6 ciclos
Luego TALIDOMIDA 100 mg/día VO. Tratamiento de mantenimiento
VMCP / VBAP
VINCRISTINA
MELFALAN
CICLOFOSFAMIDA
PREDNISONA
Alterna cada 28 días con
VINCRISTINA
BCNU
DOXORRUBICINA
PREDNISONA
Días 1 al 7
Días 1 al 7
Días 1 a 28
1 mg
5 mg/m2
100 mg/m2
60 mg/m2
IV
VO
VO
VO
Día 1
Días 1 al 4
Días 1 al 4
Días 1 al 4
1 mg
30 mg/m2
60 mg/m2
IV
30 mg/m2
IV
VO
Día 1
IV
Día 1
Días 1 al 4
90 mg
4 mg
IV (2 a 4 hs)/mes.
IV (15 minutos)/mes.
Trat mínimo 1 año
Trat mínimo 1 año
Día 1
MEDIDAS PARA ENFERMEDAD OSEA
PAMIDRONATO
ACIDO ZOLEDRONICO
ESQUEMAS PARA MIELOMA RECAIDO O REFRACTARIO
ALGUNO DE LOS ESQUEMAS DE PRIMERA LINEA QUE NO SE HAYA UTILIZADO EN EL TRATAMIENTO
INICIAL
386 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
DTPACE (120)
DEXAMETASONA
TALIDOMIDA
CISPLATINO
DOXORRUBINA
CICLOFOSFAMIDA
ETOPOSIDO
Ciclos cada 4 a 6 semanas
CDEP
CICLOFOSFAMIDA
DEXAMETASONA
ETOPOSIDO
CISPLATINO
40 mg/día
200 a 400 mg/día
10 mg/m2/día
10 mg/m2/día
400 mg/m2/día
40 mg/m2/día
IV
IV
IV
IV
400 mg/m2/día
40 mg/día
40 mg/m2/día
10 mg/m2/día
IV (inf cont)
VO
IV (inf cont)
IV (inf cont)
BORTEZOMIB
1.3 mg/m2
Ciclos 1 a 8. Cada 21 días
Definir respuesta para evaluar continuidad del tratamiento
Puede asociarse a DEXAMETASONA 40 mg/día
PAD
BORTEZOMIB
DOXORRUBINA
DEXAMETASONA
1.3 mg/m2
9 mg/m2/día
40 mg/día
VO
VO
(inf cont)
(inf cont)
(inf cont)
(inf cont)
IV
Días 1 al 4
Días
Días
Días
Días
1
1
1
1
al
al
al
al
4
4
4
4
Días
Días
Días
Días
1
1
1
1
al
al
al
al
4
4
4
4
Días 1, 4, 8, 11
Días 1 al 4
IV
IV
VO
15 al 18 del ciclo 1
Días 1 al 4 de ciclos
Días 1, 4, 8, 11
Días 1 al 4
Días 1 al 4, 8 al 11,
2 a 4 ciclos cada 21 días
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388 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
5. SINDROMES
MIELOPROLIFERATIVOS
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
a. Leucocitosis con desviación a la izquierda.
b. Score de fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL)
< de 20.
c. Citogenético: presencia del cromosoma
Philadelphia y/o reordenamiento molecular
bcr-abl,
FASES DE LA ENFERMEDAD
a. Fase crónica: se caracteriza por una evolución
clínica pauci-sintomática y la presencia de
menos de 15% de blastos en la médula ósea.
b. Fase acelerada: se caracteriza por la presencia de más de 15% de blastos, o 30% entre
blastos y promielocitos en sangre periférica,
basofilia mayor de 20%, refractariedad al
tratamiento, síntomas generales y/o
citogenético con alteraciones adicionales
(ejemplo: isocromosoma q 17),
c. Crisis blástica: se caracteriza por la presencia
de más de 30% de blastos en MO.
CLASIFICACION PRONOSTICA DE LA ENFERMEDAD
Los diversos tipos de estadificaciones incluyen parámetros que permiten categorizar a los
pacientes en distintos grupos de riesgo: modelo
de Sokal, sistema de estadificación según factores pronósticos (Tabla 5.1), etc.
Tabla 5.1.
SISTEMA DE ESTADIFICACION SEGUN FACTORES PRONOSTICOS
FACTORES PRONÓSTICOS
FASE CRONICA
Edad
Bazo
Blastos
Basófilos
Plaquetas
NÚMERO DE FACTORES
PRONÓSTICOS
ESTADÍORIESGO
0-1 factor
1-Bajo
2 factores
2.Intermedio
3 factores
3. Alto
1 factor o más
4. Alto
> 60 años
> 10 cm debajo rebord
> 3% en SP ó > 5%
en MO
> 7% en SP ó > 3%
en MO
> 700.000
FACTORES PRONOSTICOS
FASE ACELERADA
Citogenético con marcadores
adicionales de evolución
Blastos
> 15% en SP ó
Blastos + PM > 30%
Basófilos
> 20% en sangre
Plaquetas
< 100.000
En el estudio IRIS (imatinib como tratamiento de
primera línea), se demostró correlación entre los
estadios de riesgo de Sokol y la probabilidad de
alcanzar respuesta citogenética completa (RCC).
La misma es del 91% para los pacientes de bajo
riesgo, 84% para los de riesgo intermedio y 69%
para los pacientes de alto riesgo.
ONCOHEMATOLOGIA 389
NIVELES DE RESPUESTA TERAPEUTICA
La tabla 5.2 describe los niveles de respuesta al tratamiento:
Tabla 5.2.
NIVELES DE RESPUESTA TERAPEUTICA
Nivel de respuesta
Respuesta hematológica completa (RHC)
Definición
• Recuentos celulares normales
• Fosfatasa alcalina leucocitaria normal
• Sin evidencias de enfermedad extramedular
Respuesta
Respuesta
Respuesta
Respuesta
Respuesta
Respuesta
66% a 95% de metafases Ph positivas
36% a 65% de metafases Ph positivas
0% a 35% de metafases Ph positivas
0% de metafases Ph positivas
Reducción > 3 log BCR-ABL mRNA
RT-PCR negativo
citogenética mínima
citogenética menor
citogenética mayor (RCM)
citogenética completa (RCC)
molecular mayor (RMM)
molecular completa (RMC)
TRATAMIENTO DE LA FASE CRONICA
Si el paciente presentara recuentos muy elevados de glóbulos blancos, puede iniciarse el
tratamiento con un ciclo breve de citorreducción
con hidroxiurea por vía oral.
Actualmente se acepta al IMATINIB (inhibidor
de tirosina kinasa) en dosis de 400 mg/día como
el tratamiento estándar en primera línea (121, 122,
123, 124, 125, 126)
más altas de imatinib y/o su combinación con
otras drogas (ejemplo: citarabina), permiten obtener resultados superiores.
La discontinuación del tratamiento con
imatinib conduce invariablemente a la recaída
de la enfermedad (127)
El seguimiento de la respuesta al tratamiento
debe ser realizado según las pautas mencionadas en Tabla 5.3 (128, 129, 130)
Existen estudios prospectivos en curso que
intentarán definir en un futuro, si el uso de dosis
Tabla 5.3
PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE RESPUESTA TERAPEUTICA AL IMATINIB
Status de
enfermedad
Al diagnóstico
RHC
RCC
RMM
RMC
Hemograma
Estudio
citogenético
(médula osea)
RT-PCR
cuantitativa
(sangre periférica)
Semanal
Previo al
tratamiento
Cada 3-6 meses
Cada 12-18 meses
Cada 12-18 meses
Cada 12-18 meses
Previo al
tratamiento
Cada 3 meses
Cada 3 meses
Cada 3 meses
Cada 3 meses
Cada 2-4 semanas
Cada 4-6 semanas
Cada 6 semanas
Cada 6 semanas
• Monitoreo hematológico
Aproximadamente el 90% de los pacientes
con LMC en fase crónica y vírgenes de tratamiento, logran remisión hematológica completa (RHC)
con dosis estándar de imatinib, dentro de los 3
meses de iniciado el tratamiento.
Dichos pacientes deben ser evaluados con
hemograma semanal (hemoglobina, recuento y
fórmula leucocitarios y recuento de plaquetas),
hasta el momento en que logran una RHC
estable.
El seguimiento permite identificar a los pacientes no-respondedores, así como a aquellos
pacientes que desarrollan citopenias y que requieren sostén con factores estimulantes de colonias granulocíticas y/o eritropoyetina.
• Estudio citogenético
El objetivo es lograr respuesta citogenética mayor (RCM) a los 3 meses de iniciado el tratamiento.
Se deberá tener en cuenta que los pacientes
con respuesta citogenética mínima, menor o
390 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
parcial a los 3 meses de tratamiento, pueden
alcanzar respuesta citogenética completa más
adelante. Por lo tanto, la falta de algún tipo de
respuesta citogenética a los 3 meses de tratamiento, no implica hasta la fecha, modificaciones de las dosis de imatinib.
• Estudio molecular: RT-PCR cuantitativa
Constituye el método más sensible para el
seguimiento de pacientes con respuesta
citogenética completa. A los 12 meses de tratamiento, los pacientes con respuesta citogenética
completa (RCC), pueden ser subdivididos en 2
grupos: aquellos que lograron una reducción de
al menos 3 logaritmos de los transcriptos bcr-abl
(lo cual se asocia a una sobreviva libre de progresión de 98 % a 42 meses), versus aquellos
pacientes con reducción menor a 3 log (sobreviva libre de progresión del 90 % a 42 meses).
La dosis de imatinib se incrementará a 600 y
800 mg/día VO en los siguientes casos:
• No obtención de respuesta hematológica luego de 3 meses de tratamiento
• No obtención de respuesta citogenética mayor luego de 12 meses de trat.
• Pérdida de respuesta
El DASATINIB (131, 132) en dosis de 70 mg 2
veces x día VO (ó una dosis de 100 mg/día) ó el
NILOTINIB (133), se iniciarán en las siguientes
circunstancias:
• En ausencia o pérdida de la respuesta
hematológica y/o citogenética a pesar del
incremento de dosis de IMATINIB
• En los casos de intolerancia a IMATINIB
o Toxicidad no hematológica grado 3 o
mayor, relacionada al imatinib
o Toxicidad hematológica grado 4 relacionada a imatinib y que dure más de 7 días
ROL DEL TRASPLANTE ALOGENICO DE
CELULAS HEMATOPOYETICAS EN FASE
CRONICA
Desde el advenimiento del tratamiento con
imatinib, no existe consenso con respecto a la
indicación del trasplante alogénico de células
precursoras hematopoyéticas en pacientes con
diagnóstico de LMC en fase crónica.
Se sugiere que los pacientes jóvenes, con alto
riesgo según criterios de Sokal, y bajo riesgo
asociado al procedimiento de trasplante, deberían ser considerados para trasplante alogénico,
especialmente cuando en el seguimiento se detectan respuestas citogenéticas y/o moleculares
insatisfactorias.
La indicación es mucho más clara en aquellos
pacientes que progresan hacia fase acelerada
bajo tratamiento con dosis estándar de imatinib.
TRATAMIENTO DE LA FASE ACELERADA Y DE
LA CRISIS BLASTICA
Se procederá a la tipificación de la estirpe de
las células inmaduras, mediante examen
citomorfológico, técnicas citoquímicas y
citometría de flujo.
En la fase acelerada y en la crisis blástica se
incrementará la dosis de imatinib a 600 a 800
mg/día, o se reemplazará por otro inhibidor de
tirosina kinasa (dasatinib, nilotinib) (134, 135, 136, 137)
En la crisis blástica instalada se indicará además:
- Tratamiento de sostén.
- Protocolos de leucemia aguda (de acuerdo a
la tipificación de los blastos).
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392 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
TROMBOCITEMIA ESENCIAL (T.E.)
DEFINICION Y CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Definición:
Trastorno clonal de las células pluripotenciales
de la médula ósea, fenotípicamente expresado
como un aumento de la diferenciación y proliferación de la serie trombocitopoyética, con aumento del recuento plaquetario y trombocitosis
persistente mayor de 600.000/microlitro.
hemorrágicos y/o trombóticos. Estos últimos
representan la principal complicación en la evolución de los pacientes con TE.
A largo plazo, los pacientes pueden presentar evolución a mielofibrosis (incidencia de 4% a
los 15 años) o transformación a leucemias agudas mieloblásticas (incidencia de 2% a los 15
años)
Criterios diagnósticos:
- A1. Recuento plaquetario > de 600.000/
microlitro, persistente al menos por 2
meses.
- A2. Mutación JAK2 adquirida.
- B1 Exclusión de causas de trombocitosis
reactiva.
- B2 Exclusión de ferropenia (volumen
corpuscular medio normal,
hemosiderina en MO normal).
- B3 Ausencia de parámetros de policitemia
vera (hematocrito por debajo
del rango normal o masa globular normal
en presencia de depósitos de hierro normales).
- B4. Ausencia de cromosoma Filadelfia y/o
reordenamiento bcr-abl.
- B5. Ausencia de fibrosis colágena o fibrosis
reticulínica menor o igual a 2 (escala 0-4).
- B6. Exclusión de sindrome mielodisplásico
(ausencia de displasia y/o
alteraciones citogenéticas sugestivas de
mielodisplasia).
En presencia de la mutación JAK2, el diagnóstico de TE requiere de la exclusión de otros
desórdenes mieloproliferativos; y en ausencia de
dicha mutación se debe excluir la posibilidad de
trombocitosis reactiva y ferropenia.
La detección de mutación JAK2 se realiza por
PCR sobre granulocitos de sangre periferica (138)
TRATAMIENTO DE LA TROMBOCITEMIA ESENCIAL
El tratamiento de los pacientes con
trombocitemia esencial tiene como principal objetivo, la prevención de eventos trombóticos y/o
hemorrágicos. Para ello, es necesario estratificar a
los pacientes según factores de riesgos.
FORMAS CLINICAS
La T.E. es más frecuente después de los 50
años. Puede ser asintomática y tener una larga
sobrevida, o bien asociarse con fenómenos
FACTORES DE RIESGO EN T.E.
- Riesgo
trombótico
- Riesgo
hemorrágico
Antecedentes de trombosis.
Enfermedad vascular-oclusiva.
Edad mayor de 60 años.
Trombocitosis > de 1.500.000
a 2.000.000 / microlitro.
Sindrome Von Willebrand adquirido.
El riesgo trombótico parece ser independiente del recuento plaquetario, sin embargo, la
citorreducción con hidroxiurea reduce la incidencia de trombosis en TE.
En los pacientes con riesgo trombótico pueden aplicarse los siguientes métodos de
plaquetorreducción:
a. PLAQUETOFERESIS
Como tratamiento de urgencia, en pacientes
con trombosis en curso, no tratables con agentes antitrombóticos.
b. QUIMIOTERAPIA
Existen varias alternativas terapéuticas:
hidroxiurea, anagrelide o interferon alfa.
ONCOHEMATOLOGIA 393
La hidroxiurea es un tratamiento bien tolerado y muy utilizado, sin que hasta ahora se le
haya reconocido potencial leucemogénico, a
pesar de observarse, como un hallazgo posiblemente inespecífico,
deleción 17p, con
disgranulopoyesis y mutación P53 en muchos
casos de TE con evolución a mielodisplasia o
leucemia aguda (139, 140).
El
anagrelide
es
un
derivado
imidazoquinazolínico utilizado para la
plaquetorreducción, especialmente en pacientes
jóvenes. Permite un rápido control del recuento
plaquetario, presentando algunos efectos colaterales tales como cefalea y efectos
cardiovasculares (arritmias, insuficiencia cardíaca, retención hidrosalina, etc) (141, 142, 143).
HIDROXIUREA
500 a 1500 mg/día
VO
Trat prolongado
ANAGRELIDE
1 mg/día
VO
Dosis ajustada a recuento
plaquetario
No superar 2.5 mg/día
El interferon alfa tiene efectos más lentos
pero es efectivo para la plaquetorreducción y
puede administrarse en el embarazo (144)
La aspirina en dosis bajas como antiagregante
plaquetario está contraindicada si hay antecedentes hemorrágicos, pero se acepta su indicación en pacientes con eritromelalgia, isquemias
cerebrovasculares transitorias o con riesgo bajo
para trombosis. El estudio ECLAP ha demostrado que la aspirina reduce la incidencia de eventos trombóticos en PV, pero no hay estudios en
TE que la avalen.
Se recomienda la siguiente sistemática de
tratamiento:
1. Manejo de los factores de riesgo
cardiovascular reversibles: hipertensión
arterial, hipercolesterolemia, obesidad, tabaco.
2. Pacientes de alto riesgo: trombosis previa, edad mayor de 60 años, plaquetas >
1.500.000 / microlitro:
- aspirina en dosis antiagregante.
- hidroxiurea, anagrelide o alfa interferon.
3. Pacientes de riesgo intermedio: edad 40
- 60 años, sin factores de riesgo:
- aspirina en dosis antiagregante.
- considerar citorreducción en caso de riesgo
cardiovascular asociado.
4. Pacientes de bajo riesgo: edad < 40 años,
sin factores de riesgo:
- aspirina en dosis baja.
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394 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
POLICITEMIA VERA (PV)
CONSIDERACIONES GENERALES
La PV es un enfermedad clonal de la célula
stem hematopoyética, caracterizada por la proliferación de las tres líneas celulares, siendo más
evidente la de la serie roja. Se caracteriza por la
formación espontánea de colonias eritroides a
partir de células progenitoras que proliferan independientemente del estímulo de la
eritropoyetina.
Cursa con expansión de los glóbulos rojos
circulantes, aumento de los niveles de hemoglobina y del volumen globular. Puede asociarse a
leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia y
hepatomegalia
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Los criterios clásicos del grupo internacional
de estudio de la PV (145) fueron revisados. En
la actualidad se utilizan los criterios desarrollados por la WHO y ECP (European
Clinicopathological Criteria) (146, 147):
CRITERIOS MAYORES (A):
A1.
Masa eritrocítica elevada (>25% del valor
predictivo normal) o Hb >18.5 g/dl (sexo
masculino) o >16.5 g/dl (sexo femenino).
A.2. Ausencia de causas de poliglobulia secundaria (saturación arterial de oxígeno normal y dosaje normal de eritropoyetina
sérica).
A.3. Esplenomegalia palpable.
A.4. Mutación JAK2 V617F u otras anomalías
citogenéticas (excepto BCR-ABL) en células hematopoyéticas.
CRITERIOS MENORES (B):
B1. Trombocitosis >400.000 por mm3.
B2. Neutrofilia >10.000 por mm3 (>12.500 por
mm3 en fumadores).
B3. Esplenomegalia confirmada por estudios de
imágenes (> 12 cm).
B4. Eritropoyetina sérica por debajo del valor
normal.
Para hacer el diagnóstico es necesaria la
presencia de los dos primeros criterios A, con el
agregado de otro criterio A o de dos criterios B.
TRATAMIENTO
Las principales causas de muerte en los pacientes con policitemia vera son las complicaciones trombóticas y/o hemorrágicas, la evolución a
mielofibrosis con fallo medular y la transformación leucémica.
El tratamiento tiene como objetivo principal
prevenir dichas complicaciones. Se basa en las
flebotomías
y
en
los
agentes
mielosupresores (148, 149)
Las flebotomías logran una reducción rápida de la masa eritrocítica. El objetivo es llegar a
valores normales de hemoglobina y de
hematocrito: menor o igual a 45% en hombres y
menor o igual a 42% en mujeres. Deben ser
normovolémicas y la frecuencia estará determinada por la tolerancia del paciente y el requerimiento para mantener los niveles adecuados de
hematocrito. La ferropenia crónica que provocan
las flebotomías, debe ser respetada.
La mielosupresión puede lograrse con P32,
busulfán, hidroxiurea, o agentes alquilantes. Se
recomienda en pacientes con alto riesgo
trombótico y en aquellos pacientes que no responden a las flebotomías y que evolucionan con
eritrocitosis elevada persistente, leucocitosis,
trombocitosis, desarrollan esplenomegalia, o
evidencian un incremento de la fibrosis medular.
El P 32 se reserva para casos particulares, en
pacientes añosos, con inconvenientes para la
utilización de otros fármacos (150).
La toxicidad y el riesgo leucemógeno han
limitado la utilización del busulfán y alquilantes,
por lo que el agente mielosupresor de elección
es la hidroxiurea administrada en forma continua en tomas diarias únicas (151).
El alfa-interferon puede ser la alternativa,
utilizado de tres a siete veces por semana (152)
ONCOHEMATOLOGIA 395
HIDROXIUREA
INTERFERON ALFA
500 a 1500 mg/día
5 millones/m2/día
VO
SC
Trat prolongado
Trat prolongado
lLa antiagregación plaquetaria con aspirina en dosis baja (100 mg/d), ha demostrado ser beneficiosa
en la prevención de eventos trombóticos en esta patología (estudio ECLAP)(153) Se recomienda su uso
en todos los pacientes, excepto en aquellos con sindrome de Von Willebrand adquirido o complicaciones hemorrágicas.
Existen situaciones colaterales que pueden requerir procedimientos terapéuticos complementarios:
- Hiperuricemia:
- Prurito:
- Esplenomegalia:
- Sindrome de Budd Chiari:
allopurinol.
cimetidina, antihistamínicos, paroxetina.
radioterapia (las dosis utilizadas son de 50 a 100 cgy por semana, hasta
completar una dosis total de 1000 a 1500 cgy).
fibrinolíticos, anticoagulantes, angioplastia, derivación portosistémica,
trasplante hepático.
RECOMENDACIONES TERAPEUTICAS
• Flebotomías para mantener Hto <45%.
• Aspirina en dosis baja (contraindicada con
recuentos plaquetarios >1.500.000 por mm3).
• Manejo de los factores de riesgo trombótico
reversibles (tabaco, hipertensión arterial,
hipercolesterolemia, obesidad).
• Considerar citorreducción si presenta intoleEVOLUCION
• Sin tratamiento:
• Con flebotomías solamente:
• Con mielosupresión:
• Complicación letal más frecuente:
• Evolución a fase “agotada” con mielofibrosis:
• Evolución a leucemia aguda:
Para la fase agotada no existe tratamiento
activo, estando sólo indicado el tratamiento de
sostén.
La transformación a leucemia mieloblástica
puede, según los casos, ser tratada con quimioterapia o con medidas de sostén solamente.
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rancia a las flebotomías, desarrollo de
trombocitosis, esplenomegalia sintomática o
progresiva, etc.
o Pacientes menores de 40 años: alfa
interferón.
o Pacientes mayores de 40 años: hidroxiurea.
o Fósforo 32 en pacientes añosos.
sobrevida de 6 a 18 meses.
sobrevida de 3 a 9 años.
sobrevida de 10 a 15 años.
trombosis.
10 a 20%.
2 a 15%.
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396 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
6. LEUCEMIAS AGUDAS
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLASTICA (LMA)
tan el espectro de investigaciones que permiten
su clasificación y definición pronóstica.
INTRODUCCION
En adultos representan el 80% de las
leucemias agudas.
La forma más común de presentación clínica
es a través de las manifestaciones provocadas
por el compromiso medular (citopenias, dolor
óseo), o extramedular (SNC, piel y mucosas,
serosas). En ocasiones, el cuadro purpúrico
hemorrágico puede ser lo predominante, sobre
todo en el subtipo M3, expresando alteraciones
de coagulación por consumo.
El diagnóstico comienza por las anormalidades citológicas observadas en sangre periférica y/
o en médula ósea. A ello siguen las reacciones
citoquímicas básicas como la mieloperoxidasa, el
PAS y esterasas.
La determinación del inmunofenotipo por
citometría de flujo, el estudio citogenético, y las
determinaciones de biología molecular, comple-
CLASIFICACION
De acuerdo a la clasificación Franco-AmericanaBritánica (FAB), se reconocen los siguientes subtipos:
M0
INDIFERENCIADA
M1
MIELOIDE SIN DIFERENCIACION
M2
MIELOIDE CON DIFERENCIACION
M3
PROMIELOCITICA
M4
MIELOMONOCITICA
M5A
MONOBLASTICA
M5B
MONOCITICA
M6
ERITROBLASTICA
M7
MEGACARIOBLASTICA
La Tabla 6.1. muestra los aspectos
citoquímicos, inmunofenotípicos, citogenéticos,
y de biología molecular más relevantes de cada
subtipo FAB.
TABLA 6.1.
CLASIFICACIÓN FAB
MO
INDIFERENCIADA
M1
MIELOBLÁSTICA MAL
DIFERENCIADA
M2
MIELOBLÁSTICA
DIFERENCIADA
M3
PROMIELOCÍTICA
CITOQUIMICA
INMUNOFENOTIPO
CITOGENETICA
BIOLOG. MOLECULAR
MPO -/+
SB +/-
Anti MPO; CD 13;
CD 33
Alteraciones
inespecíficas
MPO Y SB +
HLA DR; CD 13; CD
34; CD 13; CD 33
t (9;22)
t (8;21)
bcr/abl
MPO Y SB ++
HLA DR; CD 13;
CD 33; CD 15
t (8;21)
bcr/abl
t (9;22)
MPO +++
CD 33; CD 15
t (15;17)
PML/RAR alfa
M4
MIELOMONOCÍTICA
MPO +++
ESTERASAS +++
HLA DR; Cd 13: CD
15; CD 11c; CD 68
t (8;21)
DEK/CAN
M5a-b
MONOCÍTICAS
MPO +/ESTERASAS +++
HLA DR; CD
11b; CD 14
t cr 11: (11;19)
(4;11) (9;11)
11q23 HRX
M6
ERITROLEUCEMIA
MPO +
PAS ++
HLA DR; CD 13;
CD 33 (+/-)
t (1;22)
M7
MEGACARIOCÍTICA
MPO -/+
PAS ++
HLA DR; CD 34;
CD 33 (+/-)
CD 13 y CD 15 (-)
t (1;22)
MPO: mieloperoxidasa; SB: Sudan Black; PAS: Ac. Periódico de Schiff
ONCOHEMATOLOGIA 397
FACTORES PRONOSTICOS:
MAYORES:
- Edad.
- Estado funcional.
- Alteraciones citogenéticas.
- Leucocitosis.
- Condición de entidad primaria o secundaria.
MENORES:
- Categoría FAB.
- Sexo.
- Inmunofenotipo.
Se consideran factores de mal pronóstico:
- LMA secundarias (sindromes mielodisplásicos,
terapéutica oncológica).
- Edad avanzada.
- Hiperleucocitosis > de 100.000 por mm3.
- Alteraciones citogenéticas específicas (alteraciones del cromosoma 5, 7, 11, etc).
TRATAMIENTO DE LA LMA (con exclusión
de LMA M3) (154, 155, 156, 157, 158, 159)
a. INDUCCION de remisión con una antraciclina
(daunorrubicina, mitoxantrona o idarrubicina)
los días 1 a 3, y citarabina en infusión continua los días 1 a 7. Con esta combinación se
obtiene remisión completa (RC) en 60 a 70%
de los pacientes menores de 65 años. n M4
y M5 el agregado de etopósido puede mejorar la respuesta.
b. CONSOLIDACION: con altas dosis de
citarabina y antraciclinas.
c. POST-CONSOLIDACION.
De acuerdo a los factores pronósticos (hallazgos citogenéticos, edad, número inicial de GB) se
indicará trasplante alogénico o autólogo de precursores hematopoyéticos, en primera remisión
para los pacientes de mal pronóstico, o trasplante en segunda remisión para los grupos de mejor
pronóstico.
INDUCCION:
Esquema “7/3”
CITARABINA
100 a 200 mg/m2/día
IV Días 1 al 7
ANTRACICLINA (1 de las siguientes):
• DAUNORRUBICINA
45 mg/m2/día.
IV Días 1 al 3
IV Días 1 al 3
• MITOXANTRONA
12 mg/m2/día.
• IDARRUBICINA
12 mg/m2/día.
IV Días 1 al 3
En formas hiperleucocitarias, se puede administrar tratamiento inicial con HIDROXIUREA para reducir la carga
tumoral, antes de comenzar la QT de inducción con esquema 7/3.
CONSOLIDACION 1:
CITARABINA
ó
CITARABINA
2000 mg/m2 c/12 hs
IV Días 1 al 4 (8 dosis)
3000 mg/m2 c/12 hs
IV Días 1,3 y 5 (6 dosis)
Opcionalmente asociada a antraciclina, ejemplo:
• MITOXANTRONA
12 mg/m2/día.
Gotas oftálmicas con dexametasona
IV Días 1 y 2
CONSOLIDACION 2:
Puede corresponder de acuerdo a evaluación
IGUAL A LA PRIMERA CONSOLIDACION
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS:
Durante la post-inducción o la intensificación, a fin de acortar el período de la neutropenia.
FILGRASTIM 300 mcrg/día SC
QUIMIOTERAPIA TRIPLE INTRATECAL:
En formas hiperleucocitarias, componente monocitario, etc.:
CITARABINA
METOTREXATO
12 mg
DEXAMETASONA
4 mg
33 mg
398 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLASTICA DEL ADULTO RECAIDA O REFRACTARIA
(Todos los subtipos FAB excepto PROMIELOCITICA)
FLAG
FLUDARABINA
30 mg/m2/día, infusión de 30 minutos
Días 1 al 5
CITARABINA
2000 mg/m2/día, infusión de 4 horas, luego de completar la
fludarabina
Días 1 al 5
FILGRASTIM
300-400 mcg/día SC
Desde día 0 (24
horas antes de iniciar la QT) hasta recuperación de polimorfonucleares
Gotas oftálmicas con dexametasona
FLAG-Ida (160)
FLUDARABINA
30 mg/m2/día, infusión de 30 minutos
CITARABINA
2000 mg/m2/día, infusión de 4 horas
fludarabina
Días 1, 2, 3 y 4
FILGRASTIM
400 mcrg/día
horas antes de iniciar la QT) hasta recuperación de polimorfonucleares
IDARRUBICINA
12 mg/m2/día (post-CITARABINA)
con dexametasona
CAT
CICLOFOSFAMIDA
500 mg/m2/ cada 12 hs
TOPOTECAN
1.25 mg/m2
CITARABINA
2000 mg/m2
Gotas oftálmicas con dexametasona
S-HAM
CITARABINA
3000 mg/m2 cada 12 hs (3 hs) *
MITOXANTRONA
10 mg/m2
10 y 11
FILGRASTIM
comenzando día 14
Gotas oftálmicas con dexametasona
Días 1, 2, 3 y 4
, luego de completar la
Desde día 0 (24
Días 2, 3 y 4 Gotas oftálmicas
IV Días 1 y 3
IV-IC
Días 2 y 6
IV (4 horas)
Días 2 y 6
Días 1, 2, 8 y 9
IV (30 min)
Días 3, 4,
* en ptes añosos, la dosis de CITARABINA se reduce a 1000 mg/m2 c/12 hs
Si hay respuesta con alguno de estos esquemas, se evalúa un segundo ciclo.
GENTUZUMAB OZOGAMICIN (161, 162)
horas y con premedicación)
Días 1 y 14 (Total 2 dosis)
Para pacientes mayores de 60 años, con LMA CD 33 + en primera recaída
TRATAMIENTO DE LA LMA M3 (LEUCEMIA
AGUDA PROMIELOCITICA) (163)
a. INDUCCIÓN:
En las LMA subtipo M3 el tratamiento se
inicia con ácido transretinoico (ATRA) asociado a
una antraciclina hasta obtener RC. La misma se
alcanza en el 90% de los casos a los 40 a 60 días.
La incorporación precoz de antraciclinas en la
inducción no aumenta el número de remisiones
completas, pero sí la sobrevida libre de enfermedad.
Habitualmente la antraciclina (daunoblastina,
mitoxantrona o idarrubicina) se inicia entre los
días 6 y 8 del ATRA.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de
desarrollo del llamado sindrome de ácido
retinoico, complicación grave por toxicidad especialmente pulmonar, con mortalidad por insu-
9 mg/m2 en infusión IV (en 2
ficiencia respiratoria. El cuadro puede prevenirse con corticoideoterapia precoz.
b. CONSOLIDACIÓN:
Luego de obtenida la remisión hematológica,
debe iniciarse la consolidación con quimioterapia, no sin antes confirmar la remisión molecular
mediante estudio con PCR.
El número de consolidaciones depende del
momento de obtención de la remisión molecular.
b. MANTENIMIENTO:
Concluidas las consolidaciones, con PCR negativa, se recomienda el mantenimiento con
ATRA por 15 días cada tres meses durante dos
años (en total: ocho ciclos en dos años), con
controles periódicos de biología molecular.
c. RECAIDA:
En las recaídas moleculares la elección del
tipo de tratamiento dependerá del momento de
la misma.
ONCOHEMATOLOGIA 399
finalizado el mismo), se considerarán otras
opciones (trióxido de arsénico (164),
anticuerpos monoclonales).
• Si la recaída se produce fuera del tratamiento
en forma tardía, se considerará el
retratamiento con ATRA.
• Si la recaída ocurre intratamiento o
precozmente (dentro de los seis meses de
INDUCCION
Acido transretinoico (ATRA)
IDARRUBICINA
ó
MITOXANTRONA
ó
DAUNOBLASTINA
45 mg/m2/día, VO, dividido en 3 tomas (c/ 8 hs) hasta RC
12 mg/m2/día x 3 días IV
Días 6 a 8
12 mg/m2/día x 3 días
2
60 mg/m /día x 3 días
IV
Días 6 a 8
IV
Días 6 a 8
CONSOLIDACION (una vez obtenida la remisión hematológica).
Verificar remisión molecular mediante estudio por PCR
Consolidación 1
IDARRUBICINA
ATRA
5-7 mg/m2/día
45 mg/m2/día
IV
VO
Días 1 a 4
Días 1 a 15
La dosis de antraciclina se determina de acuerdo a riesgo pronóstico:
* Riesgo favorable
GB < 10.000/mm3 y plaquetas > 40.000/mm3
* Riesgo estándar
GB < 10.000/mm3 y plaquetas < 40.000/mm3
* Riesgo desfavorable
GB > 10.000/mm3
Dosis de idarrubicina:
5 mg/m2/dosis para riesgo favorable y 7 mg/m2/dosis para riesgo estándar
y desfavorable.
Consolidación 2
MITOXANTRONA
ATRA
10 mg/m2/día
45 mg/m2/día
IV
VO
Días 1 a 5
Días 1 a 15
Consolidación 3
IDARRUBICINA
ATRA
12 mg/m2/día
45 mg/m2
IV
VO
Día 1
Días 1 al 15
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS en los períodos de citopenia
Existen consolidaciones con ALTAS DOSIS DE CITARABINA
MANTENIMIENTO
Una vez concluidas las consolidaciones, y con PCR negativa
ATRA
45 mg/m2/día
VO
Días 1 al 15 cada
3 meses x 2 años
Total de 4 ciclos por año y 8 en dos años alternando:
* ATRA + METOTREXATO 15 mg/m2/semanal. IM
* ATRA + 6-MERCAPTOPURINA 90 mg/m2/día.VO
LEUCEMIA PROMIELOCITICA EN RECAIDA
INDUCCION:
TRIOXIDO DE ARSENICO
0.15 mg/kg/diaIV en infusión de 2 hs/día
Dosis máxima acumulativa: 60 dosis
CONSOLIDACION:
TRIOXIDO DE ARSENICO
0.15 mg/kg/díaIV en infusión de 2 hs 5 días por semana
Dosis máxima acumulativa: 25 dosis
400 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
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ONCOHEMATOLOGIA 401
LEUCEMIA AGUDA
LINFOBLASTICA (LLA)
En el Instituto sólo se tratan LLA del adulto
(> de 16 años)
La LLA es una proliferación clonal de células
linfoides inmaduras, de linaje B o T.
En adultos representa un 15 a 20% de las
leucemias agudas.
DIAGNOSTICO
• Interrogatorio y examen físico.
• Laboratorio hematológico.
• Aspirado de MO (más del 30% de infiltración por linfoblastos).
• Citoquímica (más útil en LMA):
mieloperoxidasa y esterasas negativas. PAS
positivo en 80% de los casos.
• Inmunofenotipo: el diagnóstico de LLA se
basa en el inmunofenotipo. Se debe tener al
menos un marcador altamente sensible (CD
19 ó CD 7) y uno específico (CD 79ª
citoplasmático ó CD 3 citoplasmático), según
sea linaje B o T.
• Estudio citogenético y biología
molecular. El número de cromosomas y las
alteraciones estructurales tienen valor pronóstico. La hiperdiploidía y el gen de fusión
TEL-AML 1 se asocian con pronóstico favorable, mientras que la hipodiplodía, la t (9;22)
con el gen de fusión bcr-abl y el
reordenamiento del gen MLL se asocian a
una pobre evolución.
• Punción lumbar para diagnóstico y profilaxis del SNC.
CLASIFICACION
CLASIFICACION MORFOLOGICA SEGUN GRUPO FAB
• L1: linfoblástica homogénea.
• L2: linfoblástica heterogénea.
• L3: fenotipo B maduro (Burkitt).
CLASIFICACION INMUNOLOGICA
LINAJE B: CD 19 + y/o CD 79ª + y/o CD
22 + (deben ser positivos al menos dos de los
tres marcadores).
- B I LLA proB
No
expresan
otros
antígenos de diferenciación.
- B II LLA común CD 10 +.
- B III LLA pre B
Ig M citoplasmática +.
- B IV LLA B madura Ig citoplasmática o de sup.
kappa o lambda +.
LINAJE T: CD 3 citoplasmático o de membrana +.
- T I LLA pro T
CD 7 +.
- T II LLA pre T
CD 2 + y/o CD 5 + y/o CD
8 +.
- T III LLA T cortical CD Ia +.
- T IV LLA T madura CD 3 de membrana +, CD Ia -.
FACTORES DE MAL PRONOSTICO
• Recuento inicial de glóbulos > 25.000/mm3.
• Edad < de 2 y > de 10 años.
• Tiempo para obtener remisión completa >
de 28 días.
• Cariotipo con t (9;22) ó t (4;11).
• Compromiso de SNC.
• Inmunofenotipo pre T y LLA con marcadores
mieloides.
TRATAMIENTO
Los pacientes adultos tratados con quimioterapia intensiva obtienen tasas de remisión completa (RC) de 75% y de curación del 30 a 40%.
En el Instituto seguimos el esquema terapéutico basado en el grupo alemán (BFM) y del
Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia
Aguda (GATLA) (165, 166). Dicho esquema terapéutico consta de 4 fases:
a. Inducción de la remisión. El objetivo es lograr
la RC con restauración de la hematopoyesis
normal. Usamos la asociación de vincristina,
corticoides y un antraciclínico, con o sin el
agregado de L-asparaginasa. Esta fase dura
28 días. Al finalizar se evalúa la respuesta
mediante aspirado de MO.
b. Terapia de consolidación (intensificación). Disminuye la aparición de clones resistentes. Se
402 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
ha demostrado que una terapia intensiva
multidroga luego de la inducción, es capaz
de prolongar la remisión. Se basa en el
agregado temprano de ciclofosfamida y
citosina arabinósido, junto
con 6mercaptopurina VO; una fase de metotrexate
en dosis altas o intermedias, y un período de
reinducción y reintensificación. Este período
del tratamiento dura aproximadamente 20
semanas. Previo al comienzo de la reinducción
se debe realizar nuevamente aspirado de
MO.
c. Terapia de mantenimiento. La LLA (con excepción de la LLA de células B maduras),
requiere de un tratamiento prolongado de
mantenimiento (hasta cumplir 24 a 36 meses). Se basa en la administración de
metotrexate
semanalmente
y
6mercaptopurina en forma diaria por VO. Se
hacen refuerzos trimestrales con vincristina,
prednisona y quimioterapia intratecal. Se
excluye a los pacientes con t (9;22) o
reordenamiento MLL que son llevados a trasplante de MO precozmente.
d. Profilaxis del SNC. Se utiliza triple inyección
intratecal (dexametasona, metotrexate y
citosina-arabinósido). Se comienza al inicio
del tratamiento y se mantiene a todo lo largo
de la duración del mismo.
ESQUEMA BFM
PACIENTES DE RIESGO ESTÁNDAR
FASE 1: INDUCCION
PREDNISONA
VINCRISTINA
DAUNORRUBICINA
L-ASPARAGINASA
60 mg/m2/día
1.5 mg/m2/día
40 mg/m2/día
6000 U/m2/día
Triple intratecal (TIT)
METOTREXATE
CITARABINA
DEXAMETASONA
15 mg
33 mg
4 mg
IV
IM
Días 1 y 15
PAMO (aspirado medular)
Días 0, 14 y 28
FASE II: INTENSIFICACION
CICLOFOSFAMIDA
1000 mg/m2/día
CITARABINA
3 gr/m2/día
MESNA
1 gr/m2/día
Gotas oftálmicas con dexametasona
FASE III. FASE M
METOTREXATE
Rescate leucovorínico:
LEUCOVORINA
LEUCOVORINA
6-MERCAPTOPURINA
PAMO
TIT
FASE IV: REINDUCCION
Corticoideoterapia.
DEXAMETASONA
DEXAMETASONA
DEXAMETASONA
DEXAMETASONA
DEXAMETASONA
DEXAMETASONA
VINCRISTINA
DOXORRUBICINA
TIT
VO
Días 1 al 28
Días 1, 8, 15 y 22
IV
Días 1, 8, 15 y 22
Días 8,10,12,15,17,19,22,24 y 26
IV
IV
IV continua
Días 1 y 2
Días 3 y 4
Días 1 y 2 (según criterio)
1500 mg/m2/dosis
IV
Días 1 y 15
30 mg/m2/dosis
3 mg/m2/dosis
60 mg/m2/día
IV
VO
horas 36 y 42 post MTX
horas 54, 66 y 78 post MTX
VO
Días 1 y 28
Día 1
Días 1 y 15
10 mg/m2/día
8 mg/m2/día
6 mg/m2/día
4 mg/m2/día
2 mg/m2/día
1 mg/m2/día
1.5 mg/m2/día
30 mg/m2/día
VO
VO
VO
VO
VO
VO
IV
IV
Días 1 a 7 (7 días)
Días 8 a 14 (7 días)
Días 15 a 21 (7 días)
Días 22 a 28 (7 días)
Días 29 a 31 (3 días)
Días 31 a 33 (3 días)
Días 1, 8, 15 y 22
Días 1, 8, 15 y 22
Días 1 y 15 (si el paciente no recibió RT craneal)
ONCOHEMATOLOGIA 403
PAMO
FASE V
CICLOFOSFAMIDA
CITARABINA
6-MERCAPTOPURINA
PAMO
TIT
Día 1
1 gr/m2/día
IV
75 mg/m2/día x 4 días x 4 sem
60 mg/m2/día
VO
Día 1
Días 1 a 4, 8 a 11, 15 a 18, 22 a 25
Días 1 al 28
Día 1
Días 1 y 28
FASE VI: MANTENIMIENTO
6-MERCAPTOPURINA
METOTREXATE
60 mg/m2/día
20 mg/m2/semanal
VO
REFUERZOS (9 en total)
Meses 2-8-14
CICLOFOSFAMIDA
CITARABINA
1 gr/m2/día
1 gr/m2/día
IV
IV
Día 1
Día 1
Meses 4-10-16:
CITARABINA
ETOPOSIDO
150 mg/m2/día
100 mg/m2/día
IV
Días 1 al 5
Días 1 al 5
1500 mg/m2/día
IV
Días 1 y 15
60 mg/m2/día
VO
Meses 6-12-18
METOTREXATE
Rescate leucovorínico
6-MERCAPTOPURINA
PAMO y TIT
antes de c/ refuerzo
PACIENTES DE ALTO RIESGO
FASE I, FASE II y FASE III iguales
FASE IV y V: FLAG-Ida
FLAG-Ida
FLUDARABINA
CITARABINA
FILGRASTIM
IDARRUBICINA
Días 1, 2, 3 y 4
30 mg/m2/día, infusión de 30 minutos
2000 mg/m2/día, infusión de 4 horas, luego de completar la
fludarabina
Días 1, 2, 3 y 4
400 mcrg/día
desde día 0 (24
horas antes de iniciar la QT) hasta recuperación de polimorfonucleares
12 mg/m2/día (post-CITARABINA)
Días 2, 3 y 4 Gotas oftálmicas
con dexametasona
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del
tratamiento.
Otros grupos proponen el tratamiento de la LLA del adulto con esquemas tipo Hyper-C-VAD,
utilizando dosis altas de metotrexate y citosina arabinósido en ciclos pares, y una combinación de
doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y corticoides en los ciclos impares, con profilaxis del SNC
en ambas fases (167)
HyperCVAD: alterna 4 ciclos A y 4 ciclos B
FASE A (ciclos 1, 3, 5 y 7)
CICLOFOSFAMIDA
DOXORRUBICINA
VINCRISTINA
DEXAMETASONA
MESNA
FILGRASTIM
300 mg/m2
IV (en 3 hs)
c/12 hs. Días 1 al 3 (6 dosis)
50 mg/m2
IV
Día 4
1.4 mg/m2
IV
Día 4 y 11
40 mg IV ó VODías 1 al 4 y 11 al 14
2
600 mg/m IV continua
Días 1 al 3.
Comenzar 1 hora antes de la ciclofosfamida y finalizar por lo menos
6 hs después de última dosis de CFM
hasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del
día 5 hasta polimorfonucleares > de 3000/mm3
404 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
FASE B (ciclos 2, 4, 6 y 8)
METOTREXATE
METOTREXATE
CITARABINA
LEUCOVORINA
LEUCOVORINA
200 mg/m2
IV (en 2 hs)
Día 1
800 mg/m2
IV (en 22 hs)
Día 1
3000 mg/m2 IV (en 2 hs) c/12
Días 2 y 3 (4 dosis)
50 mg
IV c/6 hs empezando 12 hs después del
final del goteo de MTX x 2 dosis
15 mg
VO c/6 hs x 6 dosis
FILGRASTIM
hasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del
día 5 hasta polimorfonucleares > de 3000/mm3
Gotas oftálmicas con dexametasona
Triple intratecal (TIT)
METOTREXATE
CITARABINA
DEXAMETASONA
con cada ciclo de tratamiento:
15 mg
33 mg
4 mg
LEUCEMIA
LINFOBLASTICA
AGUDA
CROMOSOMA FILADELFIA POSITIVA (Phi +)
TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO CONVENCIONAL + IMATINIB 400 mg a 800 mg/día, VO,
ó DASATINIB 70 mg 2 veces x día VO (en los
casos de resistencia o
intolerancia al IMATINIB) (168)
Factores estimulantes de colonias en dosis y
duración necesarias para mantener continuidad
del tratamiento.
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE MÉDULA ÓSEA.
Se lo indica en:
FLAG-Ida
FLUDARABINA
CITARABINA
FILGRASTIM
IDARRUBICINA
• Primera remisión completa: en pacientes con
factores de mal pronóstico, como la t (9;22)
bcr-abl, t (4;11) MLL-AF4.
• Pacientes refractarios al tratamiento de inducción o que hayan tardado más de 4
semanas en lograr la RC.
• Segunda remisión completa.
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA DEL
ADULTO EN RECAIDA o RESISTENTE
Comprende desde inducción similar al protocolo inicial y protocolo FLAG-Ida
30 mg/m2/día, infusión de 30 minutos
Días 1, 2, 3 y 4
2000 mg/m2/día, infusión de 4 horas , luego de completar la
fludarabina
Días 1, 2, 3 y 4
400 mcrg/día
Desde día 0 (24
horas antes de iniciar la QT) hasta recuperación de polimorfonucleares
12 mg/m2/día (post-CITARABINA)
Días 2, 3 y 4
Gotas oftálmicas
con dexametasona
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ONCOHEMATOLOGIA 405
7. SINDROMES
MIELODISPLASICOS (SMD)
INTRODUCCION
Se trata de procesos malignos a partir de un
desorden clonal de células progenitoras
pluripotentes, cuya forma de expresión más común es a través de una hematopoyesis ineficaz
la cual se traduce en celularidad aumentada en
médula ósea con citopenias en sangre periférica
de grado variable.
Presentan alteraciones morfológicas y funcionales en más de una línea celular.
Evolucionan en forma variable, habitualmente subaguda, con frecuente transformación
blástica.
Existen presentaciones infrecuentes con médula ósea hipocelular o con algunos rasgos de
superposición con sindromes mieloproliferativos
Predominan en mayores de 60 años. Con
menor frecuencia, se pueden presentar en edades tempranas, lo cual requiere un enfoque
terapéutico particular.
Se identifican formas primarias, formas secundarias inducidas por mutágenos, y formas
con predisposición hereditaria.
CLASIFICACION
Durante muchos años se utilizó la clasificación FAB basada en criterios morfológicos
(citológicos y citoquímicos). (Tabla 7.1).
Más recientemente, la WHO introdujo innovaciones en los criterios diagnósticos, tales como
la necesidad del compromiso de dos linajes para
el diagnóstico de sindrome mielodisplásico, la
eliminación el subtipo AREB-t al incluirlo dentro
de las leucemias agudas mieloblásticas, y define
dos nuevas categorías: la citopenia refractaria
con displasia multilineal y el sindrome
mielodisplásico inclasificable (Tabla 7.2)
TABLA 7.1.
CLASIFICACION FAB
1. ANEMIA REFRACTARIA (AR): menos de 5%
de blastos en MO.
2. ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS ANILLADOS (ARSA): < 5% de
blastos en MO y > 15% de sideroblastos en
anillo.
3. AR CON EXCESO DE BLASTOS (AREB): 5 a
20% de blastos en MO.
4. AR CON EXCESO DE BLASTOS EN TRANSFORMACION (AREB-T): > 20 % de blastos
en MO: SMD/LMA.
5. LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA
(LMMC): monocitosis > de 1000 por mm3
en sangre periférica. Con leucocitosis > de
12000 por mm3 comparte algunos criterios
con sindrome mieloproliferativo (SMD/SMP).
TABLA 7.2.
CLASIFICACION OMS
• Anemia refractaria (AR).
• con sideroblastos en anillo (ARSA).
• sin sideroblastos en anillo.
• Citopenia refractaria con displasia multilineal.
• Anemia refractaria con exceso de blastos.
• Síndrome 5q-.
• Síndrome mielodisplásico inclasificable.
En esta clasificación, la leucemia
mielomonocítica crónica se incluye dentro de la
categoría de síndromes mielodisplásicos/
mieloproliferativos, junto con la leucemia mieloide
crónica atípica y la leucemia mielomonocítica
juvenil.
PRONOSTICO
AR y ARSA tienen en general mejores perspectivas, pero para evaluar el pronóstico es necesario
tener en cuenta otros parámetros, como la existencia o no de alteraciones citogenéticas y el tipo
de las mismas (Tabla 7.3.), junto con el número de
citopenias periféricas y el porcentaje de blastos en
la médula ósea: sistema de puntuación pronóstica
internacional o IPSS (Tabla 7.4)
Si no se dispusiera del cariotipo, puede
recurrirse a índices pronósticos que consideran
406 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
edad, grado de citopenias periféricas y porcentaje de blastos en médula ósea (Tabla 7.5). Algunos autores agregan el valor de la LDH.
• Alteración aislada del cromosoma 20.
• Alteración aislada del cromosoma Y.
TABLA 7.3.
ALTERACIONES CITOGENETICAS EN SMD.
GRUPOS PRONOSTICOS.
INTERMEDIO
• Trisomía cromosoma 8.
• Otras alteraciones cromosómicas aisladas.
• Doble alteración cromosómica.
BUENO
• Cariotipo normal (60%).
• Alteración aislada del cromosoma 5.
DESFAVORABLE
• Anomalía del cromosoma 7.
• Más de dos anomalías cromosómicas.
TABLA 7.4.
SMD. SISTEMA DE PUNTUACION PRONOSTICA INTERNACIONAL (IPSS)
VARIABLE PRONOSTICA
0
0.5
<5
5 - 10
Cariotipo
Bueno
Intermedio
Citopenias
0/1
2/3
% Blastos en MO
Bajo Riesgo
Riesgo Intermedio
Riesgo Intermedio
Alto riesgo
1
1.5
2
11 - 20
21 - 30
Malo
0
0.5 - 1
1.5 - 2
>2
TABLA 7.5.
SMD. INDICES PRONOSTICOS SIN CARIOTIPO
Bournemouth
Hemoglobina
Neutrófilos
Plaquetas
Blastos en MO
0
>
>
>
<
Español (IPE)
Blastos en MO
Plaquetas
Edad (años)
0
<5
> 100
< 60
1
<
<
<
>
10
2.5 y < 16
100
5
1
5 - 10
51-100
> 60
10
2.5 ó > 16
100
5
2
11 - 30
< 50
Referencias: Hemoglobina (gr/dl), Neutrófilos (x 109/l), Plaquetas (x 10 9/l), Blastos en MO (%).
GRUPOS DE RIESGO
BAJO
INTERMEDIO2
ALTO
0 -1
-3
4
ONCOHEMATOLOGIA 407
TRATAMIENTO
RECURSOS TERAPEUTICOS
a. Poliquimioterapia y/o trasplante de médula
ósea (autólogo o alogénico).
b. Monoquimioterapia: citosina-arabinósido en
dosis bajas
c. Agentes hipometilantes: drogas que neutralizan una de las enzimas más importantes de
la transcripción celular, la DNA
metiltransferasa. Comprenden:
• 5-AZACITIDINA: se administra por vía SC
en dosis de 75 mg/kg/día por 7 días cada
4 semanas. Rtas globales del 60%, con
disminuición del riesgo de transformación a LMA, mejoría de la calidad de vida
y de la sobrevida global, siendo efectiva
para todos los subtipos de SMD (169,
170, 171)
• DECITABINE. Se administra por vía IV.
Tasa de respuesta similar a la 5-Azacitidina
con respuesta citogenética del 31%. Dosis de 20 mg/m2/día x 5 días cada 4
semanas, con respuestas globales del 81%
(RC 37%, RP 8% y beneficio clínico en
36%). Se requieren más de dos ciclos para
obtener algún tipo de respuesta (172,
173, 174)
d. Antiangiogénicos e inmunomodulares: talidomida, corticoides, danazol.
e. Inhibidores de la apoptosis: amifostina
f. Inmunosupresores: globulina antilinfocítica,
ciclosporina, corticoides
g. Inductores de la diferenciación celular: derivados del ácido retinoico, derivados de la
vitamina D3, interferon, citosina-arabinósido
en dosis bajas
h. Estimulantes de crecimiento hematopoyético:
factores estimulantes de colonias
granulocíticas, granulocíticas-macrofágicas,
eritropoyetina.
e. Soporte
El tratamiento de los pacientes con SMD
deberá ser definido en forma individual, considerando la edad, el estado funcional y los factores
pronósticos (IPSS) (169).
Las estrategias terapéuticas actuales
involucran distintos objetivos: mejoría de las
citopenias, disminución del requerimiento
transfusional y de las complicaciones infecciosas,
mejoría en la calidad de vida, impacto favorable
en la sobrevida y potencialidad de curación.
De esta manera, frente a un paciente joven,
con IPSS intermedio-alto se plantearán tratamientos potencialmente curativos con quimioterapia intensiva y trasplante de médula ósea
En cambio en pacientes de edad avanzada
con comorbilidades y mal estado funcional, independientemente del IPSS, un tratamiento basado sólo en medidas de soporte puede ser una
opción válida, teniendo en cuenta como objetivo
la mejoría en la calidad de vida.
El reconocimiento de dichos objetivos y la
evaluación de cada paciente en forma individual,
constituyen los principales factores de selección
terapeútica.
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408 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
8. COAGULACION EN
ONCOLOGIA. PAUTAS DE
PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE
LAS COMPLICACIONES
TROMBOEMBOLICAS EN
PACIENTES ONCOLOGICOS
El cáncer es considerado factor de riesgo para
eventos tromboembólicos, contribuyendo en su
patogenia mediante múltiples mecanismos, frecuentemente simultáneos (176, 177, 178):
Alteraciones del flujo sanguíneo (reposo prolongado, compresión vascular).
Lesiones vasculares (cateterismos, citoquinas,
daño endotelial por radioterapia, quimioterapia,
hormonoterapia y cirugía).
Alteraciones del componente sanguíneo, tanto dependientes del huésped (monocitos,
plaquetas, células endoteliales) como dependientes del tumor (sustancias procoagulantes,
neovascularización, necrosis local).
Los mecanismos procoagulantes involucrados
en el cáncer incluyen:
- Factor tisular de la célula neoplásica: activación de la coagulación a través del FVIIa,
sobre-expresado por las células tumorales, e
inducida su expresión por el efecto de las
citoquinas proinflamatorias (IL 1b, FNTb),
promotores de la angiogénesis y adhesión
celular, favoreciendo el crecimiento tumoral y
metástasis.
- Activación del factor X por la célula neoplásica
tanto activación enzimática mediante la sustancia procoagulante del cáncer (presente en
células tumorales y tejidos embrionarios, y
ausente en tejidos normales diferenciados,
como activación no enzimática.
- Producción de citoquinas procoagulantes por
parte de las células neoplásicas a través de:
- mecanismos indirectos: citoquinas
inflamatorias sintetizadas y liberadas por
las células tumorales
- mecanismos directos: interacción de las
células tumorales adheridas al endotelio
a través de moléculas de adhesión (VCAM1; ICAM1-2; E-selectina)
- Activación de la capacidad procoagulante en
el sistema monocito macrófago (directamen-
te o en forma inmune mediada por linfocitos
T).
- Modificación de la actividad trombolítica (directamente o mediada por linfocitos T).
- Activación plaquetaria.
- Sobreexpresión de la hepsina: activación directa del FVII.
La profilaxis de las complicaciones
tromboembólicas en los pacientes oncológicos
(179, 180, 181, 182, 183)
se puede efectuar con:
- Heparina convencional
- Heparina de bajo peso molecular (HBPM):
enoxaparina, nadroparina, bemiparina
- Anticoagulantes orales (acenocumarol,
warfarina)
PACIENTES CON COMPRESIÓN VENOSA POR
MASA TUMORAL
• Profilaxis hasta desaparición del componente
compresivo con heparina convencional (5000
U c/ 8 hs) o HBPM.
CIRUGÍA ABDOMINAL NEOPLÁSICA
Alta incidencia de complicaciones trombóticas
cuando no se hace profilaxis. “Cualquier método
de profilaxis es mejor que nada”.
• Heparina convencional 5000 U c/ 8 hs.
• HBPM a dosis de paciente de alto riesgo (por
ejemplo 40 mg de enoxaparina sódica).
• Métodos mecánicos (compresión neumática
intermitente en intraquirúrgico, vendas elásticas, etc).
El tratamiento con heparina (convencional o
HBPM) se comenzará 12 horas antes de la cirugía
en dosis única y se reiniciará 10-12 horas post
quirúrgica dependiendo de la evolución.
El tratamiento se mantendrá 10 días aproximadamente (hasta que el paciente deambule).
En síntesis se recomienda:
• Pacientes de bajo riesgo: aplicar algún
método de profilaxis.
ONCOHEMATOLOGIA 409
• Pacientes de alto riesgo: combinar método
mecánico + farmacológico (heparina convencional o HBPM).
CIRUGÍA GINECOLÓGICA NEOPLÁSICA
• Heparina convencional c/ 8 hs (2 a 9 dosis
antes de la cirugía), es el método de elección.
• HBPM.
• Compresión neumática intraquirúrgica y durante los 5 días posteriores.
El tratamiento con heparina convencional o
HBPM se mantendrá hasta que la paciente
deambule.
NEUROCIRUGÍA POR TUMOR
FACTORES DE RIESGO:
• Cirugía intracraneal > cirugía espinal
• Neoplasia activa
• Duración del procedimiento
• Déficit neurológico en las extremidades
• Edad avanzada
• Cirugía por tumores cerebrales malignos
• Compresión neumática intermitente (CNI) por
5 días en el postoperatorio. Reducción del
riesgo relativo del 68% (sin CNI: 22%, con
CNI: 7%)
• Medias elásticas. Su combinación con
heparina postoperatoria aumenta su eficacia
• HBPM + medias elásticas. Aparentemente la
enoxaparina tendría menor incidencia de sangrado.
No dar heparina antes de cumplidas 18 horas
de la cirugía.
En conclusión, todos los pacientes sometidos
a cirugía oncológica, deberían recibir
tromboprofilaxis. Se usará profilaxis mecánica
(CNI), en cirugía intracraneal. La heparina
postoperatoria (HNF a dosis bajas o HBPM) podría ser una alternativa, sobre todo en pacientes
de alto riesgo de TEV, combinada con profilaxis
mecánica.
PACIENTES CON CATÉTERES CENTRALES
Numerosos trabajos han estudiado la incidencia de trombosis asociada a catéteres, la cual
sería la resultante del daño endotelial más la
activación local de la coagulación, sumado al
efecto de la infusión de QT y de la RT local.
Las últimas publicaciones indican que no
sería necesario efectuar profilaxis, dado que no
se observaron diferencias significativas en la incidencia de trombosis. En cambio, la profilaxis
aumentaría el riesgo de complicaciones
hemorrágicas.
PACIENTES CON CÁNCER Y ACTIVIDAD
FISICA RESTRINGIDA
• Paciente neoplásico ambulatorio: hacer profilaxis sólo frente a situaciones concomitantes con alto riesgo de trombosis.
• Paciente neoplásico con reposo obligado: profilaxis con HBPM, heparina convencional o
warfarina en bajas dosis a fin de mantener
una razón internacional normatizada (RIN)
de 1.3 a 1.9.
PACIENTES EN TRATAMIENTO CON
TALIDOMIDA
La incidencia de trombosis en los pacientes
bajo tratamiento con talidomida se calcula en:
4.6% para los pacientes que sólo reciben talidomida, 15% para los que reciben la asociación de
talidomida + dexametasona, y 30.9% para los
pacientes con talidomida + otros esquemas
quimioterápicos. (Pathophisiology of Haemostasis
and Trombosis, 2003).
Los mecanismos fisiopatológicos involucrados
incluyen el aumento del factor VIII, el aumento
del factor vW, la resistencia a la proteína C
activada y la injuria endotelial.
Las inicidencia de complicaciones
tromboembòlicas es mayor durante los tres primeros meses de citorreducción.
Si bien no existe consenso sobre la indicación
de anticoagulación en estos pacientes, se considera que los mismos deben ser sometidos a
profilaxis antitrombótica durante el tratamiento
con talidomida.
ESTADIOS AVANZADOS DE CANCER DE
MAMA, BAJO TRAT. QT Y/O CON TAMOXIFENO
• Tampoco existe consenso sobre la indicación
sistemática de profilaxis antitrombótica en
estas pacientes. El mecanismo favorecedor
de la trombosis sería la disminución de los
inhibidores naturales de la coagulación
(antitrombina, proteína S y proteína C) y el
aumento del PAI-1
Algunos autores recomiendan:
• Warfarina 1 mg/día por 6 semanas. Luego se
mantiene RIN de 1.3 a 1.9 por 6 meses.
• Heparina convencional en bajas dosis o HBPM
durante 5 semanas.
TUMORES GINECOLÓGICOS CON
ANTECEDENTES DE RT PELVIANA
En una revisión de pacientes oncológicos con
complicaciones tromboembólicas en nuestra institución, hemos notado una elevada incidencia
410 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
de TVP en miembros inferiores en pacientes con
tumores ginecológicos, sin masa compresiva
venosa, pero con antecedentes de RT pelviana
(braquiterapia y/o RT externa).
La RT produce daño endotelial que favorecería la trombosis en el paciente oncológico, por lo
cual consideramos que esta condición debería
ser indicación de profilaxis antitrombótica.
PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
DE COMPLICACIONES TROMBOEMBOLICAS
EN PACIENTES ONCOLOGICOS
El tromboembolismo venoso es una complicación frecuente en pacientes con cáncer, y puede preceder a su diagnóstico en meses o años.
Las complicaciones tromboembólicas en estos pacientes incluyen una variedad de entidades:
• Tromboflebitis migratriz (S. Trousseau).
• Trombosis venosa profunda
(TVP).
• Trombosis venosa superficial (TVS).
• Tromboembolismo de pulmón (TEP).
• Coagulación intravascular diseminada (CID)
aguda y crónica.
• Trombosis mesentérica.
• Trombosis portal, hepática, esplénica.
• Trombosis arterial.
• Endocarditis no bacteriana.
• Complicaciones tromboembólicas vinculadas
a la quimioterapia:
- Enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD)
en trasplante de MO.
Accidente cerebrovascular (ACV) por Lasparaginasa. (La L-asparginasa inhibe la
producción de fibrinógeno, plasminógeno,
a2-antiplasmina, antitrombina, proteína
S y C)
- Alt. microvasculares por cisplatino.
- Púrpura trombótica trombocitopénica
(PTT) por mitomicina C.
El tratamiento de la complicación
tromboembólica en el paciente oncológico debe
ser personalizado, dado que se deberá:
- Decidir si el paciente será tratado o no,
de acuerdo a:
• Pronóstico.
• Estado funcional.
• Sensorio.
• Lesiones potencialmente sangrantes (urinarias, SNC, digestivas, etc).
• Efecto paliativo de la anticoagulación (dolor, edema), etc.
- Decidir tipo de anticoagulación:
• Heparina convencional seguida de
anticoagulantes orales.
• Heparina bajo peso molecular (HBPM) seguida de anticoagulantes orales.
• Trombolíticos.
• Filtro en vena cava inferior.
- Decidir intensidad de la anticoagulación oral
en pacientes bajo QT potencialmente
plaquetopenizante:
• Plaquetas > de 50.000: anticoagulación convencional.
• Plaquetas < de 50.000: mantener RIN en
menos de 3.
• Plaquetas < de 20.000 o plaquetopenia con
sangrado severo: suspender anticoagulación.
A pesar de dicha personalización, se han
intentado establecer pautas para el diagnóstico
y tratamiento de la enfermedad tromboembólica
en el paciente oncológico.
TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA (TVP)
- El enfoque diagnóstico inicial es igual al del
paciente no oncológico.
- El ecodoppler es el método diagnóstico de
elección para la TVP, dada su buena correlación con la flebografía convencional. En su
ausencia, la flebografía radioisotópica ofrece
una adecuada aproximación diagnóstica.
- Recordar que las alteraciones del flujo venoso pueden depender de compresión a nivel
pelviano (TAC , RMN).
- TVP de miembros inferiores: tratamiento convencional
con media elástica +
anticoagulación.
- Comenzar con HBPM a dosis anticoagulante
o con heparina convencional, ajustando la
dosis a fin de llevar el KPTT a 1.5 a 2.5 del
valor basal.
- La anticoagulación oral se inicia simultáneamente, suspendiendo la heparina cuando se
alcance RIN de 2 a 3.
- TVP de miembros superiores: heparina seguida de anticoagulación oral. No es indicación
absoluta de tratamiento con trombolíticos.
Los mismos se utilizan cuando se trata de
trombosis de catéteres.
- En las TVP con gran componente cerúleo que
no mejore con la anticoagulación, se pueden
agregar bajas dosis de corticoides y
fenformina (1 comprimido c/ 12 hs por 1
semana y luego 1 comprimido/día). La
fenformina estimula al sistema fibrinolítico
del endotelio vascular.
- El sindrome post-flebítico no se correlaciona
con el cáncer, sino con la trombosis recurrente homolateral.
ONCOHEMATOLOGIA 411
TROMBOEMBOLISMO PULMONAR (TEP)
- Enfoque diagnóstico convencional:
centellograma de ventilación perfusión.
- Internación. Anticoagulación con HBPM o
heparina sódica (IV continua) seguida de
anticoagulación oral.
- Trombolíticos: sólo en TEP masivo y cuando
se presume buena sobrevida por el tumor de
base.
TROMBOSIS DE CATETERES
• No oclusivas:
se diagnostican con los métodos de detección.
• Oclusivas:
heparina.
• Sintomáticas:
trombolíticos.
Cuando se retira un catéter con trombosis, se
debe mantener la anticoagulación por 6 semanas.
RECURRENCIAS DE LA ENFERMEDAD
TROMBOEMBÓLICA
• Las recurrencias son más frecuentes al
discontinuar el tratamiento, pero la incidencia real es desconocida.
• Suele haber recurrencias con niveles terapéuticos de anticoagulación.
• Ante la recurrencia, se administrará un nuevo
curso de heparina, seguida de anticoagulación
oral llevando el RIN a 3 a 4.5.
• Si fracasa, se administrará heparina subcutánea en forma prolongada (no menos de tres
meses).
• Se puede considerar el filtro en vena cava
inferior para las fallas a la heparina.
Sindrome de Trousseau: suele ser resistente a
los anticoagulantes orales, requiriendo heparina
en forma permanente.
PACIENTES CON TUMORES PRIMARIOS o MTS
EN SNC
• Tratamiento personalizado.
• Aparentemente podrían ser manejados en
forma segura con anticoagulantes.
• Evitar anticoagulantes en pacientes con MTS
cerebrales sangrantes (melanoma, ca renal,
etc).
El tratamiento anticoagulante se debe mantener mientras el tumor se halle en actividad o se
continúe con el tratamiento quimioterápico, independientemente de la duración habitual de
los tratamientos anticoagulantes en las complicaciones tromboembólicas.
COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) EN PACIENTES CON NEOPLASIAS
ETIOPATOGENIA
Resulta de una activación general de la
hemostasia, que provoca consumo de plaquetas,
factores de coagulación e inhibidores, con exacerbación secundaria de la fibrinólisis
A la instalación de esta situación contribuyen
alteraciones creadas tanto por el tumor en sí
mismo como por eventos concomitantes que
frecuentemente se asocian (sepsis).
CLINICA
Los signos precoces más comunes son
petequias, hematomas, sangrado no justificado
por heridas o sitios de venopuntura, y el hallazgo
de plaquetopenia.
Su evolución puede ser aguda o crónica, de
acuerdo con el grado de activación de la
hemostasia y a la intensidad de los estímulos
desencadenantes.
En las formas crónicas, predominan las manifestaciones trombóticas
DIAGNOSTICO
Para hacerlo nos manejamos con elementos
básicos como el examen del extendido de sangre
periférica, el recuento plaquetario, las determinaciones del tiempo de protombina y del KPTT, y
las dosificaciones de fibrinógeno, productos de
degradación del fibrinógeno (pdf), dímero D,
inhibidores fisiológicos de la coagulación
(antitrombina III, sistema de la proteina C)
Estas determinaciones cumplen en general
con el objetivo de hacer diagnóstico de CID,
establecer su carácter agudo o crónico, y diferenciarla de otras entidades como la fibrinólisis primaria y la púrpura trombótica trombocitopénica
(PTT), condiciones que pueden también presentarse en asociación con neoplasias.
TRATAMIENTO
Es individualizado, y adaptado a la complejidad que habitualmente nos plantea el paciente
con cáncer (184).
No siempre hacer el diagnóstico justifica la
administración de terapéutica activa.
Una vez decidida la iniciación del tratamiento, el mismo sigue los lineamientos corrientes:
tratamiento de los factores desencadenantes subyacentes, heparina, terapia sustitutiva con
plaquetas, hematíes desplasmatizados y plasma
fresco congelado. Este último puede ser reemplazado por antitrombina III y crioprecipitados
según disponibilidad.
412 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
El uso de heparina es controvertido. De presentar púrpura necrótica, TEP, hipotensión persistente con daño en órgano blanco, se indicará
heparina no fraccionada en bomba de infusión
continua a bajas dosis: 10.000 a 15.000 U/
24horas (no subcutánea por la mala perfusión
asociada).
BIBLIOGRAFIA
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angiogenesis in cancer. Current Opin Hematol
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recombinant human activated protein C for severe
sepsis. N Engl J Med. 2001; 344: 699-709.
ANEXO A
ESCALA E.C.O.G. PARA ESTADO FUNCIONAL
(PERFORMANCE STATUS o P.S.)
GRADO NIVEL DE ACTIVIDAD
0 Actividad total, sin restricciones. (Karnofsky
90-100%).
1. Totalmente ambulatorio. Restringido para actividades físicas extenuantes. Capaz de realizar actividades livianas o de naturaleza sedentaria. (Karnofsky 70-80%).
2. Ambulatorio y capaz de autocuidado. Incapacidad para cualquier actividad laboral. En
pie > del 50% de las horas de vigilia.
(Karnofsky 50-60%)
3. Capacidad para autocuidado sólo en forma
limitada. Confinado en la cama o en una silla
> del 50% de las horas de vigilia. (Karnofsky
30-40%)
4. Incapacidad total. Incapaz de cualquier actividad de autocuidado. Totalmente confinado
a reposo en cama o en una silla. (Karnofsky
10-20%)