Download Leishmaniasis Cutánea Americana

 Red de Sociedades Científicas Médicas Venezolanas Comisión de Epidemiología Alerta Epidemiológica No 195 9 de julio de 2011. Homenaje al Dr. Jacinto Convit (1913-­‐) y a la Parasitología Nacional Imagen: Estampas. El Universal NATALIA BRAND | DOMINGO 4 DE OCTUBRE DE 2009 Leishmaniasis Consideraciones generales y epidemiológicas José Félix. Oletta L. Ana C. Carvajal Saúl O. Peña 1 I.
Introducción La leishmaniasis [ICD-­‐10: B55.9] es una enfermedad parasitaria producida por unas 20 diferentes especies de protozoarios pertenecientes al género Leishmania Ross, 1903. Es transmitida al ser humano por la picadura de insectos de la familia Psychodidae, género Phlebotomus en Europa, Medio Oriente, Asia y África; y género Lutzomyia en América y mantenida en la naturaleza por al menos 100 especies de mamíferos que actúan como potenciales reservorios del parásito (WHO, 1990; OMS, 2007). (1,2) Unas 350 millones de personas están expuestas al riesgo de contraer la enfermedad en 88 países del mundo, en su mayoría se trata de personas en situación de pobreza en áreas de escasos recursos económicos o con mala distribución de sus riquezas. Se estima una prevalencia de 14 millones de personas y una incidencia anual de aproximadamente dos millones de casos nuevos: 500.000 de leishmaniasis visceral (LV) (el 90% en Bangladesh, Brasil, India, Nepal y Sudán), y 1.500.000 casos de las diversas formas clínicas de leishmaniasis cutánea (LC) (el 90% de ellos en Afganistán, Arabia Saudita, Argelia, Brasil, Perú, Irán y Sudán) (OMS, 2007). (2) Es una de las enfermedades tropicales olvidadas o desatendidas, con una elevada morbi-­‐
mortalidad, según las estimaciones conduce a alrededor de 50.000 muertes al año fundamentalmente en casos de LV y a una carga de morbilidad calculada en 2.090.000 años de vida ajustados en función de la discapacidad, 1.250.000 corresponden a hombres y 840.000 a mujeres. Esta morbilidad representa a nivel mundial una de las más altas entre las enfermedades transmisibles (OMS, 2007). (2) II. Leishmaniasis en Venezuela El 15 de febrero de 1917, fue publicado por el Dr. Juan Iturbe el primer caso de leishmaniasis tegumentaria diagnosticado en Venezuela. (3) 50 años después, los investigadores Rafael Medina y Jesús Romero del Instituto de Medicina Tropical (4) en un extraordinario trabajo, que recibió el Premio Martín Vegas de la SVDCD en 1957, señalaban: ¨ En los últimos años la afección ha cobrado una significativa importancia, en relación con el notorio aumento observado en su incidencia, hasta llegar a constituir un verdadero problema en los medios rurales y semi-­‐selváticos del territorio nacional, que precisa, sin lugar a dudas, de una cabal atención sanitaria. Varios factores aparecen como responsables de este incremento: el crecimiento de la población humana, la invasión cada tez mayor de las zonas endémicas por personas sin ninguna defensa inmunológica, la intensificación de las exploraciones y explotaciones mineras, la incorporación de nueras y extensas áreas a la agricultura, la apertura de rías de comunicación a regiones que anteriormente eran prácticamente inaccesibles y la facilidad de traslado de los enfermos.¨ (4) www.svdcd.org.ve/revista/1957/Vol%201/DV-­‐1-­‐1957-­‐Est-­‐Leish.parte1.pdf 2 Dr. Juan Iturbe (1883-­‐1962)
Para entonces, la bibliografía nacional sobre esta dolencia era escasa. El trabajo de Romero y Medina puso en evidencia la endemicidad de la enfermedad en Venezuela en 19 entidades federales, luego de estudiar cientos de casos, mediante el enfoque experimental, la parasitología, la inmunología, el diagnóstico y el pronóstico de la enfermedad. (4) Dr. Rafael Medina Ramones 1912-­‐.2007. Algunas regiones fueron consideradas de alta endemicidad: Miranda, Yaracuy, sur de Bolívar, Trujillo y sur del Zulia. (4) La prevalencia variable de la enfermedad en diversas regiones del país se vinculó entonces con las condiciones climatológicas y fisiográficas que permiten el desarrollo completo de los insectos trasmisores. En ellas el ritmo de lluvias es generalmente intenso, abundando las quebradas y los ríos, estos últimos no llegándose a secar completamente en el verano; la vegetación es densa, combinándose los árboles de talla corpulenta con una flora intrincada de medianos y pequeños arbustos, que mantienen húmedos y sombríos estos sitios. Allí imperan durante todo el año condiciones de temperatura, húmeda relativa del aire, ritmo de vientos, cierto grado de oscuridad y recursos nutritivos, que en su conjunto 3 hacen factible el ciclo vital del vector, asegurando su procreación más o menos intensa. En la mayoría de los casos estos factores se conjugan de un modo natural en los campos y selvas del país, en otras el hombre mismo las crea o facilita, en las disposiciones de algunos sistemas de cultivo, especialmente en los del café y el cacao. (4) Las poblaciones situadas en la vecindad de estas zonas o enclavadas en ellas, eran las afectadas. ¨La infección se realiza cuando llegada la tarde o al anochecer, las hembras hematófagas abandonan su guarida y vuelan hasta las habitaciones humanas o bien cuando el individuo por algún motivo, generalmente en el desarrollo de faenas agrícolas, se expone a las picaduras infectantes yendo a los sitios cercanos a los criaderos. Así, pues, el ciclo de la enfermedad (hombre enfermo, vector, hombre sano) se mantiene unas veces porque el insecto invade el domicilio humano y otras por que el hombre se aproxima a las guaridas del vector. El número de insectos de un área sufre variaciones durante el año, aumentando o disminuyendo en correlación con los meses de lluvia o de verano, consecuencialmente las posibilidades de contraer la infección estarán en proporción con la abundancia de dichos insectos¨. (4) El Maestro Félix Pifano Capdevielle, fue investigador pionero en leishmaniasis, utilizó la intradermorreacción a gran escala, en muestras representativas de la población rural en áreas endémicas determinadas, fundamentándose en la respuesta alérgica a la infección como fenómeno de masa entre los habitantes que habían contraído la enfermedad. Uno de sus estudios epidemiológicos lo realizó en el Valle de Aroa, en el estado Yaracuy (región centro-­‐occidental del país), aplicando intradermorreacción con antígeno de L. brasiliensis a una población de 1.118 personas en el ambiente rural, incluyendo todos los grupos etarios, en uno y otro sexo, y con edades comprendidas entre 5 y 60 años, demostró reactividad en el 60% de la población, que a su vez presentaban cicatrices correspondientes a lesiones ulcerosas previas, y en 10% de campesinos que no presentaban cicatrices ostensibles, aparentemente sanos. (5) Dr. Félix Pifano C. 1912-­‐2003 Una completa revisión del tema (6) está disponible en la revista digital VITAE, Academia Biomédica Digital, Facultad de Medicina, UCV. destaca que la enfermedad es un serio problema de salud pública, en Venezuela; así, 4 durante el período 1970 – 2004 se observó un incremento continuo inter-­‐anual de nuevos casos. (7) Las manifestaciones más frecuentes son la leishmaniasis cutánea y la mucocutánea.(8) Mediante técnicas moleculares se han identificado casos de leishmaniasis cutánea en las distintas áreas endémicas del país como: los valles del sistema montañoso de la Costa, la depresión de Yaracuy, algunas regiones de los llanos y de los Andes, el sur del Orinoco, la zona montañosa y boscosa de Táchira, Mérida, Trujillo, Lara, Miranda y Sucre, además de los estados Carabobo y Aragua. (9,10) La incidencia de leishmaniasis cutánea era de 10 casos por cada 100.000 habitantes; la leishmaniasis cutánea localizada representa el 98,8% de los casos positivos, con la aparición de una sola lesión en 69% de ellos. (7) La leishmaniasis visceral es menos frecuente en Venezuela; sin embargo, se han identificado casos en las zonas rurales y en los terrenos aluvionales hasta 7 metros por encima del nivel del mar. (11) III. El vector En nuestro país, existen 100 especies de mosquitos del género Lutzomyia, 30 de ellas son antropófilas, (12). Algunas de ellas están asociados a la leishmaniasis tegumentaria y Lutzomyia longipalpis está asociada específicamente con la transmisión de la leishmaniasis visceral. Diversos nombres populares identifican a estos vectores, i.e., Moscas de arena, Tarayita, Palomilla y Angoleta. Anatómicamente se describen de tórax arqueado, alas lanceoladas, cuerpo piloso, patas largas y delicadas, abdomen largo y tubular. Estos insectos son pequeños, miden entre 1,5 a 3 mm, son de color amarillento y ojos oscuros. Viven en sitios húmedos y sombríos y tienen actividad crepuscular. Abundan en los meses calurosos y lluviosos. Realizan vuelos cortos con períodos de reposo, en pequeños saltos, aunque pueden cubrir distancias largas, en vuelo fijo direccional. No son comunes en zonas urbanas).(13,14) Las hembras son hematófagas y necesitan sangre para la maduración de los huevos. Luego de la fecundación depositan entre 40 y 70 huevos en un sitio húmedo y oscuro con abundante material orgánico. En este ambiente se desarrollan las larvas que luego se transforman a pupas, las cuales se convierten en imagos poco activos (insecto adulto que ha alcanzado su desarrollo completo y es capaz de reproducirse). Figura No 1 Hembras de Lutzomyia (tamaño 2-­‐3 mm) http://www.who.int/leishmaniasis/disease_epidemiology/en/, http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/trypanosomiasis.htm 5 Lu. longipalpis es considerado el vector de leishmaniasis visceral en Venezuela. Lu. Ovallesi de la región centro-­‐norte es la única especie confirmada con L. brazilensis, mientras que en los Andes, Lu. youngi es vector de leishmaniasis cutánea; en focos endémicos situados en regiones fronterizas con Colombia Lu. spinicrassa puede ser el vector responsable. (Feliciangeli MD , 1991 Vectors of Leishmaniases in Venezuela. Parassitologia. Dec;33 Suppl:229-­‐36.) La profilaxis para evitar la infección de enfermedades transmitidas por insectos incluye control del vector (mediante insecticidas de acción residual – DDT – en zonas de transmisión), eliminación de los reservorios o protección individual (repelentes varias veces al día y mosquiteros) (15,16). Es decir, el control eficiente de la densidad de mosquitos en una zona geográfica es fundamental para la erradicación de la enfermedad. Sin embargo, no siempre es posible implementarlo en las zonas alejadas de las ciudades y zonas urbanas y por eso deben buscarse sistemas alternativos de control del vector (17). En nuestro país la profilaxis a nivel del control del insecto vector, lamentablemente ha sido insuficiente. (6) IV. El parásito y su ciclo de vida La enfermedad es producida por protozoos parásitos intracelulares, pertenecientes a diferentes especies del género Leishmania, Los estudios morfológicos, bioquímicos, inmunológicos y genético-­‐moleculares, así como de las características biológicas de Leishmania realizados en modelos experimentales han permitido elaborar una clasificación taxonómica exhaustiva del parásito. Las especies de Leishmania que causan la enfermedad en humanos, así como la manifestación clínica que producen y la distribución geográfica han sido resumida por Locksley RM. Leishmaniasis. En: Harrinson’s Principles of Internal Medicine. 13° edition. DL Kasper, E Braunwald, A Fauci, SL Hauser, DL Longo, JL Jameson, eds. Mc Graw Hill. New York. 1994. Cap.175. pp.:897-­‐899. El ciclo de vida de Leishmania se desarrolla entre dos hospederos; Leishmania se comporta como parásito intracelular en macrófagos de vertebrados mamíferos y como parásito extracelular en el tubo digestivo del insecto vector (Figura 1.) La ruptura de los macrófagos infectados propaga la enfermedad. Los insectos ingieren sangre de un mamífero y regurgitan promastigotas en la piel del hospedero; estos son reconocidos por receptores de superficie de los macrófagos y células dendríticas y son fagocitados. Dentro de la célula hospedera los parásitos migran al fagolisosoma y se transforman a amastigotas, los cuales se multiplican intensamente por división binaria. La ruptura de los macrófagos infectados libera amastigotas, quienes son fagocitados por nuevos macrófagos; de esta forma se propaga la enfermedad. Los amastigotas ingeridos por nuevos insectos que chupan sangre de un hospedero infectado, se transforman en promastigotas en el tracto digestivo del insecto vector, donde permanecen de cuatro a siete días, se diferencian a infectivos, migran hacia la válvula cardíaca y bloquean la proboscis del insecto. (18) 6 Figura No 2 Ciclo de vida del parásito Traducido por: Ana C. Carvajal y José Félix Oletta L. Figura No 3 Promastigotas y amastigotas de leishmania www.stanford.edu 7 Los amastigotas de forma ovoide o esférica se alojan en el fagolisosoma (de pH ácido) de las células del sistema reticuloendotelial del hospedero. Miden de 2,0 a 6,0 micras de largo y 1,5 a 3,0 micras de ancho. Su núcleo es redondo y excéntrico, la mitocondria es rudimentaria y sus septos se continúan con el kinetoplasto en forma de bastón. Los promastigotas (de vida extracelular) son fusiformes; sus medidas varían de 10 a 20 micras de largo x 1,5 a 3,0 micras de ancho, dependiendo de la etapa de diferenciación, procíclica o inmadura, y metaciclíca o infectiva, (16) en la que se encuentren. Son flagelados, tienen núcleo central y citoplasma granulado. La superficie celular está cubierta de lipofosfoglicanos. Presentan un kinetoplasto cercano al bolsillo flagelar. Se alojan en el tubo digestivo del insecto vector y es el estadio que puede mantenerse en los cultivos in vitro. Esto quiere decir que durante su ciclo de vida, Leishmania está expuesta a condiciones físicas y químicas que supera debido a su capacidad de adaptación y a la activación de respuestas fisiológicas que garantizan su supervivencia.(6) En Venezuela se ha identificado: L. Amazonensis, L. Garnhami, L. Pifanoi, L. Venezuelensis, L. Brasiliensis, L. Panamensis, L. Colombiensis (12) Las variedades clínicas de la enfermedad están determinadas por la interrelación entre el parásito y su hospedero (tropismo de los parásitos). Las especies de Leishmania que producen manifestaciones cutáneas y mucocutáneas (dermotrópicas) son sensibles a temperaturas mayores de 35° C y se multiplican únicamente en áreas expuestas de la piel. Las especies que ocasionan las manifestaciones viscerales de la enfermedad (viscerotrópicas) requieren de 37° C para su diferenciación a amastigotas, por lo cual migran a la médula ósea, el bazo y el hígado. (19,20,21) V. Patogenia La patogenia de la leishmaniasis se debe a la destrucción celular provocada por la ruptura de los nidos de amastigotas acompañada de una reacción celular inflamatoria muy intensa. Histológicamente se observa que la primera reacción en el sitio de inoculación, es un infiltrado de histiocitos llenos de parásitos, el cual aumenta de tamaño para dar cabida a la creciente cantidad de parásitos. Posteriormente, se forma un infiltrado de neutrófilos y por último ocurre necrosis. Poco a poco estos histiocitos quedan sin parásitos y se convierten en células epitelioides, después de lo cual la reacción madura a granuloma. Durante esta transición aparecen en el exudado cantidades cada vez mayores de linfocitos y plasmocitos, en tanto que a lo largo de los vasos linfáticos de drenaje se forman lesiones satélites. La cura comienza entre los 3 a 6 meses de la aparición de la lesión, y se completa dentro un año o más. (22) VI. Manifestaciones Clínicas Se han descrito cuatro formas de leishmaniasis de acuerdo a la localización de las lesiones: leishmaniasis cutánea (LC) que produce ulceraciones en la piel expuesta, usualmente es autolimitante y confiere inmunidad. La leishmaniasis cutánea difusa (LCD) es rara, pero 8 puede ser grave cuando el sistema inmune no reacciona a la infección. La leishmaniasis mucocutánea (LM) o (Espundia en Perú) se caracteriza por úlceras en piel que se extienden a las mucosas de la nariz, boca y faringe, destruyendo el tejido. Es incapacitante y desfigurante, limita el habla. Finalmente, la leishmaniasis visceral (LV) o kala azar es la más severa, produce fiebre, pérdida de peso, hepatomegalia y esplenomegalia. Debido a la inmunosupresión que produce favorece la aparición de tuberculosis, neumonía y diarrea. Tiene alta mortalidad incluso con tratamiento (6,16) En el Nuevo Mundo, la enfermedad es denominada leishmaniasis cutánea americana. Existen individuos inmuno-­‐competentes con leishmaniasis cutánea localizada que presentan una respuesta inmune celular adecuada y lesiones bien definidas. Por otro lado, se encuentran individuos que presentan una anergia selectiva frente al parásito, la cual conduce a la diseminación del mismo y de la enfermedad y que al final resultan con leishmaniasis cutánea difusa, de frecuencia muy baja. La leishmaniasis tiene un amplio espectro clínico, histopatológico e inmunológico. (32) En la leishmaniasis cutánea localizada, la lesión primaria es una pápula eritematosa que aparece de dos a ocho semanas después de la picadura del insecto vector, crece lenta y progresivamente, evolucionando a una o varias úlceras, las cuales aparecen, fundamentalmente, en las partes expuestas del cuerpo. Presentan bordes irregulares y son indoloras. Muchas de las úlceras involucionan sin tratamiento en un lapso de 8 meses, especialmente las ocasionadas por Leishmania mexicana. Por su parte, en las infecciones por Leishmania braziliensis aparecen lesiones cutáneas acompañadas de linfoadenopatías. Las cicatrices, consecuencia de las úlceras, son moteadas, deprimidas y nacaradas. (23) La leishmaniasis cutánea difusa es una variedad clínica descrita en Etiopía, Brasil, México y Venezuela. Evoluciona en brotes. Las lesiones son de aspecto nodular, semejantes a las observadas en la lepra lepromatosa. Aparecen en la piel de forma diseminada y tienen tendencia a generalizarse. Compromete toda la superficie cutánea, excepto el cuero cabelludo y la región inguinal. (23) Por último, en la leishmaniasis mucocutánea, después de una lesión cutánea inicialmente curada, se afectan especialmente la laringe, el septum nasal y la mucosa oral. El tiempo entre una y otra localización puede ser de años. Las lesiones son destructivas y se inician con una infiltración del septum nasal. En esta forma de leishmaniasis se afecta la respiración, la deglución y la fonación. Como consecuencia, los pacientes son propensos a sufrir infecciones respiratorias y destrucción tisular deformante (Reyes Romero y col, 2006). (23) La variedad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad depende del desarrollo de inmunidad específica mediada por células, la hipersensibilidad retardada a numerosos antígenos del parásito y el diagnóstico diferencial con otras entidades clínicas como piodermitis, sífilis, lepra, tuberculosis cutánea, histoplasmosis, entre otras, que cursan con lesiones cutáneas o mucosas. (23) 9 Fotografía de Casos Fuente: Revista Electrónica VITAE. Academia Biomédica Digital. Disponible en: http://vitae.ucv.ve/?module=articulo&rv=72&n=2627 10 VII. Diagnóstico El diagnóstico definitivo de la leishmaniasis se fundamenta en la presencia del parásito en las lesiones de los pacientes y la identificación de la especie a la cual pertenece el parásito. A nivel clínico se diagnóstica en el paciente la presencia de lesiones, signos y síntomas. A nivel epidemiológico, se analiza si la zona donde vive el paciente pertenece a alguna de las áreas endémicas conocidas. Por último, a nivel del laboratorio se utilizan diversos métodos de identificación. Por ejemplo, se utiliza la tinción con Giemsa o el colorante de Romanowski para identificar los parásitos en cortes del tejido infectado, o el cultivo in vitro y la infección de animales con tejidos aislados de los pacientes. Como métodos inmunológicos de identificación de los parásitos, se utilizan ensayos serológicos (inmunofluorescencia indirecta, ELISA, aglutinación) y pruebas de inmunidad celular (proliferación linfocitaria, síntesis de citoquinas y la prueba de hipersensibilidad retardada, específica para Leishmania). Sin embargo, en la actualidad el método más utilizado es la prueba de reacción en cadena de la polimerasa. (24) Para la identificación del parásito ha sido necesario desarrollar métodos muy selectivos y sofisticados, debido a que las especies de Leishmania que infectan a los humanos son morfológicamente similares, y a que co-­‐infecciones como HIV-­‐SIDA, criptosporidium, criptococcosis diseminada, citomegalovirus o micobacterias en pacientes que presentan leishmaniasis, dificultan el diagnóstico de esta última. Por ejemplo, se realizan ensayos de isoenzimas, determinación de anticuerpos monoclonales especie específicos, reacción en cadena de la polimerasa con sondas especie-­‐específicas, análisis por enzimas de restricción, hibridación con sondas específicas, para identificar el ADN del parásito infectante (6). Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa acopladas a hibridación de sondas específicas contra ADN del kinetoplasto de Leishmania mexicana y Leishmania braziliensis, han permitido determinar las principales especies causantes de la leishmaniasis cutánea en Venezuela (25,26,27) VIII. Situación en las Américas (actualización, 2007) (28) La OPS destaca los siguientes datos sobre vigilancia y control de la leishmaniasis en las Américas: http://www.paho.org/spanish/ad/dpc/cd/leishmaniasis.htm 1. gran parte de los datos oficiales se obtienen exclusivamente a partir de la detección pasiva, 2. numerosos casos no son diagnosticados, 3. existen un gran número de personas asintomáticas, y 4. la leishmaniasis es de declaración obligatoria en solo 32 países de los 88 endémicos. 11 En América se han informado casos desde el norte de Argentina hasta el sur de Texas con la excepción de Chile y Uruguay. De acuerdo a los datos de leishmaniasis cutánea (LC) informada al Programa Regional en el 2006, se registraron aproximadamente 62.000 casos; los países mas afectados fueron Brasil, Colombia, Paraguay, Venezuela, Panamá, Ecuador y Perú. En cuanto a la leishmaniasis visceral (LV), forma más letal, los países reportaron más de 5.000 casos y el país más afectado es Brasil. (28) Los principales problemas que se pueden observar en este tema son: •
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la inaccesibilidad a la atención que registran los pacientes, la falta de participación social organizada, el insuficiente uso de la información para la toma de decisiones, la falta de tratamiento y la interacción del ser humano con el vector. Todos éstos son factores que contribuyen con las tasas de morbilidad de leishmaniasis que se observa en la Región de las Américas. Situación en las Américas •
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Las leishmaniasis son enfermedades de impacto en la Región. La incidencia de la LV se han incrementado en los años recientes. Los sistemas de vigilancia son deficientes. Existe una falta de recursos humanos capacitados para actividades de diagnóstico, tratamiento y medidas de control. Falta de medicamentos para el tratamiento en forma oportuna. El Programa Regional, con el apoyo del Programa Global, elaboró un plan de acción para el 2007, (28) el cual contempla: 1.
2.
3.
4.
Conocer la carga de enfermedad por leishmaniasis. Estandarizar las técnicas diagnósticas. Fortalecer del talento humano. Promover la descentralización de las actividades de los programas de prevención y control de los países a los servicios de atención primaria. 12 5. Fortalecer el sistema de vigilancia. 6. Empoderamiento de la comunidad. 7. Buscar alianzas estratégicas. IX. Situación clínico-­‐epidemiológica en Venezuela entre 1988 y 2007. En diciembre de 2010, investigadores del Instituto de Biomedicina publicaron una importante investigación que describe las características epidemiológicas generales, junto a algunos aspectos clínico-­‐inmunológicos, de las diferentes formas clínicas de leishmaniasis cutánea en Venezuela. Esto se logró a través de un estudio descriptivo retrospectivo de la base de datos del registro nacional de leishmaniasis en el Instituto de Biomedicina. (UCV-­‐MPPS) (29). Resumimos algunos puntos importantes del estudio: 47.762 casos de las diferentes formas clínicas de leishmaniasis cutánea
fueron diagnosticados en el periodo 1988-2007, esto es 2.388 casos por año,
con una tasa promedio anual de 10,5 por 100.000 habitantes. (Gráfico No 1)
Gráfico No 1
Predomina en sexo masculino con una razón de masculinidad que oscila entre
1,2 y 1,8. Casos en todas las edades, con predominio en el grupo de 15 a 24
años, edad promedio de 28 años.
En cuanto a la ocupación 24,58 % corresponde a personas del sector
13 agropecuario,
(18,47%).
seguido
de
estudiantes
(21,40%)
y
Oficios
del
Hogar
Se han registrado casos en todas las entidades federales, observándose
regiones como los estados andinos (Trujillo y Mérida) con tasas superiores a 30 por
100.000 habitantes. La distribución según forma clínica fue: 97,94% (46.778)
leishmaniasis cutánea localizada; 0,72% (346) leishmaniasis cutánea intermedia;
1,11% (531) leishmaniasis cutánea mucosa y 0,22% (107) leishmaniasis cutánea
difusa. Las características clínicas e inmunológicas estudiadas variaron de acuerdo con
las diferentes formas clínicas descritas. En conclusión, se hace una descripción clínicoepidemiológica de la leishmaniasis cutánea americana en Venezuela con base a los
datos del registro de casos del Programa Nacional de Control de la Leishmaniasis. Esto
sirve de apoyo al desarrollo de futuras investigaciones y para la mejora del propio
registro con los consecuentes beneficios que ello puede traer al programa de control.
De acuerdo a este importantísimo estudio que hoy contribuimos a divulgar, existen en
Venezuela, diversos patrones epidemiológicos de transmisión de la
leishmaniasis, estos dependen de las condiciones ecológicas, ambientales y
climatológicas en que se desarrollan, ya que estas últimas determinan en un
área o foco la existencia de ciertas especies de vectores, reservorios y
parásitos. Esto determina que cada foco o área endémica de leishmaniasis presente
sus propias características. Es estudio también presenta la situación de la enfermedad
a nivel nacional.
En el periodo 1988-2007, las tasas, año a año presentan variaciones cíclicas,
ciclos irregulares qué aparentan ser de entre 4 y 8 años, posiblemente estén
asociados con cambios ambientales.
En términos generales el patrón de comportamiento de la LCA en Venezuela no difiere
del visto en otras latitudes. Aquí se asocian dos factores importantes, género
(masculino) y ocupación (agropecuaria), que revelan patrones de
comportamiento que determinan mayor exposición a los vectores y por lo
tanto una mayor incidencia en estos grupos. Del segundo grupo en importancia
en cuanto a las ocupaciones, es decir estudiantes, en nuestra realidad y en especial en
las zonas rurales es una actividad que se comparte con mucha frecuencia con las
propias del trabajo agropecuario. En las últimas 3 décadas la enfermedad no se limita
a áreas rurales sino que se identifica transmisión doméstica en zonas urbanas y
periurbanas. (30,31)
14 Aunque puede afectar a personas de cualquier edad el riesgo de enfermar se
incrementa con los años. Vivir en áreas endémicas implica una exposición
permanente a los vectores y el riesgo de sufrir una picada infectante se incrementa
con el tiempo que la persona pase en el área.
La LCA ha sido siempre asociada con pobreza y el analfabetismo es un
indicador de esta última. El ser analfabetos limita a los habitantes de áreas
endémicas para tener los conocimientos necesarios que le permitan tomar medidas de
control que le ayuden a disminuir la probabilidades de infección y en caso de enfermar
a seguir las pautas necesarias para alcanzar una curación oportuna y completa. La
pobreza también está asociada a déficit en la alimentación lo cual conduce a
desnutrición de distintos grados y contribuye en forma negativa en la evolución de la
enfermedad, por ello, determinar el estado nutricional de los casos seria un dato de
interés para pronosticar la evolución.
Casos de LCA han sido reportados en todas las entidades federales (Tabla V), el
cálculo de las tasas por estado permite dividir al país en cuatro grupos o regiones de
riesgo de acuerdo con la tasa de incidencia promedio del periodo de 20 años en
estudio. Un primer grupo conformado por los estados Trujillo y Mérida con tasas
superiores a 30 por 100.000 habitantes, un segundo grupo de estados (Lara, Sucre,
Táchira, Cojedes) con tasas de 20 o más pero menores de 30, en tercer lugar los
estados Yaracuy, Miranda y Anzoátegui con tasas que son de 10 o más y menores de
20 y finalmente el resto de los estados (quince en total, incluido el Distrito Capital) con
tasas inferiores a 10 por 100.000 habitantes.
15 Es interesante también resaltar que los estados Lara y Miranda se
caracterizan por tener una endemia bastante estable que representa casi un
tercio (31,83%) de los casos a nivel nacional para el periodo de estudio.
Al estudiar los casos de LCL de acuerdo con el mes probable de infección, el mayor
número de casos aparecen en los primeros meses del año durante la época de
sequia (enero-abril), luego van descendiendo hasta alcanzar su mínimo en la
época de máximas lluvias (julio-septiembre).
La LCA se presenta bajo un amplio espectro de formas clínicas (32,33,34) que
dependen de múltiples factores incluyendo desde la capacidad inmunológica
del huésped, la especie de parasito infectante y el vector implicado en la
transmisión. Las formas más benignas serian las denominadas LCL que
pueden ser desde formas que curan espontáneamente hasta formas de difícil
tratamiento que pueden evolucionar hacia LCI o LCM.
Afortunadamente en Venezuela se tiene un marcado predominio de las formas
de LCL con 97,94% de los casos durante todo el período en estudio, llama la
16 atención el incremento del número de los casos de LCI y LCD y la disminución de los
casos de LCM en los quinquenios sucesivos (Tabla VI). El incremento de las formas de
LCI y LCD se debe al mejor conocimiento que se tiene de las mismas y por lo tanto se
están haciendo los diagnósticos con más certeza. En cuanto a la disminución de los
casos de LCM muy probablemente esté relacionado con la mayor y mejor accesibilidad
que tienen los pacientes a un tratamiento adecuado.
El tipo de lesión que predomina en todas las formas es la úlcera, con un
máximo de 98,96 % de las lesiones de LCL y un mínimo de 66,34 % de las
lesiones de LCD. En la LCD 30,69 % de las lesiones son cerradas tipo Placas o
nódulos, en las formas de LCI y LCM tienen también cierta importancia las lesiones tipo
placas que representen el 9,17 y 5,03 % respectivamente. En cuanto a la localización
de las lesiones el predominio general es en zonas expuestas, pero mientras que en la
LCL, LCI y LCM el predominio es en miembros inferiores y superiores en la LCD el
predominio es en la parte superior del cuerpo, esto es cabeza y cuello (32,62%) y
miembros superiores (23,76%). En general para todas las formas clínicas predominan
los casos con una o dos lesiones, en especial en los casos de LCM donde este grupo
representa el 97,48%. Contrasta con ello que en las formas de LCD casi 11 % de los
casos se presentan con de 3 a 9 lesiones.
En cuanto al tamaño promedio de las lesiones este varía de acuerdo con el
tipo de lesión y la forma clínica. En la LCI, tanto las lesiones ulceradas como las
placas presentan un tamaño promedio superior al de las otras formas clínicas, 25,96 y
32,25 mm respectivamente. Para las otras formas clínicas las ulceras, sin duda la
forma más frecuente de presentación, tienen un tamaño promedio que oscilan entre
18,19 mm en la LCD y 19,35 mm en la LCL. Las formas nodulares, presentes
especialmente en la LCL y la LCD, tienen tamaños promedios inferiores a los de las
ulceras, 13,36 y 15,33 mm respectivamente.
La prueba de Montenegro (leishmanina) como procedimiento de apoyo diagnóstico
y pronóstico parece ser importante, casi 96 % de los casos de LCL son positivos
mientras que en la LCD los positivos no alcanzan al 50 % de los casos. Igualmente los
casos hiper-reactores (leishmanina > 30 mm) de las formas de LCL deben ser vigilados
cercanamente ante la posibilidad de que evolucionen a formas más complejas de LCI o
LCM.
Al ver la distribución de los casos de las diferentes formas clínicas de
infección según la entidad federal (Tabla IX), se aprecian tres tendencias
interesantes, por un lado las formas de LCL con amplia distribución a nivel
nacional pero que tienden a concentrarse en los estados de geografía
montañosa en especial los Andes (Trujillo, Mérida, Lara y Táchira), por otro lado
las formas de LCM se distribuyen preferencialmente en estados con pie de
monte andino (Barinas y Portuguesa) y en áreas de la Gran Sabana en el estado
Bolívar (Macizo Guayanés) y finalmente las formas de LCD se ubican con mayor
frecuencia en los estados llaneros centrales (Guárico, Apure y Portuguesa) (Fig.
4). Los estados Lara y Portuguesa actúan como centros de confluencia donde se
presentan todas las formas clínicas en proporciones significativas. Indiscutiblemente
esto está asociado a la existencia de patrones de transmisión propios de cada una de
las formas clínicas y determinados por las condiciones ecológicas de cada una de esas
áreas.
17 Para el 2007 el riesgo de contraer LCA (Tabla XI) era alto o moderado para el
17,89% de la población del país distribuida en el 26,84% de las parroquias en
especial aquellas ubicadas en las zonas montañosas (Fig. 5). Este tipo de
distribución es debida a que la población más afectada es fundamentalmente de
centro poblados pequeños en especial de ubicación rural.
18 19 En cuanto al tratamiento el IB ha logrado el desarrollo de una inmunoterapia
que a partir del año 1986 ha ido reemplazando progresivamente el
tratamiento tradicional con antimoniales. En la actualidad más del 90% de los
casos son tratados con inmunoterapia (Tabla XIII).
El control de una enfermedad depende entre otras cosas de contar con un
buen sistema de registro que permita conocer la realidad del problema. El IB
desde su creación ha tratado de desarrollar un sistema de registro para la LCA, basado
en los conocimientos que se tienen de la enfermedad, sin embargo el mismo aun tiene
debilidades que pueden y deben ser mejoradas a la brevedad. La ficha que se emplea
para el registro de los casos (Ficha L1) debe ser sometida a una revisión extensa para
mejorarla, eliminando aquellas informaciones que se solicitan y que no son necesarias
ya que no aportan nada al conocimiento de la enfermedad e incorporando aquellas que
no tiene en la actualidad y que si pudieran aporta algo al manejo o control de la
misma.
20 X. Tratamiento El tratamiento contra leishmaniasis ha resultado difícil, ya que el éxito de la misma varía con la especie de Leishmania y la severidad de la enfermedad, el lugar donde se infecta el individuo y el estado nutricional e inmunológico del paciente. (35) Se han descrito más de 20 fármacos como eficientes para el tratamiento de la leishmaniasis; sin embargo, sólo algunos son utilizados en el manejo clínico de esta patología. Luego de la confirmación del diagnóstico y dependiendo de la especie encontrada, se inicia el tratamiento de acuerdo a lineamientos como los que se muestran en la Tabla 3. En Venezuela la droga de elección, independientemente del parásito infectante, es el antimoniato de N-­‐metilglucamina (Glucantime®) (7) o la inmunoterapia a partir de 1987. (36) Los medicamentos más utilizados contra la leishmaniasis, están principalmente dirigidos al estadio intracelular del parásito. El Glucantime fue descrito en 1912 y el estibogluconato sódico ha sido utilizado desde 1945. Algunos autores proponen que el mecanismo de acción de estos fármacos está asociado al bloqueo de la glicólisis, el metabolismo de ácidos grasos y la formación de ATP. También, se ha propuesto que los antimoniales bloquean la formación de grupos sulfihidrílos de enzimas reguladoras de la actividad metabólica del parásito en los glicosomas. (37) 21 Los fármacos son altamente tóxicos (Tabla No XIV ). Adicionalmente, algunos pacientes no responden al tratamiento patentado, presentan recidivas o muestran resistencia a estos medicamentos, y finalmente, los enfermos con leishmaniasis cutánea difusa no responden a ninguna forma de quimioterapia. (38) Más aún, una de las principales causas del fracaso de los tratamientos, es la frecuencia de casos que expresan resistencia a los medicamentos. Otro fármaco muy utilizado desde 1960 es la anfotericina B Este es un antibiótico poliénico que se administra por vía parenteral como deoxicolato, y desde 1997 en liposomas (Ambisome®). Este fármaco altera la permeabilidad de la membrana celular al unirse a grupos esteroles y formar poros, aumentando la salida de K+. La anfotericina B presenta una actividad selectiva contra Leishmania y Tripanosoma cruzi. Sin embargo, su uso en regiones endémicas tiene como limitaciones el costo del tratamiento, las dificultades de administración y su toxicidad. Como alternativas de tratamiento de segunda línea se utilizan la pentamidina y la paromomicina desde 1987, y el ketoconazol y la dapsona, más recientemente. (6) La pentamidina es una diamidina que bloquea la síntesis de poliaminas y del ADN del kinetoplasto del parásito; tiene un espectro relativamente amplio y es eficaz en la leishmaniasis visceral y la tripanosomiasis. Por su parte, la paromomicina es un aminoglicósido que bloquea la síntesis de proteínas al disminuir la transducción de ARNm. El ketoconazol (imidazol) es un antimicótico que bloquea la C-­‐14 desmetilasa, alterando la función de la membrana, y la dapsona es un antimetabolito. Ambos se utilizan como alternativas orales o tópicas en casos de leishmaniasis cutánea. (6) En 1980, cuando estaba en evaluación para su uso como antineoplásico (Escobar y col, 2001) (39), se demostró la actividad antiparasitaria de la miltefosina in vitro contra amastigotes de Leishmania alojados en macrófagos y en modelos de infección en ratones. En 2002, se aprobó su uso como primer fármaco oral activo la leishmaniasis visceral en la India y en 2005 fue aprobado su uso contra leishmaniasis cutánea en Colombia. Es un alquil-­‐fosfolípido y se ha postulado que su mecanismo de acción se debe a que altera el metabolismo de estér-­‐lípidos. Los estudios pre-­‐clínicos sugieren más de un 95% de cura total en casos de leishmaniasis visceral y entre 53-­‐91% en la forma cutánea. Como efectos adversos la miltefosina produce vómitos y diarrea hasta en 60% de los pacientes y aumento reversible de las transaminasas y de la creatinina. Está contraindicado en mujeres embarazadas y se deben tomar medidas de control anticonceptivo durante el tratamiento, e incluso 60 días después (40) . Lamentablemente el tiempo de vida media de este medicamento, relativamente largo, favorece la selección de parásitos quimio-­‐
resistentes, al menos en condiciones in vitro. (41,42) En resumen, la farmacopea en contra de leishmaniasis, está constituida por los mismos medicamentos utilizados desde comienzos siglo pasado, exceptuando la miltefosina (43) En Fase II de evaluación clínica se encuentran actualmente el imiquimod (inmunomodulador), y una combinación de paromomicina con gentamicina y surfactantes, para uso tópico. (42,44 ) 22 Tabla No XIV Fármacos utilizados en el tratamiento de la leishmaniasis (6,37) 23 Inmunoterapia En Venezuela, Convit y sus colaboradores han desarrollado en los últimos 25 años, una inmunoterapia basada en cultivos de promastigotes muertos que se inyecta junto con la vacuna contra la tuberculosis del bacilo Calmette Guerin (BCG) como coadyuvante. Mediante este procedimiento se han obtenido porcentajes de cura, similares al tratamiento con antimoniales pentavalentes. (36, 45,46) (Tabla No XV y figura No 6) Tabla No XV o Figura N 6 24 Fuente: Vitae. Academia Biomédica Digital. Desarrollo de una vacuna contra la leishmaniasis cutánea en sus aspectos de inmunoterapia y posible aplicación en inmunoprofilaxis. Disponible en: http://vitae.ucv.ve/?module=articulo&rv=72&n=2627&m=1&e=2628 Estos estudios esperanzadores han generado también una amplia polémica. Tratamiento de la leishmaniasis en embarazadas En embarazadas que presentan leishmaniasis cutánea localizada, el tratamiento se realiza en forma tópica (paramomicina en tópica o antimonial pentavalente intralesional) ; en el post parto se recomienda completar tratamiento con antimoniales pentavalentes: (Glucantime o Meglumine) , en Venezuela el tratamiento de elección es el glucantime. Si la lesión es estable y no hay compromiso de las mucosas el tratamiento puede ser indicado en el post parto. En la embarazada, si la lesión cutánea es extensa y progresiva , si hay compromiso muco cutáneo o el diagnóstico es Leishmaniasis visceral se recomienda el uso de Anfotericina B a una dosis total de 2-­‐2.5 grs. Los antimoniales están contraindicados en la embarazada. (47) El mes de Mayo de 2011, una embarazada con Leishmaniasis cutánea fue hospitalizada en el servicio de Infectología del Hospital Universitario de Caracas, (HUC), se encontraba estable y la úlcera no había progresado se decidió egresarla y tratarla en el post parto. (Comunicación personal del Dr. Pedro Navarro y Dra. Ana C. Carvajal) En Perú, en una experiencia de 10 años, en el Instituto de Medicina Tropical Alexander Von Humboldt de la Universidad Cayetano Heredia, de tres embarazadas con leishmaniasis: 2 pacientes tuvieron Leishmaniasis cutánea, siendo tratadas con paramomicina de forma tópica (1 paciente) y antimoniales pentavalentes intralesional (1 25 paciente). La tercera embarazada presentaba Leishmaniosis mucocutánea, la misma fue tratada con anfotericina B. Los tres casos fueron evaluados conjuntamente con los gineco-­‐ obstretas, las gestaciones fueron normales (48). En conclusión, el fracaso terapéutico de la leishmaniasis tiene causas diversas. Algunas están relacionadas con los fármacos, como son las propiedades farmacocinéticas, el uso de dosis sub-­‐óptimas, el costo del tratamiento y la toxicidad de los compuestos. Las causas relacionadas con el parásito incluyen la quimio-­‐resistencia y la tolerancia. Finalmente, las causas imputables al hospedero estarían constituidas por el estatus inmunológico del paciente, la reinfección y su interrelación con el parásito. (6) Nota de los Editores: Ofrecemos nuestras excusas a nuestros lectores por no poder divulgar esta vez la información epidemiológica semanal como acostumbramos hacerlo desde hace dos años desde ALERTA EPIDEMIOLÓGICA. Nos lo impide un nuevo retraso en la publicación del Boletín Epidemiológico Semanal del MPPS. El Último Boletín (N·∙ 23) resumió datos hasta el 11 de junio de 2011. Se suma una nueva dificultad por el cambio de formato del Portal del MPPS, que limita el acceso a la información oficial.
Estas circunstancias nos ofrecieron la oportunidad de seleccionar un tema de gran interés para la población, la leishmaniasis, para dar continuidad a nuestra publicación y destacar el esfuerzo de nuestros investigadores, parasitólogos agrupados desde hace 31 años en la Sociedad Parasitológica Venezolana, epidemiólogos, clínicos y personal del equipo de salud pública, que durante años se ha dedicado con ahínco a estudiar y combatir esta enfermedad tropical desatendida. También un buen momento para rendir reconocimiento y justo homenaje a su destacada labor.
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