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ACTIGERON Desde siempre la Medicina tuvo el propósito natural de prolongar la vida, quizás como un simple reflejo de lo que es una tendencia innata en el ser humano. El hecho es que lo consiguió, especialmente merced al control de las enfermedades infecciosas y, últimamente de las cardiovasculares. En el umbral de la próxima centuria, cualquier recién nacido que supere las causas de mortalidad perinatal, puede esperar vivir hasta los 70 ó más años; de hecho, en los países desarrollados no es infrecuente que las personas alcancen la 8a o 9a décadas. Sin embargo, el precio pagado por este logro parecería elevado, si se tiene en cuenta que el 15% de los mayores de 65 y 36% de los que pasan los 80, lo hacen habiendo perdido sus capacidades mentales. "LONGEVIDAD PARA PRODUCIR, NO PARA PERSISTIR" El proceso del envejecimiento parecería llevar implícito un deterioro progresivo y acumulativo a nivel neuronal, que sería responsable de los cambios mentales comúnmente observados en la senectud. Esto es común al hombre y los animales. Sin embargo, es muy importante diferenciar estos cambios que podríamos llamar propios del "envejecimiento normal", del deterioro severo, PATOLÓGICO, invalidante, de las facultades mentales, que determina incluso, la necesidad de la internación en una "institución geriátrica o psiquiátrica”. Esto nos plantea la importancia de establecer definiciones claras de estos procesos, para no caer en uno de los errores más comunes y tristes de la sociedad occidental "moderna"; el de considerar a todos los ancianos como discapacitados mentales. Una cosa es una “mente vieja”, en un cerebro normal, y una muy distinta es la DEMENCIA. DEMENCIA DEFINICION DE DEMENCIA Existe un sinnúmero de definiciones e intentos de definición de Demencia, lo cual indica el nivel de incertidumbre que rodea este diagnóstico y la complejidad del mismo. Una definición operativa podría ser la siguiente: Demencia es el deterioro adquirido y persistente de varias funciones mentales, de causa orgánica y que ocasiona discapacidad. Analicemos esta definición con cierto detalle. Dice que "demencia" es un deterioro: Adquirido: significa que no es congénito (no está presente al nacer), lo que la diferencia de la oligofrenia. Persistente: no transitorio; esto permite separar la demencia de los estados confusionales provocados por intoxicación con alcohol o drogas, traumatismos craneanos o procesos tales como ciertas encefalitis. 1 De varias funciones mentales: no sólo, la memoria está alterada, sino también la atención, concentración, lenguaje, razonamiento, etc. pueden estarlo. De causa Orgánica: es decir, provocada por una lesión cerebral objetivar, para diferenciarla del deterioro que suele observarse en etapas tardías de ciertas psicosis tales como la esquizofrenia, como así también de la lentitud mental aparente de los cuadros depresivos. Ocasiona Discapacidad: este punto establece la diferencia fundamental con los cambios "normales" atribuíbles al envejecimiento, especialmente el denominado "Olvido Senil Benigno". Este "rasgo" (no usamos la palabra trastorno) tan común en las personas ancianas, puede manifestarse como la dificultad para recordar detalles concretos de algún episodio reciente pero conservando conciencia de lo sucedido en un sentido global. Llamativamente, en algunas sociedades esto es valorado como un envidiable poder de síntesis, de apegarse a lo esencial, sin distraerse con lo accesorio en lugar de menospreciarlo y apartar al anciano que posee este rasgo. Lamentablemente suele existir un grado considerable de superposición entre las características del proceso demenciante, en sus etapas iniciales, y los cambios mentales benignos del anciano, por lo que resulta difícil establecer la diferenciación precoz y pronosticar si un paciente dado irá a la demencia o no. ETIOLOGÍA ENVEJECIMIENTO: ¿NORMAL O PATOLOGICO? A partir de la segunda mitad de la vida de un ser humano normal, se produce una mortandad de neuronas en áreas cerebrales vinculadas con funciones intelectuales, que alcanza alrededor de un 5% cada 10 años. Esto significa que nuestro cerebro, como sucede con otros órganos, puede perder entre 20 y 30% de sus células sin que ello afecte las facultades mentales del individuo: esto se conoce como Reserva Funcional Cerebral. En ciertas circunstancias, las pérdidas neuronales se acentúan pasando un umbral determinado o bien afectan específicamente circuitos vitales, de modo que el proceso se torna patológico. En este caso el anciano sufre un deterioro progresivo de las funciones mentales, por lo que debe considerarse que padece una demencia. ¿Qué provoca el cambio hacia un proceso demenciante? Actualmente está bien establecido que existen múltiples causas de demencia, tantas como aquellas que puedan determinar la muerte de neuronas en forma difusa ( no local ) en áreas cerebrales críticas. La tabla siguiente resume las etiologías más frecuentes diagnosticadas en pacientes con demencia. 2 CAUSA FRECUENCIA Enf. de Alzheimer (EA) y similares (DTA) Multi-infarto (aterosclerosis) Hidrocefalia del adulto Alcoholismo Tumor, infección, tóxicos, metabólicas Enf. de Huntington Enf. de Parkinson Otras causas infrecuentes 50 13/20 5 5/7 9/11 2/5 1/3 8/10 Como puede observarse, la enfermedad de Alzheimer y otros procesos íntimamente relacionados como Demencias Tipo Alzheimer ( DTA ) con ésta, constituyen el grupo más importante y frecuente de pacientes con trastornos intelectuales en la tercera edad. Esto contrasta claramente con la noción tradicional que atribuía dichos trastornos a la "aterosclerosis". Considerando la cantidad de personas que fueron (y siguen siendo) afectadas por esta concepción errónea y los recursos invertidos en medios de diagnóstico para comprobar la hipotética disminución del flujo sanguíneo cerebral, así como en medicaciones "vasodilatadoras" destinadas inútilmente a tratarla, el concepto tradicional de "aterosclerosis cerebral" podría considerarse como el error del siglo para la Medicina "occidental". Conoce alguna obra de Borges ? ------------------------------------------------------------------------------------------------¿ El manejo de que enfermedades ha logrado prolongar la sobrevida humana ? -------------------------------------------------------------------------------------------------¿ Cual es la causa principal de Demencia ? -------------------------------------------------------------------------------------------------- 3 ANATOMOFISIOPATOLOGÍA DE LA DEMENCIA Anatomía patológica En la EA y DTA se ha observado una degeneración de las neuronas colinérgicas de la corteza del cerebro anterior o de asociación (lóbulos frontal, parietales y temporales) y las estructuras límbicas que tienen proyecciones corticales (nucleos colinérgicos basales, locus coeruleus nucleos del rafe y algunos específicos del tálamo y la amígdala). La enzima sintetizadora de acetilcolina, colina acetiltransferasas (CAT), concomitantemente disminuye en todas estas estructuras. Ver figura. Histofisiopatología El sello distintivo es la presencia intracelular de “ovillos neurofibrilares” y depósitos en el espacio extracelular y en las paredes de los vasos cerebrales de compuestos de proteína amiloide - “placas amiloides”. Normalmente, la llamada “Proteína Beta Amiloide” (PBA), que es una substancia trófica, es clivada por medio de la enzima secretasa, no obstante en la EA y en la DTA su clivaje se deriva hacia el sistema lisosomal el cual es ineficiente, produciédose una acumulación de una PBA que adquiere caracteres neurotóxicos. Esta neurotoxicidad se manifiesta en un aumento del stress neuronal con un aumento del Ca+ intracelular lo cual conlleva a un aumento de la Tau fosforilación de la PBA formandose los ovillos neurofibrilares. Además se da el primer paso para la muerte neuronal (vease figura). Por otro lado el aumento de la PBA extracelular da origen a las placas amiloides las que se consolidan o maduran por alteración de astrocitos y microgia donde disminuye la recaptación de glutamato y aumenta el proteoglicano. Por ambos caminos se llega a una disminución de los receptores para el factor de crecimiento neuronal (NGF) con la consiguiente disminución del trofismo neuronal, que se manifiesta en disminución de la acetilcolina y la colino acetil transferasa (CAT). De allí se produce el cuadro clínico de la DEMENCIA. N.G.F. ("Nerve Growth Factor"). Una pieza clave Uno de los hitos más importantes en el avance de nuestros conocimientos acerca de las causas de la demencia senil, en sus formas no-vascular y mixta, ha sido el hallazgo del FACTOR DE CRECIMIENTO NEURONAL ó "NGF". Este logro se debe a una notable investigadora, la Dra. Rita Levi Montalcini, a quien le fuera otorgado el premio Nobel de Medicina de 1986 por su descubrimiento. El NGF parece ser el responsable del sostén trófico de grupos neuronales específicos (colinérgicos), los cuales intervienen en las funciones de memoria, orientación y razonamiento, y están afectados casi constantemente en la demencia. Se ha postulado por lo tanto que una disminución en los niveles y/o actividad de dicho factor podría contribuir, al menos en parte, a la degeneración y muerte de las neuronas colinérgicas antes mencionadas. Por lo tanto, sería responsable de algunas de las alteraciones intelectuales 4 más importantes, características de la demencia. Varios hechos experimentales contribuyen a sustentar estos postulados: en cerebros de pacientes con EA y DTA, así como en el de animales viejos, se ha observado una disminución de los receptores (sitios de acción) de NGF, por otra parte, la administración exógena (terapéutica) de NGF sintético ha demostrado ser capaz de revitalizar neuronas colinérgicas afectadas por el proceso. ¿Cuáles son las lesiones histológicas que caracterizan la demencia? ----------------------------------------------------------------------------------------------------¿ Que rol juega la PBA en la producción de estas lesiones? -----------------------------------------------------------------------------------------------------¿ Que papel juega el calcio? -----------------------------------------------------------------------------------------------------Todo lo descrito anteriormente es lo que se ha dado en llamar la “cascada amiloidea”, no obstante cabe hacerse una pregunta: ¿Que desencadena esta cascada? Hay 3 hipótesis factibles (Ver esquema): 1.- Defecto congénito Existe una proteína de 695 aminoácidos cuya función es regular la actividad de las proteasas. Esta proteína precursora (PPA) de la PBA (+/- 40 aminoácidos) esta determinada por un gen localizado en el cromosoma 21. Una mutación en dicho gen (como ocurre también en el síndrome de Down) altera la PPA y por consiguiente la PBA lo cual dificulta su clivaje con la consiguiente acumulación. 2.- Alteración de la secretasa Desviaría la vía de degradación de la PBA hacia el lisosoma lo que determinaría una acumulación de ésta. 3.- Aumento de la actividad lisosomal Lo cual determinaría un aumento de la PBA alterada neurotóxica. 5 CUADRO CLÍNICO Lenta desintegración de la personalidad y del intelecto por deterioro de la capacidad de juicio y pérdida del afecto. Alteración de la memoria Agnosia, Afasia y apraxia. Restricción de intereses y rigidez en las perspectivas Pobreza de pensamiento especialmente el conceptual Dificultad para adquirir nuevas habilidades Iniciativa y concentración disminuidas Exageración o caricaturización de los rasgos de personalidad Irritabilidad y violencia Embotamiento del afecto enmascarado por euforias fatuas. Deterioro de los hábitos: suciedad, incontinencias. Depresión, paranoia, ansiedad. DIAGNÓSTICO Fundamentalmente clínico. Los estudios de TAC y EEG deben correlacionarse con la clínica. El TAC muestra las placas seniles y la destrucción neuronal. El EEG es particularmente lento. Realizar estudio completo para descartar causas de demencia distintas a EA y DTA. ¿Cuál es la relación entre Demencia y NGF ? ---------------------------------------------------------------------------------------------------Enuncie las hipótesis respecto a la alteración que desencadena la demencia --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿Qué neurotrasmisor es el principal afectado y cuales áreas cerebrales compromete? ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 6 TRATAMIENTO LA "SENILIDAD" COMO ENFERMEDAD: una noción "saludable". Habiendo deslindado que el deterioro intelectual frecuente en los ancianos, la senilidad, no es un acompañante natural del envejecimiento, sino que constituye una verdadera enfermedad ( demencia ), surge espontáneamente la necesidad de buscar y establecer un tratamiento. Este primer paso que parece excesivamente obvio, en muchas familias no se aplica, y el pariente anciano que está siendo afectado por un deterioro intelectual no es llevado a la consulta médica precoz, por considerar esto como propio de la vejez. La negación/indiferencia o bien el rechazo/enojo, son las reacciones que suelen observarse en estos entornos familiares hacia el anciano, y sólo tardíamente, cuando ocurre algún trastorno severo de la conducta, acuden a consultar. Como sea, en muchos casos el médico es requerido para diagnosticar y tratar pacientes ancianos con trastornos mentales. Por lo general es el clínico o, en nuestro caso, el médico de cabecera, el consultado inicialmente. Debido a ello y al conocimiento relativamente reciente e incompleto de la DTA y su rol en la patología cerebral senil, muchos de estos pacientes quedan sin diagnóstico o siguen considerándose "vasculares". En estudios internacionales se ha detectado un 0,08% de todos los diagnósticos médicos, como demencia senil y 0,6%, como enfermedad cerebrovascular ( es decir, 15 y 85% respectivamente de todos los defectos cognitivos seniles. El siguiente gráfico muestra las terapias según criterios diagnósticos. INCRUSTAR MSGraph.Chart.5 \s Resulta evidente que los casos considerados DTA en su mayoría vistos por especialistas, como quedó establecido- solo reciben tratamiento sintomático dirigido a las complicaciones, lo que está reafirmando la noción que el neurólogo es bastante escéptico, sobre todo respecto de los vasodilatadores convencionales. Llama la atención no obstante, el caso de la NIMODIPINA, droga que parece haber sido adoptada por dicho especialista. Teniendo en cuenta que esta droga ejerce efectos neuroprotectores directos, que son independientes de sus propiedades vasodilatadoras, es razonable pensar que este mecanismo de acción está más de acuerdo con los conocimientos actuales sobre demencia que posee el especialista. Perspectiva terapéutica actual Dado el nivel presente de nuestros conocimientos acerca de la demencia senil, no estamos en condiciones de pensar en desarrollar tratamientos "curativos" ( dirigidos a eliminar la causa del problema). Inclusive, tampoco existe una base unívoca para fundamentar un tratamiento “fisiopatogénico” ( orientado a contrarrestar el mecanismo de la enfermedad ) capaz de detener el proceso patológico. 7 UN CONCEPTO REVOLUCIONARIO En 1994, LABORATORIOS BAGÓ introduce una formidable innovación en la terapéutica del deterioro intelectual vinculado al envejecimiento. ACTIGERON PROCOLINERGICO NEUROPROTECTOR EN LOS TRANSTORNOS DE LA FUNCION COGNITIVA DE ORIGEN FISIOLOGICO Y PATOLOGICO El principio activo de ACTIGERON es L-Acetilcamitina, una substancia endógena naturalmente presente en el organismo y estructuralmente relacionada con el neurotransmisor Acetilcolina. Que caracteriza principalmente en la clínica a la demencia ? --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿ Como se realiza el diagnóstico de demencia ? ------------------------------------------------------------------------------------------------------La L-Acetilcarnitina es una substancia biológica presente naturalmente en el cuerpo humano, cuya síntesis endógena fue descrita por Fritz en 1963, quien identifica la enzima Carnitina acetil- l - transferasa, responsable de la acetilación de la carnitina. Numerosos estudios posteriores demostraron una actividad similar a la acetilcolina. En la decada de los 70 se descubrió que era capaz de modificar favorablemente parametros de comportamiento y cognitivos en pacientes seniles, siendo el punto de partida para numerosos estudios farmacológicos y clínicos que confirmaron su acción agonista colinérgica y su capacidad de reducir el deterioro metabólico neuronal, con preservación del trofismo celular durante el envejecimiento y algunas patologías neurodegenerativas. Es sintetizada en las mitocondrias y participa en el transporte de ácidos grasos y la síntesis de fosfolípidos de la membrana. Intervendría en la utilización de la glucosa, la actividad colinérgica y los procesos oxidativos a nivel cerebral. Respecto de esto último, se ha observado que estimula las funciones de los agentes antioxidantes ("scavengers" de radicales libres de oxígeno) naturales, reduciendo de este modo la acumulación de peróxidos lipídicos tóxicos. 8 ACTIGERON REACTIVA EL N.G.F.Y EL TROFISMO NEURONAL En trabajos experimentales se ha demostrado que el tratamiento con L-Acetilcarnitina ( ACTIGERON ) induce un aumento en la síntesis del receptor específico para NGF en neuronas colinérgicas viejas, lo que se traduce en una recuperación de la respuesta de dichas células ante el estímulo de ese factor trófico fisiológico. El tratamiento prolongado con ACTIGERON permitió prevenir el deterioro intelectual asociado al envejecimiento, así como "demorar" la mortandad de neuronas en zonas cerebrales relacionadas con las funciones mentales superiores. Los resultados de los ensayos clínicos realizados hasta el presente, sugieren que la LAcetilcarnitina podría enlentecer el proceso degenerativo en la DTA y así retrasar el curso natural de la enfermedad. Debemos llamar la atención que en ningún momento hablamos de "curación" de la DTA ni que ACTIGERON evite que las neuronas mueran, pero sí que retrasa de un modo reproducible y significativo, el avance del proceso degenerativo, ganando calidad de vida para el paciente senil. Las acciones de ACTIGERON sobre los efectos patológicos del envejecimiento cerebral son tan significativas como inéditas, pero debemos estar conscientes de la repercusión real que presentan a nivel clínico: cuando decimos por ejemplo que “ACTIGERON incrementa la memoria", nos referirnos estrictamente al desempeño de pacientes (que la tenían alterada), en test específicos en los que aumentan sus scores de rendimiento. La grandilocuencia, en este caso, conduce al descrédito. Las mejorías son significativas si tenemos en cuenta el contexto y la evolución natural de estos pacientes. ESTUDIOS FARMACOLOGICOS Mediante la administración iontoforética sobre neuronas simples de la formación reticular médulo-pontina de ratas, se estudiaron los efectos de la L-ACETILCARNITINA sobre las descargas espontáneas y evocadas del glutamato, y sobre las respuestas a la aplicación de algunos otros neurotransmisores putativos. La L-ACETILCARNITINA incrementó tanto las descargas espontáneas como las evocadas y potenció las respuestas colinérgicas y serotoninérgicas, en tanto que el correspondiente isómero D- fue practicamente inefectivo. Estos resultados sugieren una acción facilitante estereoespecífica de la LACETILCARNITINA sobre las respuestas neuronales a la acetilcolina y la serotonina.. Se ha postulado que esta acción podría ser ejercida a nivel presináptico y que los receptores nicotínicos podrían estar involucrados en los mecanismos sinápticos de liberación y recaptación de ambos neurotransmisores. 9 El tratamiento crónico con L-ACETILCARNITINA, 50 mg/Kg, en el agua de bebida de ratas de 15-20 meses de edad durante 60-135 días, produjo un incremento en las concentraciones cerebrales de carnitinas sobre la que espontáneamente ocurre con la edad, acompañada por efectos de comportamiento, neuroquímicos, neuroendocrinos e histoquímicos. La administración prolongada de L-ACETILCARNITINA parece retardar los déficits somáticos y de comportamiento en la rata senecente, posiblemente por una acción sobre los mecanismos neuroendocrinos-neurotransmisores del cerebro. Enumere alternativas terapéuticas para la demencia ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿ Como actúa Actigeron ? ------------------------------------------------------------------------------------------------------ ESTUDIOS CLÍNICOS Existen numerosos estudios clínicos, de los cuales se han seleccionado algunos de los cuales reproducimos un resumen. Spagnolia (1991): Estudio doble ciego multicéntrico, randomizado, de un año de duración. 63 recibieron ALC 2 g /día y 67 placebo. Se midieron 14 parámetros de trastornos funcionales y cognitivos. El grupo tratado con ALC mostró una menor tasa de deterioro en 13 de los 14 parámetros alcanzando significación estadística en 6 de ellos ( Escala de demencia Blessed, inteligencia lógica, apraxia ideomotora y bucofacial, atención selectiva y memoria verbal a largo plazo. Entre los grupos no hubo diferencias en la incidencia o severidad de RAM. Livingstone (1991): Trabajo doble ciego, randomizado y controlado con placebo, de 24 semanas de duración. 35 tratados con ALC y 36 con placebo. El grupo tratado con ALC mejoró sus puntajes promedio en 7 de 8 parámetros sicométricos. El grupo placebo mejoró en solo 2 de los 8 test. La mejoría fue estadísticamente significativa en la prueba de memoria de reconocimiento. Un análisis de función discriminatoria lineal mostró que un 63% de los pacientes con respuesta positiva pertenecían al grupo ALC, mientras que solo el 20% con pobre respuesta pertenecía a este mismo grupo (p =0,01). Salvioli (1991): Estudio multicéntrico de 4 meses de duración, simple ciego en 481 pacientes mayores de 60 años. Recibieron placebo durante 1 mes y 1500 mg de ALC por los siguientes 90 días. La esfera cognoscitiva evaluada por el MMSE, reveló un 10 significativo incremento ( p < 0, 0001 ). EL test Randt Memory reveló una mejoría significativa en puntaje total y en el índice de memoria. El área afectivo emocional mejoró significativamente (GDS y Escala Hamilton) (p < 0, 0001). El aspecto comportamientorelaciones ( Escala de estrés familiar) disminuyó significativamente ( p < 0, 0004 ). No hubo RAM significativo. Se concluye que el deterioro mental moderado en personas mayores mejora significativamente con ALC. Thal (1996): Estudio doble ciego, randomizado. 207 recibieron ALC 3 g / día y 212 placebo. Se utilizó la Escala de valoración cognitiva para Alzheimer y la Escala clínica para la clasificación de la demencia. Los resultados de declinación fueron similares para ambos grupos, no obstante el subgrupo menor de 66 años tratado con ALC presento una declinación significativamente más lenta que la del subgrupo placebo de la misma edad. El subgrupo placebo menor de 66 años se deterioró más rápidamente que los mayores de 66 años del mismo grupo. El subgrupo menor de 66 años con ALC declino significativamente más lento que el subgrupo mayor de 66 años con ALC. Tolerancia excelente. Los pacientes con Alzheimer menores de 66 años se benefician con la terapia con ALC. Enuncie algunas conclusiones en relación a los estudios farmacológicos y clínicos --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 11 ACTIGERON PROCOLINÉRGICO NEUROPROTECTOR COMPOSICION: Cada comprimido con recubrimiento entérico contiene: L-acetilcarnitina (como L-acetilcarnitina clorhidrato) 500 mg Excipientes c.s. ACCIONES FARMACOLOGICAS: La L-acetilcarnitina es el isómero levógiro natural de la carnitina, sustancia presente en condiciones normales en diversos tejidos y, particularmente, en el cerebro. Es un procolinérgico con propiedades neuroprotectoras sobre trastornos de la función cognitiva de origen fisiológico y patológico. Se ha demostrado que el fármaco induce un aumento en la síntesis del receptor específico para el Factor de Crecimiento Neuronal en neuronas colinérgicas envejecidas, permitiendo que éste sea incorporado en la neurona para estimular la colina-acetil transferasa y mantener el trofismo de todas aquellas áreas relacionadas con las funciones intelectivas y de la memoria. Desde el punto de vista estructural, la L-ACETILCARNITINA guarda mucha similitud con la acetilcolina, y hay evidencias que la L-ACETILCARNITINA participa en la formación de este neuromediador y, a través de él, influir sobre los procesos mentales en que éste participa. Otra acción de L-ACETILCARNITINA es facilitar el consumo de O2 en la neurona, con lo cual facilita la glucólisis aeróbica, y por consiguiente, la producción de acetil CoA, el ciclo de Krebs, la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. Además, la LACETILCARNITINA incorpora grupos acetilos al ciclo de Krebs, con lo que sostiene la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. Además la l-acetil carnitina proteje las células envejecidas ante la peroxidación lipídica, a través del aumento del glutatión reducido, influencia sobre los neurotransmisores cerebrales serotonina y noradrenalina, así como sobre el metabolismo lipídico de las células exitables, favoreciendo la conducción de los impulsos nerviosos a través de la membrana 12 FARMACOCINÉTICA: La carnitina y la L-ACETILCARNITINA medidas en el plasma de 6 sujetos normales en diferentes momentos del día varió de 28 a 37 mol/L y de 1,1 a 5,2 mol/L, respectivamente, en concordancia con la variación de ácidos grasos libres (FFA) del plasma de 230 a 779 Eq/L. Se determinó una correlación altamente significativa entre FFA y LACETILCARNITINA y entre FFA y la relacion L-ACETILCARNITINA/carnitina (p<0,001). Por otra parte no hubo correlación entre FFA y carnitina. Se estudió la farmacocinética después de un régimen de dosis múltiple en 11 pacientes con demencia senil de tipo Alzheimer. Se administraron dosis de 30 mg/Kg i.v. dos veces al día por 10 días y 2,0 g p.o. dividida en tres dosis diarias durante 50 días. Después de la administración intravenosa las concentraciones plasmáticas tuvieron un comportamiento bifásico, con una vida media promedio de 0,073 hrs. y 1,73 hrs. respectivamente. Al término del tratamiento por vía oral, los ésteres de cadena corta de L-ACETILCARNITINA y de carnitina fueron significativamente más altos que en la fase incial. Las concentraciones en el fluído cerebro-espinal demostraron que la L-ACETILCARNITINA atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica pudiendo ejercer su acción agonista colinérgica. INDICACIONES: Tratamiento del deterioro cognositivo de carácter leve y moderado, asociado al envejecimiento neuronal fisiológico, demencia senil, demencia tipo Alzheimer y demencia secundaria a trastornos cerebro vasculares. EFECTOS SECUNDARIOS: De acuerdo a lo informado en los numerosos trabajos clínicos publicados, LACETILCARNITINA presenta una excelente tolerancia. En forma ocasional se han presentado casos leves de excitación que revierten rápidamente con la disminución de la dosis. INTERACCIONES: En la literatura estudiada no se han informado casos de interacciones clínicamente significativas. PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES: L-ACETILCARNITINA 500 mg antecedentes convulsivos. debe utilizarse con precaución en pacientes con 13 L-ACETILCARNITINA 500 mg está contraindicada en el embarazo y la lactancia, y en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga. Al igual que todo medicamento, L-ACETILCARNITINA 500 mg debe ser mantenida fuera del alcance de los niños. No utilizar en pacientes con insuficiencia renal crónica ya que en ellos no hay estudios del comportamiento farmacocinético de la l-acetil carnitina. TOXICIDAD AGUDA: SINTOMATOLOGIA: La sobredosificación no ha sido descrita. De producirse, cabría esperar manifestaciones de hiperactividad nerviosa, tales como insomnio, irritabilidad, mareos, hiperreflexia, descoordinación motora, calambres, convulsiones, náuseas y vómitos. TRATAMIENTO: El tratamiento debería consistir en la inmediata suspensión de la medicación y la adopción de las medidas sintomáticas y de apoyo apropiadas. POSOLOGIA La posología debe ser determinada por el médico, en base a la patología y características individuales del paciente. La dosis media habitual es de 1- 1,5 g diarios de LACETILCARNITINA dividido en 2-3 dosis. La dosis mínima es de 500 mg diarios y no se deben sobrepasar los 3 gramos diarios. PRESENTACION: L-ACETILCARNITINA 500 mg se presenta en envases de 30 comprimidos con recubrimiento entérico. ESTRATEGIA PROMOCIONAL Inicialmente y dadas los beneficios del producto, la estrategia la orientamos a abordar los segmentos de mercado relacionados al concepto de Incrementador cognitivo en el adulto mayor, ya sea en pacientes con deterioro cognitivo leve y pacientes adultos con riesgos de deterioro. Debido al perfil de pacientes que atienden nuestros clientes, la estrategia a seguir en el futuro será segmentando las indicaciones según la especialidad médica: 14 Indicaciones a promover en Neurología adultos: a) Tratamiento neurotrofico precoz que retarda el deterioro b) Paciente con riesgo de deterioro Indicaciones en Psiquiatría: a) Déficit cognitivo en el paciente alcohólico b) Paciente geriátrico con distimia c) Depresión en geriatría Indicaciones en Neurología Infantil a) Actigeron eficacia comprobada en neurotoxicidad por amonio (se produce en pacientes consumidores de valproato) Para implementar exitosamente esta estrategia recibirán material científico diferenciado según la especialidad, la que consistirá en una Literatura la que servirá de apoyo general y un set de carpetas con los trabajos que fundamentan estas indicaciones. 15 ACTIGERON CARACTERÍSTICAS Actigeron estimula la actividad y el numero de receptores del factor de crecimiento neuronal (NGF). Actigeron restablece la capacidad de respuesta al NGF y el trofismo neuronal. Actigeron favorece la síntesis de acetilcolina en la neurona. Actigeron presenta un efecto antioxidante neuronal. Actigeron activa la maquina mitocondrial generadora de energía en forma de ATP en las neurona que sobreviven al proceso patológico. Oportunidades Envejecimiento de la población y por ende de la cantidad de pacientes con deterioro cognitivo leve, y riesgo de demencia. Nuevos trabajos que avalan nuevas indicaciones en Psiquiatría y Neurología Infantil Productos de uso crónico. Concentración de especialidades prescriptoras. Producto fácil de prescribir ya que no posee interacciones con otros medicamentos. Droga con publicaciones permanentes en las principales revistas del mundo. Necesidades Necesidad de tratar a los pacientes en la forma más precoz posible ya que con ello da oportunidad de hacer ensayos terapéuticos cuya eficacia es menor en los casos avanzados. Necesidad del médico de contar con drogas para el manejo del deterioro cognitivo y la depresión en el anciano Necesidad de contar con fármacos con menos riesgos de interacciones y efectos colaterales. 16 Necesidad del médico de dar tranquilidad y esperanza a la familia del paciente afectado. Necesidad de tratar la neurotoxicidad por amonio en los pacientes tratados con valproato. Necesidad de tratar la distimia en el paciente geriatrico. Necesidad de contar con productos al alcance de los pacientes afectados. Sondeos abiertos para detectarlas ¿Cómo beneficia a su paciente un fármaco eficaz en los estados iniciales de la DTA? ¿Cuales son los factores que le ayudan a una prescripción segura? ¿Cómo le beneficia contar con una nueva marca de fácil recordación? ¿Cómo beneficia a su paciente un producto eficaz en la intoxicación por amonio? ¿Cómo beneficia a su paciente un producto eficaz en la distimia del paciente geriátrico? Manejo de la indiferencia Uso Donopecilo y me ha ido bien. Dr. ¿ Es importante para usted que sus pacientes cumplan con el tratamiento y que este no se vea interrumpido por intolerancia? Dr. ¿ Le ha ocurrido que un determinado número de pacientes no pueden iniciar o continuar con el tratamiento por el alto precio del mismo? Rivastigmina es mi Droga de elección. Dr. ¿ Es importante para usted que sus pacientes mejoren aún más scores cómo concentración, memoria de lo que tienen actualmente? Dr. ¿ Es importante para usted que sus pacientes cumplan con el tratamiento y que este no se vea interrumpido por intolerancia? Prefiero los antidepresivos tradicionales para el uso en depresión de mis pacientes geriátricos. 17 Dr. ¿ Le ha ocurrido que un determinado número de pacientes tratados con antidepresivos tradicionales han presentado efectos colaterales que le han obligado a reconsiderar la terapia? Manejo del Escepticismo No creo que Actigeron favorezca la síntesis de AC a nivel cerebral. Dr. Actigeron induce un aumento en la síntesis aceticolina por dos vías, un efecto colinomimético propiamente tal, y mediante una mejor utilización de la energía en neuronas colinérgicas, lo que se traduce en una recuperación de la respuesta de dichas células ante los estímulos. Esto queda demostrado en esta revisión actualizada de la droga publicada en el Alternative medicine review (USA) Dec 1999 Me resulta difícil aceptar que Actigeron presente un efecto antioxidante a nivel neuronal. Dr. Actigeron dentro de sus acciones farmacológicas protege las células envejecidas ante la peroxidación lipídica y así queda demostrado en este trabajo “Antioxidant action of acetyl-L-Carnitine: in vitro study.” Publicado en la revista Medical Scince Research; United Kingdom, 1988 No creo que Actigeron tenga un incremento cognitivo en los pacientes afectados. Dr. este trabajo de Salvioli (1991), multicéntrico donde se trataron 481 pacientes mayores de 60 años con Actigeron por 4 meses, se logró un significativo incremento de la esfera cognitiva. No creo que Actigeron retrase el proceso involutivo en pacientes con deterioro. Efectivamente Dr. Actigeron retrasa significativamente el proceso involutivo en pacientes con deterioro sobre todo en el sub grupo de pacientes menores de 65 años, cómo usted puede apreciar en este estudio de Thal (1996), doble ciego randomizado en 207 pacientes tratados con Actigeron. No creo que Actigeron sea eficaz en la neuro toxicidad por amonio, inducida por valproato Dr., como se aprecia en este estudio realizado por el departamento de toxicidad ambiental de la Universidad de Kitakyushu de Japón donde se compara la ALCAR con otras carnitinas, esta resulto ser tan efectiva como las otras en la Neuro toxicidad inducida por amonio. No creo que Actigeron sea eficaz en el deterioro cognitivo del paciente alcohólico Dr, como se aprecia en este estudio realizado por el departamento de Psiquiatría y Farmacología de Universidad Católica de Roma realizado en 55 pacientes con deterioro 18 donde se concluye que la ALCAR es un tratamiento eficaz en el deterioro cognitivo inducido por el alcohol Manejo de Objeciones Su producto es de alto costo de tratamiento. ¿Dr. su preocupación se basa en si el paciente realmente podrá acceder a la terapia? Sí Dr. Sin duda que el costo de tratamiento es fundamental en este tipo de terapias. Actigeron le ofrece un precio razonable comparado con los otros productos que se utilizan, por lo que sus pacientes pueden realmente acceder a la terapia. La LAC no ha demostrado ser eficaz en pacientes con deterioro cognitivo. ¿Dr. su preocupación se basa si realmente esta avalada la eficacia? Sí Esto es sin duda de máxima importancia. Dr. gracias a su particular mecanismo de acción Actigeron permite disminuir significativamente el deterioro cognitivo lo cual se avala en este estudio de Salvioli (1991), donde se demuestra que el tratamiento con Actigeron incrementa significativamente la esfera cognitiva. Por lo que su paciente podrá realmente desempeñarse mejor. No existe ningún producto que incremente la memoria en ancianos con deterioro de las funciones mentales. ¿Dr. su preocupación se basa si realmente existe respaldo en esta indicación? Sí Dr. Sin duda que hay muchos productos que se utilizaron como incrementadores de la memoria (vitaminas, vasodilatadores, etc.), sin embargo solo estudios con LAC (Actigeron) muestran un aumento real de parámetros cognitivos cómo la memoria. Mostrar trabajo de Salvioli (1991), Bonavita E. 1986 La LAC no ha demostrado ser eficaz en pacientes ancianos con distimia ¿Dr. su preocupación se basa si realmente esta avalada la eficacia? Sí Dr. esto es sin duda de máxima importancia. Gracias a su particular mecanismo de acción Actigeron permite disminuir significativamente la distimia lo cual se avala en este estudio de Bella (1990), donde se demuestra que el tratamiento con Actigeron mejora significativamente los síntomas depresivos. Por lo que su paciente podrá realmente mejorar su calidad de vida. 19 20