Download ciencia - Gen-T

MEDICINA GENÓMICA, FARMACOGENÓMICA Y BIOTECNOLOGÍA DE LA SALUD
JULIO 2011 • Nº 7 • P.V.P 5,00€
Estados
Depresivos
Estados
www.gen-t.es
EuroEspes
Sistema Nervioso Central
y Medicina Genómica
más de 12.000 pacientes
ya conocen su genómica
Plan de Prevención de la
Demencia
Protocolo para el diagnóstico
integral y el tratamiento
multifactorial en pacientes con
demencia (Alzheimer, vascular,
carencial, metabólica).
Tarjeta Farmacogenética
La personalización de los
tratamientos, dando el fármaco
adecuado en la dosis óptima a
cada persona, para mejorar su
eficacia y evitar efectos
adversos.
Plan de Prevención del
Riesgo Cerebral para
Directivos
Programa pionero en la
prevención del riesgo cerebral
en altos ejecutivos basado en
los avances de la medicina
genómica.
Plan de Prevención Genética
del Síndrome Metabólico y
los Accidentes
Cerebrovasculares
Primer protocolo de prevención
genética y medicina
personalizada para combatir el
Síndrome Metabólico que afecta
a más de un 20% de la
población.
Plan PROFE
Plan para la identificación
precoz, la prevención y
tratamiento del fracaso
escolar en niños, adolescentes
y jóvenes.
os
ñ
a
0
2
s
to
s
e
d
u
l
nfiarnos su sa
o
Gracias por c
Centro Médico EuroEspes
Instituto para Enfermedades
del Sistema Nervioso Central
y Medicina Genómica
1991-2011
XX Aniversario
Santa Marta de Babío
15165 Bergondo, La Coruña, España
Teléfono: 981 780 505 • Móvil: 608 322 207
Fax: 981 780 511
[email protected] • www.euroespes.com
EDITORIAL
por Ramón
Cacabelos
[email protected]
Pepinos, Parásitos
e Intoxicaciones
C
uando las relaciones humanas están mediatizadas
por la perversión política y los
conflictos de interés, se envilece la convivencia, surge la
desconfianza y se degradan los
valores. El debilitamiento moral
de una sociedad la hace más vulnerable a los
ataques de oportunistas, chantajistas y depredadores sociales. La falta de liderazgo hace el
resto: aumentan los complejos, se acentúan las
sensaciones de persecución paranoide, se polariza la atención en la autodefensa, se relaja el
principio de autoridad, y se busca el enemigo
fuera para justificar las desgracias internas.
Todas estas circunstancias hacen que el conglomerado de parcelas que constituyen nuestra
sociedad se vaya resquebrajando gradualmente, con el consecuente incremento de la desconfianza, la inseguridad, y la quiebra de una
voluntad de crecimiento.
La gaseosa de los despropósitos políticos, agitada por la crisis económica, está a presión.
La histórica hipocresía de nuestros líderes,
acostumbrados a ocultar la podredumbre de
su deficiente gestión (y moral) debajo de la alfombra, ya no resiste por más tiempo el silencio
cómplice de los adláteres de la España azul y
la España roja, los que siempre sacan tajada
según el color de la camiseta que gobierne. Por
fin se empieza a hablar del despropósito de las
autonomías y del fracaso colectivo de la política
autonómica. Todo el mundo lo sabía (aunque
muchos prefirieron negar la evidencia), pero
nadie se atrevía a manifestar la inviabilidad del
actual sistema de salud. Ya saltó la liebre de la
alarma sanitaria; ya se abrió la caja de Pandora, el tarro de las esencias de nuestros grandes
fracasos históricos: un marco laboral mutilado,
un sistema financiero momificado, una política autonómica ruinosa, un sistema sanitario
deficiente y económicamente insostenible, un
modelo educativo no competitivo, un sistema
judicial viciado y dependiente del bipartidismo
reinante, y un aparato pseudodemocrático subsidiado.
¿Qué más necesitamos para despertar de
nuestra prolongada siesta de autocomplacencia? La irresponsabilidad de la casta dirigente
es tal que no se conforman con fracasar ellos,
sino que en la caída quieren ir acompañados
por la sociedad que les otorgó su confianza.
Cuanto más hundida está una sociedad, menos vale (piensan lo mismo los tiburones con
las empresas; primero las hunden y luego las
redimen con una compra de calderilla). No es
momento para dejarse embaucar por cantos de
sirena ni por promesas redentoristas de brujos
de salón, de los que se rasgan las vestiduras
culpando a los anteriores; porque son los mismos; sólo han cambiado la camiseta. Son los
que han alimentado al monstruo autonómico,
los que han inflado a la gran vaca del estado
para ordeñarle una leche artificial, los que han
puesto en quiebra el sistema financiero, los que
han creado un país de funcionarios, los que han
mantenido un estado de beneficencia corrupta,
los que han inventado las fundaciones públicas
con objetivos sectarios, los que compran a la
prensa, los que se rodean de asesores inútiles
para que les sirvan de parachoques, los que
han explotado abusivamente las Spin-Offs para
ocultar su incapacidad empresarial y jugar a lo
privado con dinero público, los que han utilizado las corporaciones financieras para favorecer
a sus amigos, los que nunca han entendido el
principio de equidad cuando están en el poder,
los que han utilizado su posición de privilegio
para crear el monstruo administrativo, burocrático y esperpéntico que tenemos que alimentar
los ciudadanos. Son los mismos que se entretienen con la paja del ojo ajeno y no se preocupan de su ceguera; los que hurgan en la basura
del vecino y viven en la mugre; los que van a
misa de doce los domingos y crucifican a su adversario a la hora de comer; con la misma boca
llena con la que rumian sus virtudes, salpican
de calumnia y difamación a todo aquel que no
comparte sus ideas. Son los que predican democracia y ejercen de caudillos; los que desde
lo público se sirven de lo privado para sus intereses; los que otorgan concursos bajo manga
y prometen perseguir las corruptelas del poder;
los que usan distinta vara de medir dependiendo del inquilino, pero se cuelgan la etiqueta de
inspectores de lo justo; los que han hundido las
pueden ocultar en una sociedad avanzada. Con
lo cual el precio del progreso empieza a afectar al bolsillo de la intimidad, la confabulación,
las maniobras conspirativas, el nivel de conocimiento, y la propia talla moral. En este escaparate nudista resulta muy difícil al personaje
público esconder sus vergüenzas; y ya la propia
máquina judicial a nivel de estado (Islandia, Finlandia, Italia) o a nivel transnacional (La Haya)
empieza a pedir cuentas a quienes han tenido
responsabilidades civiles y han violado la confianza de las personas, o han abusado de ellas,
o han sido tan inmorales que no han tenido la
decencia de declararse incapaces.
La política se ha convertido en un distractor poblacional; amplificada por el eco mediático es
una fuente de conflictividad social y un elemento de inestabilidad y desconfianza. España está
exportando una imagen de división, fragmentación, insuficiencia, negligencia, vulnerabilidad
económica, inadaptación educativa, fragilidad
judicial, impotencia empresarial, anacronía
laboral, endogamia académica, sectarismo regional e incapacidad cooperativa ante la adversidad de los tiempos, cuyas repercusiones
son inimaginables para la bisoñez de los que
se creen los reyes del mambo en los salones
del poder. El coste del descrédito es mucho más
alto que el de la deuda y tarda más en sufragarse.
La irresponsabilidad de la casta dirigente es tal que no se
conforman con fracasar ellos, sino que en la caída quieren ir
acompañados por la sociedad que les otorgó su confianza
cajas de ahorros y ahora luchan por su resurrección para no ver debilitada su influencia y
su nómina; los que evalúan los proyectos por el
nombre de quien los presenta y no por la calidad de la propuesta; los que abanderan la pureza académica y viven permanentemente en la
ciénaga del mercantilismo oportunista; son los
mismos…en todas partes.
Una de las cosas buenas que tiene la globalización y el universo de las telecomunicaciones es
que ya nadie puede escapar al ojo escrutador
del curioso, del mercado o del depredador que
sobrevuela el campo en busca de una presa
fácil. Hoy, todo país, con sus virtudes y sus defectos, es analizado puntualmente por la red de
intereses que le rodea. Hoy no se pueden tomar
decisiones aleatorias basadas en la idiosincrasia o el capricho político del momento, cuando
esas decisiones repercuten en las personas y
en terceros. En esta gran aldea interactiva, las
decisiones que tome cualquier autoridad, sea
del campo político, judicial, académico, laboral,
educativo o empresarial, tienen repercusiones
y consecuencias. Todo entra en la gran pantalla analítica del ciberespacio; y pocas cosas se
Es normal que en este mundo de “pepinos”,
los alemanes -los listos de la clase- cuando les
surge un problema de salud pública le echen la
culpa al tonto del pueblo (ese vecino del sur, ese
desaliñado contaminante, ese indigente endeudado, ese cuya situación lamentable -liderada
por inútiles, agentes del parasitismo europeoes una supuesta fuente de infección exportable). Y no pasa nada. Ya no queda ni el orgullo
de protestar frente a la injusticia o la acusación
falsa. No se sabe utilizar el aparato del estado,
sus instituciones académicas y científicas, para
verificar la naturaleza de las acusaciones y hacer que aflore la verdad y se nos devuelva la
dignidad vilipendiada en la prensa internacional
(amén de las pérdidas económicas). Cada día
nos demuestra cómo la insuficiencia intelectual
no da tregua a la ineptitud. Estamos rebasando
el límite de lo tolerable, por el bajo perfil de los
de dentro y la desconsideración intencionada
de los de fuera. Algunos debieran empezar a
pensar que la sensación de asfixia puede acabar sobresaltando a la sociedad durmiente y
enfureciendo a los pacíficos. Aunque estemos
rodeados de “pepinos”, no todos vivimos intoxicados.
Julio 2011
3
Gen-T Nº-7 Julio 2011
MEDICINA GENÓMICA, FARMACOGENÓMICA Y BIOTECNOLOGÍA DE LA SALUD
JULIO 2011 • Nº 7 • P.V.P 5,00€
EN PORTADA
Estados
Depresivos
Estados
www.gen-t.es
Editor-Jefe
Ramón CaCabelos
Dirección
JavieR sánChez
Administración
áuRea PeReiRo
Secretaria de Redacción
RoCío maRtínez
Diseño y Producción
JavieR masoliveR
PatRiCiaia RodRíguez
Edición Internacional
adam mCKay
Relaciones Públicas
Estados Depresivos
gladys bahamonde
El abismo de la melancolía, el delirio de la manía, los ciclos del
trastorno bipolar, la herencia y la esperanza de la farmacogenómica
Personal Auxiliar
amanda bello
CaRmen FRaile
Edición y Producción
euRoesPes Publishing
ediF. euRoesPes, P1
santa maRta de babío s/n
beRgondo, 15165-CoRuña
[email protected]
www.euroespespublishing.com
42
Estados Depresivos
¿Quién no habrá dicho alguna vez: “Estoy deprimido”, “Está con depresión”? En este nuevo
número de Gen-T, The EuroEspes Journal, presentamos un artículo que trata precisamente de
la depresión en sus distintas formas, y de la relación que tiene la genética con este trastorno que
posiblemente tenga poco que ver con esa sensación de desgana que notamos de vez en cuando
y tan imponderadamente tildamos de “depresión”.
otro tema que tratamos en estas páginas es la epilepsia, un mal que ha afectado a muchos
personajes famosos a lo largo de la historia, y cuyas causas, gracias a la genética, están saliendo
a la luz.
ofrecemos también artículos sobre la prevención del cáncer colorrectal, sobre las enfermedades
cardiovasculares y sobre los progresos en la genómica a lo largo de la última década.
Que todo sea de su agrado.
CONSEJO EDITORIAL: Antón Álvarez Farmacología Clínica y Experimental Pablo Bourkaib Nutrición, Nutracéutica y Nutrigenómica Ramón Cacabelos Medicina Genómica Pablo Carnota
Oftalmología Iván Carrera Neurociencias Básicas Juan Carlos Carril Genómica Humana y Genética Forense Dolores Corzo Bioquímica Médica y Tecnología Analítica Lucía FernándezNovoa Genómica Médica José Augusto García-Agúndez Farmacogenómica Salvador Harguindey Cáncer José Iglesias Pediatría Francisco Javier Jiménez-Gil Neurología Valter
Lombardi Biotecnología de la Salud Antonio Moreno Neuroimagen Rodolfo Rodríguez Neurocirugía Ramón Segura Cirugía Vascular José Miguel Sempere Inmunología Masatoshi
Takeda Psiquiatría y Psicogeriatría Iván Tellado Diagnóstico Digital Juan Carlos Yáñez Cardiología.
COLABORADORES: Xavier Alcalá, Pablo Álvarez de Linera, Jack de la Torre, Jesús Figueroa, Günter Freeman, José Manuel Garaeta, Luís García Mañá, Ruth Llovo, Irene Lourido,
Manuela Márquez, José María Martín, Ricardo Martínez, Kiko Novoa, Luís A. Outeiriño, Ricardo Palleiro, Víctor Pichel, Andreas Pfützner, José Antonio Quesada, Antón Reixa, Fernando
Sánchez Dragó, Sergio L. Sánchez Suárez, Ana Isabel Vallejo, Carmen Vigo.
Gen-T no se responsabiliza de las opiniones y criterios emitidos por los autores, reservándose la propiedad de los trabajos publicados. Queda expresamente prohibida la reproducción parcial,
literaria o iconográfica de cualquier contenido sin previa autorización del editor.
ISSN: 1888-7937 Depósito Legal: C 713-2007 Impreso en España
SUMARIO
Opinión
03
Editorial
07
Pluma Invitada
Ciencia
Genética de la Epilepsia
09
09
Genética de la Epilepsia
19
Prevención de colitis experimental
crónica inducida por dextrán sulfato
sódico (DSS) en ratones tratados con
FR-91
31
Nuevas Estrategias para el
Diagnóstico Bioquímico del Riesgo
Vascular:
Factores de Riesgo Emergentes
Prevención de colitis experimental crónica inducida por
dextrán sulfato sódico (DSS) en ratones tratados con FR-91
19
42
Estados Depresivos
El abismo de la melancolía, el delirio
de la manía, los ciclos del trastorno
bipolar, la herencia y la esperanza de la
farmacogenómica
75
La revolución genómica:
del proyecto Genoma Humano
a la megasecuenciación
como herramienta diagnóstica
Nuevas Estrategias para el Diagnóstico Bioquímico
del Riesgo Vascular: Factores de Riesgo Emergentes
31
Sociedad
87
V Conferencia Anual EuroEspes
Noticias
La revolución genómica:
del proyecto Genoma Humano
a la megasecuenciación como herramienta diagnóstica
75
92
Ciencias Médicas
94
Noticias EuroEspes
Res Sacra Consilium
96
Consejos a un presidente
Julio 2011
5
por D. Carlos Varela García
Fiscal Superior de Galicia
L
FURTIVISMO Y SALUD PÚBLICA
os recursos marinos no siempre se encuentran en un estado óptimo para el
consumo humano, debido fundamentalmente a la presencia temporal de
ciertas toxinas que resultan perjudicia
perjudiciales, en mayor o menor medida, para el
organismo humano. Cuando esto sucede la Administración establece prohibiciones para su extracción
por el peligro que representan para la salud de los
consumidores.
Se trata de un problema sanitario que afecta especialmente a los bivalvos y que obliga al cierre temporal
de los bancos marisqueros.
Cuando la prohibición se prolonga en el tiempo per
permite un mayor desarrollo de estos bivalvos que llegan
a alcanzar optimas tallas y pesos, haciéndolos especialmente atractivos para su comercialización por
personas que se dedican al furtivismo ilegal.
Se puede decir, sin lugar a dudas, que una de las amenazas que penden sobre esta importante actividad
extractiva de los productos del mar en las costas gallegas, además de la sobreexplotación, es el furtivismo.
El furtivismo es así una actividad ilegal que no debe
ser tolerada socialmente, como con frecuencia ocurre, ya que pone en peligro la correcta regeneración
de los recursos marisqueros al no respetar la planificación de las vedas establecidas por la Administra
Administración, ni tampoco los topes de capturas, los controles
sanitarios, los tamaños mínimos ni los circuitos lega
legales de comercialización.
Su perfil más nocivo es el llamado “furtivismo profesional” protagonizado por personas que realizan
esta actividad como medio de subsistencia o como
complemento de sus ingresos.
Una variante del furtivismo profesional en la Rías
Baixas sería aquel que alterna la actividad extractiva
con otras actividades ilícitas, como puede ser la del
narcotráfico, y que en periodos de inactividad delictiva se centra en la extracción de vieira o almeja,
organizándose en grupos que se dotan de telecomunicaciones y de potentes embarcaciones deportivas,
equipos de buceo y aprovecha las horas nocturnas
para eludir la acción de los servicios oficiales de control.
El furtivismo profesional, al estar familiarizado con
las situaciones de riesgo en defensa de su medio de
vida, no duda en hacer frente a los agentes de vigilancia con amenazas y agresiones constitutivas de diver
diversos ilícitos penales.
Junto a este tipo de furtivismo conviven otros, de
menor entidad pero igualmente perjudiciales, como
son el “furtivismo doméstico”, realizado por personas que residen en los municipios costeros, generalmente personas mayores o marineros jubilados
que recogen ejemplares para consumo propio, el
“furtivismo vacacional”, el “furtivismo con carencias
de integración social y necesidades económicas” y el
“furtivismo recreativo” realizado por personas que
amparadas por su licencia de pesca capturan especies para introducirlas en el mercado mediante a
venta directa a restaurantes o particulares.
Finalmente tendríamos el llamado “furtivismo legal”. En esta tipología se incluirían los mariscadores
legales que superan los topes máximos de capturas y
recogen el producto en zonas prohibidas o fuera de
los horarios y fechas autorizadas.
Pero además el furtivismo constituye un delito contra
la salud pública cuando se introducen en los circuitos de consumo capturas que no pasaron los preceptivos controles sanitarios, poniendo así en peligro la
salud de las personas, como ocurre con la extracción
de vieiras tóxicas.
En el mes de julio de 2010, la Consellería del Mar
procedió a la apertura de la ría de O Burgo-A Pasaxe
al comprobar, tras los análisis periódicos pertinentes,
que se redujera considerablemente la carga microbiológica hasta niveles que permitían la comercialización del marisco en fresco.
Esta zona de extracción permanecía clausurada
desde el año 2007, fecha en la que se detectó la presencia de la bacteria Escherichia coli (E. Coli) de gran
riesgo para la salud pública como recientes acontecimientos se han encargado de demostrar.
Al estar en peligro la salud de los consumidores, el
furtivismo constituye un delito contra la salud pública que sería cometido por los productores, distribuidores o comerciantes que ofrecieran en el mercado
productos nocivos para la salud.
Para evitar este mal es necesario demandar el máximo
esfuerzo por parte de la Administración para actuar
sobre todo en el control de la demanda, que es la que
va a regular en gran parte la posibilidad de poner en
el mercado el marisco extraído irregularmente para
ponerlo a disposición de los establecimientos de consumo sin las preceptivas garantías de seguridad.
El reciente documento elaborado por el SEPRONA,
a instancias de la Fiscalía Superior de Galicia, sobre
la incidencia del furtivismo en nuestra Comunidad
Autónoma constituirá un buen referente a tener en
cuenta a la hora de diseñar actuaciones dirigidas a la
conservación, gestión y explotación duradera y sostenible de los recursos marisqueros por parte de quien
ostenta la capacidad de crear estructuras de control,
inspección y sanción que permitan neutralizar eficazmente los circuitos de distribución de todo producto
extraído o comercializado ilegalmente procedente
del marisqueo furtivo.
El futuro de la pesca y el marisqueo en Galicia dependerá así de nuestra capacidad de cambiar y desterrar
socialmente hábitos ilícitos y de profesionalizar debidamente las estructuras económicas de este impor
importante sector productivo.
Julio 2011
7
Genética de
la Epilepsia
Lucía Fernández-Novoa
Departamento de Genética Molecular
EuroEspes Biotecnología, Bergondo, Coruña
“Conviene que la gente sepa que nuestros placeres, gozos, risas y juegos no proceden de otro lugar sino del cerebro. Acerca de la
‘enfermedad sagrada’ no me parece más sagrada que las demás enfermedades, sino que tiene una causa natural. A mi parecer,
aquellos que hicieron sagrada esta afección eran iguales que los actuales magos y purificadores, impostores y charlatanes que
utilizan lo divino para ocultar su impotencia por no contar ninguna ayuda que ofrecer...”
Hipócrates en su libro “Sobre la enfermedad sagrada”
L
a epilepsia es una enfermedad neurológica que
afecta al sistema nervioso central (SNC), y es la
más frecuente después de las cefaleas. Afecta a
más de 50 millones de personas en el mundo
con dos picos, uno en la infancia y otro en la
vejez. Las cifras de prevalencia oscilan entre 1.5
y 57 casos por 1000 habitantes. En España la
prevalencia de la epilepsia se sitúa en torno a
8/1000 habitantes (supondría aproximadamente 360000 casos en España). La incidencia anual
de epilepsia en España es de 31 a 57/100000
(entre 12400 y 22000 casos nuevos cada año).
La epilepsia es la tercera patología neurológica
en frecuencia en personas mayores de 60 años,
tras la enfermedad cerebrovascular y las demencias (Fig. 1).
Keywords
Epilepsia, genes, sistema nervioso central,
farmacogenética.
Julio 2011
9
Genética de la Epilepsia
Definiciones
Es importante definir la terminología que
engloba a la epilepsia y de este modo aclarar conceptos.
Crisis epiléptica. Manifestación clínica, ya sea motora, sensitiva, sensorial, psíquica u otras, secundaria
a una descarga anormal, sincronizada y excesiva
de neuronas corticales; suele tratarse de episodios
bruscos, breves, paroxísticos y autolimitados.
Epilepsia. Trastorno del sistema nervioso central
caracterizado por la repetición de dos o más crisis
epilépticas en ausencia de una causa inmediata
aguda identificable que la provoque. Así, una única crisis o crisis epilépticas recurrentes secunda
secundarias a factores corregibles o evitables no permiten,
sin más, el diagnóstico de epilepsia.
Síndrome epiléptico. Conjunto de signos y síntomas
que definen un tipo determinado de epilepsia.
Conjunto de entidades que agrupan a pacientes
con características clínicas, electroencefalográficas, etiológicas, fisiopatológicas y pronósticas comunes.
Status epiléptico. Aquella crisis comicial cuya duración excede los 30 minutos o bien, varias crisis
encadenadas sin recuperación del nivel de conciencia entre ellas. Puede ser convulsivo o no
convulsivo (suelen presentarse como alteración
del comportamiento o del nivel de conciencia),
parcial o generalizado.
Aproximadamente un 30% de las personas
afectadas de epilepsia presentan problemas
relacionados con la medicación que pueden
desencadenar en una epilepsia refractaria o
farmacorresistente, que se produce cuando el
tratamiento anticonvulsivante no controla las
crisis o sus efectos secundarios son limitantes
para un desarrollo normal de la persona
“Síndrome epiléptico” y crisis focales (parciales), y
se debe nombrar el lóbulo afectado. Otra novedad
de esta clasificación, fue la estratificación etiológica de los síndromes en sintomáticos, idiopáticos y
criptogénicos (origen desconocido). El primero se
refería a aquellos donde la causa de la epilepsia se
conoce; el segundo a aquellos casos en los que no
se encontraba razón alguna para la epilepsia; y el
tercero, cuando a pesar de la negatividad de todas
las pruebas, se sospechaba un origen sintomático.
Posteriormente ha habido numerosos intentos de
reclasificar los síndromes epilépticos (2001, 2006
y 2010), sin conseguir aportar ningún cambio sustancial a la clasificación de 1989, que sigue teniendo vigencia hoy en día.
Clasificación internacional de las crisis
epilépticas (modificaciones ILAE 2010)
Generalizadas: Se originan y se desarrollan en ambos hemisferios. Se subdividen en:
u
u
u
u
u
u
Clasificación
En 1970, Gastaut hizo la primera clasificación de
la epilepsia, dividiéndola en dos grandes grupos,
dependiendo de si el área cerebral afectada estaba
limitada a un hemisferio cerebral (parcial), o a ambos hemisferios (generalizada). Posteriormente,
en 1981, la “International League Against Epilepsy”
(ILAE) estableció una nueva clasificación (ILAE
1981), en la que se incluyen dos nuevos términos
en las crisis parciales, según si se preservaba (crisis
parciales simples), o no (parciales complejas), el
nivel de conciencia. En 1989, nuevamente la ILAE
realizó una modificación de la clasificación previa
(ILAE 1989), donde se introdujeron los términos
10
Mioclónicas
u Tónicas
u Atónicas
Clónicas
Tónicas
Tonicoclónicas
Atónicas
Ausencias
u Típicas
u Atípicas
u Especiales (ausencias mioclónicas,
mioclonías de los párpados)
Focales: Se originan en un hemisferio pero pueden afectar posteriormente a ambos hemisferios.
Se clasifican en:
u
u
u
u
Con alteración de la conciencia o discog
discognitivas
Sin alteración de la conciencia
Auras (con sintomatología motora, autonómica, sensitiva o psíquica)
Focales que evolucionan a generalizadas
Desconocidas:
u
Espasmos
ciencia
Clasificación internacional de las crisis
epilépticas según etiología (modificaciones ILAE 2010)
Genéticas: De base genética definida.
Metabólico/Estructurales: Existe una etiología conocida causante de la crisis (ictus, traumatismos
craneoencefálicos, infecciones).
Causa desconocida: Se sospecha de una causa sintomática pero no puede ser determinada.
Clasificación internacional de las epilepsias y síndromes epilépticos (modificaciones ILAE 2010)
Síndromes Electroclínicos: Presentan características electroclínicas comunes (edad de inicio,
tipo de crisis, características eléctricas).
Neonatal:
Epilepsia benigna neonatal familiar (BFNE)
Principios de la encefalopatía mioclónica
(EME)
Síndrome de Ohtahara
Infancia:
Migración de las crisis parciales de la infancia
Epilepsia mioclónica grave de la infancia
(Síndrome de Dravet)
Convulsiones benignas de la infancia
Crisis familiar benigna infantil
Infancia tardía:
Convulsiones febriles plus (FS+) (puede
comenzar en la infancia)
Epilepsia benigna occipital (tipo Panayiotopoulos)
Epilepsia mioclónica con atonía y crisis
convulsivas
Epilepsia benigna con puntas centrotemporales (BECTS)
Epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ADNFLE)
Epilepsia occipital (tipo Gastaut)
Epilepsia con ausencias mioclónicas
Síndrome de Lennox-Gastaut
Encefalopatía epiléptica con punta-onda y
durante el sueño (CSWS) incluyendo: Síndrome de Landau-Kleffner (LKS)
Epilepsia de ausencia infantil (CAE)
Adolescencia:
Epilepsia de ausencia juvenil (JAE)
Epilepsia mioclónica juvenil (JME)
Epilepsia mioclónica progresiva (PME)
Epilepsia con crisis generalizadas tónicoclónicas
Epilepsia parcial autosómica dominante
con características auditivas (ADPEAF)
Constelaciones: No presentan características tan
específicas como las anteriores, aunque si presentan atributos distintivos.
Epilepsia del lóbulo temporal mesial con
esclerosis del hipocampo (MTLE con HS)
Síndrome de Rasmussen
Convulsiones Gelásticas con hamartoma
hipotalámico
Epilepsias Estructurales/Metabólicas: Incluyen las
epilepsias secundarias a lesiones específicas de
carácter estructural o metabólico, pero que no
presentan un patrón electroclínico específico.
Malformaciones del desarrollo cortical (hemimegaencefalía, hetertopías, etc)
Síndromes Neurocutáneos (el complejo de
esclerosis tuberosa, de Sturge-Weber, etc)
Tumor
Infección
Trauma
Angioma
Insultos perinatales
Otros
De causa desconocida:
Convulsiones neonatales benignas (BNS)
Convulsiones febriles (FS)
Afecta a más de 50 millones de personas en el
mundo con dos picos, uno en la infancia y otro
en la vejez
Genética de la Epilepsia
Estudios de agregación familiar indican que la
epilepsia tiene un componente genético. El riesgo de padecer epilepsia es de 2 a 4 veces mayor
en los familiares de primer grado de pacientes
con epilepsia, con respecto a la población general. En estudios con gemelos se ha encontrado
una mayor tasa de concordancia entre gemelos
monozigóticos que en dizigóticos, tanto para la
epilepsia generalizada como para la focal (aunque la tasa de concordancia fue mayor en la generalizada). Hoy en día la epilepsia se considera
una enfermedad genéticamente compleja, en el
que varios genes contribuyen cada uno con un
pequeño efecto al desarrollo de la enfermedad,
Cartografía cerebral de epilepsia
Julio 2011
11
Genética de la Epilepsia
Fig. 1. Epidemiología de la epilepsia en el mundo
Número medio de
personas con epilepsia
por 1000 habitantes en
regiones OMS
Número medio de
personas con epilepsia
por 1000 habitantes en
cuanto a grupos de
salarios
Aunque representan un porcentaje pequeño,
existen formas monogénicas de epilepsia en las
que se han identificado diferentes mutaciones
en diferentes genes. Muchas de estas mutaciones se han localizado en genes que codifican
para canales iónicos de sodio, potasio, calcio y
cloro (Tabla 1). Los canales iónicos son imprescindibles para la generación y transmisión de
señales en el sistema nervioso central, participan en varias funciones celulares como la comunicación neuronal, la contracción muscular, la
conducción sensitiva y la secreción endocrina.
Las mutaciones en los genes que codifican los
canales iónicos se traducen en incrementos o
disminuciones del flujo iónico, por lo que se verán alteradas diversas funciones celulares.
Los canales de Na+ dependientes de voltaje
son de los principales responsables de la rápida despolarización de la membrana neuronal
presente en los procesos epilépticos. Las mutaciones en las subunidades alfa (SCN1A) y en las
subunidades beta (SCN1B) de estos canales de
Na+ se asocian a determinadas formas de epilepsia (Tabla 1). Estos canales representan un
importante sitio de unión para varios fármacos
antiepilépticos: hidantoína, carbamazepina,
ácido valproico y lamotrigina, entre otros. Las
mutaciones en estos receptores son heterogéneas y provocan la alteración de sus propiedades pudiendo provocar ganancia o pérdida de
función (Fig. 2 y 3).
Número de
personas con
epilepsia en
regiones OMS
Los números son
indicativos y se basan
en la información de las
encuestas de los países
que han respondido
(Adaptado de Epilepsy Atlas© WHO 2005)
Fig. 1. Epidemiología de la epilepsia en el mundo (Adaptado de Epilepsy Atlas © WHO
2005).
La epilepsia es un trastorno del sistema nervioso
central caracterizado por la repetición de dos o
más crisis epilépticas en ausencia de una causa
inmediata aguda identificable que la provoque.
Así, una única crisis, o crisis epilépticas
recurrentes secundarias a factores corregibles o
evitables, no permiten, sin más, el diagnóstico de
epilepsia
12
de tal manera que de forma individual no tendrían ese efecto. Estos genes a su vez están interactuando con factores ambientales para producir el fenotipo de enfermedad.
La participación de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje en las epilepsias proviene de
la constatación de que las disminuciones acentuadas en la concentración extracelular de este
ión pueden crear actividad epiléptica en ciertos
tejidos cerebrales y estructuras del hipocampo.
Los canales de Ca2+ dependientes de voltaje son
altamente relevantes en los procesos funcionales del sistema nervioso. Por ejemplo, la entrada de Ca2+ presináptica provoca la liberación de
neurotransmisores y la entrada postsináptica la
despolarización sustentada de la neurona. Mutaciones en genes codificantes para canales de
Ca2+: CACNA1H y CACNB4 se asocian con formas
de epilepsia (Tabla 1).
El canal iónico de K+ participa en la repolarización e hiperpolarización de las membranas celulares; se encuentra conformado por 4 subunidades; la mutación de una ellas puede interferir en
el control que este canal hace en la excitación
celular. En las células excitables, la despolarización celular activa los canales de K+ y facilita
la salida de K+ de la célula, lo que conduce a
la repolarización del potencial de membrana.
Además, los canales de K+ juegan un papel en el
D
p
Píd
ciencia
Dar el fármaco adecuado, en la dosis óptima,
para mejorar su eficacia y evitar efectos adversos
Pídanos cita:
+34 902 154 476
+34 981 780 505
Más información:
www.euroespes.com
[email protected]
Centro Médico EuroEspes:
Santa Marta de Babío s/n, 15165 Bergondo, La Coruña
Genética de la Epilepsia
Tabla 1. Tipos de epilepsias y genes asociados
Tipo de Epilepsia
Modo de herencia
Gen
Proteína
16p13.3
5q34-q35
15q11.2-q12
5q34
8q24.3
1p34.2
CACNA1H
GABRA1
GABRB3
GABRG2
JRK
SLC2A1
Calcium channel, voltage-dependent, t type, alpha-1h subunit
Gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, alpha 1
Gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, beta 3
Gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, gamma 2
Jerky homolog (mouse)
Solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter), member 1
6p21.3
2q22-q23
3q27-q28
6p12.3
5q34-q35
8q24.3
8q24
BRD2
CACNB4
CLCN2
EFHC1
GABRA1
JRK
KCNQ3
Bromodomain containing 2
Calcium channel, voltage-dependent, beta 4 subunit
Chloride channel 2
EF-hand domain (C-terminal) containing 1
Gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, alpha 1
Jerky homolog (mouse)
Potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 3
1p|1p36.3
5q34
2q24.3
19q13.1
2q24.3
2q24
GABRD
GABRG2
SCN1A
SCN1B
SCN2A
SCN9A
Gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, delta
Gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, gamma 2
Sodium channel, voltage-gated, type I, alpha subunit
Sodium channel, voltage-gated, type I, beta
Sodium channel, voltage-gated, type II, alpha subunit
Sodium channel, voltage-gated, type IX, alpha subunit
AR
Compleja
5q34
2q24.3
19q13.1
8q24
GABRG2
SCN1A
SCN1B
SCN9A
Gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, gamma 2
Sodium channel, voltage-gated, type I, alpha subunit
Sodium channel, voltage-gated, type I, beta
Sodium channel, voltage-gated, type IX, alpha subunit
Epilepsia benigna con puntas centrotemporales (BECTS)
AD
Xq21.33-q23
SRPX2
Sushi-repeat-containing protein, X-linked 2
Síndrome de Lennox-Gastaut
N/A
4q22.1-q23
MAPK10
Mitogen-activated protein kinase 10
Epilepsia benigna neonatal familiar
(BFNE)
AD
20q13.3
8q24
KCNQ2
KCNQ3
Potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 2
Potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 3
Epilepsia parcial autosómica dominante con características auditivas
(ADPEAF)
AD
10q24
LGI1
Leucine-rich, glioma inactivated 1
Epilepsia de ausencia juvenil (JAE)
Compleja
3q27-q28
6p12.3
CLCN2
EFHC1
Chloride channel 2
EF-hand domain (C-terminal) containing 1
Epilepsia nocturna del lóbulo frontal
autosómica dominante (ADNFLE)
AD
8p21
20q13.2-q13.3
1q21.3
CHRNA2
CHRNA4
CHRNB2
Cholinergic receptor, nicotinic, alpha 2 (neuronal)
Cholinergic receptor, nicotinic, alpha 4
Cholinergic receptor, nicotinic, beta 2 (neuronal)
Convulsiones benignas de la infancia
AD
2q24.3
SCN2A
Sodium channel, voltage-gated, type II, alpha subunit
X recesiva
N/A
X dominante
AD
X dominante (en estudio)
AD
AR
Xp21
Xq11.1
Xp22
20q13.3
Xq13.3
20p12
19q13.3-q13.4
2q24.3
11p15.5
ARX
ARHGEF9
CDKL5
KCNQ2
PCDH19
PLCB1
PNKP
SCN2A
SLC25A22
AD/de novo
Compleja
9q34.1
9q34.11
STXBP1
SPTAN1
Aristaless related homeobox
Cdc42 guanine nucleotide exchange factor (GEF) 9
Cyclin-dependent kinase-like 5
Potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 2
Protocadherin 19
Phospholipase C, beta 1 (phosphoinositide-specific)
Polynucleotide kinase 3'-phosphatase
Sodium channel, voltage-gated, type II, alpha subunit
Solute carrier family 25 (mitochondrial carrier: glutamate),
member 22
Syntaxin binding protein 1
Spectrin, alpha, non-erythrocytic 1 (alpha-fodrin)
Compleja
N/A
Epilepsia de ausencia infantil
Compleja
N/A
AD
AD
Epilepsia mioclónica juvenil
Compleja
N/A
Compleja
Compleja
Convulsiones febriles plus (FS +)
AD
AD
Síndrome de Dravet
Encefalopatía mioclónica
AR
AD (Autosómica dominante); AR (Autosómica recesiva)
14
Locus
ciencia
Fig. 2. Mutaciones encontradas en el gen SCN1A asociadas con Convulsiones febriles plus (FS +)
(Adaptado de Metwally Y.)
mantenimiento del potencial de reposo celular,
la frecuencia de disparo de las células automáticas, la liberación de neurotransmisores, la secreción de insulina, la excitabilidad celular, el transporte de electrolitos por las células epiteliales,
la contracción del músculo liso y la regulación
del volumen celular. También existen canales de
K+ cuya activación es independiente de cambios
del potencial de membrana que determinan el
potencial de reposo y regulan la excitabilidad y
el volumen extracelular. Mutaciones en dos genes que codifican para canales de K+, KCNQ2 y
KCNQ3 se asocian a determinados tipos de epilepsias (Tabla 1).
El canal iónico de Cl- regula los potenciales de
membrana y sirve de señal celular. Permiten el
paso pasivo de cloro por la capa bilipídica. Los
canales se activan también por las concentraciones de magnesio y calcio y por el volumen
celular. Mutaciones en el gen CLCN2, que codifica para el receptor del canal de cloro, están
implicadas en determinados tipos de epilepsia
(Tabla 1).
En los genes codificantes para los canales iónicos relacionados con ligandos extracelulares
también se han identificado mutaciones asociadas a formas específicas de epilepsia (Tabla 1).
Los genes CHRNA2, CHRNA4 y CHRNB2 codifican para receptores nicotínicos de acetilcolina,
tienen un papel modulador y generan un potencial local que, cuando es de suficiente intensidad, desencadena la apertura de los canales de
Na+ dependientes del voltaje.
Los receptores gabaérgicos median la acción
inhibitoria del neurotransmisor ácido gammaamino butírico (GABA). En la epilepsia se han
identificado mutaciones en genes codificantes
para receptores gabaérgicos tipo A (GABRA1,
GABRB3, GABRG2 GABRD), que son receptores
postsinápticos cuya estimulación produce la entrada de cloro y por tanto la inhibición del impulso nervioso en la célula (Tabla 1).
Tratamiento de la Epilepsia
El tratamiento de la epilepsia se basa en la utilización de medicamentos antiepilépticos (AED),
cuyo mecanismo de acción consiste fundamentalmente en la inhibición o facilitación de los canales iónicos de Na+, Ca2+, K+, Cl- y gabaérgicos.
En la actualidad existen 3 generaciones de medicamentos antiepilépticos usados en la clínica;
la primera incluye el fenobarbital, la fenilhidantoína, las benzodiazepinas y la etosuximida. La
segunda generación la componen la carbamazepina y el ácido valproico, y en la tercera están
la vigabatrina, la gabapentina, el felbamato, la
lamotrigina, el topiramato entre otros.
Fenobarbital: Su acción antiepiléptica más
importante es el aumento de la actividad del
receptor GABAA, prolongando la apertura
del receptor del Cl- y, por tanto, la hiperpolarización. También disminuye la conductancia de los canales de Na+, K+ y Ca2+.
Aunque representan un porcentaje pequeño,
existen formas monogénicas de epilepsia
en las que se han identificado diferentes
mutaciones en diferentes genes. Muchas de
estas mutaciones se han localizado en genes
que codifican para canales iónicos de sodio,
potasio, calcio y cloro
Julio 2011
15
Genética de la Epilepsia
Fig. 3. Mutaciones encontradas en el gen SCN1A asociadas con el Síndrome de Dravet
(Adaptado de Metwally Y.)
Difenilhidantoína: Inhibe los canales de
Na+, inhibe el flujo de calcio a través de las
membranas neuronales mediante la modulación de los canales del calcio; por tanto
disminuye la excitabilidad de la neurona.
Benzodiazepinas: Poseen una acción facilitadora de la transmisión gabaérgica mediante el receptor GABAA.
Etosuximida: Inhibe los canales de Ca2+ tipo
T y se cree que también tiene acciones gabaérgicas.
Carbamazepina: Inhibe los canales de Na+,
por lo tanto la excitabilidad de la membrana neuronal. Posee otras propiedades
como acción anticolinérgica, antidiurético
de acción central, antiarrítmico, relajante
muscular, antidepresivo, sedación y bloqueante neuromuscular.
Estudios de agregación familiar indican que la
epilepsia tiene un componente genético.
El riesgo de padecer epilepsia es de 2 a 4
veces mayor en los familiares de primer grado
de pacientes con epilepsia, con respecto a la
población general
Ácido valproico: Se cree que sus propiedades
antiepilépticas son debidas a un aumento
de la concentración del neurotransmisor
GABA en las neuronas, debido a una disminución de su metabolismo o a una inhibición de la recaptación. También se cree
que actúa inhibiendo los canales de Na+.
16
Vigabatrina: Pertenece al grupo de antiepilépticos de tercera generación. Actúa
aumentando la concentración del neurotransmisor GABA, mediante la inhibición
ireversible de su metabolismo o bloqueando la recaptación de GABA.
Gabapentina: Es un análogo del neurotransmisor GABA; se cree que se une a los
canales de Ca2+ tipo N, además aumenta la
concentración sináptica de GABA y disminuye la liberación de neurotransmisores
monoaminérgicos.
Felbamato: Su mecanismo de acción es desconocido aunque estudios en animales e in
vitro indican que puede actuar mediante la
ciencia
reducción de la neurotransmisión mediada por aminoácidos
neuroexcitatorios, específicamente de ácido glutámico, a
través de un bloqueo selectivo de los receptores de tipo
NMDA de este aminoácido.
Lamotrigina: Estudios in vitro
indican que este medicamento
inhibe los canales de Na+ estabilizando la membrana neuronal, hecho que todavía no se
ha demostrado en humanos.
Topiramato: El mecanismo de
acción del topiramato no se
conoce con exactitud; se cree
que puede actuar a través de diferentes mecanismos: bloqueo
de canales de Na+; actuando
sobre los receptores GABAA
facilitando la acción de GABA;
como antagonista de receptores AMPA y de receptores de
kainato, inhibiendo la acción
de neurotransmisores excitadores; o inhibiendo la enzima
anhidrasa carbónica.
Farmacogenética y
Epilepsia
Tabla 2. Farmacogenética de los antiepilépticos
Medicamento
Gen/Polimorfismo
Efecto
ABCB1
CYP2C19
Transporte; Resistencia al fármaco
Metabolismo
ABCB1/C3435T
CYP2C9
CYP2C19
HLA-B HLA-B*1502
HLA-B/
Transporte; Resistencia al fármaco
Difenilhidantoína
Transporte; Resistencia al fármaco
Benzodiazepinas
ABCB1
CYP3A4
NAT2
Etosuximida
ABCB1
CYP3A4
Transporte; Resistencia al fármaco
Metabolismo
Fenobarbital
Carbamazepina
Ácido valproico
Vigabatrina
Aproximadamente un 30% de las
personas afectadas de epilepsia
presentan problemas relacionados
Gabapentina
con la medicación que pueden desencadenar en una epilepsia refractaria o farmacorresistente, que se
produce cuando el tratamiento anFelbamato
ticonvulsivo no controla las crisis o
sus efectos secundarios son limitantes para un desarrollo normal de la
Lamotrigina
persona. Se considera refractario a
terapia médica aquel paciente que
haya utilizado al menos dos antiTopiramato
convulsivos con indicación y dosis
adecuadas en monoterapia o politerapia sin alcanzar un estado libre
de crisis. La investigación farmacogenómica ha permitido conocer muchos de los
polimorfismos genéticos que pueden alterar la
eficacia de los fármacos antiepilépticos, produciendo una mala respuesta al tratamiento
o la presentación de reacciones adversas, que
pueden incluso ser muy severas, y que impiden
el tratamiento eficaz de la enfermedad. Los
genes implicados en la eficacia y seguridad
de los antiepilépticos (Tabla 2) pertenecen
a 4 categorías: a) Genes que codifican a proteínas transportadoras (ABCB1), cuya misión
es transportar el medicamento a través de las
ABCB1/C3435T, G2677T, C1236T
ABCC2
ABCC2/Val417Ile
CYP3A4
EPHX1/Tyr113His, His139Arg
GSTM1/A304G, null (Del)
GSTT1/Null (Del)
HLA-B
HLA-B/HLA-B*1502
HSPA1L
HSPA1L/C2437T
SCN1A
SCN1A/IVS5N+5G-A
(rs3812718)
SCN2A
Metabolismo
Reacción adversa
Metabolismo
Transporte; Resistencia al fármaco
Metabolismo
Detoxificación
Reacción adversa
Inhibición canales de Na+
ABCB1/C3435T
CYP2A
CYP2B6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2E
Transporte; Resistencia al fármaco
ABAT
Mecanismo de acción
ABCB1/G2677T
GABRR1
GABRR2
KCNH2
SCN2A
SLC22A4
Transporte; Resistencia al fármaco
ABCB1/C3435T, G2677T, C1236T
CYP3A4
Transporte; Resistencia al fármaco
Metabolismo
ABCB1/rs3789243 and G2677T
SCN2A
Transporte; Resistencia al fármaco
Inhibición canales de Na+
ABCB1
GRIK1/rs2832407
SCN2A
Transporte; Resistencia al fármaco
Mecanismo de acción
Inhibición canales de Na+
Metabolismo
Mecanismo de acción
Metabolismo
El tratamiento de la epilepsia se basa en la
utilización de medicamentos antiepilépticos,
cuyo mecanismo de acción consiste
fundamentalmente en la inhibición o facilitación
de los canales iónicos de Na+, Ca2+, K+, Cl- y
gabaérgicos
Julio 2011
17
Genética de la Epilepsia
El análisis genómico de determinadas regiones
genéticas que influyen en la eficacia y seguridad
del tratamiento antiepiléptico, representa
un gran avance para el tratamiento de la
enfermedad y para las personas afectadas
membranas celulares; b) Genes que codifican
enzimas metabolizadoras, que se encargan de
la eliminación del medicamento del organismo (CYP2C9,
CYP2C9 CYP2C19
CYP2C9,
CYP2C19); c) Genes que codifi-
can para proteínas que participan en el mecanismo de acción del fármaco (SCNA1, SCNA2);
y d) Genes que provocan reacciones alérgicas
o de hipersensibilidad (HLA-B*1502).
El análisis genómico de determinadas regiones
genéticas que influyen en la eficacia y seguridad del tratamiento antiepiléptico, representa
un gran avance para el tratamiento de la enfer
enfermedad y para las personas afectadas. La utilización de estos análisis permite un acercamiento
al conocimiento de la respuesta terapéutica
del individuo a determinados medicamentos y
la posibilidad de la aparición de efectos adver
adversos al tratamiento.
¿Cómo actuar ante una crisis epiléptica?
xn
Tranquilizar el entorno y conservar la calma en todo momento
xn
Si se reconocen los signos y da tiempo, se puede ayudar al paciente a sentarse o ir a la cama, antes de que empiece la crisis
xn
No dejar solo al paciente
xn
Observar las características de la crisis
xn
Tender al paciente y girarlo hacia un lado. Así se evita la aspiración de vómitos o saliva
xn
Aflojar las ropas, proteger la cabeza, eliminar objetos duros o puntiagudos con los que pueda lastimarse
xn
No introducir los dedos ni objetos en la boca
xn
Controlar, pero permitir todo tipo de movimiento convulsivo
xn
No intentar la reanimación del enfermo, salvo en casos excepcionales que así lo aconsejen
xn
Se debe llamar al servicio de urgencias:
xn
xy
Si es la primera crisis que ha tenido en su vida
xy
Si se ha hecho heridas durante la crisis o se ha golpeado la cabeza
xy
Si la crisis dura más de 5 minutos
xy
Si la persona está embarazada, es diabética o hipertensa
Observar las características de las crisis, para referirlo con detalle al médico
Lucía Fernández-Novoa
[email protected]
Referencias Bibliográficas:
1. ILAE/IBE/WHO Global Campaign Against Epilepsy. Atlas: Epilepsy care in the world
2005. WHO Press, Switzerland, 2005.
3. Ottman R, Hirose S, Jain S et al. Genetic testing in the epilepsies-report of the ILAE
Genetics Commission. Epilepsia 2010; 51:655-70.
2. García-Ramos García R, Gil Núñez AC, García Pastor A, Masjuan Vallejo J, Ramírez
Moreno JM, Sánchez Sánchez C. Informe FEEN sobre la epilepsia en España.
Fundación Española de Enfermedades Neurológicas. 2010.
4. Depondt C, Shorvon SD. Genetic association studies in epilepsy pharmacogenomics:
lessons learnt and potential applications. Pharmacogenomics 2006; 7:731-45.
18
Prevención de colitis
experimental crónica inducida
por dextrán sulfato sódico (DSS)
en ratones tratados
con
FR-91
Iván Carrera*, Valter R.M. Lombardi**, Ignacio Etcheverría**,
Enrique Martínez^, Rafael Chacón^, Ramón Cacabelos***
* Departamento de Neurociencias, EuroEspes Biotecnología, A Coruña, España
** Departamento de Biotecnología de la Salud, EuroEspes Biotecnología, A Coruña, España
^ GEAMED España, Collado Villalba, Madrid, España
*** Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central
y Medicina Genómica, Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, Bergondo, A Coruña, España
U
Abstract
no de los principales tratamientos actualmente
utilizados en humanos para combatir el cáncer es
la quimioterapia. Un gran número de compuestos con actividad antitumoral están presentes
en la naturaleza, y muchos de sus derivados son
producidos por microorganismos. Sin embargo, debido fundamentalmente a la toxicidad de
los fármacos y a la resistencia a muchos agentes
quimioterápicos que se observa durante el tratamiento, la búsqueda de nuevos medicamentos
aún representa uno de los objetivos principales
de la terapia antitumoral. En modelos animales,
la administración oral de dextrán sulfato sódico
(DSS) durante un período relativamente corto
determina colitis, con características similares a
los daños clínicos e histopatológicos que se observan en la colitis ulcerosa (UC). Los factores
patogenéticos responsables de la colitis inducida
por el DSS, y del sucesivo desarrollo del cáncer
de colon, aún no han sido identificados. Hemos
investigado los efectos del compuesto FR-91, un
lisado estandarizado de células microbianas
Julio 2011
19
Prevención de colitis experimental crónica inducida por DSS en ratones tratados con FR-91
Fig. 1. Protocolo experimental para la inducción de colitis/cáncer de colon mediante DSS en ratones y para la
administración del compuesto FR-91
que pertenecen al género Bacillus, que en anteriores estudios ha demostrado una significativa
actividad inmunomoduladora, en la prevención
de la carcinogénesis colorrectal pre-maligna. La
colitis ha sido inducida en ratones durante un
período de cinco semanas mediante administra
administración oral de una solución de DSS al 2%. Los cambios morfológicos en la mucosa del colon fueron
evaluados mediante tinción con hematoxilinaeosina (H&E) y mediante métodos inmunohistoquímicos. Se ha demostrado, en células crípticas
y adenocarcinomatosas del epitelio displásico intestinal, la expresión de catenina-β, MLH-1, APC
y p53, junto con un aumento en la expresión de
IFN-γγ.. En este modelo, la mejor dosis-respuesta
IFN-γ
observada ha sido la concentración del 20% del
El proceso de carcinogénesis ocurre en múltiples
etapas en las que pueden observarse tres
estadios: iniciación, promoción y progresión
FR-91, en la que no se han observado alteraciones histológicas o sólo modestas lesiones inducidas por el DSS. Estos resultados sugieren que el
FR-91 posee unas importantes propiedades antiinflamatorias en el modelo de inducción con
DSS, y que puede actuar como agente quimiopreventivo frente a procesos de carcinogénesis
de cáncer de colon.
Introducción
La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD)
comprende un grupo de condiciones crónicas,
que incluye la enfermedad de Crohn (CD) y la
colitis ulcerosa (UC), que afectan al colon y al
intestino delgado. Las dos enfermedades están
caracterizadas por dolor agudo, vómito y diarrea
a los que siguen períodos de remisión1. A día de
20
hoy no se ha identificado un agente etiológico
individual, y por esta razón la patogénesis de la
IBD es muy compleja e involucra al ambiente externo, las bases genéticas, la microflora intestinal,
y el sistema inmunológico2. Aunque nuevos y eficaces tratamientos están disponibles, la mayoría
de ellos son fármacos biológicos o inmunosupresores que a menudo se asocian con importantes
efectos secundarios, en particular infecciones, y
un aumento en el riesgo de manifestaciones tumorales3, y en los costes médicos que requieren
de continuos ajustes en los diferentes tratamientos. Consecuencia directa de esta situación es la
necesidad de establecer lo antes posible pautas
de predicción y de respuesta al tratamiento. Se
ha realizado un gran número de intentos con el
objetivo de identificar las características clínicas,
los tratamientos combinados y los biomarcadores genéticos y serológicos que permitan la predicción de la respuesta frente a diferentes agentes biológicos. Pocos estudios se han publicado
sobre cómo biomarcadores de la mucosa/tejido
intestinal son capaces de predecir el comporta
comportamiento clínico de la enfermedad o su respuesta
al tratamiento farmacológico4.
En los últimos años, se han desarrollado diferentes modelos animales de inflamación intestinal. Debido a su capacidad de interferir con
la función de la barrera intestinal y estimular
un proceso de inflamación local y sistémico, el
dextrán sulfato sódico (DSS), un polisacárido
parecido a la heparina5, se utiliza a menudo en
un modelo de colitis en ratones que imita las ma
manifestaciones clínicas e histológicas de la IBD con
características de la UC. Okayasu y sus colabora
colaboradores6 han demostrado que la administración
oral de 5% de DSS en el agua a ratones BALB/c
es capaz de inducir colitis crónica después de
diferentes ciclos con DSS. A este estudio le siguió
otro de Cooper y colaboradores7 que utilizaron
otro esquema experimental para la inducción de
colitis crónica: (a) 7 días de administración de
DSS seguidos de 7 días de agua (durante 1, 2 y
ciencia
Fig. 2. Secciones histológicas de tres diferentes porciones del colon de los ratones del estudio experimental para demostrar
la presencia de lesiones evidenciadas mediante tinción con H&E. Las figuras A-C corresponden a secciones transversales de
tres diferentes niveles colorrectales (proximal, medial y distal) de los ratones del grupo A tratados con FR-91 (10%). Puede
notarse la ausencia de lesiones y la presencia de estructuras similares a las observadas en ratones normales. Las figuras D-F
son secciones transversales pertenecientes a tres diferentes niveles colorrectales de los ratones del grupo B tratados con DSS
(2%) durante cinco semanas. En cada sección estudiada, es posible observar múltiples lesiones histopatológicas, siendo particularmente claro un grado severo de displasia (puntas de flecha en las figuras D y E) presente en el colon de los ratones de
este grupo, junto a la presencia de criptas aberrantes (flecha en la figura D), pólipos adenomatosos en la figura F y ulceraciones incipientes en la figura F. Las figuras G-I son secciones transversales pertenecientes a tres diferentes niveles colorrectales
de los ratones del grupo C tratados con DSS (2%) y FR-91 (5%) durante cinco semanas. A pesar de que las secciones del colon
a los tres niveles presentan un bajo nivel de displasia y algunas ulceraciones puntuales de la mucosa, la estructura histológica
parece en general funcional. Las figuras J-L son secciones transversales pertenecientes a tres diferentes niveles colorrectales de los ratones del grupo D tratados con DSS (2%) y FR-91 (10%) durante cinco semanas. Este grupo muestra una mejor
organización histológica del colon con respecto a la observada en el grupo C, a pesar de que pueda observarse la presencia
de algunas criptas displásicas principalmente a nivel de las secciones distales. Las figuras M-O son secciones transversales
pertenecientes a tres diferentes niveles colorrectales de los ratones del grupo E tratados con DSS (2%) y FR-91 (20%) durante
cinco semanas. Estas secciones muestran una organización epitelial normal, con células de las criptas bien diferenciadas y
ausencia de lesiones con características atípicas. Barra de escala: 100 µm
Colon proximal
Colon medial
Colon distal
Julio 2011
21
Prevención de colitis experimental crónica inducida por DSS en ratones tratados con FR-91
Fig. 3. Análisis de imágenes de las áreas colorrectales dañadas en las tres
porciones del colon en cada grupo experimental. La cuantificación en píxeles
del área inmunoreactiva afectada se ha realizado mediante un programa informático. En el grupo 5 se han observado diferencias significativas (p<0.05)
respecto a los otros grupos tratados (3 y 4)
Pixeles de las áreas colorrectales dañadas
30000
B-Catenin
25000
BCL2
20000
APC
15000
MLH1
10000
p53
5000
0
GrAp
GrAm
GrAd
GR Bp Gr Bm
Gr Bd GR Cp GR Cm Gr Cd
Gr Dp
Gr Dm
Gr Dd
Gr Ep
Gr Em
Gr Ed
3 ciclos); (b) 7 días de administración oral de
DSS seguidos de 14 días y 21 días de agua. Los
resultados de este estudio demostraron que la
colitis crónica inducida después de la administración de DSS durante 7 días podía representar
un modelo muy útil para el estudio de los efectos farmacológicos en enfermedades inflamatorias humanas y de los mecanismos moleculares
de la inflamación, aportando también numerosas informaciones descriptivas de las lesiones
histológicas, y demostrando que los principales
cambios histológicos se observaban como pérdida en la cripta focal, con sucesivos signos de
inflamación aguda y crónica.
La utilización de modelos experimentales
animales representa una herramienta esencial
para el desarrollo de nuevas terapias
En el presente estudio se ha investigado el efecto del extracto FR-91 en la reducción de la colitis crónica experimental inducida mediante DSS
en ratones de la cepa Swiss. También se ha investigado la posibilidad de que en la fase crónica
se pudiera observar una regulación en la expresión de genes apoptóticos y una desregulación
del balance T-colaboradores 1/T-colaboradores
2 (Th1/Th2) y cómo esta situación podría facilitar una regeneración de la mucosa intestinal.
Materiales y Métodos
Animales
26 ratones hembra de la cepa Swiss, libres de
enfermedad (7 semanas de edad, suministradas
por el animalario de la Universidad de Santiago
de Compostela, España) fueron mantenidas (2
o 3 por jaula) en jaulas de plástico con lecho
22
de viruta bajo las condiciones estándar de laboratorio (dieta esterilizable, 35%±10% de humedad, 20-24ºC de temperatura, ventilación de 15
a 20 renovaciones de aire por hora, y ciclos de
12 horas de luz/oscuridad). Todos los ratones
fueron mantenidos en cuarentena 3 semanas
después de su llegada y sucesivamente distribuidos de forma aleatoria con respecto a su peso
en grupos experimental y grupos control. A
todos los ratones se les permitió libre acceso al
pellet comercial A04 (dieta de mantenimiento,
SAFE, Francia) y a las botellas de agua o agua
más tratamiento. Todos los procedimientos utilizados han seguido las normas establecidas por
la Directiva del 24 de Noviembre de 1986 de la
Unión Europea (86/609/EEC), por el Decreto
Real Español 1201/2005 en materia de experimentación animal, y la ley 32/2007 de 7 de
noviembre, y fueron aprobados por el Comité
Ético del Centro de Investigación de EuroEspes
Biotecnología.
Diseño del estudio
El diseño del presente estudio se centró en
primer lugar en la inducción de la displasia
asociada a la colitis y/o en características del
cáncer mediante la administración oral de DSS
a los ratones y, sucesivamente, en su tratamiento mediante diferentes concentraciones orales
del compuesto FR-91 (un lisado estandarizado
de células bacterianas pertenecientes al género
Bacillus) (Fig. 1). A la edad de 7 semanas, los
animales fueron separados en dos grupos control (A y B, n=4 en cada grupo) y tres grupos
experimentales (C-E, n=6 en cada grupo). En las
primeras dos semanas, se administró agua con
las diferentes concentraciones de FR-91 (5% en
el grupo C, 10% en los grupos A y D, 20% en
el grupo E) por vía oral a todos los animales de
los grupos A, C-E. En la tercera semana, agua
con 20 g/L (2%) de DSS (DSS; masa molecular 5000; D4911, Sigma-Aldrich; MO, USA) fue
administrada por vía oral a los animales de los
grupos B y E. Para las sucesivas comparaciones
entre grupos, los grupos control A y B recibieron DSS o tratamiento sólo con FR-91, respectivamente, como controles no tratados. Todos los
animales fueron sacrificados al final de la experimentación (octava semana), a la edad de 15
semanas.
Inducción de la colitis
La colitis experimental fue inducida en los ratones de los grupos B, C, D, y E mediante repetida
administración de DSS al 2% (peso/volumen;
20 g/L) en el agua de bebida ad libitum durante cinco semanas. Esta dosis es suficiente, como
se ha demostrado en estudios anteriores2, para
inducir una moderada hasta severa colitis, sin
ocasionar mortalidad en los ratones tratados.
Ninguno de los ratones tratados murió antes del
final del estudio experimental (día 50).
ciencia
Preparación de los tejidos
Los ratones fueron anestesiados con éter, per
perfundidos con solución salina y fijados con una
solución al 4% de paraformaldehido en tampón
fosfato 0.1 M (pH 7.4). La totalidad de la región colorrectal (desde la unión ileocecal hasta
el canal anal) fue retirada, medida, examinada
macroscópicamente, lavada con solución salina,
e inmediatamente fijada utilizando la misma solución de paraformaldehido durante un tiempo
de 48 horas. La región colorrectal fue dividida en
tres segmentos de la misma longitud (proximal,
mediano y distal), determinada bajo un estereomicroscopio de disección (Leica, M125). Los seg
segmentos colorrectales fueron protegidos durante
el proceso de congelación mediante inmersión en
una solución al 30% de sucrosa en tampón fosfato
0.1 M, incrustados en el compuesto OCT (Tissue
Tek, Torrance, CA), y congelados en isopentano
enfriado con nitrógeno líquido. Series paralelas
de secciones transversales de un espesor de 1416 µm, que se obtuvieron utilizando un criostato
(Starlet 2212, Bright, UK), fueron montadas en
portas Superfrost Plus (Menzel Gläser®).
Tinción histológica e inmunohistoquímica
El examen rutinario histológico se realizó mediante tinción de las secciones con hematox0ilinaeosina (H&E), en las que diferentes alteraciones
morfológicas que se observan durante el desa
desarrollo del cáncer colorrectal (como por ejemplo
cripta absceso, displasia de la mucosa, adenoma
y adenocarcinoma), fueron identificadas y diag
diagnosticadas de acuerdo con estudios anteriores
(Tanaka y colaboradores)8. Se utilizaron técnicas
inmunohistoquímicas para detectar la expresión
de marcadores histopatológicos como el APC
(se utiliza para detectar los niveles endógenos
de proteínas supresoras tumorales), catenina-β
(asociada con complejos APC), la p53 (asociada
con mecanismos de apoptosis relacionados con
el ciclo celular), BCL-2 (regulador de la apoptosis) y MLH1 (parte del complejo proteico de
reparación de mal apareamiento del ADN). Para
eliminar la peroxidasa endógena, las secciones
primero fueron tratadas con H2O2, lavadas dos
veces en tampón fosfato a pH 7.4 (10 minutos/la
minutos/lavado), y, para bloquear las uniones inespecíficas,
fueron sucesivamente tratadas durante una hora
con una solución de tampón fosfato 0,1 M con
0.2% de Tween 20 y 15% de suero normal de ca
cabra (Dako, Glostrup, Dinamarca). Todos los anticuerpos policlonales primarios de conejo como
anti-catenina-β, anti-p53, anti-BCL-2, anti-MLH1
y anti-APC fueron purificados mediante cromatografía de afinidad, utilizando inmunógenos específicos de ratón (Bioworld Technology, MN, USA;
FR-91 posee unas importantes propiedades
antiinflamatorias en el modelo de inducción con
Dextrán sulfato sódico en ratones
Catálogo Nº BS3603, BS3736; BS1511, BS2418,
BS1017, respectivamente) a la dilución de 1:200
durante toda una noche. Después de dos lavados
de 10 minutos cada uno con tampón fosfato, se
añadió un segundo anticuerpo biotinilado (IgG
de cabra anti-conejo; Dako, dilución 1:100) durante una hora. Se lavaron dos veces con tampón
fosfato y se utilizó el kit Vectastain ABC (Vector
Laboratories, Burlingame, CA) durante 1 hora,
y se efectuaron dos lavados con tampón fosfato.
Como control negativo, se utilizaron secciones en
las que no se añadió uno de los anticuerpos (primario, secundario o terciario) y en las que no se
observó ninguna reacción positiva. En la última
fase, la reacción inmunológica se reveló utilizando una solución de diaminobencidina al 0.005%
(DAB; Sigma-Aldrich9 y 0.003% de H2O2). Todas
las diluciones fueron realizadas utilizando tampón fosfato y 0.2% Tween 20, y las incubaciones
se realizaron a temperatura ambiente en cáma
cámaras húmedas. Al final del proceso, las secciones
fueron deshidratadas, montadas y cubiertas con
cubreobjetos.
Caracterización y especificidad de los anticuerpos
De acuerdo con la información técnica ofrecida por el fabricante (Bioworld Technology, MN,
USA), los anticuerpos primarios utilizados, antisueros producidos en conejos, son dirigidos
Tabla 1. Puntuación de las lesiones colorrectales observadas en los cinco grupos experimentales de ratones.
Los datos se expresan como media ± desviación estándar
n
Segmento del colon afectado Ulceración
Severidad
Hiperplasia
Área involucrada Puntuación total
Grupo A
4
Normal
0
0
0
0
0
Grupo B
4
Proximal, Medial, Distal
1
2.6±0.23
2.8±0.43
3.2±0.33
9.6±0.99
Grupo C
6
Medial, Distal
0
1.5±0.18
2.7±0.31
2.4±0.17
6.6±0.66
Grupo D
6
Medial, Distal
0
0.6±0.14
1.1±0.13
0.9±0.20
2.6±0.47
Grupo E
6
Normal
0
0
0
0
0
Julio 2011
23
Prevención de colitis experimental crónica inducida por DSS en ratones tratados con FR-91
Tabla 2. Niveles (pg/mL) de IL-1α, IL-2, IL-5, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α , GM-CSF, IL-4 y IL-17 en el suero de
ratones. Los datos se expresan como media ± desviación estándar
IL-1α
IL-2
IL-5
IL-6
IL-10
IFN-γ
TNF-α
GM-CSF
IL-4
IL-17
FR-91
0
0
20±1.5
25±2.5
0
0
0
78±3.8
0
0
DSS
0
0
78±4.5
48±5.4
175±4.5
363±13.4
125±9,7
0
0
1±0.2
5%
0
55±3.3
78±3.9
53±7.6
96±10.1
0
0
0
0
24±2.9
10%
0
34±3.8
37±2.1
149±9
97±8.6
0
0
41±5.7
0
12±1.7
20%
0
0
38±3.9
47±7.2
55±5.8
15±2.1
0
75±4.4
0
17±2.5
frente a epítopos de ratones y han sido purificados mediante la técnica de cromatografía de
afinidad utilizando epítopos inmunógenos específicos con un grado de pureza superior al 95%
(mediante SDS-PAGE). Su especificidad ha sido
comprobada mediante la técnica de Western blot;
reconociendo sólo una banda proteica de aproximadamente ≈86-90 kD (catenina-β), ≈43-45 kD
(p53), ≈26-28 kD (BCL-2), ≈84-86 kD (MLH1) y
≈270-280 kD (APC). Además, los anticuerpos utilizados tenían un amplio espectro de reactividad
cruzada y se demostró su expresión en ratones,
ratas y humanos. Las lesiones se asumieron como
positivas para catenina-β /BCL-2/MLH1/APC si
se podía detectar coloración citoplasmática/nuclear, mientras que la p53 se consideró positiva
al detectarse expresión nuclear. Para cuantificar
el grado de daño del tejido, se analizaron al azar
dos secciones microscópicas transversales por
segmento y por animal. Un total de 6 secciones
por animal fueron analizadas. El análisis cuantita
cuantitativo del daño del tejido se realizó en cada sección
utilizando un software de análisis de área/pixel
(Pixcavator v2.4), para cuantificar el número de
píxeles dentro del área dañada para cada sección
colorrectal. Por lo tanto, el software fue utilizado
para analizar el área ocupada por lesiones, comparado con la tinción de fondo y expresado en
En la formación y desarrollo de lesiones
preneoplásicas y neoplásicas en el colon y
recto, intervienen múltiples sustancias que se
han introducido en el organismo
unidades porcentuales. El área del daño colorrectal en los ratones de los cinco grupos experimentales fue analizado y representado en gráficas
(Fig. 3 y 4). Además, para cuantificar el nivel del
daño en los ratones de cada grupo, dos diferentes
observadores evaluaron de forma individual e independiente las secciones histológicas en doble
ciego y obtuvieron un elevado nivel de similitud
demostrando la misma puntuación observada en
estudios anteriores9. Por lo tanto, tres secciones
24
de cada segmento colorrectal de cada ratón fueron codificadas y puntuadas para las lesiones de
acuerdo a las lesiones ulcerosas (mucosa sin revestimiento epitelial: 0 no presente y 1 presente),
severidad de las lesiones (inflamación y/o extensión fibrósica), hiperplasia (espesor del revestimiento epitelial) y al área afectada involucrada,
puntuada de la siguiente manera: 0: normal; 1:
débil; 2: moderada; y 3: severa. Los resultados
fueron representados en las gráficas de la fig. 4.
Imágenes
Las secciones fueron fotografiadas utilizando un
microscopio Olympus (BX50) equipado con una
cámara digital (DP10). Las fotografías fueron
convertidas en escala de grises y ajustadas por cla
claridad y contraste mediante el software Corel Draw
(Corel, Ottawa, Canada), y las figuras se compusieron utilizando el software Corel Photo Paint.
Determinación del perfil de citoquinas Th1/Th2
La detección cuantitativa de GM-CSF, IFNIFN-γγγ,, IL1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-17 y TNF-α
α se
realizó utilizando el FlowCytomix Mouse Th1/
Th2 10plex (BMS820FF) (Bender MedSystems®)
que permitió analizar múltiples analitos en una
alícuota individual de 50 µL de suero de ratón.
Unas microbolas fueron coloreadas con diferentes concentraciones de dos flurocromos para
generar distintos sets de bolitas. Cada bolita se
cubrió con un anticuerpo específico para cada
analito. El analito fue capturado utilizando un
segundo anticuerpo biotinilado y marcado con
estreptoavidina-ficoeritrina (S-PE). Las muestras
se analizaron con un citómetro de flujo (FACScan, Becton Dickinson). Para el análisis de los
resultados, se utilizó el FlowCytomix Pro Software
(Bender MedSystems®).
Análisis de los resultados
Los datos de las secciones colorrectales estudiadas,
obtenidos mediante el software (Pixcavator 2.4),
fueron analizados mediante análisis de varianza
(ANOVA) para detectar los mayores efectos entre
grupos para cada parámetro. Se realizaron compa
comparaciones a posteriori utilizando el test de Bonferroni/Dunn, con un nivel de significación de P<0.05.
ciencia
Resultados
El tratamiento con FR-91 mejora la colitis aguda y crónica inducida por DSS. Resultados patológicos e inflamatorios.
En los grupos de ratones que recibieron repetidas dosis de DSS al 2% y baja o nula dosis de
FR-91 (grupos B y C) se observó sangre en las
heces durante la segunda mitad del experimento, mientras estos resultados no se observaron
en los otros grupos. Macroscópicamente, se
han identificado numerosas lesiones polipoideas hiperplásicas (epitelio con características
morfológicas atípicas de un diámetro de 0,5
cm) en los ratones de los grupos B (4/4; 100%)
y C (5/6; 83,3%), principalmente en las porciones mediales y distales del segmento colorectal;
sólo algunas se han observado en el grupo D
(1/6; 16,6%). Notablemente, en ninguno de los
ratones pertenecientes al grupo E (DSS/20%
FR-91), así como en el grupo control (A; 10 FR91), se observaron procesos ulcerosos en el segmento del colon analizado. Estas observaciones
macroscópicas fueron confirmadas en el análisis histológico de la morfología intestinal en las
que se pudo enfatizar la integridad de la mucosa, la inflamación de la mucosa y submucosa
del colon, la presencia de epitelio displásico y la
presencia de úlceras. El examen histológico de
secciones transversales teñidas con H&E (Fig. 2)
evidenció la presencia de úlceras con moderadas o severas alteraciones morfológicas (áreas
multifocales de inflamación en la submucosa
o úlceras que se extendían en grandes áreas),
la presencia de moderadas hasta severas criptas hiperplásicas (el espesor del revestimiento
epitelial era dos o tres veces más que lo nor
normal, con marcada hipercromasia de las células
y múltiples criptas con formaciones ramificadas), displasia epitelial (alteración en la diferenciación de las células epiteliales que pueden progresar hacia un carcinoma invasivo)
y la presencia de grandes áreas con pérdidas
de criptas. Sin embargo, la severidad de estas
lesiones colorrectales fue significativamente diferente en los ratones de los distintos grupos,
siendo los ratones pertenecientes al grupo B
(DSS) los que presentaron el mayor grado de
alteración, mientras los ratones pertenecientes
al grupo C (DSS/5% FR-91) evidenciaron alteraciones moderadas hasta severas y los ratones
del grupo D (DSS/10% FR-91) presentaron
escasos signos de alteración. No se observaron
lesiones características de colitis tanto en el
grupo E (DSS/20% FR-91) como en el grupo
control (A; 10% FR-91) (Fig. 2), de la misma
forma que se ha descrito anteriormente con el
examen macroscópico. Los resultados de las
puntuaciones histológicas obtenidos mediante
el examen de las lesiones colorrectales se presentan en la tabla 1 y en las figuras 3 y 4.
Inmunohistoquímica de catenina-β, p53, BCL-2,
MLH1 y APC.
Las técnicas inmunohistoquímicas utilizadas para
identificar los marcadores celulares de las lesiones colorrectales demostraron la expresión de
catenina-β (regulador celular de adhesión), BCL2 (regulador de apoptosis), MLH1 (reparador de
mal emparejamiento del ADN), APC y p53 (proteínas supresoras de tumor) en todas las lesiones
de colon en los ratones. Mediante el marcaje con
el anticuerpo de la porción colorectal, se ha detectado la presencia de expresión endógena de
Para los biólogos experimentales los focos
de criptas aberrantes FCA pueden ofrecer la
oportunidad de identificar las alteraciones
moleculares más tempranas que conducen al
cáncer colorectal (CCR)
catenina-β principalmente en el citoplasma de
células displásicas y adenocarcinomatosas. Una intensa expresión de catenina-β fue observada en el
colon proximal y medial (Fig.
Fig. 5F
5F) de los ratones
del grupo B (DSS), mientras una moderada hasta
intensa inmunoreactividad se observó en los seg
segmentos colorrectales (Fig.
Fig. 5K
5K) de los ratones del
grupo C (DSS/5% FR-91). Las células β-catenina
inmunoreactivas (ir) fueron localizadas en las células displásicas de las criptas y en las células adenocarcinomatosas, en los estratos internos de las
criptas (Fig.
Fig. 5F, K
K). Las porciones colorrectales de
los ratones de los grupos A, D, y E demostraron
una débil o nula presencia de reacción frente a la
catenina-β en las células de las criptas (Fig. 5A, P,
U), y estos valores se consideraron como valores
U
basales de la expresión de la catenina-β.. Se obser
observaron células BCL-2-ir y p53-ir en las porciones
colorrectales de los ratones pertenecientes a los
grupos B (Fig.
Fig. 5G, JJ) y C (Figuras 5L, O
O), en las que
pudo observarse una intensa reacción en las células adenocarcinomatosas y en las células de las
criptas, particularmente evidente en los ratones
Fig. 4. Análisis de imágenes del valor medio de inmunoreactividad del área
del colon dañada. En el grupo 5 se han observado diferencias significativas
(p<0.05) respecto a los otros grupos tratados (3 y 4), y valores similares
también al grupo control (grupo 1)
Áreas del colon inmunorreactivas
B-Catenin
BCL2
APC
MLH1
p53
20000
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
GrA
GrB
GrC
GrD
GrE
Julio 2011
25
Prevención de colitis experimental crónica inducida por DSS en ratones tratados con FR-91
del grupo B. La inmunoreactividad a la BCL-2
y a la p53 estaba ausente en las secciones colorrectales de los ratones de los grupos A, D, y E
estudiados (Fig.
Fig. 5B, Q, E, T, Y
Y). Una fuerte tinción
a MLH1-ir se observó en células de los segmentos
colorrectales en los ratones del grupo B (Fig.
Fig. 5H
5H)
y del grupo C (Fig.
Fig. 5M
5M), demostrando una intensa reacción en las células adenocarcinomatosas y
en las células de las criptas del epitelio displásico,
particularmente intensa en los ratones del grupo
B. No se observaron células MLH1-ir en las secciones colorrectales de los ratones de los grupos
A, D y E (Fig.
Fig. 5C, R, W
W). La inmunoreactividad observada frente a la proteína APC fue muy intensa
en todas la porciones colorrectales de los ratones
de los grupos B (Fig.
Fig. 5I
5I) y C (Fig. 5N
5N), a pesar
Fig. 5. Inmunohistoquímica de los marcadores patológicos del colon en diferentes secciones trasversales del colon. En las figuras A-E
se muestran detalles de las secciones transversales a nivel del colon medial y distal de los ratones del grupo A, que demuestran una
escasa inmunoreactividad a catenina-β, p53 o ausencia frente a BCL-2, MLH-1 y APC. Se puede observar que estas secciones también muestran una organización epitelial normal con células de las criptas bien diferenciadas. Las figuras F-J se corresponden con
detalles de las secciones transversales de los ratones del grupo B, mostrando una intensa inmunoreactividad con los marcadores utilizados. Es posible observar la presencia de numerosas células inmunoreactivas (flechas en las figuras F-I) y su masiva localización
a nivel de las diferentes lesiones patológicas, así como la presencia de un nivel severo de displasia (puntas de flecha en la figura F),
pólipos (punta de flecha en la figura J) y adenomas. Las figuras K-O muestran detalles de las secciones transversales de los ratones
del grupo C, mostrando la presencia de escasa o moderada inmunoreactividad con los marcadores utilizados en los segmentos
colorrectales. Es posible observar la presencia de algunas células inmunoreactivas a la catenina-β (puntas de flecha en la figura K),
MLH-1 (flecha en la figura M), APC (flechas en la figura N) y p53 (flechas en la figura O). Las figuras P-T y U-Y se corresponden con
las secciones transversales de los ratones del grupo D (P-T) y grupo E (U-Y) mostrando ausencia o inmunoreactividad basal (flechas
en las figuras S y X) de los segmentos colorrectales estudiados con los marcadores celulares utilizados. Barra de escala: 100 µm
B-Catenina
Colon medial
26
BCL-2
Colon medial
MLH-1
Colon distal
APC
Colon distal
p53
Colon distal
ciencia
de que las células de la cripta de los ratones del
grupo B demostraban una mayor positividad. Las
porciones colorrectales de los ratones de los grupos A, D, y E demostraron sólo una débil reactividad frente a la proteína APC en sus células de las
criptas (Fig.
Fig. 5D, S, X
X). La incidencia de lesiones
del colon demostrada con estos marcadores celulares en el grupo E fue del 8.2% ±4%, mientras
fue del 38.2% ±6%, 33.3% ±6% y 20.4% ±3% en
los grupos B, C y D, respectivamente (Fig. 3 y 4).
Una incidencia histológica similar fue observada
en los ratones del grupo E cuando se comparó
con el grupo control A (7.8% ±2%). Significativas
diferencias fueron observadas entre los grupos
experimentales A/E y B/C/D mediante análisis
estadístico ANOVA de dos factores de los datos
de los marcadores inmunohistológicos en la por
porción colorrectal (Fig. 4). El grupo E fue el grupo
más resistente a las lesiones inducidas por DSS en
la porción colorrectal, indicado por el valor más
bajo de reactividad observada por cada biomarca
biomarcador utilizado, valor similar al observado en el grupo control A. Los grupos B, C, y D demostraron
mayor susceptibilidad a las lesiones inducidas por
DSS, demostrado por la presencia de valores más
elevados de reactividad. Diferencias significativas
entre grupos fueron observadas entre los grupos
A/E y B/C/D en la susceptibilidad al DSS, correlacionándose con las diferencias entre los valores
medio de consumo de FR-91.
Producción de citoquinas inflamatorias inducidas
por DSS
Se han considerado los mecanismos potencia
potenciales que pueden estar relacionados con la colitis
que se obtiene mediante tratamiento con DSS y
el efecto del compuesto FR-91 en los grupos de
ratones tratados. Como se evidencia en la Tabla
2, el tratamiento con DSS aumentó sólo la síntesis y liberación de la citoquina proinflamatoria
IFN-γγ.. No se observaron cambios significativos en
IFN-γ
la síntesis y liberación de IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10
e IL-17 tanto en los grupos tratados como en los
grupos control.
Discusión
El ambiente externo, el perfil genético, el sistema inmunológico y la flora intestinal son factores
que contribuyen a formar una compleja red en
la que todos están integrados y participan en la
formación de reacciones de inflamación crónica
que son características de la enfermedad inflama
inflamatoria intestinal (IBD). Entre todos estos factores,
los más importantes son los genéticos y los que
contribuyen a un correcto funcionamiento del
sistema inmunológico, que actúan a nivel de la
mucosa intestinal con el objetivo de prevenir sus
alteraciones y/o rupturas y el consecuente desa
desarrollo de procesos de inflamación crónica. Diferentes medicamentos son capaces de bloquear
moléculas clave que contribuyen a la aparición
de procesos de inflamación crónica utilizando
diferentes caminos. Sin embargo, debido a que
los mecanismos patogenéticos de la IBD son muy
complejos e involucran diferentes factores, es ra
razonable pensar que los caminos que dan lugar
a la inflamación puedan desempeñar diferentes
papeles en diferentes pacientes. Estos factores deberían ser considerados a la hora de elegir nuevos procedimientos terapéuticos disponibles en
la actualidad para ser utilizados en pacientes con
IBD, de manera especial cuando se utilizan agentes biológicos o inmunosupresores. Estos trata
tratamientos muy fuertes pueden dar lugar a efectos
secundarios, en particular a infecciones y a un aumento del riesgo de padecer procesos tumorales.
Además, a veces no son útiles para el tratamiento
de determinados subgrupos de pacientes. Como
consecuencia directa de estas situaciones, nos enfrentamos a una creciente necesidad de nuevos
compuestos que sean capaces de mejorar el efecto terapéutico y, al mismo tiempo, de reducir la
aparición de efectos secundarios.
Los intestinos grueso y delgado actúan como
barreras importantes en contra de agentes
exógenos, en particular frente a substancias con
capacidad mutagénica y carcinogénica
Se han identificado más de 20.000 compuestos
bioactivos sintetizados por microorganismos, y
más de 10.000 de estos metabolitos secundarios
son producidos por actinomicetos, representando alrededor de un 45% de todos los compuestos con actividad biológica conocida10. Entre los
actinomicetos, alrededor de 8.000 compuestos
están sintetizados por la especie Streptomyces11.
La función principal de estos compuestos es su
actividad antibiótica. Además, muchos de estos
compuestos, como por ejemplo las antraciclinas
Julio 2011
27
Prevención de colitis experimental crónica inducida por DSS en ratones tratados con FR-91
(aclarubicina, daunomicina y la doxorubicina),
péptidos (bleomicina y actinomicina D), enidinas (neocarzinostatina), antimetabolitos (pentostatina), carzinofilina, mitomicinas y otros12,13 han
sido testados para la inhibición de la carcinogénesis inducida químicamente en modelos animales tanto in vitro como in vivo13.
El compuesto FR-91 posee la capacidad de
prevenir la formación de lesiones pretumorales
en modelos murinos de colitis, inhibiendo el
desarrollo de tumores colorrectales
En el presente estudio, hemos investigado el
efecto del FR-91, un lisado estandarizado de
células bacterianas pertenecientes al género Bacillus que en anteriores estudios, ha demostrado
tener significativas propiedades inmunorreguladoras14 en la inflamación del colon, inducida tras
la exposición a un tratamiento de 8 semanas con
DSS en agua de beber, y en particular, en la capacidad de interferir en la aparición y/o progresión
del cáncer de colon.
Los resultados obtenidos demuestran que un tratamiento de seis semanas con este compuesto da
lugar a una ligera reducción en las lesiones colorrectales a baja dosis (5% FR-91) y una moderada
o completa reducción a dosis más elevadas (1020% FR-91). Además, los datos histopatológicos
han demostrado que el FR-91 no presenta efectos
patológicos sobre la organización morfológica del
tejido del colon de los ratones, datos que han podido observarse cuando el FR-91 fue administrado
durante todo el período experimental.
Los datos obtenidos sugieren que el FR-91 puede
ser un importante agente quimiopreventivo frente a procesos tumorales de colon en ratones.
En nuestros experimentos inducimos un amplio
espectro de lesiones colorrectales con el fin de
evaluar los efectos anticancerígenos del FR-91
en ratones con colitis ulcerosa crónica. La administración repetida de DSS como inductor de
lesiones en modelos murinos de colitis ha sido
ampliamente descrita15-20, siendo esencial para la
comprensión de las complejas interacciones entre ambiente, genética, y disfunción de la barrera epitelial en la IBD8,9,21. En el presente estudio,
el uso de DSS en el agua durante ocho semanas
ocasionó un daño epitelial y una importante respuesta inflamatoria, consiguiéndose por lo tanto
un eficaz modelo de daño agudo al colon para
testar el tratamiento de seis semanas con FR-91.
Nuestros resultados demuestran que la mejor dosis-respuesta se obtuvo en el grupo E utilizando la
concentración de FR-91 al 20%, grupo en el que
no se observaron ni alteraciones histológicas ni
otro tipo de lesiones.
28
La tinción histológica rutinaria9,22-24 y con marcadores pre-tumorales9,20,23,25, utilizada para evaluar la severidad de las lesiones, ha confirmado
el efecto protector del FR-91 frente a la reacción
inflamatoria ocasionada por el tratamiento con
DSS. También analizamos concentraciones más
bajas de FR-91 en el agua en ratones tratados durante ocho semanas, obteniendo una aparición
gradual de lesiones directamente proporcional a
la disminución de la concentración del FR-91, y
obtuvimos resultados histológicos similares a los
ratones de los grupos no tratados. Estos datos
sugieren, por lo tanto, una acción quimiopreventiva frente a los procesos de cancerogénesis, sin
interferir con las estructuras epiteliales sanas del
colon de los ratones.
Se han observado alteraciones en la producción
de muchas citoquinas en pacientes con IBD26. A
pesar de que el impacto real de estos descubrimientos en la patogénesis de la IBD se mantenga aún controvertido, no está claro si se trata de
factores primarios o secundarios involucrados en
la regulación del sistema inmunológico de la mucosa intestinal. De todas formas estas citoquinas
pueden ser consideradas como marcadores muy
interesantes a la hora de diferenciar entre pacientes. En fases activas de IBD, un desequilibrio entre
células reguladoras y células efectoras, que mayoritariamente involucran células efectoras T (Th1 y
Th2) y células reguladoras (Tregs, Th3). La enfermedad de Crohn (CD) está asociada con un perfil de citoquinas Th1, que incluye IFN-γ, TNF-α,
y IL-12, mientras la UC está asociada a un tipo de
respuesta modificada Th2 que incluye IL-15 e IL1027. Estas observaciones han sido recientemente
complementadas con el descubrimiento del eje
IL-23/IL-17 como parte de la respuesta inmunológica T efectora, y parece estar involucrado en la
IBD. Los niveles de expresión de IL-23 e IL-17 se
encuentran elevados en pacientes con IBD28.
A pesar de que la identificación de la acción metabólica específica del FR-91 en la prevención y
tratamiento de la colitis necesita ulteriores investigaciones, hemos demostrado que el compuesto FR-91 posee la capacidad de prevenir la
formación de lesiones pretumorales en modelos
murinos de colitis, inhibiendo el desarrollo de
tumores colorrectales. El FR-91 parece ser un
compuesto que requiere la debida atención en
ulteriores estudios de prevención de procesos tumorales del colon.
Abreviaturas
CL, criptas de Lieberkühn; d, porción distal del
colon; GI, glándulas intestinales; Gr A-E, grupos
A-E; LP, lámina propia; m, porción intermedial
del colon; MM, muscularis mucosa; p, porción
proximal del colon; TM, túnica muscularis externa. TS, túnica serosa.
ciencia
“AntiGan® es un nuevo complejo
lipoproteico extraido de la especie
C. conger con propiedades
inmunopotenciadoras
y reguladoras del
crecimiento celular”
Julio 2011
29
Prevención de colitis experimental crónica inducida por DSS en ratones tratados con FR-91
Conclusiones
Los protocolos experimentales de inducción de cáncer de colon abren una serie de posibilidades para el biólogo experimental. Por un lado, permiten avanzar en el
estudio de los mecanismos de formación de focos de criptas aberrantes (FCA), lesiones pre-neoplásicas que se cree corresponden a las primeras manifestaciones
de procesos carcinogénicos posteriores. El protocolo de inducción de inflamación crónica mediante administración de DSS, utilizado en el presente estudio, permite
además la posibilidad de examinar el efecto de agentes preventivos putativos que inhiban la formación de estas displasias colónicas y avanzar así dentro de nuevas
intervenciones terapéuticas. El FCA es especialmente válido como biomarcador de efecto para ensayar productos naturales a los que se puede atribuir propiedades
antitumorales. Por otra parte, en el presente estudio, se ha propuesto un modelo para evaluar la progresión de tumores inducidos por DSS y explorar posibilidades
de modulación del proceso, así como de prevención en la formación de neoplasias en colon, mediante el uso del FR-91. Los resultados presentados demuestran
diferencias significativas en los grupos tratados con FR-91 y apoyan la realización de ulteriores estudios, centrados en la prevención y/o tratamiento, para profundizar
en los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo del cáncer de colon. 
Valter R.M. Lombardi
[email protected]
Referencias Bibliográficas:
1. Keohane J, O’Mahony C, O’Mahony L et al. Irritable bowel syndrome-type symptoms
in patients with inflammatory bowel disease: a real association or reflection of occult
inflammation? Am J Gastroenterol 2010; 105:1788-94.
15. Cho JY, Chang HJ, Lee SK et al. Amelioration of dextran sulfate sodium-induced colitis
in mice by oral administration of beta-caryophyllene, a sesquiterpene. Life Sci 2007;
80:932-9.
2. Scaldaferri F, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: progress and current concepts of
etiopathogenesis. J Dig Dis 2007; 8:171-8.
16. Araki Y, Mukaisyo K, Sugihara H et al. Increased apoptosis and decreased proliferation
of colonic epithelium in dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. Oncol Rep 2010;
24:869-74.
3. Harpaz N, Polydorides AD. Colorectal dysplasia in chronic inflammatory bowel disease:
pathology, clinical implications, and pathogenesis. Arch Pathol Lab Med 2010;
134:876-95.
17. Huang TC, Tsai SS, Liu LF et al. Effect of Arctium lappa L. in the dextran sulfate sodium
colitis mouse model. World J Gastroenterol 2010; 16:4193-9.
4. Dotan I. Disease behavior in adult patients: are there predictors for stricture or fistula
formation? Dig Dis 2009; 27:206-11.
18. Choi SY, Hur SJ, An CS et al. Anti-inflammatory effects of Inonotus obliquus in colitis induced
by dextran sodium sulfate. J Biomed Biotechnol 2010. doi:10.1155/2010/943516.
5. Elson CO. Experimental models of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995;
109:1344-67.
19. Whittem CG, Williams AD, Williams CS. Murine colitis modeling using Dextran Sulfate
Sodium (DSS). J Vis Exp 2010. doi:10.3791/1652.
6. Okayasu I, Hatakeyama S, Yamada M et al. A novel method in the induction of reliable
experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice. Gastroenterology 1990;
98:694-702.
20. Tanaka T, Kohno H, Suzuki R et al. Dextran sodium sulfate strongly promotes colorectal
carcinogenesis in Apc(Min/+) mice: inflammatory stimuli by dextran sodium sulfate
results in development of multiple colonic neoplasms. Int J Cancer 2006; 118:25-34.
7. Cooper HS, Murthy SN, Shah RS et al. Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium
experimental murine colitis. Lab Invest 1993; 69:238-49.
21. Nell S, Suerbaum S, Josenhans C. The impact of the microbiota on the pathogenesis of
IBD: lessons from mouse infection models. Nat Rev Microbiol 2010; 8:564-77.
8. Tanaka T. Colorectal carcinogenesis: Review of human and experimental animal studies.
J Carcinog 2009; 8:5.
22. Darsigny M, Babeu JP, Dupuis AA et al. Loss of hepatocyte-nuclear-factor-4alpha affects
colonic ion transport and causes chronic inflammation resembling inflammatory bowel
disease in mice. PLoS One 2009. doi:10.1371/journal.pone.0007609.
9. Birkenmeier EH, Torrey A, Sundberg JP. Chromosomal location of modifier genes
determining sensitivity of mice to dextran sulphate sodium. In: Tytgat G, Bartelsman J,
van Deventer S (Eds). Inflammatory Bowel Disease. Kluwer Academic Publishers, Boston,
1995:401-7.
10. Berdy J. Bioactive microbial metabolites. J Antibiot 2005; 58:1-26.
11. Newman DJ, Cragg GM. Natural products as sources of new drugs over the last 25 years.
J Nat Prod 2007; 70:461-77.
12. Olano C, Méndez C, Salas JA. Antitumor compounds from actinomycetes: from
gene clusters to new derivatives by combinatorial biosynthesis. Nat Prod Rep 2009;
26:628-60.
13. Demain AL, Sánchez S. Microbial drug discovery: 80 years of progress. J Antibiot 2009;
62:5-16.
14. Lombardi VR, Martínez E, Chacón R, et al. Effects of FR-91 on immune cells from healthy
individuals and from patients with non-Hodgkin lymphoma. J Biomed Biotechnol 2009.
doi:10.1155/2009/187015.
30
23. Wang JG, Wang DF, Lv BJ et al. A novel mouse model for colitis-associated colon
carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine and dextran sulfate sodium. World J
Gastroenterol 2004; 10:2958-62.
24. Mähler M, Bristol IJ, Leiter EH et al. Differential susceptibility of inbred mouse strains to
dextran sulfate sodium-induced colitis. Am J Physiol 1998; 274:44-51.
25. Cruickshank SM, English NR, Felsburg PJ et al. Characterization of colonic dendritic cells
in normal and colitic mice. World J Gastroenterol 2005; 11:6338-47.
26. Yamamoto T, Umegae S, Kitagawa T et al. Systemic and local cytokine production in
quiescent ulcerative colitis and its relationship to future relapse: a prospective pilot study.
Inflamm Bowel Dis 2005; 11:589-96.
27. Danese S, Fiocchi C. Etiopathogenesis of inflammatory bowel diseases. World J
Gastroenterol 2006; 12:4807-12.
28. Nielsen OH, Kirman I, Rüdiger N et al. Upregulation of interleukin-12 and-17 in active
inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2003; 38:180-5.
Nuevas Estrategias para el Diagnóstico
Bioquímico del Riesgo Vascular:
Factores de Riesgo
Emergentes
Lola Corzo
Departamento de Bioquímica Médica y Tecnología Analítica
Centro Médico EuroEspes, Bergondo, Coruña
L
as enfermedades cardiovasculares (ECV) constituyen una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en los países desarrollados
y se ha demostrado la fuerte implicación del
riesgo vascular en patologías cerebrovasculares,
demencias, enfermedad de Alzheimer, etc. Diversos informes y recomendaciones de expertos para la prevención de estas enfermedades
nos presentan datos realmente escalofriantes,
haciendo hincapié en la estrecha relación que
presentan la mayoría de los casos de ECV con
hábitos de vida y factores bioquímicos y fisiológicos modificables. El primer paso para la intervención en el riesgo vascular es su conocimiento
y para ello las escalas de estratificación de uso
habitual a veces no son suficientemente precisas para tomar decisiones terapéuticas. Los factores de riesgo vascular (FRV) “clásicos” dejan
un vacío en el diagnóstico de la enfermedad
vascular, precedida en ocasiones por una aterosclerosis subyacente progresiva. Estos hechos
determinan el gran interés en el desarrollo
Julio 2011
31
Nuevas Estrategias para el Diagnóstico Bioquímico del Riesgo Vascular
Formación de placa ateromatosa
de la población española son mayores de 200
mg/dL (elevados), la mayoría sin tratamiento
hipolipemiante. La tasa de hipertensión arterial
(HTA) es aproximadamente del 40%, alcanzando el 68% en las personas de más de 60 años.
La prevalencia de tabaquismo es del 36%, de las
más altas de Europa en jóvenes. El 63% de la
población española mayor de 16 años consume
alcohol de forma habitual. A todo ello hay que
añadir que la dieta rica en grasas saturadas, la
obesidad, la diabetes y el sedentarismo son factores de riesgo en aumento en nuestra sociedad.
A nivel europeo, la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) publicó en el 2007 la Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica
Clínica3 basándose en unos fundamentos similares que se detallan brevemente a continuación:
Tabla 1.1. Factores de riesgo vascular (FRV)
“Clásicos”
No Modificables
• Edad Avanzada*
• ECV establecida*
• Factores genéticos
de nuevos marcadores de predicción de riesgo
para el tratamiento precoz y preventivo de estas
enfermedades. De todos los propuestos por la
comunidad científica, la medición de determinados marcadores emergentes, inflamatorios y
trombogénicos, constituye una herramienta útil
para el ajuste del riesgo vascular calculado mediante factores de riesgo estándar, sobre todo en
situaciones de riesgo límite o dudoso. Al tratarse
de factores de riesgo modificables, nos permiten
actuar sobre el riesgo vascular global de una persona, reduciendo las tasas de mortalidad y morbilidad para ECV, particularmente en sujetos de
alto riesgo, según se ha demostrado en ensayos
clínicos.
Introducción
Las ECV constituyen una de las principales
causas de mortalidad y morbilidad en los países desarrollados y se ha demostrado la fuerte
implicación del riesgo vascular en patologías
cerebrovasculares, demencias, enfermedad de
Alzheimer, etc.1 El informe SEA (Sociedad Española de Arteriosclerosis) 20032 sobre enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo
en España nos presenta datos importantes para
entender esta problemática. A modo de resumen, nos encontramos con que en la actualidad
en España se producen más de 132.000 muertes
y más de 5 millones de estancias hospitalarias al
año por enfermedades cardiovasculares y en los
próximos años se prevé un aumento en el número de hospitalizaciones por estas enfermedades.
Los valores de colesterol sanguíneo en la mitad
32
• Historia familiar de enfermedad coronaria precoz*
• Sexo masculino*
Modificables
• DM (Diabetes Mellitus) **
• Dieta aterogénica
• Sobrepeso
• Inactividad física
• Tabaquismo*
• Hipertensión arterial*
• Hiperglucemia
• Dislipemia
• Estado trombogénico y hemostático***
* Factores de riesgo incluidos en el algoritmo ATP IIINCEP para estratificación de riesgo cardiovascular.
** Se ha demostrado que la modificación de la presión
arterial y los lípidos en personas con diabetes ha reducido el riesgo cardiovascular. Ensayos clínicos indican
que un mejor control de la glucosa reduce el riesgo
cardiovascular, pero no de manera estadísticamente
significativa.
*** El riesgo ha sido incluido según observaciones de
efectos positivos de tratamientos anticoagulantes y
antiagregantes plaquetarios en la reducción del riesgo
de ECV.
Tabla 1.2. Factores de riesgo vascular
“Emergentes” (FRVE)
Modificables
• Proteína C reactiva (ultrasensible)
• Homocisteína
• Lipoproteína (a)
• Fibrinógeno
ciencia
(i) La ECV es la mayor causa de muerte prematura en Europa y en todo el mundo occidental,
así como una importante causa de discapacidad,
que contribuye de forma sustancial al imparable
aumento de los costes de asistencia sanitaria.
(ii) La modificación del riesgo cardiovascular
ha mostrado su capacidad de reducir la mortalidad y la morbilidad por ECV, particularmente en sujetos de alto riesgo. (iii) La muerte por
ECV ocurre con frecuencia de manera súbita y
antes de acceder a los servicios sanitarios, por
lo que muchas intervenciones terapéuticas son
inaplicables o paliativas. (iv) La mayoría de los
casos de ECV están estrechamente relacionados
con hábitos de vida y factores bioquímicos y fisiológicos modificables. (v) La aterosclerosis subyacente evoluciona insidiosa y progresivamente
a lo largo de muchos años y suele estar avanzada
cuando aparecen los síntomas clínicos. Estos datos se pueden extrapolar a nuestra población, y
el Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular (CEIPC) ha publicado
una adaptación de esta guía para la población
española (2008)4.
Figura 1. Perfil bioquímico de riesgo vascular propuesto
 




 








 




 




 









270
200

190



240
130

160

170



150

130


63


50


35


120


120
176

4.6


2.7

4.5

114





5.4
4.5

1.1

0.90
Estratificación del riesgo vascular
La primera medida a llevar a cabo para la prevención de la enfermedad vascular en atención
primaria es la estratificación del riesgo vascular.
Para ello se han desarrollado una serie de escalas de riesgo, basadas en estudios poblacionales
siendo la tabla SCORE (2003)5 la recomendada
por la CEIPC para la población española. Su
validación en 12 países europeos y la inclusión
del riesgo no coronario le ofrecen ventajas frente a la tabla Framingham (Anderson, 1991)6
estudiada en la población americana, de alto
riesgo, y limitada a riesgo coronario. La difícil
extrapolación entre diferentes poblaciones, y la
omisión de factores de riesgo como antecedentes familiares de enfermedad ECV prematura,
sedentarismo-obesidad, casos de aterosclerosis subclínica y otros factores implicados en la
enfermedad vascular limitan la predicción de
riesgo de estas escalas. La utilización de factores
de riesgo vascular (FRV) mayores o “clásicos”
(Tabla 1.1) como edad avanzada, diabetes mellitus, tabaquismo, historia familiar de enfermedad coronaria precoz, HTA y dislipidemia en la
predicción del riesgo vascular deja un 20% de
casos de enfermedad vascular sin explicación
plausible. Es, por tanto, necesario el estudio de
otros FRV adicionales para mejorar el manejo
y detección del riesgo vascular calculado habitualmente por escalas de riesgo. Varios FRV
han sido propuestos para apoyar los criterios
clásicos en la detección de aterosclerosis subclínica. En nuestro perfil (Fig.1), además de indicar el riesgo SCORE, hemos seleccionado los











13
12.0

8
3.0

415
120



60






30.0

50


300

3.6

3.0



considerados de mayor utilidad por la comunidad científica. Estos parámetros denominados
marcadores emergentes de riesgo vascular incluyen
parámetros lipídicos no incluidos en escalas
clásicas: lipoproteína (a), apolipoproteína A-1,
apolipoproteína B, biomarcadores inflamatorios como la proteína C reactiva ultrasensible y
fibrinógeno; y marcadores nutricionales asociados con aterotrombosis prematura tal como la
La mayoría de los casos de ECV están
estrechamente relacionados con hábitos de vida
y factores bioquímicos y fisiológicos modificables
homocisteína, además de los clásicos colesterol
HDL (cHDL) y LDL (cLDL) con medición directa. Con claridad se puede observar que la gran
mayoría de estos nuevos factores de riesgo para
enfermedad vascular son modificables (Tabla 1.2),
es decir, que se puede actuar sobre ellos
para reducir el riesgo vascular de una persona.
Julio 2011
33
Nuevas Estrategias para el Diagnóstico Bioquímico del Riesgo Vascular
En la actualidad, es posible realizar una estratificación de riesgo vascular más precisa para identificar a las personas de alto riesgo, en quienes
debemos extremar los aspectos educativos y las
medidas de tratamiento y control, tanto en la
fase de prevención primaria (cuando no se han
producido eventos cardio- ni cerebrovasculares), como en la secundaria (después de eventos
previos). Los factores de riesgo cardiovascular
también se pueden clasificar en causales, predisponentes y condicionales, según su implicación
en la enfermedad vascular (Tabla 2).
La modificación del riesgo cardiovascular
ha mostrado su capacidad de reducir
la mortalidad y la morbilidad por ECV,
particularmente en sujetos de alto riesgo
Para conocer en más detalle cada uno de los
marcadores emergentes propuestos y su utilidad
en el conocimiento del riesgo vascular (Tabla 3)
presentamos una pequeña monografía de cada
uno de ellos:
Proteína C reactiva (PCR-us) ultrasensible:
es una proteína de fase aguda sintetizada por el hígado en situaciones de inflamación aguda. Diversas investigaciones
prospectivas demostraron una asociación directa entre los niveles de PCR-us
y el riesgo de enfermedad vascular (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) y enfermedad vascular
periférica), independiente de otros
factores de riesgo coronario. La presencia de niveles elevados de esta proteína
(> 3 mg/L) incrementa el valor predictivo del perfil lipídico (colesterol total y
HDL) para determinar el riesgo de un
primer infarto de miocardio o ACV en
individuos aparentemente de bajo riesgo. La PCR-us es una proteína reactante
de fase aguda, por lo que una única determinación de PCR-us puede no reflejar
el nivel basal de PCR-us de un paciente.
Valores >3.0 mg/L indican riesgo vascular alto aunque valores persistentes muy
elevados de PCR-us (>10 mg/L) pueden
enmascarar patologías no vasculares y
habría que descartarlas7. No ha sido evaluada una terapia específica para reducir los niveles de PCR-us; sin embargo
muchas intervenciones conocidas para
reducir el riesgo vascular han sido asociadas con la disminución de PCR-us. Se
ha demostrado que las estatinas disminuyen los niveles de PCR en un 15-25%
6 meses después de iniciada la terapia.
34
En general, la pérdida de peso, la dieta,
el ejercicio, y la suspensión del tabaco
llevan a la disminución de su concentración sérica y a la reducción del riesgo
cardiovascular.
Fibrinógeno: es una glucoproteína sintetizada por el hígado que participa activamente en la coagulación sanguínea.
Existen cuatro mecanismos a través de
los cuales el aumento de fibrinógeno
puede promover la enfermedad arterial:
la aterogénesis, la agregación plaquetaria, la formación de trombos de fibrina
y el aumento de la viscosidad plasmática. Niveles plasmáticos >300 mg/dL
podrían utilizarse para definir un riesgo arteriosclerótico aumentado. Como
ocurre con otros factores de riesgo, una
sola determinación puede no reflejar de
forma precisa los niveles basales de un
paciente. No hay tratamiento específico
disponible para disminuir sus niveles.
Existen fármacos que reducen los niveles plasmáticos de fibrinógeno, como la
heparina, pero también tienen otras incidencias cardiovasculares. En fumadores,
suspender el hábito de fumar disminuye
las concentraciones.
Tabla 2. Principales factores de riesgo
cardiovascular2
Factores de riesgo causales (mayores independientes)
Tabaco
Presión arterial elevada
Colesterol sérico total y colesterol-LDL elevados
Colesterol-HDL bajo
Diabetes mellitus
Edad avanzada
Factores de riesgo predisponentes
Obesidad*
Obesidad abdominal
Inactividad física*
Historia familiar de enfermedad coronaria prematura
Características étnicas
Factores psicosociales
Factores de riesgo condicionales
Triglicéridos séricos elevados
Pequeñas partículas LDL
Homocisteína sérica elevada
Lipoproteína a sérica elevada
Factores protrombóticos (ej. fibrinógeno)
Marcadores de la inflamación (proteína C-reactiva)
*Estos factores son también denominados factores de
riesgo mayores por la Asociación Americana del Corazón.
LDL: Lipoproteínas de baja densidad; HDL: Lipoproteínas
de alta densidad.
ciencia
Tabla 3. Factores de riesgo cardiovascular. La evidencia que apoya su asociación con la enfermedad, la utilidad de medirlo en la
clínica y la respuesta a la intervención2
Asociación con ECV
Epidemiológica
Asociación con ECV
Ensayos clínicos
Medición clínica útil
Respuesta a tratamiento
no farmacológico
Respuesta a tratamiento
farmacológico
Categoría I (factores de riesgo para los que se ha demostrado que la intervención reduce el riesgo de ECV)
Tabaco
+++
++
+++
+++
++
Colesterol LDL
+++
+++
+++
++
+++
Dieta rica en grasa/colesterol
+++
++
++
++
----
Hipertensión
+++
+++
+++
+
+++
Hipertrofia ventrículo izqdo
+++
+
++
----
++
Factores trombogénicos
+++
+++
+
+
+++
(fibrinógeno)
(aspirina, warfarina)
(fibrinógeno)
(aspirina, warfarina)
Categoría II (factores de riesgo para los que es probable que la intervención reduzca el riesgo de ECV)
Diabetes mellitus
+++
+
+++
++
+++
Inactividad física
+++
++
++
++
----
Colesterol HDL
+++
+
+++
++
+
Triglicéridos; LDL pequeñas
++
++
+++
++
+++
Obesidad
+++
----
+++
++
+
Posmenopausia (mujeres)
+++
----
+++
----
+++
Categoría III (factores de riesgo asociados a un riesgo elevado de ECV, y si se modifican puede reducirse el riesgo)
Factores psicosociales
++
+
+++
+
Lipoproteína a
+
----
+
----
+
Homocisteína
++
----
+
++
++
+
----
----
+
++
+++
----
++
++
----
Estrés oxidativo
No consumo de alcohol
----
Categoría IV (factores de riesgo asociados a un riesgo elevado de ECV, pero que no pueden ser modificados)
Edad
+++
----
+++
----
----
Género masculino
+++
----
+++
----
----
Nivel socioeconómico bajo
+++
----
+++
----
----
Familiar con ECV prematura
+++
----
+++
----
----
ECV: Enfermedad cardiovascular. HDL: Lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; + = débil, evidencia algo consistente; ++ = moderadamente fuerte, evidencia bastante consistente; +++ = muy fuerte, evidencia consistente; ---- = evidencia pobre o inexistente.
Homocisteína: es un aminoácido sulfurado que se genera en casi todos los
tejidos humanos producto del metabolismo intermedio de la metionina, un
aminoácido esencial, que se obtiene de
la dieta o por vía endógena. En la dieta,
la metionina se encuentra en carnes y
pescados y, en menor proporción en vegetales, nueces, frutas y cereales. El metabolismo de la homocisteína depende
de las concentraciones de metionina, de
las enzimas involucradas en cada uno de
los procesos metabólicos, y de sus cofactores como la vitamina B6, B12 y folato;
cualquier deficiencia en la actividad enzimática, principalmente en la metilentetrahidrofolato reductasa asociada a la
mutación C677T del gen MTHFR
MTHFR, o en
los cofactores podría causar hiperhomocisteinemia. Ésta tiene una prevalencia
en la población general del 5% y del 17
al 47% en pacientes con enfermedad aterosclerótica sintomática. Niveles entre
9-10 µmol/L están asociados a daño en
el endotelio. Niveles altos (>12 µmol/L)
de homocisteína en plasma constituyen
un factor de riesgo independiente para
enfermedad trombótica de las arterias
coronarias, infarto de miocardio, enfer
enfermedad vascular periférica, además de
enfermedades cerebrovasculares, enfer
enfermedades fetomaternas como abortos espontáneos recurrentes y defectos en el
tubo neural, neoplasias, artritis reuma-
El uso de marcadores de riesgo emergentes
constituye una herramienta útil para ajustar el
riesgo vascular, sobre todo, en determinadas
poblaciones de riesgo vascular límite o dudoso
toide, enfermedades neuropsiquiátricas
en general y, más recientemente, para
demencia y enfermedad de Alzheimer8.
Adicionalmente se ha observado que
la homocisteína es un factor predictivo
Julio 2011
35
Nuevas Estrategias para el Diagnóstico Bioquímico del Riesgo Vascular
muy importante de mortalidad en pacientes con cardiopatía coronaria comprobada. Valores de referencia:
9.0-10.0 µmol/L
<10.0 µmol/L
<12.0 µmol/L
12.0-30.0 µmol/L
30.0-100.0 µmol/L
>100.0 µmol/L
Posible daño endotelio
Deseable
Normal
Moderada
Intermedia
Severa
El tratamiento es indicado en pacientes
con niveles mayores de 10 µmol/L9. Se
deben descartar enfermedades concomitantes antes del inicio terapéutico.
Para ello se recomienda medir niveles
sanguíneos de vitamina B12, ácido fólico,
función renal básica, y función tiroidea.
Una vez descartadas otras causas, el tratamiento de la hiperhomocistinemia se
basa generalmente en suplemento vitamínico con ácido fólico (cereales, verduras
verdes, frutas cítricas, frijoles e hígado),
vitamina B6 (cereales integrales, hígado,
frutos secos y levadura de cerveza) y vitamina B12 (carne, huevo, pescado, lácteos,
ciertas algas y derivados de la soja enriquecidos). Normalmente se alcanzan
disminuciones del 25% de los niveles de
homocisteína en individuos normales y
hasta del 50% con hiperhomocisteinemia utilizando dosis habituales.
Cuanto más alto es el riesgo vascular,
mayor es el beneficio terapéutico
Lipoproteína(a) [Lp(a)]: es una proteína
plasmática cuya estructura semeja a las
lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Debido a su homología con el plasminógeno, la Lp(a) compite por los mismos
sitios de unión en la molécula y en las
proteínas de membrana celular interfiriendo en la fibrinolisis y acentuando el
riesgo trombótico. La Lp(a) es un nuevo factor de riesgo independiente para
la enfermedad de la arteria coronaria
(EAC), especialmente en los hombres
de raza blanca hipercolesterolémicos, y
actúa como marcador predictivo de la
severidad angiográfica en varones jóvenes con inicio de esta patología. En los
adultos ancianos, un nivel elevado de
lipoproteína(a) es un factor de riesgo
independiente de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio
y de muerte por enfermedad vascular10.
El efecto aterotrombogénico de la Lp(a)
depende de su concentración plasmática,
bastante estable e independiente de la
36
dieta y el ejercicio físico. El polimorfismo
genético de esta lipoproteína constituye
también un importante riesgo para la
arteriosclerosis. Valores plasmáticos mayores de 30 mg/dL representan un incremento de dos veces el riesgo relativo para
la enfermedad aterosclerótica. La magnitud del riesgo atribuible para infarto
miocárdico y cerebral fue similar al aportado por la presencia de hipercolesterolemia (9.3% y 10.3%, respectivamente)11.
Valores >30 mg/dL se consideran de riesgo vascular elevado. El conocimiento de
su concentración plasmática permite seleccionar una subpoblación de pacientes
dislipidémicos con mayor riesgo vascular
que pudieran beneficiarse con un tratamiento hipocolesterolemizante y un seguimiento particularmente intensivo12.
Para reducir los niveles de lipoproteína
(a) se han utilizado terapias de reemplazo hormonal a base de estrógenos en
mujeres post-menopáusicas y ácido nicotínico en hombres y mujeres en las que
la terapia con estrógenos está contraindicada, consiguiendo reducciones del
25% y 35%, respectivamente. La adición
de neomicina a estos tratamientos puede
lograr una reducción de casi un 50%.
Apolipoproteína A-1 (apo A-1): es la principal proteína encontrada en las lipoproteínas de alta densidad (HDL), aunque
la apo A-1 está también presente en los
quilomicrones. El principal papel de
las apolipoproteínas A-1 es la activación
de la lecitin-colesterol-acil-tranferasa
Procesamiento en laboratorio
ciencia
(LCAT) y la extracción del colesterol libre de los tejidos extra-hepáticos. La apo
A-1 puede ser descrita como una proteína no aterogénica. Existe una correlación inversa entre los niveles de apo A-1
y el riesgo cardiovascular; incluso varios
grupos científicos le han otorgado mayor
valor pronóstico que al colesterol HDL
(cHDL)13.
Apolipoproteína B (apo B): es la proteína
mayoritaria encontrada en las lipoproteínas LDL pero puede ser encontrada
en todas las formas de partículas potencialmente aterogénicas (LDL, VLDL
(lipoproteínas de muy baja densidad)
e IDL (lipoproteínas de densidad media)). En humanos se encuentran dos
formas de apo B; la más común es la
B-100, o B grande, la cual constituye las
apo B encontradas en las lipoproteínas
sintetizadas por el hígado. La apo B es
la principal proteína transportadora de
colesterol en la sangre y es el ligando por
el cual se internaliza el colesterol en las
células a través del LDL-receptor. Por lo
tanto, la concentración de apo B indica
el número total de partículas peligrosas y
es muy útil para la evaluación global del
riesgo vascular. Existe una correlación directa entre los niveles de apo B y el riesgo
cardiovascular. La incorporación de apo
B y del índice apoB/apoA1 nos aporta
Formacion placa aterosclerótica
LDL: Low density lipoprotein
(lipoproteínas de baja densidad)
LDLox: LDL oxidado
FT: Factor tisular
WSMC: Vascular smooth muscle cells
(células de músculo liso vascular)
importante información para el cálculo
de riesgo vascular. Un informe reciente
de la American College of Cardiology
Foundation14 recomienda añadir apo B a
la valoración del riesgo vascular en personas con alto riesgo cardiometabólico.
Apolipoproteína E (apo E): es una proteína
de 299 aminoácidos sintetizada principalmente en el hígado y en menor
medida en el cerebro, bazo, glándulas
suprarrenales, ovarios, riñones, células
musculares y en macrófagos. La apolipoproteína E tiene muchas funciones
Placa ateromatosa
Julio 2011
37
Nuevas Estrategias para el Diagnóstico Bioquímico del Riesgo Vascular
incluyendo el transporte de triglicéridos al tejido hepático (como parte de
VLDL), y la distribución de colesterol
entre las células (como parte de HDL).
Apo E es un ligando para el receptor
LDL. Se trata de una proteína polimór
polimórfica que se presenta en tres isoformas:
Apo E2, E3, E4. Apo E3 es la más común
El mejor conocimiento de los factores de riesgo
de la enfermedad vascular y de la capacidad de
actuación sobre ellos nos ayudará a su mejor
prevención y es hoy uno de los principales retos
de la comunidad científica
con una prevalencia en la población
caucásica del 77%. Apo E4 es la segunda isoforma más común (15%) y E2
es la más rara (8%). El polimorfismo
APOE influye tanto en procesos fisiológicos como patológicos, en los niveles
séricos de colesterol total, cLDL y
en la concentración de apo B.
La apolipoproteína E ha sido
asociada con la formación
de la lesión aterosclerótica
inhibiendo la agregación
plaquetaria 15,16. Niveles
disminuidos de apo E se
relacionan con el polimor
polimorfismo E4 y con niveles altos
de colesterol total y triglitrigli
céridos, facilitando una
aterosclerosis prematura.
El polimorfismo E4 ha sido
también implicado en diver
diversas enfermedades incluyendo
enfermedades cardiovasculacardiovascula
res, enfermedades neurodegeneurodege
nerativas como la enfermedad de
Alzheimer y otras. Apo E2 está
asociada con la disbetalipodisbetalipo
proteinemia familiar
(hiperlipoproteine(hiperlipoproteine
mia tipo III) y no
se une al receptor
lipídico. Los ranran
gos de referencia
son usados para
las
isoformas
más comunes.
En valores fuefue
ra de rango es
recomendable
determinar el
genotipo. EstuEstu
dios recientes han
demostrado que la atorvastatina causa
una disminución significativa en los niveles plasmáticos de apoE en pacientes
con hiperlipidemia combinada17.
Colesterol HDL directo: la lipoproteína
HDL está compuesta por partículas heterogéneas que incluyen colesterol y varían según tamaño, contenido lipídico
y proteico. La lipoproteína HDL actúa
eliminando el colesterol de las células
periféricas hacia el hígado, donde el
colesterol es convertido en ácidos biliares y excretado al intestino. Existe
una relación inversa entre los niveles
de cHDL en suero y la prevalencia/incidencia de enfermedades cardiovasculares. La medida directa del cHDL nos
ofrece una mejorada exactitud y reproducibilidad comparada con otros métodos utilizados. Según la NCEP-ATPIII18,
se consideran valores bajos y por tanto
de riesgo los inferiores a 40 mg/dL en
hombres y 45 mg/dL en mujeres. Niveles mayores a 60 mg/dL se consideran
un factor positivo. Una dieta rica en
aceite de oliva, nueces y aguacate puede ser muy beneficiosa para aumentar
los niveles de cHDL, sin aumentar los
de cLDL. La pérdida de peso y el ejercicio físico también son recomendables.
El consumo moderado de alcohol (2
copas de vino/día) puede aumentar
en un 5 a 10% el cHDL y además, disminuye la tendencia a formar coágulos
en el interior de los vasos sanguíneos.
Dentro de las alternativas farmacológicas disponibles, los fibratos y la niacina
pueden aumentar los niveles de cHDL
hasta en un 30%, las estatinas entre 5%
y 10% y las resinas secuestrantes de sales biliares entre 3% y 5%.
Colesterol LDL directo: la lipoproteína
LDL es sintetizada en el hígado por
la acción de varias enzimas lipolíticas
sobre las VLDL ricas en triglicéridos.
Los receptores específicos de LDL
facilitan la eliminación del LDL del
plasma por las células del parénquima
hepático. Se ha demostrado que la mayoría del colesterol depositado en las
placas de ateroma procede de LDL.
Por esta razón el cLDL se considera
el marcador individual predictivo más
importante para la aterosclerosis y el
marcador diana en las terapias hipolipemiantes para la prevención o reducción de la aterosclerosis. El método
directo de determinación nos ofrece
grandes ventajas frente al habitualmente utilizado sistema de estimación
ciencia
Riesgo cerebrovascular
por fórmulas matemáticas. Según la
NCEP-ATPIII18 y las European Guidelines3,4 se definen niveles con riesgo vascular alto los superiores a 130 mg/dL,
en población sin otro factor de riesgo.
Valores de referencia:
<100 mg/dL
100-129 mg/dL
130-159 mg/dL
160-189 mg/dL
≥190 mg/dL
Óptimo
Próximo al óptimo
Límite Alto
Alto
Muy Alto
Un cambio en el estilo de vida sería la
primera opción para reducir los niveles
de cLDL. Se aconseja una dieta baja en
grasas saturadas y colesterol, ingesta de
derivados vegetales como esteroles y
estanoles (principalmente encontrados
en frutas, verduras, nueces, semillas,
cereales, legumbres y aceites vegetales,
como la soja), ingesta de alimentos ricos
en fibras solubles, reducción de peso y
aumento de la actividad física. Si esta
estrategia no fuera suficiente, habría
que recurrir a tratamiento farmacológico con estatinas, que consiguen una reducción del 18%-55% en los niveles de
cLDL, u otras opciones farmacéuticas
recomendadas por su médico. Cuanto
más alto es el riesgo, mayor es el beneficio. Una reducción del 10% del colesterol total en sangre es seguido de una
reducción del 25% en la incidencia de
EAC después de 5 años y una reducción
de 1 mmol/L (40 mg/dL) de cLDL se
acompaña de una disminución del 20%
de eventos coronarios19.
Triglicéridos: son ésteres de glicerol y
ácidos grasos que provienen de la dieta
o son sintetizados, principalmente, en
el hígado. Los triglicéridos se transpor
transportan por el plasma en las lipoproteínas
y son utilizados por el tejido adiposo,
muscular y otros. Su principal función
es suministrar energía a la célula. La hipertrigliceridemia (>150 mg/dL) está
considerada como un factor de riesgo
independiente3,18. Frecuentemente va
asociada a otros factores de riesgo vascular. Una alimentación equilibrada,
sin exceso de calorías, es fundamental en la regulación de los niveles de
triglicéridos. Reducir los hidratos de
carbono refinados (azúcar, gaseosas
comunes, golosinas y miel) y aumentar
las grasas poliinsaturadas como omega
3 (alto contenido en el pescado azul),
disminuyendo grasas animales y grasa
trans es aconsejable para evitar o reducir la hipertrigliceridemia. El aumento
de ejercicio físico y la disminución del
consumo de alcohol, si éste es abundante, serían otras medidas terapéuticas. Cuando estas recomendaciones no
son suficientes para regular la concentración de triglicéridos hay que recurrir a terapias farmacológicas a base de
ácido nicotínico, fibratos. Varios estudios clínicos demostraron disminución
significativa del riesgo de enfermedad
coronaria al reducir los niveles de triglicéridos con medicamentos.
Los factores de riesgo vascular “clásicos” dejan
un hueco en el diagnóstico de la enfermedad
vascular, precedida en ocasiones por una
aterosclerosis subyacente progresiva
Ratios o Índices de riesgo, basados en los mar
marcadores del metabolismo lipídico, son de gran
utilidad en el manejo del riesgo vascular por
potenciar, en muchos casos, la información
que dan los marcadores individualmente. Los
más utilizados en la práctica clínica son:
Índice Colesterol Total/Colesterol HDL: Valores
normales: Hombres: 3.5-5.0. Mujeres: 3.4-4.5.
Índice apoB/apoA1: Los resultados de cuatro
estudios epidemiológicos prospectivos, incluido el AMORIS (Suecia) 20, han demostrado que la apo B es superior al colesterol total
o al cLDL para predecir el riesgo de enfermedad cardiovascular, y que la relación de
apoB/apoA1 es superior a la relación colesterol total/HDL, o a la de LDL/cHDL como
índice general de riesgo y como índice de
riesgo de eventos cardiovasculares para los
pacientes en tratamiento con estatinas. Se
consideran valores de riesgo aterogénico índices mayores de 0.9.
Julio 2011
39
Nuevas Estrategias para el Diagnóstico Bioquímico del Riesgo Vascular
Conclusiones
La prevención de la enfermedad vascular se ha convertido en uno de los objetivos principales en la clínica diaria. La utilización de los factores de riesgo clásicos
y las escalas para la estratificación del riesgo vascular de uso habitual deja un vacío en el diagnóstico de la enfermedad vascular. Con el fin de realizar una
detección del riesgo vascular más precisa se han estudiado nuevos marcadores bioquímicos, íntimamente ligados al riesgo aterosclerótico y vascular, a los que
se les ha denominado “emergentes”. A pesar de que existe una gran controversia en los estudios publicados, el uso de los marcadores de riesgo emergentes
descritos constituye, según recomendaciones internacionales18, una herramienta útil para el ajuste del riesgo vascular y su monitorización, sobre todo en
situaciones de riesgo límite o de dudosa necesidad de una terapia hipolipemiante. El riesgo vascular debe ser evaluado inicialmente mediante los llamados
factores de riesgo mayores y es decisión del médico modificar este riesgo según la información adicional obtenida de los factores emergentes y la historia del
paciente. La inclusión de la aterosclerosis subclínica como factor de riesgo en la estratificación del riesgo vascular, es aconsejable en personas menores de
40 años o mayores de 65 años, dónde la capacidad predictiva de las escalas de uso habitual disminuye. El mayor conocimiento de los factores de riesgo de la
enfermedad vascular y de la capacidad de actuación sobre ellos es, sin duda, la mejor arma para su prevención y para combatir la alta morbilidad y mortalidad
derivada de estas enfermedades. Nuevos estudios epidemiológicos a gran escala son necesarios para valorar la inclusión de éstos u otros factores noveles en
las fórmulas de cálculo habituales del riesgo vascular. 
Lola Corzo
[email protected]
Referencias Bibliográficas:
1. de la Torre JC, Stefano GB. Evidence that Alzheimer’s disease is a microvascular disorder: the role of constitutive nitric oxide. Brain Res Rev 2000; 34:119-36.
11. Bostom AG, Cupples LA, Jenner JL et al. Elevated plasma lipoprotein(a) and coronary heart
disease in men aged 55 years and younger. A Prospective Study. JAMA 1996; 276:544-8.
2. Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA). Las enfermedades cardiovasculares y sus
factores de riesgo en España: Hechos y cifras. Informe SEA 2003.
12. Kamstrup PR, Benn M, Tybjærg-Hansen A et al. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of
myocardial infarction in the general population. The Copenhagen city heart study. Circulation 2008; 117:176-84.
3. The European Society of Cardiology. European guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the
European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by
invited experts). Eur Heart J 2007; 28:2375-414.
4. Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular (CEIPC). Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica. Adaptación Española del CEIPC
2008. Ministerio de Sanidad y Consumo.
5. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-year risk of fatal
cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24:9871003.
6. Anderson KM, Wilson PWF, Odell PM, Kannel WB. Un update coronary risk profile. A
statement for health professionals. Circulation 1991; 83:356-62.
7. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW et al. Markers of inflammation and cardiovascular
disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare
professionals from the centers for disease control and prevention and the American
Heart Association. Circulation 2003; 107:499-511.
8. van de Kommer TN, Dik MG, Comijs HC et al. Homocysteine and inflammation: Predictors
of cognitive decline in older persons? Neurobiol Aging 2010; 31:1700-9.
13. Florvall G, Basu S, Larsson A. Apolipoprotein A1 is a stronger prognostic marker than are
HDL and LDL cholesterol for cardiovascular disease and mortality in elderly men. J Gerontol
A Biol Sci Med Sci 2006; 61:1262-6.
14. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: Consensus conference report from the American Diabetes Association and
the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol 2008; 51:1512-24.
15. Riddell DR, Owen JS. Inhibition of ADP-induced platelet aggregation by apoE is not mediated by membrane cholesterol depletion. Thromb Res 1996; 81:597-606.
16. Raffai RL, Loeb SM, Weisgraber KH. Apolipoprotein E promotes the regression of atherosclerosis independently of lowering plasma cholesterol levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2005; 25:436-41.
17. Cohn JS, Tremblay M, Batal R et al. Effect of atorvastatin on plasma apoE metabolism in
patients with combined hyperlipidemia. J Lipid Res 2002; 43:1464-71.
18. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in
adults (Adult Treatment Panel III). Expert panel on detection, evaluation, and treatment of
high blood cholesterol in adults. JAMA 2001; 285:2486-97.
9. Lentz SR, Haynes WG. Homocysteine: is it a clinically important cardiovascular risk factor? Cleveland Clinic Journal of Medicine 2004; 71:729-34.
19. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of
statins. Lancet 2005; 366:1267-78.
10. Ariyo AA, Thach C, Tracy R. Lp(a) Lipoprotein, vascular Disease, and mortality in the
elderly. N Engl J Med 2003; 349:2108-15.
20. Walldius G, Aastveit AH, Jungner I. Stroke mortality and the apoB/apoA-I ratio: results of the
AMORIS prospective study. J Intern Med 2006; 259:259-66.
40
Favorece la función Hepatobiliar y la Digestión de las Grasas
HepatoSar® es el primer nutracéuttico
comp
co
mpue
uest
sto
o por un 57% de una esttructtura
lilipo
popr
prot
otei
eic
ca natural de origen marin
no
(S. pilcharrdus) y un extracto veg
gettal de
e
Cyna
ara sc
colymus L. estandariza
ado
o al 5%,
qu
ue ap
portta propiedades muy bene
eficio
osa
s s
so
ob
brre la función hepatobiliar
y la
a dig
i es
stión de las grasas.
Estados
Ramón Cacabelos, Rocío Martínez-Bouza, Iván Tellado, Margarita Alcaraz, Laura Nebril, Ángela Casas,
Yolanda González, Lucía López, Verónica Couceiro, Carmen Fraile, Susana Rodríguez, Lola Corzo,
Juan Carlos Carril, Valter Lombardi, Iván Carrera, Lucía Fernández-Novoa
Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central y Medicina
Genómica, 15165-Bergondo, Coruña;
Cátedra EuroEspes de Biotecnología y Genómica, Universidad Camilo José Cela, Madrid.
L
42
Introducción
a depresión y sus diferentes manifestaciones, en
forma de quiebra del equilibrio emocional, representan trastornos psiquiátricos de alta prevalencia
en la población Occidental. Decía Hagop S. Akiskal que los trastornos del humor y las emociones
son las enfermedades que más han afectado a la
especie humana durante los últimos 2500 años.
Hace más de una década, la Organización Mundial de la Salud (OMS) llegó a catalogar a la depresión como el cuarto problema más importante
de salud en el mundo. Los trastornos depresivos
afectan a un 20% de las mujeres y a un 12% de
los hombres y son la causa del 50-70% de los suicidios. Desde 1960, Gerald Klerman preconizó un
incremento de la depresión en fases tempranas de
la vida, comprometiendo a niños y adolescentes.
Junto a su enorme poder discapacitante, los episodios depresivos recurrentes, su cronificación y un
alto número de fracasos terapéuticos, convierten
a la depresión en un síndrome que merece un replanteamiento global en cuanto a sus bases etiopa
etiopatogénicas, sus factores de riesgo, su componente
genético y su abordaje terapéutico en las socieda
sociedades desarrolladas.
D
Depresivos
El abismo de la melancolía,
el delirio de la manía, los
ciclos del trastorno bipolar,
la herencia y la esperanza
de la farmacogenómica
Desde un punto de vista conceptual y nosológico,
existen diversas formas de presentación de los esta
estados depresivos, cuya denominación ha ido evolucionando a lo largo de los siglos. Sintéticamente, podría
decirse que las cuatro manifestaciones más convencionales de depresión son (i) la distimia o depresión
reactiva, activada generalmente por eventos exter
externos, (ii) la ciclotimia, estado emocional fluctuante
entre la depresión y la euforia, reconocida por Emil
Kraepelin y Ernst Kretschmer como un factor de
predisposición depresiva, (iii) la depresión mayor
o depresión endógena, asociada a diversos factores
etiopatogénicos y alto componente genético, y (iv)
el trastorno bipolar, antiguamente conocido como
psicosis maníaco-depresiva, en sus dos formas (a)
trastorno bipolar tipo I, con estados fluctuantes de
depresión y manía, y (b) trastorno bipolar tipo II,
una condición más tenue en la que alternan estados
depresivos con fases hipomaníacas, ambos con claro
componente heredofamiliar. La experiencia clínica
ha demostrado que la comorbilidad psiquiátrica en
los estados depresivos es frecuente, especialmente
cuando la depresión se coexpresa con la ansiedad
y los trastornos del sueño; y de igual manera se
Julio 2011
43
Estados Depresivos
Fig. 1. Sistema noradrenérgico cerebral. El complejo del locus cerúleo
(1) Neocortex; 2) Gyrus cinguli; (3) Striae longitudinales; (4) Corpus callosum; (5) Fornix; (6)
Stria terminalis; (7) Nucleus anterior thalami; (8) Stria medullaris thalami; (9) Thalamus; (10)
Nucleus interstitialis striae terminalis; (11) Lamina medullaris interna; (12) Nucleus habenulae
lateralis; (13) Nucleus habenulae medialis; (14) Tractus mamillothalamicus; (15) Lamina
medullaris externa; (16) Corpus geniculatum mediale+laterale; (17) Nucleus septi medialis;
(18) Nucleus paraventricularis, pars parvocellularis; (19) Fasciculus telencephalicus medialis;
(20) Bandeletta diagonalis; (21) Bulbus olfactorius; (22) Nucleus oftactorius anterior; (23)
Substantia perforata anterior; (24) Nucleus gyri diagonalis; (25) Ansa peduncularis+fibrae
amygdalofugales ventrales; (26) Nucleus centralis amydalae; (27) Nucleus basalis amygdalae;
(28) Gyrus dentatus; (29) Cornu Ammonis; (30) Subiculum; (31) Gyrus parahippocampalis;
(32) Tractus habenulointerpeduncularis; (33) Fasciculus longitudinalis dorsalis; (34) Colliculus
superior; (35) Colliculus inferior; (36) Griseum centrale mesencephali; (37) Nucleus raphes
dorsalis; (38) Nucleus interpeduncularis; (39) Cortex cerebelli; (40) Locus coeruleus, rostral
extension (A6cg); (41) Locus coeruleus (A6); (42) Area subcoerulea (A6sc); (43) Nuclei
lemnisci lateralis; (44) Locus coeruleus, caudal extension (A4); (45) Brachium conjunctivum;
(46) Nuclei centrales cerebelli; (47) Nuclei pontis; (48) Formatio reticularis metencephali;
(49) Nucleus sensorius principalis nervi trigemini; (50) Nucleus cochlearis ventralis; (51)
Nucleus cochlearis dorsalis; (52) Formatio reticularis myelencephali; (53) Nucleus solitarius;
(54) Nucleus dorsalis nervi vagi; (55) Nucleus spinalis nervi trigemini; (56) Cornu posterius
(Laminae IV, V, VI); (57) Cornu anterius
(Adaptado de Rudolf Nieuwenhuys. Chemoarchitecture of the brain. Springer-Verlag, Berlín,
1985)
ha podido comprobar que determinados factores
metabólicos, cerebrovasculares y cardiovasculares se
pueden eregir en factores de riesgo para desarrollar
una depresión psicótica tardía (melancolía involu
involutiva). Especial atención merece la depresión en la
mujer, particularmente la depresión post-parto, la
influencia de los cambios hormonales sobre la esta
estabilidad emocional, la depresión premenopáusica y
las depresiones estacionales.
Se han postulado diversos modelos teóricos para ex
explicar las causas y patogenia de la depresión, hasta
que se llegó al convencimiento de que las alteraciones emocionales tenían un sustrato neuroquímico
caracterizado por disfunciones bioquímicas en los
mecanismos de neurotransmisión mediados por
44
aminas biógenas, especialmente noradrenalina y
serotonina, en los circuitos córtico-hipocámpicos y
el sistema límbico, que regulan las emociones. Es
Estudios convencionales de genética (genética pobla
poblacional, estudios gemelares, estudios de adopción)
y la observación clínica clásica preconizaron que la
depresión podría tener un fundamento genético.
Con el desarrollo de diversas técnicas de biología
y genética molecular, y la realización de múltiples
estudios de ligamiento y asociación, se pudo com
comprobar que -igual que en la mayoría de las enfer
enfermedades complejas del sistema nervioso central- la
depresión se ajustaba a un perfil de enfermedad poligénica y multifactorial en el que múltiples defectos
en el genoma humano, en interacción con factores
ambientales y fenómenos epigenéticos, podrían dar
cuerpo de doctrina a un concepto etiopatogénico
coherente. El desarrollo de fármacos para regular
la neurotransmisión serotonérgica y noradrenérgica
representó un claro avance en el abordaje terapéu
terapéutico de la depresión, hasta llegar a convertirse en el
trastorno psiquiátrico mayor con mejor respuesta al
tratamiento farmacológico, junto con el tratamiento
del insomnio y la ansiedad con benzodiacepinas. Sin
embargo, el tratamiento crónico con antidepresivos
demostró un limitado nivel de eficacia en el tiempo,
con ciclajes a la hipomanía, con incremento de la
ideación suicida, y con las reacciones adversas propias del perfil farmacológico de cada categoría de
antidepresivos. Con el advenimiento de la farmacogenética en los últimos 20 años se ha podido com
comprobar que la inmensa mayoría de los antidepresivos
se metabolizan a través de las enzimas del citocromo
P-450, y que defectos genéticos en los genes de la
familia CYP, que codifican a las enzimas hepáticas
responsables de las reacciones metabólicas de fase
I, daban lugar a perfiles fenotípicos de respuesta far
farmacológica desigual. Muchos casos de depresión resistente y un amplio número de reacciones adversas
serias tienen que ver con el perfil farmacogenético
de los pacientes, en los que los fármacos convencionales o no ejercen el efecto terapéutico deseado o
multiplican su toxicidad, poniendo en peligro la
vida del enfermo. Hoy día, la personalización del
tratamiento antidepresivo, mediante el conocimiento de las características genómicas de cada paciente,
permite optimizar los recursos terapéuticos disponi
disponibles, mejorando el nivel de eficacia de los fármacos,
reduciendo efectos secundarios y racionalizando el
coste que supone un tratamiento crónico con anti
antidepresivos.
Lecciones de la historia
Desde los tiempos de la hegemonía de los imperios
griego y romano se conocen los términos de “melancolía” y “manía”. Hipócrates (460-357 a.C.) describía
la melancolía (bilis negra) como un estado de aver
aversión alimentaria, inquietud, labilidad emocional,
nerviosismo, alteración del sueño e irritabilidad. Los
griegos, que importaron el término de los egipcios,
ciencia
fueron los primeros en desarrollar una hipótesis biológica de la melancolía, asociándola a la influencia
del planeta Saturno. Aristóteles (384-322 a.C.) atri
atribuía cualidades creativas al temperamento melancólico, y lo diferenciaba del colérico y el flemático,
que consideraba temperamentos menos deseables.
Galeno (131-201 d.C.) amplió el concepto griego
de la melancolía, y Aureliano, citando a Sorano de
Éfeso, estableció el vínculo del suicidio y los estados
delusionales o ideas delirantes a los estados depresi
depresivos. Estos mismos autores manejaron el concepto de
manía como un estado de excitabilidad o psicosis ex
excitada, y Areteo de Capadocia, en el siglo II, estableció la relación entre melancolía y manía. Las ideas
de griegos y romanos pasaron el umbral de la edad
media gracias a las traducciones y reinterpretaciones
de los árabes, especialmente Ishq Ibn Imran y Avicena, que introdujeron la primera sospecha del com
componente genético de la melancolía o el daño prena
prenatal debido a un defecto en el esperma paterno. En
la era moderna, la obra de Robert Burton, Anatomy
of Melancholy, publicada en 1621, dominó la esfera
Occidental, unido al protagonismo que adquirieron
otros alienistas británicos y, sobretodo, franceses.
Según Germán Berrios, las nociones actuales sobre
la depresión se consolidaron en la segunda mitad
del siglo XIX. En 1890, Esquirol introdujo el concepto de Lypemania para enfatizar la naturaleza
depresiva de la melancolía. Y todas las ideas del pa
pasado convergieron en el concepto de enfermedad
maníaco-depresiva acuñado por Kraepelin en 1921.
El Manual de Régis de 1885 describía la depresión
como un estado opuesto a la excitación o una pará
parálisis mental. La autoridad de William Gull en 1894,
Savage en 1898, Jastrow y Meyer en 1901, consagra
consagraron el término de depresión en la literatura médica,
desplazando definitivamente al vocablo melancolía,
depuesto a un nivel más poético o literario, pero des
desterrado de la terminología médica. Hubo intentos
de resurrección con variantes como melancolía atónita, agitada, estuporosa, hipocondríaca, puerperal,
climatérica, senil y otras, que no cuajaron. Cotard
en 1882 prefería hablar de “delusión nihilista”, que
tampoco cautivó a sus contemporáneos, hasta que la
autoridad de Kraepelin impuso el término de “esta
“estados depresivos” en la octava edición de su Textbook
en 1921, reconocido como la biblia de la psiquiatría
moderna precontemporánea. Para la definición de
trastorno bipolar o la enfermedad maniaco-depresiva también hubo un largo debate histórico, que
quizá empezó con Jules Falret (1794-1870) en la Sal
Salpêtrière, cuando describió la forme circulaire de maladie
mentale; y siguió Baillarger (1809-1890) en 1854 con
mentale
su folie à double forme
forme, Billod en 1856 (à double phase
phase),
Delaye y Legrand du Saulle ((folie
folie alterne
alterne),
), Kahlbaum
(1828-1899) y Ritti en 1883. Krapelin (1856-1926)
acabó con la polémica estableciendo el concepto de
enfermedad maniaco-depresiva en su obra magna
de 1921, y reservó el término de melancolía involu
involutiva para los casos de depresión senil, introduciendo
el término de demencia presenil basado en los estu
estudios de su discípulo Alois Alzheimer. Kraepelin dejó
Fig. 2. Sistema noradrenérgico cerebral. Grupos neuronales troncoencefálicos
con proyección a regiones talámica e hipotalámica
(1) Thalamus, periventricular region; (2) Nucleus interstitialis striae terminalis; (3)
Nucleus septi lateralis; (4) Nucleus paraventricularis, pars magnocellularis; (5) Nucleus
paraventricularis, pars parvocellularis; (6) Area lateralis hypothalami; (7) Fasciculus
telencephalicus medialis; (8) Fasciculus longitudinalis dorsalis; (9) Nucleus gyri diagonalis;
(10) Nucleus anterior hypothalami; (11) Nucleus dorsomedialis; (12) Area caudalis
hypothalami; (13) Nucleus praeopticus medialis; (14) Nucleus supraopticus; (15) Nucleus
infundibularis; (16) Corpus amygdaloideum; (17) Eminentia mediana; (18) Formatio
reticularis mesencephali; (19) Griseum centrale mesencephali; (20) Nucleus centralis
superior; (21) Locus coeruleus; (22) Cell group A7; (23) Formatio reticularis metencephali;
(24) Nuclei parabrachiales; (25) Nucleus motorius nervi trigemini; (26) Nuclei pontis; (27)
Nucleus raphes magnus; (28) Cell group A5; (29) Nucleus nervi facialis; (30) Formatio
reticularis myelencephali; (31) Cell group A1; (32) Cell group A2; (33) Nucleus dorsalis nervi
vagi; (34) Nucleus solitarius; (35) Substantia grisea centralis; (36) Substantia gelatinosa;
(37) Nucleus intermediolateralis
(Adaptado de Rudolf Nieuwenhuys. Chemoarchitecture of the brain. Springer-Verlag, Berlín,
1985)
abierta la puerta nosológica a la depresión psicogé
psicogénica, de carácter exógeno, para diferenciarla clara
claramente de los trastornos depresivos endógenos, de
carácter preponderantemente hereditario. Durante
el siglo XIX, los autores ingleses más representativos
en el campo de la depresión fueron Prichard, con
su definición de manía en 1835; Bucknill y Tuke,
que hicieron una clasificación primitiva de las enfer
enfermedades mentales en 1858; Maudsley, en 1895, el
Los trastornos depresivos afectan a un 20% de
las mujeres y a un 12% de los hombres y son la
causa del 50-70% de los suicidios
Julio 2011
45
Estados Depresivos
Fig. 3. Sistema serotonérgico cerebral
College of Physicians of London”
London”. Otras importantes
contribuciones al entendimiento de la depresión y
la enfermedad maniaco-depresiva vinieron ya en el
siglo XX de la mano de médicos relevantes, como
Edward Mapother en 1926, Robert Dick Gillespie
(1897-1945), McCurdy (1886-1947), Karl Leonhard
en 1957, Jules Angst en 1966, Carlo Perris en 1966,
George Winokur, Paula Clayton, y Theodore Reich
en 1969, entre otros. Repercusión importante en la
psiquiatría americana tuvo la figura de Adolf Meyer
(1866-1950), desde su cátedra de la Universidad
Johns Hopkins, que como neo-kraepeliniano santificó el término de depresión en la psiquiatría
mundial, hasta que se redefinió la taxonomía de
los trastornos depresivos, tal como hoy los entendemos, en el DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders) de la APA (American Psychiatric
Association), y el ICD-10 (International
International Statistical Clas
Classification of Diseases and Related Health Problems) de la
Organización Mundial de la Salud en sus últimas
ediciones revisadas.
Fenotipo
(1) Neocortex; (2) Gyrus cinguli; (3) Striae longitudinales +cingulum; (4) Nucleus caudatus;
(5) Copus callosum; (6) Putamen; (7) Fornix; (8) Stria terminalis; (9) Thalamus; (10) Stria
medullaris; (11) Nucleus habenulae medialis; (12) Nucleus septi medialis+ lateralis; (13)
Nucleus dorsomedialis; (14) Area lateralis hypothalami; (15) Area tegmentalis ventralis;
(16) Nucleus accumbens; (17) Nucleus praeopticus medialis+lateralis; (18) Nucleus
ventromedialis; (19) Fasciculus telencephalicus medialis; (20) Bulbus olfactorius; (21) Nucleus
olfactorius anterior; (22) Nucleus gyri diagonalis; (23) Nucleus suprachiasmaticus; (24)
Ansa peduncularis+fibrae amygdalofugales ventrales; (25) Nucleus anterior hypothalami;
(26) Nucleus infundibularis; (27) Corpus mamillare; (28) Corpus amygdaloideum; (29)
Gyrus parahippocampalis; (30) Gyrus dentatus; (31) Gyrus Ammonis; (32) Subiculum; (33)
Substantia nigra; (34) Griseum centrale mesencephali; (35) Nucleus raphes dorsalis (B7); (36)
Nucleus tegmentalis dorsalis; (37) Colliculus superior; (38) Colliculus inferior; (39) Fasciculus
longitudinalis dorsalis; (40) Nucleus interpeduncularis; (41) Nucleus centralis superior
(B6+B8); (42) Plexus supraependymalis; (43) Locus coeruleus; (44) Nucleus raphes pontis
(B5); (45) Nuclei parabrachiales; (46) Formatio reticularis metencephali; (47) Ventriculus
quartus; (48) Cortex cerebelli; (49) Nuclei centrales cerebelli; (50) Nucleus raphes magnus
(B3); (51) Nucleus raphes obscurus (B2); (52) Formatio reticularis myenlencephali; (53)
Nucleus raphes pallidus (B1); (54) Nucleus solitarius; (55) Nucleus dorsalis nervi vagi; (56)
Nucleus spinalis nervi trigemini; (57) Substantia gelatinosa; (58) Cornu anterius; (58) Nucleus
intermediolateralis
(Adaptado de Rudolf Nieuwenhuys. Chemoarchitecture of the brain. Springer-Verlag, Berlín,
1985)
padre de la tradición psiquiátrica británica, a quien
la historia dedicó el nombre de un famoso hospital;
y George Savage y Percy Smith, que en 1906 dirigieron el grupo de médicos que estableció la “Nomenclature of Diseases” del Joint Committee of the Royal
El tratamiento crónico con antidepresivos
demostró un limitado nivel de eficacia en el tiempo,
con ciclajes a la hipomanía, con incremento de la
ideación suicida, y con las reacciones adversas
propias del perfil farmacológico de cada categoría
de antidepresivos
46
El fenotipo es la expresión clínica de la enfermedad. Los trastornos del humor o los trastornos
emocionales suelen clasificarse en 4 categorías: (i)
trastornos depresivos (depresión unipolar), (ii)
trastornos bipolares, (iii) trastornos depresivos asociados a una situación o condición médica, y (iv)
trastornos depresivos causados por el uso de fár
fármacos u otras sustancias o tóxicos. Los trastornos
depresivos (depresión mayor, distimia, trastorno
depresivo inespecífico) se distinguen de los trastor
trastornos bipolares en que no existe historia de episodios
maníacos o hipomaníacos; en cambio, los trastor
trastornos bipolares (tipo I, tipo II, ciclotimia, trastorno
bipolar inespecífico), casi siempre presentan episodios previos de manía, hipomanía, depresión ma
mayor o situaciones mixtas, donde depresión y manía
se entremezclan. El trastorno depresivo mayor se
caracteriza por uno o más episodios depresivos de
varias semanas de duración. El trastorno distímico
se prolonga en el tiempo por periodos de uno o
más años, con humor deprimido, sin características
clínicas de depresión mayor. La categoría del trastorno depresivo inespecífico se reserva a casos que
no cumplen criterios de depresión mayor, trastor
trastorno distímico, trastorno de ajuste con humor deprimido o trastorno depresivo con ansiedad asociada.
El trastorno bipolar tipo I se presenta con uno o
más episodios de manía y depresión intercalados.
El trastorno bipolar tipo II cursa con episodios de
depresión mayor y al menos un episodio hipoma
hipomaníaco. El trastorno ciclotímico se presenta con periodos múltiples de hipomanía (que no cumplen
criterios de manía) y episodios de depresión (que
no cumplen criterios de depresión mayor). Se ha
habla de trastorno bipolar inespecífico en aquellos
casos en los que se alternan episodios de depresión
y manía que no cumplen criterios de trastorno bi-
ciencia
polar I o II. El trastorno depresivo asociado a una
condición médica es aquel causado por una patología concreta; y el trastorno depresivo causado por
una sustancia específica viene determinado por el
tipo de tóxico responsable.
Los episodios de humor se clasifican en depresivo
mayor, maníaco, mixto e hipomaníaco. Los trastor
trastornos depresivos se subclasifican en depresivo mayor,
distímico e inespecífico. Los trastornos bipolares
puede subtipificarse en tipo I, tipo II, ciclotimia,
y trastorno bipolar inespecífico. Los trastornos depresivos también pueden clasificarse por la causa
(médica o tóxica), por el tipo de episodio (leve,
moderado, severo, con o sin características psicóticas, con remisión parcial o total, con características
catatónicas, melancólicas, atípicas), por la estacionalidad (depresión estacional, depresión puerperal), por la época de la vida (infantil, juvenil, senil),
o por las características del ciclaje (de ciclaje rápido
o ciclaje lento).
Fig. 4. Estructuras encefálicas potencialmente afectadas en los estados
depresivos
Adaptado de Martinowich, Schloesser y Manji HK, 2009
Modelos Etiopatogénicos
Epidemiología
La prevalencia de los estados depresivos varía en
función del fenotipo clínico de las 4 formas prototí
prototípicas de depresión. La prevalencia del trastorno depresivo mayor es del 10-25% en mujeres y del 5-12%
en hombres. El trastorno distímico aparece en un
25-30% de las personas. La frecuencia del trastorno
bipolar tipo I es del 0.4-1.6%; la del trastorno bipolar tipo II es inferior al 1%; y el trastorno ciclotímico presenta una prevalencia del 0.4-1.0%. Existen
claras diferencias en función de la edad, el sexo, el
status marital, y la distribución geográfica. En estu
estudios internacionales se pueden ver diferencias en
la prevalencia de depresión llamativas, como es el
caso de Beirut, donde la frecuencia del trastorno
depresivo mayor es del 1.5-19%, o el caso de Nueva Zelanda, con una prevalencia del 0.8-5.8%. En
cuanto al género, las mujeres tienen mayor riesgo
que los hombres. La raza no parece modificar la
prevalencia de depresión en diferentes etnias. La
depresión suele ser más frecuente en gente joven,
aunque existe una depresión presenil, una depresión premenopáusica y una depresión senil. En
ocasiones, a las depresiones de la senectud, con
deterioro cognitivo, se las reconoce como pseudodemencia depresiva, que en un 20% de los casos
evolucionan hacia una demencia. El status marital
es un elemento de riesgo, según el cual separados
y divorciados tienden a presentar más casos de depresión. Las experiencias traumáticas en la infancia
también parecen condicionar, en cierto modo, la
aparición de depresión en la juventud o en la ma
madurez. El stress crónico es otro factor de riesgo importante. El medio urbano ofrece condiciones que
favorecen la depresión, en contra del medio rural,
donde la depresión es menos frecuente. De todos
los factores epidemiológicos de riesgo, sin duda el
más poderoso es la historia familiar de depresión.
Los modelos con los que se ha pretendido explicar
el síndrome depresivo a lo largo de los últimos 100
años pueden clasificarse en 5 grandes categorías:
(i) modelos contemporáneos (1900-1990), que representan una mezcla de teorías clínicas, heurísticas, instrumentales y biológicas primitivas; (ii) las
hipótesis psicodinámicas derivadas del universo
psicoanalítico, cuando la psiquiatría estaba dominada por los discípulos de Freud; (iii) los modelos
neurobiológicos capaces de documentar la disfunción bioquímica existente en el cerebro de los pa
pacientes depresivos; (iv) los modelos funcionales ba
basados en la electrofisiología y la imagen funcional; y
(v) la información genética que acredita el sustrato
de vulnerabilidad genómica por el cual una persona es susceptible de padecer una depresión o un
trastorno bipolar.
Adapta
Fig. 5. Circuitos cerebrales que participan en la regulación de las emociones y
que pueden alterarse en la depresión, la manía y el trastorno bipolar
Tálamo
Estriado
Neocórtex
Corteza frontal
Núcleo accumbens
(estriatum ventral)
Giro cingulado
Cíngulo
Al hipocampo
Sistema dopaminérgico nigroestrial
Sustancia negra
Complejo ponto-mesencefálico-tegmental
Núcleos del rafe rostral
Núcleos profundos del cerebelo
Corteza del cerebelo
Cortezas olfatoria y entorrinal
Núcleos del rafe caudal
Médula espinal
Hipotálamo
Sistema dopaminérgico tubero-infundibular
Amígdala
Hipocampo
Sistema dopaminérgico mesolímbico y mesocortical
Área ventral tegmental
Sistema neuronal noradregérnico tegmento-lateral
Locus coeruleus
Adaptado de Martinowich, Schloesser y Manji HK, 2009
Julio 2011
47
Estados Depresivos
Fig. 6. Distribución cromosómica de los genes que integran el Genoma Humano
o la frustración ante la separación traumática de
algo o alguien, lo cual producía una disrupción
del ego, manifestándose como un cataclismo
emocional en el que todo perdía sentido. El
mismo concepto freudiano fue resucitado por
John Bowlby en 1960. En 1953, Edward Bibring,
abundando en planteamientos psicoanalíticos,
insistía en que la depresión era el resultado del
fracaso de la autoestima. En 1967, Aaron Beck
avanzó en la idea de un fallo cognitivo. En 1975,
Martin Seligman hablaba de una desesperanza
aprendida. En 1974, Peter Lewinsohn proponía
que la depresión era un fallo de los mecanismos
de refuerzo ante eventos hostiles.
Modelos Neurobiológicos
Fuente de Datos: R. Cacabelos, NCBI, 2010
Fig. 7. Distribución cromosómica de genes potencialmente asociados a
depresión, manía y trastorno bipolar
Fuente de Datos: R. Martínez-Bouza y R. Cacabelos, NCBI, 2011
Modelos Contemporáneos Primitivos
Aunque en la antigüedad ya los clásicos habían
anticipado el posible fondo orgánico y familiar
de la melancolía y la manía, la influencia ideológica del psicoanálisis a comienzos del siglo XX
eclipsó casi todos los postulados previos durante
un periodo de más de 50 años. Así, en 1911, Karl
Abraham, recapitulando una vieja hipótesis de
Freud, postuló que la depresión era el resultado
de una agresión interior, equivalente a una trans
transducción de un instinto de agresión en un afecto
depresivo. Sigmund Freud reelaboró en 1917
esta misma especulación y planteó que la depresión resultaba de la pérdida de un objeto amado
El status marital es un elemento de riesgo,
según el cual separados y divorciados tienden
a presentar más casos de depresión
48
Entre 1960 y 1990 se pusieron de moda los es
estudios de la bioquímica del cerebro, al poder
cuantificarse alguno de los neurotransmisores
que habían sido descubiertos a comienzos de
siglo y detectados en el cerebro en años sucesi
sucesivos. En 1965, Joseph Schildkraut en Harvard y
William Bunney y John Davies en el NIMH, propusieron por primera vez la hipótesis neuroquí
neuroquímica de la depresión, sugiriendo que los estados
depresivos provenían de un fallo en la neurotransmisión monoaminérgica, relacionado con
la noradrenalina (Fig.
Fig. 1-2
1-2). En 1968, Alec Coppen en Inglaterra, y I.P. Lapin y G.F. Oxenkrug
en Rusia, propusieron que alteraciones en la
serotonina cerebral (Fig.
Fig. 3
3)) también participa
participa-ban en los mecanismos neurobiológicos de la
depresión. En la década de los sesenta se vio que
la reserpina, además de su poderoso efecto an
antihipertensivo, deplecionaba los depósitos cerebrales de aminas biógenas y causaba depresión;
y se comprobó que los primeros tratamientos
antidepresivos aumentaban los niveles de monoaminas cerebrales. En 1972 apareció un estudio
de David Janowski que avalaba la hipótesis monoaminérgica de la depresión y un disbalance
entre el sistema colinérgico y el sistema noradrenérgico. En 1972, el grupo de Arthur Prange en
Carolina del Norte postuló la hipótesis permisiva
de las aminas biógenas según la cual el déficit
de serotonina permitía que las fluctuaciones en
las catecolaminas causaran depresión o manía,
basándose en el hecho de que las neuronas noradrenérgicas necesitaban una actividad serotonérgica intacta para funcionar adecuadamente.
Por esta época, Christian Gillin desarrolló la
hipótesis de la supersensibilidad colinérgica, y
Larry Siever y Kenneth Davies, en el Hospital
Mount Sinai de Nueva York, optimizaron la teoría noradrenérgica en 1985. La hipótesis serotonérgica de la depresión fue extensamente revisa
revisada por Michael Maes y Herbert Meltzer en 1995.
Los hallazgos más relevantes, relacionados con
la serotonina, en la depresión podrían resumirse
en los siguientes: bajos niveles de L-triptófano en
plasma, hiperaclarado de triptófano en plasma,
alto nivel de excreción urinaria de ácido xantu
xantu-
ciencia
rénico tras carga de triptófano, bajos niveles de
triptófano plasmático en relación con antidepresivos serotonérgicos, inducción de síntomas depresivos tras depleción experimental de triptófa
triptófano, escasa captación de serotonina en plaquetas,
bajo nivel de unión de imipramina y paroxetina
a receptores plaquetarios, bajos niveles plas
plasmáticos de serotonina, bajos niveles cerebrales
de precursor (triptófano) y metabolito (ácido
5-hidroxi-indolacético, 5-HIAA) de serotonina
(5-hidroxitriptamina), baja concentración de
5-HIAA en líquido cefalorraquídeo, hiperacti
hiperactividad de receptores 5-HT2 periféricos y centra
centrales, baja actividad de receptores 5-HT1A, pobre
respuesta de prolactina y cortisol a triptófano
y antidepresivos. En los últimos 20 años pocos
avances ha habido en torno a la hipótesis monoaminérgica de la depresión, aunque la evidencia
demuestra que el trastorno de las aminas biógenas en el cerebro no es necesario ni suficiente
para que se manifieste una depresión, a pesar de
que todos los antidepresivos se formulan sobre
la base de una regulación de noradrenalina, dopamina, serotonina, acetilcolina, GABA e hista
histamina. El hecho de que estos neurotransmisores
fuesen poderosos reguladores del sistema neu
neuroendocrino, tras la caracterización de los fac
factores hipotalámicos por Guillemin y Vale en la
década de los ochenta, impulsó la investigación
de la función neuroendocrina en la depresión.
Prange y su grupo comprobaron alteraciones
en el eje hipotálamo-hipofiso-tiroideo en la depresión; Bernard Carroll, en Michigan, observó
una disfunción hipotálamo-hipófiso-adrenal
(sistema corticotropinérgico) en pacientes depresivos y preconizó el test de la dexametasona
como ayuda diagnóstica; y Charles Nemeroff,
Fig. 8. Distribución y frecuencia de genotipos APOE en trastornos del sistema
nervioso central
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE, 2010
en Emory, encontró alteraciones en los niveles
de CRF (Corticotropin-releasing factor) en el lí
líquido cefalorraquídeo de pacientes depresivos.
Otras disfunciones endocrinas fueron detecta
detectadas en el sistema somatotropinérgico (GRF-GH)
(test del GRF y respuesta de GH a clonidina)
y en diversos neuropéptidos cerebrales, pero
nunca se llegó a definir de forma concluyente
si estas alteraciones neuroquímicas eran causa o
consecuencia de la depresión. Florian Holsboer
realizó diversos estudios neuroendocrinos y
Fig. 9. Resonancia Magnética Cerebral de una paciente de 39 años
con Depresión Mayor Recurrente Familiar de 10 años de evolución
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
Fig. 10. Resonancia Magnética Cerebral de un paciente de
64 años con Trastorno Bipolar Familiar de más de 30 años
de evolución en fase estacionaria semiasintomática durante
los últimos 12 años, a tratamiento con dosis bajas de
antidepresivos y carbonato de litio
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
Julio 2011
49
Estados Depresivos
Fig. 11. Resonancia Magnética Cerebral y Cartografía Cerebral en
fase sintomática (izquierda) y en fase de remisión (derecha) de una
paciente de 40 años con Trastorno Bipolar Familiar de 15 años de
evolución. Último episodio: Depresión Puerperal severa
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
Fig. 12. Resonancia Magnética Cerebral, EEG y Patrón Cartográfico
Cerebral en fase sintomática (izquierda) y tras remisión de
síntomas (derecha) en una mujer de 67 años con Trastorno Bipolar
en Fase Maníaca y Encefalopatía Vascular tipo Binswanger
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
revisó la experiencia existente, pero ninguna
conclusión fue lo suficientemente concluyente
como para establecer que la disfunción neuroen
neuroendocrina pudiera relacionarse con la depresión
desde un punto de vista patogénico.
Otra constatación importante en el entorno bio
biológico de la depresión es la alteración del sistema
inmunológico, caracterizado por un status de
inmunodepresión y disregulación de los factores
mediadores de la inmunidad y la inflamación.
Michael Irwin revisó la psiconeuroinmunología
de la depresión y el papel del stress en la inmu
inmunidad celular y humoral. Existen predictores de
alteraciones inmunes causadas por stress, tales
como experiencias vitales tempranas y determi
determinadas conductas sociales; se observaron interesantes relaciones entre la inmunidad, la función
endocrina y la depresión; pero nada ha sido con
concluyente hasta la fecha.
En los últimos años, la biología molecular está
dando un nuevo impulso al conocimiento de los
mecanismos etiopatogénicos responsables del
fracaso emocional que caracteriza a la depresión
y al trastorno bipolar, con nuevos factores neu
neurobiológicos emergentes que, probablemente,
en un horizonte de 10 años, nos permitan en
entender con cierta fiabilidad los disturbios neuro
neuroquímicos que alteran el equilibro emocional en
los estados depresivos. Algunos de estos nuevos
factores, que también participan en otros trastor
trastornos neuropsiquiátricos, incluyen los siguientes:
melatonina, GABA, glutamato, interleukinas,
receptores estrogénicos, chaperonas, sinaptofisi
sinaptofisinas, ceramida, BDNF, GSK3b, alteraciones en la
plasticidad sináptica, defectos en la neurogénesis
del hipocampo, y déficit de CREB (Fig.
Fig. 4-5
4-5).
50
Modelos Funcionales
Diversos modelos funcionales evidencian una
profunda disrupción de los ritmos biológicos
en los trastornos depresivos: alteración en rit
ritmos circadianos, alteración en los biorritmos
hormonales, alteración del ciclo sueño-vigilia.
Alec Coppen y D.M. Shaw postularon en 1963
la existencia de un trastorno del balance electrolítico neuronal. La depleción de los niveles
de sodio intraneuronales podría contribuir a
alterar la excitabilidad neuronal causando tanto depresión como manía. Joseph Mendels y
Peter Whybrown capitalizaron en 1968 la idea
del trastorno electrolítico intraneuronal. Robert Post en 1990 y Frederick Goodwin y Kay
Jamison, también en los años 90, enfatizaron
en la hipótesis neurofisiológica de la depresión
y el papel del stress como agente diatético para
disparar mecanismos de disregulación bioquí
bioquímica centroencefálica en la depresión. Poco se
ha avanzado en estos modelos, aunque es evidente una severa alteración de la actividad bioeléctrica cerebral en los pacientes depresivos
y maníacos. David Kupfer propuso el test de
latencia REM como ayuda diagnóstica, puesto
que esta latencia se encuentra acortada en depresivos; y Daniel Kripke sugirió que la terapia
lumínica podría beneficiar a los pacientes con
depresión. Los modelos funcionales tienen un
vínculo claro con alteraciones en los centros
hipotalámicos que regulan los ritmos hormonales y los biorritmos circadianos. Esta circunstancia también apunta a una disfunción entre
hipotálamo, sistema límbico y glándula pineal,
con participación de los mecanismos regula
regulados por la melatonina. De hecho, la modula
modula-
ciencia
Fig. 13. Resonancia Magnética Cerebral, EEG y Patrón Cartográfico
Cerebral en fase sintomática (izquierda) y tras remisión de
síntomas (derecha) en un varón de 42 años con Depresión
Psicótica
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
ción de la melatonina con fármacos melato
melatonérgicos mejora las condiciones clínicas de los
pacientes depresivos.
Genética
Desde la antigüedad se ha visto que la depresión y
los trastornos bipolares se acumulaban en determi
determinadas familias, poniendo de manifiesto el componente genético de la depresión. En los últimos 30
años se han realizado numerosos estudios de genéti
genética poblacional y epidemiología genética; y en la últi
última década se han refinado los estudios de genética
molecular y análisis genómicos a gran escala. Los
estudios realizados entre 1980 y 1995 mostraban un
riesgo genético del 3.5-8.0% para el trastorno bipolar y del 5.7-23.0% para la depresión unipolar. Los
estudios en gemelos monozigóticos reflejaban una
concordancia del 58.5% al 92.6%; y en gemelos dizi
dizigóticos la concordancia era del 16.4% al 34.9%. En
cuanto al modelo de transmisión, se habló de una
herencia autosómica recesiva, de una posible herencia ligada al sexo, e incluso de assorting mating
mating, un
fenómeno según el cual los pacientes depresivos tienen tendencia a casarse con otros pacientes depresi
depresivos. La percepción genética de la depresión cambió
cuando fue posible realizar estudios de ligamiento y
estudios de asociación. Igual que con otras enfermedades complejas del sistema nervioso central, se llegó a la conclusión de que la depresión y el trastorno
bipolar son síndromes poligénicos y multifactoriales
que se caracterizan por la presencia de múltiples
defectos genómicos cuya expresión dependerá de la
interacción con factores externos (educación, stress,
eventos vitales, condiciones médicas, microlesiones
cerebrales) y fenómenos epigenéticos. Glatt et al
Fig. 14. Depresión post-ictal en mujer de 45 años que desarrolla
crisis convulsivas secundarias a accidente cerebrovascular agudo.
RMN. Cartografía cerebral en el momento del diagnóstico (superior),
con un MMSE de 24 y un Hamilton-Depresión de 34; y cartografía
cerebral un año después, con remisión total de síntomas (MMSE: 30;
Hamilton-Depresión: 8)
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
también sugieren que el splicing alternativo de preRNAm puede contribuir a la disregulación genética
presente en muchos trastornos neuropsiquiátricos.
La regla de oro establecida para este tipo de patologías complejas es que a mayor número de defectos
genómicos, más precoz es la enfermedad y peor es
su respuesta terapéutica; y a menor número de defectos genómicos, más tardía es la expresión de la
enfermedad y mejor es la respuesta al tratamiento.
Entre 1987 y 2000 se encontraron los primeros defectos genómicos asociados a depresión y trastorno
bipolar en diferentes poblaciones étnicas. En 1987
y 1989, Egeland y Kelsoe, respectivamente, halla
hallaron ligamiento genético entre la región 11p15 y el
El futuro pasa por la implantación irremediable
y progresiva de protocolos de intervención
farmacogenética para optimizar la seguridad y
la eficacia de los psicofármacos en general y los
antidepresivos en particular
trastorno bipolar; y entre 1990 y 1995, los grupos de
Leboyer y Gurling comprobaron que ese locus se
correspondía con el gen de la tirosina hidroxilasa.
Baron et al encontró ligamiento a Xq28 en 1987,
y Pekkarinen y Nurnberger asociaron el trastorno
bipolar a Xq26 en 1995 y 1997, respectivamente.
Otros autores destacados de la época fueron Berret
Berrettini, Stine y Freimar, que encontraron asociación
con el cromosoma 18 en 18p-q y 18q22-23; Straub,
Gurling y Nurnberger, en trabajos independientes,
asociaron el trastorno bipolar a defectos en 21q22.3;
los grupos de Dawson y Baden vieron cierto liga
ligaJulio 2011
51
Estados Depresivos
Fig. 15. Distimia asociada a enfermedad de Parkinson en mujer
de 58 años. Cartografía cerebral basal y posterior a remisión
sintomática con tratamiento antidepresivo. Patrón topográfico
cerebral basal y tras estimulación visual
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
Fig. 16. Trastorno depresivo asociado a enfermedad de Alzheimer
precoz con componente depresivo en mujer de 60 años. RMN.
Cartografía cerebral basal y posterior a remisión de síntomas
depresivos tras tratamiento con bajas dosis de antidepresivos
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
miento con 12q23-24, el locus de la enfermedad
de Darier; Lachman y Nurnberger, en 1996 y 1997,
respectivamente, vieron una posible asociación con
22q11; Blackwood et al con 4q16; Ewald y Nurnber
Nurnberger, con 16p13; Kelsoe en 1996 asoció el trastorno
bipolar a 5p15, el locus del transportador de dopa
dopamina; Coon et al hallaron asociación con 5q35; y el
grupo de Ginns comprobó que los loci 6pter-p24,
13q13 y 15q11-qter podían estar relacionados con
depresión y trastorno bipolar. Desde el año 2000
hasta el presente se han estudiado más de 1000 genes potencialmente relacionados con la depresión
y el trastorno bipolar (Fig.
Fig. 6-7
6-7; Tabla 1). Algunos
de los genes asociados a trastorno bipolar también
están asociados a esquizofrenia y trastornos psicóti
psicóticos. De todos los genes investigados, es interesante
En términos globales, la instauración de la
farmacogenómica en el tratamiento de las
enfermedades del sistema nervioso central
podría suponer un ahorro del 18-32% en gasto
farmacéutico en un horizonte de 2-3 años
comprobar que muchos loci relacionados con los
sistemas de neurotransmisión potencialmente alterados en la depresión, como es el caso de la serotonina y la noradrenalina, muestran defectos a ni
nivel de receptores y enzimas cuya afectación podría
ser responsable, en parte, del fracaso del equilibrio
emocional que se observa en los estados depresivos.
Los polimorfismos rs10994336 del gen ANK3 y el
rs1006737 del gen CACNA1C están entre los más
consistentemente asociados a trastorno bipolar.
Otros polimorfismos recientemente confirmados
son el rs383902 de ADAM10 y el rs2053053 de CAMK2A. ANK3,
ANK3 CACNA1C,
CACNA1C CMTM8,
CMTM8 DGKH,
DGKH EGFR y
52
NPAS3 aparecen asociados a trastorno bipolar en
varios estudios genómicos. De los 4 polimorfismos
presentes en el gen del transportador de dopami
dopamina (DAT)(rs6347,
DAT)(rs6347, intrón-8 5/6 VNTR, rs27072 y
DAT
3’UTR 9/10 VNTR), sólo el rs27072 parece estar
asociado a trastorno bipolar. Varios polimorfismos
de DISC1 y DISC2
DISC2, relacionados con esquizofrenia,
también se asocian a depresión y trastorno bipolar.
Varios genes pleiotrópicos, como el APOE
APOE, han mostrado una distribución de frecuencias genotípicas
diferenciadas en la depresión con respecto a otras
patologías del sistema nervioso. En general, de los
más de 2000 estudios genéticos realizados en los úl
últimos 20 años, hasta el momento existen unos 300
genes cuyas variantes polimórficas podrían tener
influencia patogénica en los estados depresivos o
en la diátesis de vulnerabilidad emocional (Fig.
Fig. 7
7;
Tabla 1). El establecimiento de un clúster genético
altamente informativo puede ser de utilidad como
ayuda en el diagnóstico precoz y en la prevención
de estados depresivos en la población a riesgo.
Diagnóstico
El diagnóstico de los estados depresivos es funda
fundamentalmente clínico, con diversos matices que
se explicitan en el DSM-IV y en el ICD-10. Para
alcanzar un diagnóstico de alta precisión, que per
permita el establecimiento de una pauta terapéutica
temprana, todo paciente debe ser sometido a un
protocolo diagnóstico que incluya: (i) anamnesis e
historia clínica; (ii) examen psiquiátrico y neurológico; (iii) análisis de sangre y orina, para descartar
cualquier patología bioquímica o metabólica que
pueda enmascarar o causar un cuadro depresivo;
(iv) pruebas radiológicas (neuroimagen estática:
TAC, MRI)(Fig.
Fig. 9-10
9-10);
); (v) pruebas de neuroima
neuroima-gen funcional (SPECT, PET, Cartografía Cerebral,
Topografía Óptica Digital)(disponibles en centros
ciencia
superespecializados)(Fig. 11); (vi) pruebas psicométricas, para evaluar el grado de depresión y las
condiciones psicopatológicas del paciente, especial
especialmente los componentes psicótico y ansiogénico; y
(vii) pruebas genéticas, en aquellos casos en que las
circunstancias lo aconsejen, sólo disponibles en centros de excelencia.
Los criterios clínicos esenciales para el diagnóstico
de los diferentes trastornos depresivos incluyen una
serie de características que definen los episodios depresivos o maníacos.
Episodio Depresivo Mayor: humor deprimido cotidiano, objetivo y subjetivo; pérdida de interés
por las cosas cotidianas, anhedonía; pérdida de
peso, sin hacer dieta; insomnio o hipersomnia
habitual; agitación psicomotriz o enlentecimiento funcional; fatiga y pérdida de energía; senti
sentimientos de inutilidad o autoinculpación injustificada; dificultad para pensar o concentrarse,
indecisión operativa; pensamientos recurrentes
de muerte con o sin ideación suicida.
Episodio Maníaco:: expansión emocional, irri
irritabilidad; hipertrofia de la autoestima e ideas
de grandiosidad personal; disminución de la
necesidad de sueño; lenguaje apresurado, par
parlanchín y poco coherente; fuga de ideas o ex
experiencia subjetiva de hechos irreales; distracti
distractibilidad e inatención; hiperactividad y agitación
psicomotriz; propensión a meterse en activida
actividades de riesgo o placer ilógico.
Los episodios hipomaníacos se parecen a los manía
maníacos pero son menos intensos y duraderos, con cierta
preservación de la racionalidad y el autocontrol ante
presiones externas. Los episodios mixtos son una
mezcla de fases depresivas y maníacas alternantes en
el tiempo, sin un patrón lógico definido.
En el proceso diagnóstico, el médico no debe ignorar que determinadas condiciones médicas pueden
causar episodios depresivos o maníacos. Diversas
lesiones en regiones selectivas del cerebro pueden
causar trastornos conductuales que simulan una depresión o un estado maniforme. Esto es frecuente
en personas con traumatismos craneoencefálicos y
en pacientes que han sufrido ictus o accidentes cerebrovasculares de cualquier naturaleza. Algunos pa
pacientes post-quirúrgicos, como consecuencia de la
anestesia o del stress quirúrgico, pueden desarrollar
trastornos depresivos y alteraciones conductuales.
Diversos fármacos pueden causar estados de deli
delirium y/o estados depresivos o hipomaníacos (alcohol, anfetaminas, cocaína, sustancias alucinógenas,
inhalantes, opiáceos, fenciclidina, ansiolíticos, hipnóticos, sedantes, anticonceptivos, reserpina, metil
metildopa, anticolinesterásicos, cimetidina, indometaci
indometacina, fenotiazinas, cicloserina, vincristina, vinblastina).
Algunos trastornos carenciales crónicos (ferropenia,
déficit de fólico, hipovitaminosis, pelagra, anemia
perniciosa) también pueden generar importantes
alteraciones del humor. Diversas patologías pueden
cursar con síndromes depresivos: trastornos endocrinos (hipotirosidismo, hipertiroidismo, hiperpara
hiperparatiroidismo, hipopituitarismo, enfermedad de Addi
Addison, enfermedad de Cushing, diabetes); infecciones
(sífilis terciaria, toxoplasmosis, influenza, neumonía
vírica, hepatitis, mononucleosis infecciosa, SIDA);
reacciones inflamatorias y colagenopatías (artiritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico); trastor
trastornos neurológicos (esclerosis múltiple, enfermedad
de Parkinson, traumatismo craneal, epilepsia par
parcial, apnea de sueño, tumores cerebrales, patología
cerebrovascular); y neoplasias (tumores abdomina
abdominales, carcinomatosis diseminada, metástasis cerebra
cerebrales). Un estudio reciente de Bond en Canadá encuentra una clara correlación entre el aumento del
índice de masa corporal y la disminución del volu
volumen cerebral en pacientes con un primer episodio
de manía. En más de un 30% de pacientes ancianos
polimedicados pueden aparecer episodios compati
compatibles con trastornos depresivos. En todos estos casos,
la precisión diagnóstica es fundamental para optimi
optimizar la intervención terapéutica, centrada en la causa
más que en el síntoma depresivo.
Fig. 17. Topografía óptica digital en mujer de 76 años con Trastorno
Bipolar de más de 30 años de evolución
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
Fig. 18. RMN, topografía óptica digital y cartografía cerebral de
mujer de 65 años con depresión unipolar recurrente. La cartografía
muestra actividad bioeléctrica cerebral en fase depresiva
(izquierda) y en fase asintomática (derecha)
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
Julio 2011
53
Estados Depresivos
Fig. 19. RMN y cartografía cerebral de mujer de 66 años con pseudodemencia
depresiva en fase sintomática (izquierda) y 3 meses después (derecha), a
tratamiento con antidepresivos
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
Fig. 20. RMN, topografía óptica digital y cartografía cerebral de mujer de
33 años con depresión asociada a esclerosis múltiple en fase sintomática
(izquierda) y tras remisión de síntomas (derecha) a tratamiento durante 3
meses con antidepresivos
Fuente de Datos: R. Cacabelos, Base de Datos CIBE
Neuroimagen
La neuroimagen estática o estructural (TAC, MRI)
(Fig.
Fig. 9-10
9-10)) muestra hallazgos bastante inespecífi
inespecífi-cos y comunes en diversas patologías del sistema
nervioso: incremento del ratio ventrículo-cerebral,
alargamiento de los ventrículos laterales, ensancha
ensanchamiento de los surcos de las circunvoluciones cerebrales, atrofia vermiana en cerebelo, y anomalías en
ganglios de la base y sustancia blanca subcortical. La
presencia de focos isquémicos en regiones críticas
de los circuitos córtico-límbicos es frecuente en pa
pacientes depresivos.
La neuroimagen funcional (SPECT, PET)(Fig.
Fig. 23
23)
refleja alteraciones regionales en el consumo de
oxígeno, con especial compromiso de los ganglios
basales, y anomalías en receptores serotonérgicos,
noradrenérgicos e histaminérgicos. La carestía de
estas pruebas y su relación coste-beneficio hace que
54
se reserven para circunstancias muy especiales, sobre
todo en situaciones donde el diagnóstico diferencial
lo requiere.
Con la cartografía cerebral (EEG computerizado)
(Fig.
Fig. 11-16,18-20
11-16,18-20)) se puede ver un ligero enlenteci
enlenteci-miento de la actividad cerebral de localización preferente en regiones fronto-temporales y centroencefá
centroencefálicas. La Topografía Óptica Digital muestra patrones
diferenciados en el consumo de oxígeno cortical
en pacientes depresivos y maníacos (Fig.
Fig. 17,21-22
17,21-22).
Aunque todas estas técnicas son esenciales en el
diagnóstico diferencial de depresión y en el despis
despistaje de lesiones cerebrales que puedan causar depresión, ninguna de ellas es suficientemente específica
y carecen de valor diagnóstico primario, al nivel de
resolución con el que trabajamos en la actualidad. A
pesar de estas limitaciones, deben utilizarse en todos
aquellos casos donde la destreza clínica sugiera un
despistaje diagnóstico diferencial.
Tratamiento
En 1995 vieron la luz dos grandes obras de psicofarmacología, editadas por Floyd E. Bloom y David
J. Kupfer, en representación del American College of
Neuropsychopharmacology,, y Alan F. Schatzberg y Char
Charles B. Nemeroff, de la American Psychiatric Press
Press.. Am
Am-bos tratados recogen lo más relevante del tratamien
tratamiento psicofarmacológico hasta mediados de la última
década del siglo XX. Aunque desde entonces han
sido aprobados nuevos fármacos para los trastornos
depresivos, no ha habido grandes cambios conceptuales a lo largo de los últimos 15 años desde una
perspectiva estrictamente farmacéutica, a excepción
de la entrada en el mercado de los agentes melatonérgicos con acción antidepresiva. Un interesante
trabajo de López-Muñoz y Álamo ilustra la evolución
de la neurotransmisión monoaminérgica y el desa
desarrollo histórico de los antidepresivos.
El tratamiento de los estados depresivos debe ser
adaptado a la razón causal más que al síntoma. En
los últimos años se ha producido una administración
abusiva de antidepresivos, hasta el punto de que esta
categoría de fármacos se encuentra entre los de
máximo consumo a nivel mundial. Nada tiene que
ver la intervención terapéutica de un episodio aisla
aislado de distimia o una depresión asociada a un problema médico con el tratamiento que debe seguir un
paciente con una depresión unipolar o con un tras
trastorno bipolar. En el caso de la distimia hay que pres
prestar atención a la causa desencadenante (en ocasiones de claro origen externo) e intentar neutralizarla.
En los casos de depresión vinculada a una patología
subyacente o concomitante hay que dar prioridad a
la enfermedad de fondo. En casos de depresión a
fármacos o tóxicos hay que eliminar el agente cau
causante. En los casos genuinos de depresión, manía o
trastorno bipolar hay que recurrir a estrategias tera
terapéuticas concretas pautadas por médicos expertos
en el manejo de fármacos antidepresivos u otros
ciencia
Fig. 21. Topografía óptica digital de una paciente de 40 años con Depresión Mayor Familiar, Síndrome de Ansiedad Generalizada y Síndrome
Estrogénico Secundario a uso crónico de anticonceptivos
Fuente de Datos: Iván Tellado y Ramón Cacabelos. Base de Datos CIBE
Fig. 22. Topografía óptica digital de un paciente de 64 años con Trastorno Bipolar
Fuente de Datos: Iván Tellado y Ramón Cacabelos. Base de Datos CIBE
psicofármacos. Tradicionalmente, los estados depresivos han sido tratados con psicoterapia, fármacos o
terapia electroconvulsiva en aquellos pacientes que
no responden a tratamientos convencionales. La
psicoterapia sigue teniendo su nicho de aplicación
en casos de distimia o depresiones leves, así como
adyuvante o complemento de otras formas terapéu
terapéuticas. Las diferentes formas de psicoterapia incluyen:
terapia interpersonal, terapia cognitivo-conductual,
terapia conductual, terapia psicosocial, y terapia psi
psicodinámica (acorde a las teorías de Sigmund Freud,
Karl Abraham, Bertram Lewin, Melanie Klein, Adolf
Meyer, Karen Horney, Sandor Rado, John Bowlby y
Harry Stack Sullivan).
El tratamiento con antidepresivos responde a varias
categorías farmacológicas o mecanismos de acción:
(i) Inhibidores de la recaptación de noradrenalina
(desipramina, protriptilina, nortriptilina, maprotili
maprotilina); (ii) inhibidores de la recaptación de serotonina
(citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,
sertralina); (iii) inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (amitriptilina, doxepina,
imipramina, trimipramina, venlafaxina); (iv) agen
agentes activos a nivel presináptico y post-sináptico (nefazodona, mirtazapina); (v) inhibidores de la recaptación de dopamina (bupropión); (vi) agentes de
acción mixta (clomipramina, trazodona); (vii) inhi
inhibidores de MAO (tranilcipromina, fenelzina, selegi
selegilina, moclobemida); y (viii) agentes melatonérgicos
(agomelatina)(Tabla
Tabla 2
2).
). Los primeros fármacos an
an-tidepresivos fueron las aminas cíclicas, que se clasifi
clasifican en 3 categorías: (i) fármacos tricíclicos terciarios
(amitriptilina, clomipramina, doxepina, imiprami
imipramina, trimipramina), (ii) fármacos tricíclicos secunda
secundarios (desipramina, nortriptilina, protriptilina), y (iii)
fármacos tetracíclicos (amoxapina, maprotilina).
Estos fármacos han sido la base del tratamiento anti
antidepresivo durante más de 30 años hasta la introduc
introducción de los inhibidores de la recaptación de serotoni
serotonina. Tricíclicos y teracíclicos tienen un mecanismo de
acción compleja sobre receptores adrenérgicos α1 y
α2, receptores histaminérgicos H1, receptores musca
muscarínicos M1, y receptores serotonérgicos 5HT1 y 5HT2,
con la consecuente modulación de noradrenalina,
serotonina, histamina, acetilcolina y, en menor medida, dopamina. Esta complejidad farmacológica les
hace proclives a desarrollar efectos secundarios relevantes, que van desde alteraciones cardiovasculares
a aumento de peso y síndrome serotonérgico; este
último, especialmente relevante en los inhibidores
de la recaptación de serotonina.
Julio 2011
55
Estados Depresivos
que contengan vasoconstrictores, diversos agentes
simpaticomiméticos y los anestésicos generales. A
pesar de su complejidad, existen claras diferencias
en términos de seguridad y eficacia dependiendo
de que los IMAOs sean no-selectivos e irreversibles,
selectivos y reversibles (RIMAs) o que actúen sobre
la monoaminaoxidasa (MAO) A o B.
Fig. 23. PET scan en un caso control y un paciente con depresión
Fuente de Datos: Mayo Foundation for Medical Education and Research.
(Consultado 23 Junio, 2011, en http://www.mayoclinic.com/health/medical/
IM00356)
La terapia con IMAOs (iproniazida, isoniazida, fe
fenelzina, isocarboxacida, tranilcipromina, clorgilina,
pargilina, selegilina, moclobemida, brofaromina,
lazabemida, mofegilina, milacemida, toloxatona,
befloxatona), en franca decadencia, tiene restric
restricciones e incompatibilidades; su aplicación exige
restricciones dietéticas de tiramina, y es incompa
incompatible con estimulantes (anfetaminas, cocaína, anorexígenos), descongestionantes (efedrina, fenilefedrina, fenilpropanolamina), antihipertensivos
(metildopa, guanetidina, reserpina), antidepresivos
tricíclicos (imipramina, desipramina, clomiprami
clomipramina), otros IMAOs, simpaticomiméticos (dopamina,
metaraminol), precursores aminérgicos (L-dopa,
L-triptófano) y narcóticos (meperidina). La admi
administración de IMAOs también requiere precaución
con opiáceos (morfina, codeína), sedantes (alcohol,
barbitúricos, benzodiacepinas), anestésicos locales
Fig. 24. Porcentaje de antidepresivos que actúan como sustratos mayores de
diversas enzimas CYP
Antidepresivos
100
85%
%
80
60
38%
40
20
38%
24%
5%
0
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
Fuente de Datos: R. Cacabelos, 2008
56
60
56%
%
50
40
47%
40%
CYP1A2
El uso de antidepresivos específicos se ajusta a: (i) la
experiencia del prescriptor, (ii) las propiedades far
farmacocinéticas y farmacodinámicas de cada agente
antidepresivo, (iii) los efectos secundarios y reacciones adversas potenciales, (iv) las patologías concomi
concomitantes que requieren tratamiento farmacológico y
pueden causar interacciones medicamentosas, y (v)
el perfil farmacogenético de cada paciente. En un
futuro próximo, la personalización del tratamiento
mediante la farmacogenética permitirá obviar mu
muchos de los problemas de manejo que hoy plantean
los antidepresivos. Las dosis deben ser individualiza
individualizadas en base a las condiciones del paciente y a la severidad del cuadro depresivo. En niños debe ajustarse
la dosis al peso corporal; y en ancianos debe aplicar
aplicarse un 50% de la dosis recomendada en adultos.
El planteamiento terapéutico en casos de manía y
trastorno bipolar es completamente diferente y al
altamente complejo en la mayoría de los casos. En
pacientes maniformes los fármacos de elección, dependiendo de cada caso, son el ácido valproico, la
carbamazepina y el litio. Otras alternativas podrían
ser gabapentina, tiagabina, lamotrigina, vigabatrina,
felbamato y topiramato. En cuadros de manía aguda,
el litio es la primera opción, seguido de valproico, car
carbamazepina, clonazepam, lorazepam, antagonistas
de receptores dopaminérgicos, antagonistas de serotonina y dopamina, antagonistas de los canales L del
calcio iónico y reguladores GABAérgicos. Cuando
se precisa administrar neurolépticos, pueden usarse
los antipsicóticos típicos (clorpromazina, haloperi
haloperidol, pimozida) o los atípicos (risperidona, clozapina,
trimipramina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona).
El manejo de todos estos fármacos es complejo, requiere experiencia y un estricto seguimiento de sus
efectos, tanto terapéuticos como indeseables a nivel
cerebral y sistémico. El uso de carbamazepina debe
ser extremadamente prudente cuando el paciente
necesite medicación concomitante. Por ejemplo, la
carbamazepina disminuye los niveles de alprazolam,
amitriptilina, anticonceptivos, antifúngicos, bupropión, clobazam, clonazepam, clozapina, ciclospori
ciclosporina, dexametasona, dicumarol, doxacurium, doxepi
doxepina, doxiciclina, etoxusimida, felbamato, fentanilo,
flufenazina, haloperidol, imipramina, lamotrigina,
metadona, metilprednisolona, mianserina, nimodipino, oxiracetam, pancuronium, fenitoína, pred
prednisolona, primidona, teofilina, tiotixeno, valproato,
vecuronium y warfarina. Hay una serie de fármacos
que pueden aumentar las concentraciones de car
carbamazepina, como acetazolamida, baclofeno, cimetidina, claritromicina, danazol, dextropropoxifeno,
diltiazem, eritromicina, fluoxetina, fluritromicina,
fluvoxamina, gemfibrozilo, isoniazida, josamicina,
ciencia
lamotrigina, nicotinamida, ponsinomicina, propoxi
propoxifeno, terfenadina, triacetiloleandomicina, valproato,
verapamilo y viloxazina. Algunos fármacos disminu
disminuyen la concentración de carbamazepina, tales como
adriamicina, cisplatino, felbamato, fenobarbital, pri
primidona y valproato; la propia carbamazepina, por
autoinducción, puede reducir los niveles de carba
carbamazepina. Todos estos fenómenos interactivos tienen un componente idiosincrático relacionado con
el perfil farmacogenético de cada paciente.
Fig. 25. Distribución y frecuencia de fenotipos metabolizador normal (EM),
metabolizador intermedio (IM), metabolizador lento (PM) y metabolizador ultrarápido (UM) asociados a variantes polimórficas del gen CYP2D6 en pacientes
con enfermedades del sistema nervioso
Farmacogenómica
La farmacogenómica persigue la personalización
del tratamiento farmacológico en función del perfil
genómico de cada paciente. La farmacocinética de
los medicamentos sigue 4 fases que son exclusivas de
cada persona: (i) absorción, (ii) distribución, (iii)
metabolismo, y (iv) eliminación. A lo largo de este
proceso de transformación farmacológica, hasta que
el fármaco ejerce su acción terapéutica, se metaboli
metaboliza y elimina, pueden ocurrir fenómenos que causan
problemas de diversa índole. Por ejemplo, los agentes antiácidos y los anticolinérgicos pueden alterar la
absorción de los antidepresivos y los antimaníacos.
Aquellos fármacos que se unen fuertemente a proteínas plasmáticas pueden desplazar a otros medica
medicamentos e incrementar su fracción libre, alterando
con ello la distribución del fármaco. El metabolismo
de la inmensa mayoría de los fármacos sigue reacciones de fase I y fase II a nivel hepático, dependientes
de enzimas del citocromo P-450 (monooxigenasas)
o enzimas de fase II, responsables de otros procesos
de biotransformación catabólica de los medicamentos. Alteraciones en estas enzimas, debido a defectos
en los genes que las codifican, son responsables de
gran parte de los efectos secundarios y las interacciones medicamentosas que se observan en la clínica.
Muchos casos de depresión resistente se deben a al
alteraciones en el metabolismo de los medicamentos
asociados a variantes polimórficas en los genes que
codifican a las enzimas que catalizan las reacciones
de fase I y fase II. La eliminación de los fármacos
también se puede ver afectada por la administración
concomitante de otros agentes terapéuticos. El bicar
bicarbonato sódico y el ácido ascórbico pueden aumentar la excreción de algunos fármacos. Los IECAs (inhibidores de la enzima conversora de angiotensina,
utilizados para el tratamiento de la hipertensión)
pueden aumentar la concentración de litio.
Para optimizar el rendimiento terapéutico de los
agentes antidepresivos y antimaníacos es necesario
definir el perfil farmacogenómico de los pacientes.
Los genes que regulan la respuesta farmacogenómi
farmacogenómica y a la postre van a ser responsables de que logremos o no el efecto terapéutico deseado se clasifican
en 5 categorías: (i) genes patogénicos relacionados
con la causa de la depresión, la manía o el trastorno
bipolar; (ii) genes relacionados con el mecanismo
de acción del fármaco, a nivel de receptores y enzi
enzimas; (iii) genes relacionados con el metabolismo de
Fuente de Datos: R. Cacabelos, 2010
Fig. 26. Distribución y frecuencia de fenotipos metabolizador normal (EM),
metabolizador intermedio (IM) y metabolizador lento (PM) asociados a
variantes polimórficas del gen CYP2C19 en pacientes con enfermedades del
sistema nervioso
Fuente de Datos: R. Cacabelos, 2010
los fármacos a través de las reacciones enzimáticas
de fase I y fase II; (iv) genes relacionados con las proteínas transportadoras que permiten el acceso de los
medicamentos a las células diana (por ejemplo, la
accesibilidad al cerebro mediante el paso a través de
la barrera hematoencefálica); y (v) genes pleiotrópicos que participan en múltiples rutas metabólicas
o procesos fisiológicos, como puede ser el caso del
APOE en el metabolismo lipídico o las interleukinas
y el TNF en las reacciones inflamatorias y procesos
inmunológicos (Tablas
Tablas 2-5
2-5).
En las condiciones actuales, la tasa de error
promedio en la administración de psicótropos
en España es del 50%
Julio 2011
57
Estados Depresivos
Fig. 27. Distribución y frecuencia de fenotipos metabolizador normal (EM),
metabolizador intermedio (IM), y metabolizador lento (PM) asociados a
variantes polimórficas del gen CYP2C9 en pacientes con enfermedades del
sistema nervioso
Fuente de Datos: R. Cacabelos, 2010
Prácticamente, todos los antidepresivos sufren un
proceso de biotransformación metabólica en híga
hígado por acción de las monooxigenasas del citocromo
P-450 (CYPs). Existen más de 200 enzimas de la su
superfamilia CYP. En el ser humano, los CYPs más im
importantes, que metabolizan cerca del 90% de todos
los fármacos de uso común son CYP2D6,
CYP2D6 CYP2C19,
CYP2C19
CYP2C9 CYP3A4/5
CYP2C9,
CYP3A4/5, y otros de menor relevancia
genérica. Estas enzimas se codifican en genes de la
familia CYP que presentan importantes diferencias
étnicas en diversas latitudes geográficas, por lo que
un mismo fármaco sufre transformaciones metabóli
metabólicas distintas en función de las variantes polimórficas
que presentan estos genes y que van a dar lugar al
fenotipo de normometabolizadores (EMs, Extensive
Metabolizers), metabolizadores intermedios (IMs,
Intermediate Metabolizers), metabolizadores lentos
(PMs, Poor Metabolizers), y metabolizadores ultrarápidos (UMs, Ultra-Rapid Metabolizers). Los EMs
Fig. 28. Distribución de fenotipos asociados a variantes del clúster trigénico
integrado por los genes CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 en la población española
Fuente de Datos: R. Cacabelos, 2009
58
presentan una función enzimática normal y eficiente. Los IMs tienen un déficit enzimático causado por
mutaciones en uno de los alelos del gen codificante.
Los PMs son metabolizadores lentos, carentes de ac
actividad enzimática por mutaciones en ambos alelos
o por deleciones que anulan el gen. Los UMs son
metabolizadores rápidos que resultan de la duplica
duplicación, triplicación o multiplicación del gen CYP correspondiente. A dosis convencionales, los PMs no
metabolizan el fármaco, éste se acumula en sangre
y aparecen efectos secundarios, en ocasiones severos
y altamente tóxicos. Los IMs metabolizan el fármaco
entre un 25% y un 50% por debajo de lo normal,
por lo cual requieren una reducción de la dosis del
30-50%. Los UMs destruyen rápidamente el fárma
fármaco y éste no hace el efecto terapéutico deseado. El
incremento de la dosis en los UMs no siempre conduce a un efecto terapéutico y lo más probable es
que aparezcan efectos tóxicos con anterioridad a la
acción deseada. En PMs y UMs lo ideal es evitar los
medicamentos que se metabolizan por la vía CYP
deficiente y elegir fármacos cuyo metabolismo siga
rutas enzimáticas alternativas eficientes. Los antidepresivos pueden actuar como sustratos, inhibidores
o inductores de las enzimas CYP. Un 24% de los an
antidepresivos son sustratos mayores del CYP1A2, un
5% del CYP2B6, un 38% del CYP2C19, un 85% del
CYP2D6, y un 38% del CYP3A4/5 (Fig.
Fig. 24
24).
Aunque no existen grandes diferencias en la distri
distribución de frecuencias alélicas y fenotipos CYP entre pacientes con diferentes estados depresivos y la
población general, no es infrecuente encontrar va
variaciones del 1-5% en nuestro medio y por encima
del 10% en otras etnias. En España, un 55.71% de
la población es EM para CYP2D6
CYP2D6, un 34.7% es IM,
un 2.28% es PM, y un 7.31% es UM. En pacientes
con depresión, la distribución de EMs, IMs, PMs y
UMs es del 64.42%, 27.31%, 4.85% y 3.08%, respec
respectivamente, con diferencias significativas respecto a la
población normal, y a pacientes con psicosis, enfer
enfermedad de Parkinson y tumores cerebrales (Fig.
Fig. 25
25).
Para CYP2C19
CYP2C19, un 68.54% de la población es EM,
un 30.05% es IM, y un 1.41% es PM. En pacientes
depresivos, la frecuencia de CYP2C19 EMs, IMs y
PMs es del 77.14%, 22.45% y 0.41%, respectivamente (Fig. 26). Para CYP2C9
CYP2C9, un 60.56% de la población
española es EM, un 32.39% es IM y un 7.04% es PM.
Los pacientes depresivos en España muestran una
distribución de CYP2C9 EM, IM y PM del 65.75%,
27.4% y 6.85%, respectivamente. Existen claras diferencias en la distribución de frecuencias en depresi
depresivos con respecto a pacientes con déficit de atención
e hipercinesia, epilepsia y retraso mental (Fig.
Fig. 27
27).
Cuando integramos en clústers trigénicos las variantes polimórficas de los genes CYP2D6,
CYP2D6 CYP2C19 y
CYP2C9, para definir el perfil genómico de nuestra
CYP2C9
población, comprobamos que sólo un 26.51% de la
población española es normometabolizadora para
estos 3 genes, indicando ello que más del 70% de
la población es deficiente para la metabolización
de fármacos comunes que se catabolizan a través de
60
38%
40
20
38%
24%
ciencia
5%
0
estas rutas enzimáticas (Fig.
Fig. 28
28). El análisis genómico
de pacientes psiquiátricos que reciben psicofárma
psicofármacos por ensayo y error, según criterio médico, reve
reveló que cuando prescribimos estos medicamentos
desconociendo el perfil farmacogenómico de los
pacientes, la tasa de error (y riesgo) es del 56% al
dar antidepresivos, del 40% cuando damos neurolépticos y del 47% cuando damos benzodiazepinas
(Fig.
Fig. 29
29).
). Estos datos reflejan claramente la necesi
necesi-dad de disponer de un perfil farmacogenómico de
los pacientes que requieren psicofármacos. En las
condiciones actuales, la tasa de error promedio en
la administración de psicótropos en España es del
50%.
Futuro
Parece evidente que el futuro pasa por la implantación irremediable y progresiva de protocolos de
intervención farmacogenética para optimizar la seguridad y la eficacia de los psicofármacos en general
y los antidepresivos en particular. Hay una serie de
normas esenciales que deberían ser tenidas en cuenta a la hora de tratar a los pacientes psiquiátricos y a
cualquier paciente que requiere tratamiento cróni
crónico. Algunas normas básicas podrían resumirse de la
siguiente manera: (i) antes de iniciar un tratamiento
psiquiátrico (antidepresivos, antimaníacos, neurolépticos, bendodiazepinas), solicitar un perfil farma
farmacogenético del paciente para saber el fármaco que
le conviene y las categorías de fármacos que debe
evitar de por vida. (ii) Reducir la dosis de fármacos
entre un 25% y un 30% en pacientes con perfil IM.
(iii) Evitar fármacos que se metabolicen por una ruta
CYP determinada en PMs y UMs; buscar soluciones
alternativas de medicamentos cuyo metabolismo se
realice por otras vías diferentes a las deficitarias o
nulas. (iv) Evitar simultanear fármacos con acción
inhibidora sobre enzimas CYP porque podrían bloquear el metabolismo enzimático convirtiendo a
pacientes EMs en potenciales PMs. (v) Cuando se
requiera la administración de varios psicofármacos
para tratar una depresión, un trastorno bipolar, una
crisis maníaca o cualquier otra patología psiquiátrica
o neurológica que requiera la administración de psi
psicofármacos (psicosis, ansiedad, epilepsia, Parkinson,
demencia, etc), elegir fármacos que se metabolicen
por rutas diferentes, que no sean inhibidores ni inductores de rutas CYP. (vi) Prestar especial atención
a pacientes polimedicados con patologías crónicas
(cardiovasculares, hipertensos, hipercolesterolémi
hipercolesterolémicos, cerebrovasculares, diabéticos, cancerosos, etc.) y
establecer estrategias terapéuticas que minimicen la
interacción farmacológica. Especial interés merecen
los pacientes seniles, que por la complejidad de sus
dolencias pueden tomar de 6 a 10 o más fármacos
diarios. Los pacientes con demencia que son por
portadores del genotipo APOE-4/4
APOE-4/4, principal factor de
riesgo para enfermedad de Alzheimer y demencia
vascular (Fig.
Fig. 8
8), responden peor que los portadores
de otros genotipos a tratamientos convencionales
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
Fig. 29. Tasa de error en la prescripción de psicofármacos cuando se ignora
el perfil farmacogenómico de los pacientes psiquiátricos que requieren
neurolépticos, antidepresivos o benzodiazepinas
60
56%
%
50
40
30
20
47%
40%
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
10
0
Antidepresivos
Neurolépticos
Benzodiazepinas
Fuente de Datos: R. Cacabelos, 2008
Fig. 30. Efecto antidepresivo de un plan terapéutico multifactorial en pacientes
con enfermedad de Alzheimer portadores de diferentes genotipos APOE.
Nótese la mejora en la escala de Hamilton para Depresión en todas las
variantes polimórficas, excepto en los pacientes con APOE-4/4, a lo largo de un
año de tratamiento
Fuente de Datos: R. Cacabelos, 2009
anti-demencia y a estrategias terapéuticas diversas
para reducir el componente depresivo que suele
afectar a más de un 40% de los pacientes en algún
momento de su enfermedad (Fig.
Fig. 30
30). (vii) Antes de
etiquetar a un paciente como “resistente”, verificar
La personalización del tratamiento antidepresivo,
mediante el conocimiento de las características
genómicas de cada paciente, permite optimizar
los recursos terapéuticos disponibles, mejorando
el nivel de eficacia de los fármacos, reduciendo
efectos secundarios y racionalizando el coste que
supone un tratamiento crónico con antidepresivos
Julio 2011
59
Estados Depresivos
su perfil genómico y farmacogenómico, potencial
responsable del fracaso terapéutico en más de un
60% de los casos. (viii) Evitar la coadministración de
fármacos con reconocido potencial interactivo. Antiinflamatorios no esteroideos, antihipertensivos, esta
estatinas, antifúngicos, antineoplásicos, anticoagulantes
y anticonceptivos suelen dar complicaciones serias
cuando se administran conjuntamente con algunos
psicofármacos. (ix) Evitar antiácidos y “protectores
gástricos”, salvo en casos excepcionales, porque
pueden alterar la absorción de los psicofármacos.
(x) Evitar medicinas alternativas de origen vegetal,
infusiones y productos de herbolario. Un 30% de
estos productos pueden causar interacciones graves
al actuar como inhibidores o inductores de las enzi
enzimas CYP.
Con la implementación gradual de estos procesos
basados en el conocimiento de la farmacogenómica
podrían reducirse en más de un 40% los problemas
de seguridad farmacológica (efectos secundarios,
toxicidad, reacciones catastróficas) e incrementar,
en un 20% de los casos, la eficacia terapéutica. Los
costes derivados de la administración de tratamientos para neutralizar efectos secundarios a psicofár
psicofármacos puede alcanzar un 10-20% de los costes di
directos del tratamiento farmacológico en pacientes
psiquiátricos. En términos globales, la instauración
de la farmacogenómica en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central podría su
suponer un ahorro del 18-32% en gasto farmacéutico
en un horizonte de 2-3 años.
Ramón Cacabelos
[email protected]
Referencias Bibliográficas:
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth
Edition, Washington DC, 1994.
Gao SF, Bao AM. Corticotropin-releasing hormone, glutamate, and γ-aminobutyric acid in
depression. Neuroscientist 2011; 17:124-44.
Berrios G, Porter R. A History of Clinical Psychiatry. Athlone Press, London, 1995.
Glatt SJ, Cohen OS, Faraone SV, Tsuang MT. Dysfunctional gene splicing as a potential
contributor to neuropsychiatric disorders. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2011.
doi: 10.1002/ajmg.b.31181.
Sullivan, JP. Psychopharmacology: The fourth generation of progress. In: Bloom FE. Kupfer DJ
(Eds). Drug Development Research. Raven Press, Ltd., New York, 1995, 185-188.
Bond DJ, Lang DJ, Noronha MM, et al. The Association of Elevated Body Mass Index with
Reduced Brain Volumes in First-Episode Mania. Biol Psychiatry 2011. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.02.025.
Brown AD, Barton DA, Lambert GW. Cardiovascular abnormalities in patients with major depressive disorder: autonomic mechanisms and implications for treatment. CNS Drugs 2009; 23:583602.
Cacabelos, R. Molecular pathology and pharmacogenomics in Alzheimer’s disease: Polygenicrelated effects of multifactorial treatments on cognition, anxiety, and depression. Meth. Find. Exper.
Clin. Pharmacol 2007; 29(Suppl. A):1-91.
Cacabelos R. Pharmacogenomics in Alzheimer’s disease. Meth Mol Biol 2008; 448:213-357.
Cacabelos R. Pharmacogenomic biomarkers in neuropsychiatry: The path to personalized medicine in mental disorders. In: Ritsner MS (Eds). The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers,
Endophenotypes and Genes. Springer, Netherlands, 2009:3-63.
Cacabelos R. Pharmacogenomics and therapeutic strategies for dementia. Expert Rev Mol Diag
2009; 9:567-611.
Cacabelos R (Ed). World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics. EuroEspes Publishing,
Coruña, (2011) (In press).
Cacabelos R, Fernández-Novoa L, Lombardi V et al. Genomics of schizophrenia and psychotic
disorders. EuroEspes J, Gen-T International, 2011; 3:6-86.
Cacabelos R, Hashimoto R, Takeda M. Pharmacogenomics of antipsychotics efficacy for schizophrenia. Psychiat Clin Neurosci 2011; 65:3-19.
Cacabelos, R. and Martínez-Bouza, R. Genomics and Pharmacogenomics of Dementia. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2011. doi: 10.1111/j.1755-5949.2010.00189.x.
Cacabelos R, Martínez-Bouza R, Fernández-Novoa L et al. Personalized medicine. Pharmacogenomics of Alzheimer’s disease. Gen-T 2009; 4:18-48.
Drevets WC. Functional neuroimaging studies of depression. Annu Rev Med 1998; 49:341-61.
60
Hashimoto K. Emerging role of glutamate in the pathophysiology of major depressive disorder. Brain Res Rev 2009; 61:105-23.
Hughes ZA, Liu F, Marquis K et al. Estrogen receptor neurobiology and its potential for
translation into broad spectrum therapeutics for CNS disorders. Curr Mol Pharmacol 2009;
2:215-36.
López-Muñoz F, Alamo C. Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of
antidepressants from 1950s until today. Curr Pharm Des 2009; 15:1563-86.
Mahon K, Burdick KE, Szeszko PR. A role for white matter abnormalities in the pathophysiology
of bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev 2010; 34:533-54.
Martinowich K, Schloesser RJ, Manji HK. Bipolar disorder: from genes to behavior pathways.
J Clin Invest 2009; 119:726-36. doi: 10.1172/JCI37703.
Roussos P, Giakoumaki SG, Georgakopoulos A et al. The CACNA1C and ANK3 risk alleles
impact on affective personality traits and startle reactivity but not on cognition or gating in
healthy males. Bipolar Disord 2011. doi: 10.1111/j.1399-5618.2011.00924.x.
Peter CJ, Akbarian S. Balancing histone methylation activities in psychiatric disorders. Trends
Mol Med 2011. doi: 10.1016/j.molmed.2011.02.003.
Sadock BJ, Sadock VA. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 7th Ed. Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia, 2000; 1284-1440.
Sales AJ, Biojone C, Terceti MS et al. Antidepressant-like effect induced by systemic and
intra-hippocampal administration of DNA methylation inhibitors. Br J Pharmacol 2011. doi:
10.1111/j.1476-5381.2011.01489.x.
Schatzberg AF, Nemeroff CB, Textbook of Psychopharmacology. The American Psychiatric
Press, Washington DC, 1995.
Weber H, Kittel-Schneider S, Gessner A et al. Cross-Disorder Analysis of Bipolar
Risk Genes: Further Evidence of DGKH as a Risk Gene for Bipolar Disorder, but also
Unipolar Depression and Adult ADHD. Neuropsychopharmacology 2011. doi: 10.1038/
npp.2011.98.
ciencia
Tabla 1. Genes potencialmente asociados a estados depresivos y trastorno bipolar
Locus
Símbolo
Nombre
1p22
CMM4
melanoma, cutaneous malignant, 4
1p31
PDE4B
phosphodiesterase 4B, cAMP-specific
1p32-p31
DAB1
disabled homolog 1 (Drosophila)
1p33-p32
ARTN
artemin
1p34
HDAC1
histone deacetylase 1
1p34-p33
GRIK3
glutamate receptor, ionotropic, kainate 3
1p35-p34
FAAH
fatty acid amide hydrolase
1p36
CMM
cutaneous malignant melanoma/dysplastic nevus
1p36.23
PER3
period homolog 3 (Drosophila)
1p36.3
MTHFR
methylenetetrahydrofolate reductase (NAD(P)H)
1p36.3-p34.3
HTR1D
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1D
1p36-p35
HTR6
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 6
1q21
BCL9
B-cell CLL/lymphoma 9
1q21
GBA
glucosidase, beta, acid
1q21-q22
NTRK1
neurotrophic tyrosine kinase, receptor, type 1
1q21-q23
CRP
C-reactive protein, pentraxin-related
1q23.3
NOS1AP
nitric oxide synthase 1 (neuronal) adaptor protein
1q23.3
RGS4
regulator of G-protein signaling 4
1q24.3
FMO1
flavin containing monooxygenase 1
1q25
PLA2G4A
phospholipase A2, group IVA (cytosolic, calcium-dependent)
1q25.2-q25.3
PTGS2
prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (prostaglandin G/H synthase and cyclooxygenase)
1q31-q32
IL10
interleukin 10
1q31-q32
PTPRC
protein tyrosine phosphatase, receptor type, C
1q32.1
CHI3L1
chitinase 3-like 1 (cartilage glycoprotein-39)
1q42.1
DISC1
disrupted in schizophrenia 1
1q42.1
DISC2
disrupted in schizophrenia 2 (non-protein coding)
1q42.1
TSNAX
translin-associated factor X
1q43
RYR2
ryanodine receptor 2 (skeletal)
2p11.2
TGOLN2
trans-golgi network protein 2
2p15-p13
solute carrier family 1 (glutamate/neutral amino acid transporter), member 4
2p22-p21
SLC1A4
RTN4, NOGO-A,
Nogo-B, Nogo-C
CAD
2p23.3
ADCY3
adenylate cyclase 3
2q11.2
NPAS2
neuronal PAS domain protein 2
2q14
IL1B
interleukin 1, beta
2q14.2
IL1RN
interleukin 1 receptor antagonist
2q22-q23
NR4A2, NURR1
nuclear receptor subfamily 4, group A, member 2
2q24
TBR1
T-box, brain, 1
2q31
GAD1, Gad67
glutamate decarboxylase 1 (brain, 67kDa)
2q32
DLX1
distal-less homeobox 1
2q32
INPP1
inositol polyphosphate-1-phosphatase
2q33
CTLA4
cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
2q33.3-q34
ERBB4
v-erb-a erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 4 (avian)
2p16.3
reticulon 4
carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase
Julio 2011
61
Estados Depresivos
Locus
Nombre
CREB1
cAMP responsive element binding protein 1
2q34-q35
MAP2
microtubule-associated protein 2
2q37.3
HDAC4
histone deacetylase 4
2q37.3
PER2
period homolog 2 (Drosophila)
3p21.2
GRM2
glutamate receptor, metabotropic 2
3p21.3
LARS2
leucyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial
3p22.1
MOBP
myelin-associated oligodendrocyte basic protein
3p22-p21.3
CCK
cholecystokinin
3p25
HRH1
histamine receptor H1
3p25
OXTR
oxytocin receptor
3p25
synapsin II
3p26.1-p25.1
SYN2
BHLHE40,
BHLHB2
GRM7
3q12
ABI3BP
ABI family, member 3 (NESH) binding protein
3q12-q13.3
NR1I2
nuclear receptor subfamily 1, group I, member 2
3q13.1-q13.2
GAP43
growth associated protein 43
3q13.2-q21
ADCY5
adenylate cyclase 5
3q13.3
DRD3
dopamine receptor D3
3q13.3
GSK3B
glycogen synthase kinase 3 beta
3q22.1
TF
transferrin
4p12
GABRA2
gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, alpha 2
4p15.2
PI4K2B
phosphatidylinositol 4-kinase type 2 beta
4p16
ADRA2C
adrenergic, alpha-2C-, receptor
4p16
WFS1
Wolfram syndrome 1 (wolframin)
4p16.1
DRD5
dopamine receptor D5
4p16.3
CPLX1
complexin 1
4q12
CLOCK
clock homolog (mouse)
4q12
REST
RE1-silencing transcription factor
4q22
PDLIM5
PDZ and LIM domain 5
4q23
ADH1B
alcohol dehydrogenase 1B (class I), beta polypeptide
4q31
NPY2R
neuropeptide Y receptor Y2
4q31.1
NR3C2
nuclear receptor subfamily 3, group C, member 2
4q31.3-q32
NPY1R
neuropeptide Y receptor Y1
4q35.1
MTNR1A
melatonin receptor 1A
5p13
SLC1A3
solute carrier family 1 (glial high affinity glutamate transporter), member 3
5p13
IL7R
interleukin 7 receptor
5p13.1-p12
GDNF
glial cell derived neurotrophic factor
5p15.3
SLC6A3, DAT
solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, dopamine), member 3
5q11.2-q13
HTR1A
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1A
5q12
PDE4D
phosphodiesterase 4D, cAMP-specific
5q23
HBEGF
heparin-binding EGF-like growth factor
5q31.1
GRIA1
glutamate receptor, ionotropic, AMPA 1
5q31.1
HSPA4, Hsp70
heat shock 70kDa protein 4
5q31.1
TRPC7
transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 7
3p26
62
Símbolo
2q34
basic helix-loop-helix family, member e40
glutamate receptor, metabotropic 7
ciencia
Locus
Símbolo
Nombre
5q31.2
HINT1
HINT1 histidine triad nucleotide binding protein 1
5q31.3
NR3C1
nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1 (glucocorticoid receptor)
5q31-q33
HTR4
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 4
5q32
CAMK2A
calcium/calmodulin-dependent protein kinase II alpha
5q33.3
ADRA1B
adrenergic, alpha-1B-, receptor
5q34
GABRA1
gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, alpha 1
5q35.1
DRD1
dopamine receptor D1
6p21
MDGA1
MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor 1
6p21.3
GRM4
glutamate receptor, metabotropic 4
6p21.3
TNF
tumor necrosis factor
6p21.3
HLA-DQB1
major histocompatibility complex, class II, DQ beta 1
6p21.3
HLA-DRB1
major histocompatibility complex, class II, DR beta 1
6p21.31
FKBP5
FK506 binding protein 5
6p21.31
GABBR1
gamma-aminobutyric acid (GABA) B receptor, 1
6p22.1
MOG
myelin oligodendrocyte glycoprotein
6p22.3
DTNBP1
dystrobrevin binding protein 1
6p24-p22
SCZD3
schizophrenia disorder 3
6q13
HTR1B
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1B
6q14-q15
CNR1
cannabinoid receptor 1 (brain)
6q16.3-q21
GRIK2
glutamate receptor, ionotropic, kainate 2
6q21
HDAC2
histone deacetylase 2
6q21
CD24
CD24 molecule
6q23
SGK1
serum/glucocorticoid regulated kinase 1
6q23.2
TAAR6
trace amine associated receptor 6
6q24-q25
OPRM1
opioid receptor, mu 1
6q25
VIP
vasoactive intestinal peptide
6q25.1
ESR1
estrogen receptor 1
6q25.3
SOD2
superoxide dismutase 2, mitochondrial
7p12
EGFR
epidermal growth factor receptor
7p12.2
DDC
dopa decarboxylase (aromatic L-amino acid decarboxylase)
7p12.3
ABCA13
ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 13
7p14.3
CRHR2
corticotropin releasing hormone receptor 2
7p15.1
NPY
neuropeptide Y
7p21.2
DGKB
diacylglycerol kinase, beta 90kDa
7q21.1
CYP3A4/5
cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 4/5
7q21.12
ABCB1
ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1
7q21.1-q21.2
GRM3
glutamate receptor, metabotropic 3
7q21-q22
TAC1
tachykinin, precursor 1
7q22
RELN
reelin
7q22.1
VGF
VGF nerve growth factor inducible
7q31
KCND2
potassium voltage-gated channel, Shal-related subfamily, member 2
7q31.3
CADPS2
Ca++-dependent secretion activator 2
7q34-q35
TBXAS1
thromboxane A synthase 1 (platelet)
7q36.1
HTR5A
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 5A
Julio 2011
63
Estados Depresivos
Locus
Nombre
7q36.3
VIPR2
vasoactive intestinal peptide receptor 2
8p11.2
CHRNB3
cholinergic receptor, nicotinic, beta 3
8p11.21
CHRNA6
cholinergic receptor, nicotinic, alpha 6
8p11.21
SFRP1
secreted frizzled-related protein 1
8p11.2-p11.1
DKK4
dickkopf homolog 4 (Xenopus laevis)
8p12
ADRB3
adrenergic, beta-3-, receptor
8p12
FGFR1
fibroblast growth factor receptor 1
8p12
NRG1
neuregulin 1
8p12
PLAT
plasminogen activator, tissue
8p21
CHRNA2
cholinergic receptor, nicotinic, alpha 2 (neuronal)
8p21
FGF17
fibroblast growth factor 17
8p21
FZD3
frizzled family receptor 3
8p21
FZD3
frizzled family receptor 3
8p21
NEFM, NEF3
neurofilament, medium polypeptide
8p21
SCZD6
schizophrenia disorder 6
8p21.1
FBXO16
F-box protein 16
8p21.2
ADRA1A
adrenergic, alpha-1A-, receptor
8p21.3
PPP3CC
protein phosphatase 3, catalytic subunit, gamma isozyme
8p21.3
SLC18A1
solute carrier family 18 (vesicular monoamine), member 1
8p22
FGF20
fibroblast growth factor 20
8p22
NAT2
N-acetyltransferase 2 (arylamine N-acetyltransferase)
8p22-p21
DPYSL2
dihydropyrimidinase-like 2
8p22-p21.3
PCM1
pericentriolar material 1
8p23
ARHGEF10
Rho guanine nucleotide exchange factor (GEF) 10
8p23-p21
EGR3
early growth response 3
8q11.2
OPRK1, KOR
opioid receptor, kappa 1
8q13
CRH
corticotropin releasing hormone
8q21.13-q21.3
IMPA1
inositol(myo)-1(or 4)-monophosphatase 1
8q23-q24
PENK
proenkephalin
9p11.1
ALDH1B1
aldehyde dehydrogenase 1 family, member B1
9p12
BAG1
BCL2-associated athanogene
9p13.1
CNTNAP3
contactin associated protein-like 3
9p13.3
CREB3
cAMP responsive element binding protein 3
9p24
VLDLR
very low density lipoprotein receptor
9q22.1
NTRK2
neurotrophic tyrosine kinase, receptor, type 2
9q31.1
GRIN3A
glutamate receptor, ionotropic, N-methyl-D-aspartate 3A
9q34
DBH
dopamine beta-hydroxylase (dopamine beta-monooxygenase)
9q34
TOR1A
torsin family 1, member A (torsin A)
9q34.3
GRIN1
glutamate receptor, ionotropic, N-methyl D-aspartate 1
10p11.23
glutamate decarboxylase 2 (pancreatic islets and brain, 65kDa)
10q21
GAD2, Gad65
PIP4K2A,
PIP5K2A
ANK3
10q22.3
SCZD11
schizophrenia susceptibility locus, chromosome 10q-related
10q24
CYP2C9
cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 9
10p12.2
64
Símbolo
phosphatidylinositol-5-phosphate 4-kinase, type II, alpha
ankyrin 3, node of Ranvier (ankyrin G)
ciencia
Locus
Símbolo
Nombre
10q24
CYP2C19
cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19
10q24
C10orf2
chromosome 10 open reading frame 2
10q24-q26
ADRA2A
adrenergic, alpha-2A-, receptor
10q24-q26
ADRB1
adrenergic, beta-1-, receptor
10q25
SLC18A2
solute carrier family 18 (vesicular monoamine), member 2
11p11.2
CRY2
cryptochrome 2 (photolyase-like)
11p13
BDNF
brain-derived neurotrophic factor
11p13-p12
SLC1A2
solute carrier family 1 (glial high affinity glutamate transporter), member 2
11p15
ARNTL, BMAL1
aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like
11p15.2
CALCA
calcitonin-related polypeptide alpha
11p15.3-p14
TPH1
tryptophan hydroxylase 1
11p15.4
ADM
adrenomedullin
11p15.5
DRD4
dopamine receptor D4
11q13
MEN1
multiple endocrine neoplasia I
11q13.3
GAL
galanin prepropeptide
11q14-q21
SCZD2
schizophrenia disorder 2
11q21-q22
MTNR1B
melatonin receptor 1B
11q22.2-q22.3
IL18
interleukin 18 (interferon-gamma-inducing factor)
11q22.3
GRIK4
glutamate receptor, ionotropic, kainate 4
11q23
ALG9, DIBD1
asparagine-linked glycosylation 9, alpha-1,2-mannosyltransferase homolog (S. cerevisiae)
11q23
DRD2
dopamine receptor D2
11q23.1
HTR3B
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 3B
11q23.1
NCAM1
neural cell adhesion molecule 1
12p12
glutamate receptor, ionotropic, N-methyl D-aspartate 2B
12p12.2
GRIN2B
BHLHE41,
BHLHB3
SLCO1C1
12p12.2-p11.2
ARNTL2
aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like 2
12p13
NTF3
nurotrophin 3
12p13
GNB3
guanine nucleotide binding protein (G protein), beta polypeptide 3
12p13.3
CACNA1C
calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit
12q12-q13
TIMELESS
timeless homolog (Drosophila)
12q13
SCN8A
sodium channel, voltage gated, type VIII, alpha subunit
12q13.13
RNF41
ring finger protein 41
12q14
IFNG
interferon, gamma
12q21
PAWR
PRKC, apoptosis, WT1, regulator
12q21.1
TPH2
tryptophan hydroxylase 2
12q22-q23
DUSP6
dual specificity phosphatase 6
12q22-q23.2
MDD1
major depressive disorder 1
12q23-q24.1
CRY1
cryptochrome 1 (photolyase-like)
12q24
CIT
citron (rho-interacting, serine/threonine kinase 21)
12q24
DAO
D-amino-acid oxidase
12q24
P2RX7
purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel, 7
12q24.11
ATP2A2
ATPase, Ca++ transporting, cardiac muscle, slow twitch 2
12q24.12
CUX2
cut-like homeobox 2
12p12.1
basic helix-loop-helix family, member e41
solute carrier organic anion transporter family, member 1C1
Julio 2011
65
Estados Depresivos
Locus
family with sequence similarity 109, member A
12q24.2
Símbolo
FAM109A,
FLJ32356
CAMKK2
12q24.2-q24.31
NOS1
nitric oxide synthase 1 (neuronal)
13q14.11
DGKH
diacylglycerol kinase, eta
13q14-q21
HTR2A
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A
13q32
SCZD7
schizophrenia disorder 7
13q32-33
DAOA/G30
(D-amino acid oxidase activator) gene complex
13q34
DAOA, G72
D-amino acid oxidase activator
13q34
DAOA-AS1, G30
DAOA antisense RNA 1 (non-protein coding)
14q22.1-q22.2
GCH1
GTP cyclohydrolase 1
14q22.3
OTX2
orthodenticle homeobox 2
14q23.2
ESR2
estrogen receptor 2 (ER beta)
14q24.2-q24.3
DIO2
deiodinase, iodothyronine, type II
14q24.3
FOS
FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog
14q31
GALC
galactosylceramidase
14q32.1-q32.2
BDKRB2
bradykinin receptor B2
14q32.32
AKT1
v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1
15q11.2-q12
GABRA5
gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, alpha 5
15q11.2-q12
GABRB3
gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, beta 3
15q13
SLC12A6
solute carrier family 12 (potassium/chloride transporters), member 6
15q14-q15
RYR3
ryanodine receptor 3
15q15
SCZD10
schizophrenia disorder 10 (periodic catatonia)
15q22
ADAM10
ADAM metallopeptidase domain 10
15q22.2
RORA
RAR-related orphan receptor A
15q24.1
CYP1A2
cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 2
15q25
NTRK3
neurotrophic tyrosine kinase, receptor, type 3
15q25
POLG
polymerase (DNA directed), gamma
15q25.3-q26.2
MDD2
major depressive disorder 2
16p13.2
GRIN2A
glutamate receptor, ionotropic, N-methyl D-aspartate 2A
16p13.3
ADCY9
adenylate cyclase 9
16p13.3
PGP
phosphoglycolate phosphatase
16q12.2
SLC6A2, NET
solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, noradrenalin), member 2
16q22.1
HP
haptoglobin
16q22.1
NQO1
NAD(P)H dehydrogenase, quinone 1
16q24.3
MC1R
melanocortin 1 receptor (alpha melanocyte stimulating hormone receptor)
17p13
ARRB2
arrestin, beta 2
17p13.1
ALOX12
arachidonate 12-lipoxygenase
17p13.1
DLG4, PSD95
discs, large homolog 4 (Drosophila)
17p13.1
PER1
period homolog 1 (Drosophila)
17p13.3
YWHAE
tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein, epsilon polypeptide
17q11.2
NR1D1
SLC6A4,
5-HTTLPR,
SERTPR
CCL2, MCP-1
nuclear receptor subfamily 1, group D, member 1
12q24.12
17q11.2
17q11.2-q12
66
Nombre
calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2, beta
solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, dopamine), member 4
chemokine (C-C motif) ligand 2
ciencia
Locus
protein phosphatase 1, regulatory (inhibitor) subunit 1B
17q12-q22
Símbolo
PPP1R1B,
DARPP-32
CRHR1
17q21
CNP
2',3'-cyclic nucleotide 3' phosphodiesterase
17q21
HDAC5
histone deacetylase 5
17q21.1
MAPT
microtubule-associated protein tau
17q21.3
ERDA1
expanded repeat domain, CAG/CTG 1
17q21.31
STAT3
signal transducer and activator of transcription 3 (acute-phase response factor)
17q21.32
TBX21
T-box 21
17q23.3
ACE
angiotensin I converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1
17q25
AANAT
aralkylamine N-acetyltransferase
18p
MAFD1
major affective disorder 1
18p
SCZD8
schizophrenia disorder 8
18p11
ADCYAP1
adenylate cyclase activating polypeptide 1 (pituitary)
18p11.2
IMPA2
inositol(myo)-1(or 4)-monophosphatase 2
18p11.21
CHMP1B
chromatin modifying protein 1B
18p11.22
NAPG
N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein, gamma
18p11.22
NDUFV2
ADH dehydrogenase (ubiquinone) flavoprotein 2, 24kDa
18q12.3
PIK3C3
phosphoinositide-3-kinase, class 3
18q21
ME2
malic enzyme 2, NAD(+)-dependent, mitochondrial
18q21.1
TCF4
transcription factor 4
19p13.1
AKAP8, AKAP95
A kinase (PRKA) anchor protein 8
19p13.11
PDE4C
phosphodiesterase 4C, cAMP-specific
19p13.2
PDE4A
phosphodiesterase 4A, cAMP-specific
19p13.2-p13.1
NOTCH3
notch 3
19p13.3
LDLR
low density lipoprotein receptor
19p13.3
NRTN
neurturin
19p13.3
PSPN
persephin
19p13.3-p13.2
ICAM1
intercellular adhesion molecule 1
19q13
KLK8, HNP
kallikrein-related peptidase 8
19q13.1
MAG
myelin associated glycoprotein
19q13.1
RYR1
ryanodine receptor 1 (skeletal)
19q13.2
APOE
apolipoprotein E
19q13.2
GRIK5
glutamate receptor, ionotropic, kainate 5
19q13.2
GSK3A
glycogen synthase kinase 3 alpha
19q13.2
CYP2A6
cytochrome P450, family 2, subfamily A, polypeptide 6
19q13.2
CYP2B6
cytochrome P450, family 2, subfamily B, polypeptide 6
19q13.3
DBP
D site of albumin promoter (albumin D-box) binding protein
19q13.3
NTF4
neurotrophin 4
19q13.31
ATP1A3
ATPase, Na+/K+ transporting, alpha 3 polypeptide
20p12.3
PROKR2
prokineticin receptor 2
20p13
AVP
arginine vasopressin
20q11.2
GHRH
growth hormone releasing hormone
21q22.1
MRAP
melanocortin 2 receptor accessory protein
21q22.13
MAFD3
major affective disorder 3, early onset
17q12
Nombre
corticotropin releasing hormone receptor 1
Julio 2011
67
Estados Depresivos
Locus
Símbolo
Nombre
21q22.2
SYNJ1
synaptojanin 1
21q22.3
ABCG1
ATP-binding cassette, sub-family G (WHITE), member 1
21q22.3
PCNT, PCNT2
pericentrin
21q22.3
PFKL
phosphofructokinase, liver
21q22.3
TRPM2
transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 2
22q11.2
GNB1L
guanine nucleotide binding protein (G protein), beta polypeptide 1-like
22q11.21
COMT
catechol-O-methyltransferase
22q11.21
MAPK1
mitogen-activated protein kinase 1
22q11.21
PRODH
proline dehydrogenase (oxidase) 1
22q11.21
TBX1
T-box 1
22q11.23
BCR
breakpoint cluster region
22q11.2-q13.2
APOL4
apolipoprotein L, 4
22q12
XBP1
X-box binding protein 1
22q12
APOL2
apolipoprotein L, 2
22q12.3
YWHAH
tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein, eta polypeptide
22q13
SREBPs
sterol regulatory element binding transcription factors
22q13.1
ATF4, CREB2
activating transcription factor 4 (tax-responsive enhancer element B67)
22q13.1
CACNG2
calcium channel, voltage-dependent, gamma subunit 2
22q13.1
CSF2RB
colony stimulating factor 2 receptor, beta, low-affinity (granulocyte-macrophage)
22q13.1
CSNK1E
casein kinase 1, epsilon
22q13.1
CYP2D6
cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6
22q13.1
SYNGR1
synaptogyrin 1
22q13.1
APOL1
apolipoprotein L, 1
22q13.33
MLC1
megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts 1
Xp11.23
HDAC6
histone deacetylase 6
Xp11.3
MAOA
monoamine oxidase A
Xp21.1
XK
X-linked Kx blood group (McLeod syndrome)
Xq13
HDAC8
histone deacetylase 8
Xq13
MED12, HOPA
mediator complex subunit 12
Xq13.1
DLG3
discs, large homolog 3 (Drosophila)
Xq22
PLP1
proteolipid protein 1
Xq24
HTR2C
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2C
Xq25
GRIA3
glutamate receptor, ionotrophic, AMPA 3
Xq27.3
FMR1
fragile X mental retardation 1
Xq27-q28
MAFD2
major affective disorder 2
Xq28
G6PD
glucose-6-phosphate dehydrogenase
Xq28
GPR50
G protein-coupled receptor 50
Xq28
L1CAM
L1 cell adhesion molecule
(Fuente de Datos: R. Cacabelos, R. Martínez-Bouza. NCBI, 2011)
68
ciencia
Tabla 2. Farmacogenética de los fármacos antidepresivos
Fármacos
Agomelatina
Categoría
Farmacológica
Antidepresivos,
Miscelánea;
Agonista
Melatonérgico
(Receptores MT1
y MT2) y 5-HT2C
antagonistas
Mecanismo de Acción
(Receptores)
(La activación de receptores 5-HT2C a través de
la serotonina inhibe la liberación de dopamina y
norepinefrina. El antagonismo de 5-HT2C provoca
un incremento de la liberación de dopamina
y norepinefrina y de la actividad de rutas
dopaminérgicas frontocorticales y adrenérgicas)
Amitriptilina
Antidepresivos
Tricíclicos
(Amina Terciaria)
Amoxapina
Antidepresivos
Tricíclicos
(Amina
Secundaria)
(Reduce la recaptación de serotonina y
norepinefrina. Bloquea la actividad del receptor
de dopamina
dopamina)
ADRA1A: Arg347Cys
Citalopram
Antidepresivo,
Inhibidor de la
Recaptación de
Dopamina
Antidepresivo,
Inhibidores
Selectivos de la
Recaptación de
Serotonina
Inhibe
Otros genes relacionados
CYP1A2 (mayor);
CYP2C9 (menor);
CYP2C19 (menor)
Genes relacionados: HTR2C;
HTR2C MTNR1A; MTNR1B
(Incrementa la concentración sináptica de
serotonina y/o norepinefrina en el SNC mediante
la inhibición de su recaptación en la membrana
presináptica
presináptica)
ADRA1A: Arg347Cys; KCNE2:
KCNE2 Gln9Glu, Met54Thr,
Thr8Ala; KCNH2:
KCNH2 Arg784Trp; KCNQ1: Arg583Cys;
SCN5A: Gly615Glu, Leu618Phe, Phe1250Leu,
Leu1825Pro
Genes relacionados: SLC6A4
Bupropión
Sustrato de
(Inhibidor débil de la recaptación neuronal de
norepinefrina y dopamina
dopamina)
ADRA1A
CHRNB2 rs2072661; DRD2
CHRNB2:
DRD2: -141C Ins/Del
(rs1799732), Taq IA RFLP (rs1800497, ANKK1)
Genes relacionados: SLC6A4
(Inhibe la recaptación de serotonina en las
neuronas presinápticas y ejerce el mínimo efecto
sobre la norepinefrina o la dopamina. Muestra
poca o ninguna afinidad por la serotonina,
dopamina, histamina adrenérgica, GABA, o
subtipos de receptores muscarínicos
muscarínicos)
CRHR2 rs2270007; GRIK2:
CRHR2:
GRIK2 rs2518224; GRIK4:
rs1954787; HTR2A: rs6311 (T102C), rs7997012,
rs1928040, rs6313 (Ser34Ser), -1438A/G
CYP1A2 (menor);
CYP2B6 (menor);
CYP2C8;
CYP2C9 (menor);
CYP2C19 (menor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4/5 (menor);
GSH
CYP1A2 (débil);
CYP2C8;
CYP2C9 (débil);
CYP2C19 (débil);
CYP2D6 (débil);
CYP2E1 (débil)
ABCB1: C3435T, G2677T, C1236T;
FABP1; GNAS:
GNAS ATT→ATC
→ATC en el
→
codón 131; GNB3: Ser275Ser;
GSTP1; TNF
TNF: -308G/A
GNAS ATT→ATC
GNAS:
→ATC en el codón 131;
→
GNB3: Ser275Ser
CYP2D6 (mayor)
CYP1A2 (menor);
CYP2A6 (menor);
CYP2B6 (mayor):
CYP2C8;
CYP2C9 (menor);
CYP2D6 (menor);
CYP2E1 (menor);
CYP3A4 (menor)
CYP2D6 (fuerte)
COMT rs737865, rs165599
COMT:
CYP2C19 (mayor);
CYP2D6 (menor);
CYP3A4 (mayor)
CYP1A2 (débil);
CYP2B6 (débil);
CYP2C19 (débil);
CYP2D6 (débil)
ABCB1: C3435T y
G2677T;BDNF:
BDNF Val66Met;
BDNF:
COMT Val158Met; CREB1;
COMT:
FKBP5 GRIA3: rs4825476;
FKBP5;
GSK3B; MAOA; MAOB; TPH1:
A218C; TPH2
CYP1A2 (mayor);
CYP2C19 (mayor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (mayor);
UGT1A4
CYP2C9;
CYP2C19;
CYP2D6 (moderado)
CYP2A6 CYP2B6;
CYP2A6;
CYP2B6 FABP1;
GSTP1; PTGS2;
PTGS2 UGT1A4
Genes relacionados: HTR1A; HTR1D; SLC6A4
Clomipramina
Antidepresivos
Tricíclicos
(Amina Terciaria)
(Incrementa la concentración sináptica de
serotonina y/o norepinefrina en el SNC mediante
la inhibición de su recaptación por la membrana
neuronal presináptica. Actividad anticolinérgica
anticolinérgica)
Genes relacionados: SLC6A4
Julio 2011
69
Estados Depresivos
Fármacos
Desipramina
Categoría
Farmacológica
Antidepresivos
Tricíclicos
(Amina
Secundaria)
Mecanismo de Acción
(Receptores)
(Incrementa la concentración sináptica de
norepinefrina en el SNC mediante la inhibición
de su recaptación por la membrana neuronal
presináptica. Reducción de la sensibilidad de
la adenilato ciclasa, inhibición de receptores
β-adrenérgicos
-adrenérgicos y de serotonina
serotonina)
CRHR1: rs1876828, rs242939, rs2422941;
CRHR2 rs917195; NTRK2:
CRHR2:
NTRK2 rs2289657,
rs56142442, rs11140793, rs2289658; SLC6A2:
SLC6A2
Phe528Cys
Sustrato de
Inhibe
Otros genes relacionados
CYP1A2 (menor);
CYP2D6 (mayor)
CYP2A6 (moderado);
CYP2B6 (moderado);
CYP2C19 (moderado);
CYP2D6 (moderado);
CYP2E1 (débil);
CYP3A4 (moderado)
ABCB1: rs1202186, rs17064;
CYP2C9 FKBP5:
CYP2C9;
FKBP5 rs3800373,
rs1360780; FOS; IFNA1; IL1B;
NR3C1; PDE1C:
PDE1C rs30585,
rs992185; PDE5A; PSMD9:
PSMD9
rs1043307; PRKCSH:
PRKCSH
rs34095; STAT3:
STAT3 rs3744483,
rs3809758; TBX21
CYP3A4 (mayor);
UGT isoformas
CYP2D6
ABCB1; UGTs
Genes relacionados: HTR1A; SLC6A3; SLC6A4
Desvenlafaxina
Doxepina
Duloxetina
Escitalopram
Fluoxetina
Antidepresivo,
Inhibidor de la
Recaptación
de Serotonina/
Norepinefrina
Antidepresivos
Tricíclicos
(Amina Terciaria)
Antidepresivo,
Inhibidor de la
Recaptación
de Serotonina/
Norepinefrina
Antidepresivo,
Inhibidores
Selectivos de la
Recaptación de
Serotonina
Inhibidores
Selectivos de la
Recaptación de
Serotonina
(Un potente inhibidor selectivo de serotonina y
norepinefrina)
Genes relacionados: SLC6A2;
SLC6A2 SLC6A4
(Incrementa la concentración sináptica de
serotonina y norepinefrina en el SNC mediante
la inhibición de su recaptación por la membrana
neuronal presináptica
presináptica)
Genes relacionados: KCNH2;
KCNH2 HRH1; SLC6A2;
SLC6A2
SLC6A4
(Inhibidor
Inhibidor selectivo de serotonina y norepinefrina
e inhibidor débil de la recaptación de dopamina
dopamina)
Genes relacionados: SLC6A2;
SLC6A2 SLC6A4
(Inhibe la recaptación de serotonina con poco
o ningún efecto sobre la recaptación de la
norepinefrina o dopamina. Posee ninguna o muy
poca afinidad por los receptores 5-HT1-7,
α- y β-adrenérgicos, D1-5, H1-3, M1-5, y
benzodiazepínicos. No se une a, o posee baja
afinidad por, los canales iónicos de Na+, K+, Cl- y
Ca2+)
GRIK2 rs2518224; GRIK4: rs1954787; HTR2A:
GRIK2:
rs9316233
Genes relacionados: NR3C1; SLC6A4
(Potenciación de la actividad serotonérgica
en el SNC como resultado de su inhibición
de la recaptación neuronal de serotonina.
Gran inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina. Incrementa las concentraciones
sinápticas de serotonina en el SNC pero
posee poco o ningún efecto sobre otros
neurotransmisores
neurotransmisores)
HTR1A: C-1019G
Genes relacionados: DRD3; HTR1B; HTR1D;
HTR2A; HTR2C;
HTR2C HTR3A; HTR6;
HTR6 KCNH2;
KCNH2 NR3C1;
NTRK2 SLC6A4
NTRK2;
Fluvoxamina
70
Antidepresivo,
Inhibidores
Selectivos de la
Recaptación de
Serotonina
CYP1A1 (menor);
CYP1A2 (menor);
CYP2C9 (menor);
CYP2C19 (mayor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4/5 (menor);
UGT1A3;
UGT1A4
(Inhibe la captación neuronal de serotonina en
el CNS
CNS)
HTR1A: rs6295; HTR2A: G-1438A
Genes relacionados: HTR3A; KCNH2;
KCNH2 SLC6A4
ABCB1: C3435T, G2677T,
C1236T; GSTP1
CYP1A2 (mayor);
CYP2D6 (mayor)
CYP1A2 (moderado);
CYP2B6 (moderado);
CYP2C19 (moderado);
CYP2D6 (moderado);
CYP3A4/5 (moderado)
SLC6A2 SLC6A4
SLC6A2;
ABCB1;
CYP2C19 (mayor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (mayor)
ABCB1;
CYP1A2 (débil);
CYP2C9 (débil);
CYP2C19 (débil);
CYP2D6 (débil);
CYP2E1 (débil);
CYP3A4 (débil)
ABCB1; CREB1; FKBP5:
FKBP5
rs1360780, rs4713916; GRIA3:
rs4825476
CYP1A2 (moderado);
CYP2B6 (débil);
CYP2C8 (moderado);
CYP2C9 (débil);
CYP2C19 (moderado);
CYP2D6 (fuerte);
CYP3A4 (moderado)
ABCB1; BDNF:
BDNF Val66Met;
CREB1; CYP1A2;
CYP1A2 CYP2B6;
CYP2B6
CYP2E1; FABP1;
FKBP5 rs3800373, rs1360780;
FKBP5:
GSK3B; IFNA1; MAOA; PDE5A;
TBX21; TPH1; TPH2
CYP1A2 (fuerte);
CYP2B6 (débil);
CYP2C9 (moderado);
CYP2C19 (moderado);
CYP2D6 (débil);
CYP3A4 (débil)
ABCB1: C3435T, G2677T, C1236T;
BDNF G196A; CREB1;
BDNF:
CYP2B6 CYP2C9;
CYP2B6;
CYP2C9 MAOA;
TPH1
CYP1A2 (menor);
CYP2B6 (menor);
CYP2C8 (mayor);
CYP2C9 (mayor);
CY2C19 (mayor);
CYP2D6 (mayor);
CYP2E1 (menor);
CYP3A4 (menor);
POR
CYP1A2 (mayor);
CYP2D6 (mayor);
CYP2C19 (mayor);
CYP3A4 (mayor)
ciencia
Fármacos
Imipramina
Categoría
Farmacológica
Antidepresivo
Tricíclico (Amina
Terciaria)
Mecanismo de Acción
(Receptores)
(Puede implicar la inhibición de la recaptación
de norepinefrina y/o serotonina. Actividad
anticolinérgica
anticolinérgica)
ADRB2 Arg16Gly, Gln27Glu, Val34Met, Thr164Ile;
ADRB2:
SLC6A4: Phe586Val
Genes relacionados: HTR
Antidepresivo,
Inhibidor
Isocarboxazida Monoamino
Oxidasa
Maprotilina
Antidepresivo
Tetracíclico
Milnacipran
Antidepresivo,
Inhibidor de la
Recaptación
de Serotonina/
Norepinefrina
Mirtazapina
Antidepresivo,
Antagonista
α2-Adrenérgico
Moclobemida
Nefazodona
Nortriptilina
Antidepresivo,
Inhibidor
Reversible
Monoamino
Oxidasa
Antidepresivo,
Inhibidores
Selectivos de
la Recaptación
de Serotonina/
Antagonista
Antidepresivo
Tricíclico
(Amina
Secundaria)
Sustrato de
CYP1A2 (menor);
CYP2B6 (menor);
CYP2C9 (menor);
CYP2C19 (mayor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (menor);
UGT1A3;
UGT1A4
Inhibe
CYP1A2 (débil);
CYP2C19 (débil);
CYP2D6 (moderado);
CYP2E1 (débil)
(Se cree que actúa incrementando las
concentraciones endógenas de la epinefrina,
norepinefrina, dopamina, y serotonina a través de
la inhibición de la enzima MAO
MAO)
(Puede implicar la inhibición de la recaptación
de norepinefrina en el manejo de desórdenes
depresivos y de ansiedad. Actividad
anticolinérgica y propiedades sedativas
sedativas)
Genes relacionados: ADRA1A; HRH1; SLC6A2
(Es un potente inhibidor neuronal de la
recaptación de norepinefrina y serotonina;
inhibe la recaptación de norepinefrina con
aproximadamente el triple de potencia in vitro
que la serotonina, sin afectar directamente
a la recaptación de dopamina u otros
neurotransmisores. No posee afinidad
significativa por los receptores serotonérgicos
(5-HT
5-HT1-7), α-- y β-adrenérgicos, muscarínicos
(M1-5), histaminérgicos (H1-4), dopaminérgicos
(D1-5), opiáceos, benzodiazepínicos, y GABA in
vitro. No posee afinidad significativa por los
canales de Ca2+, K+, Na+ y Cl– y no inhibe la
actividad de las monoamino oxidasas humanas
(MAO-A y MAO-B) o la acetilcolinesterasa
acetilcolinesterasa)
ADRA2A: C-1297G; SLC6A2
SLC6A2: T-182C, G1287A;
SLC6A4: 5-HTTLPR, 5-HTTVNTR
(Incrementa la liberación de norepinefrina y
serotonina. Potente antagonista de los receptores
serotonérgicos 5-HT2 y 5-HT3, H1 histaminérgicos
y antagonista moderado de receptores α1adrenérgicos y muscarínicos. No inhibe la
recaptación de norepinefrina o serotonina
serotonina)
HTR2A: A-1438G; SLC6A3: 3' UTR 40-bp VNTR;
SLC6A4: 5-HTTLPR
Genes relacionados: ADRA2A; HRH1; HTR3A
(Inhibe el metabolismo (deaminación)
deaminación de
deaminación)
la serotonina, norepinefrina, y dopamina,
incrementando su concentración
concentración)
(Inhibe la recaptación neuronal de serotonina y
norepinefrina. Bloquea los receptores 5-HT2 y α1)
HTR1A: C-1019G
ABCB1; BDNF;
BDNF FABP1;
FMO1; FOS; GSTP1;
UGT1A3; UGT1A4: Leu48Val,
Leu150Leu, 43fcX22
COMT MAOA; MAOB
COMT;
CYP1A2 (menor);
CYP2D6 (mayor)
ABCB1; CYP2C19;
CYP2C19 CYP3A4;
MAOB
CYP1A2;
CYP2A6;
CYP2B6;
CYP2C9;
CYP2C19;
CYP2D6;
CYP2E1;
CYP3A4 isoenzimas
(bajo)
BDNF G196A; COMT:
BDNF:
COMT
Val158Met
CYP1A2 (mayor);
CYP2C9 (menor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (mayor)
CYP1A2 (débil);
CYP3A4 (débil)
ABCB1; FKBP5;
FKBP5
MAOA: T941G (rs6323);MAOB;
TPH2
CYP2C19 (mayor);
CYP2D6 (mayor)
CYP1A2 (débil);
CYP2C19 (débil);
CYP2D6 (débil)
MAOA; MAOB
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (mayor)
CYP1A2 (débil);
CYP2B6 (débil);
CYP2C8 (débil);
CYP2D6 (débil);
CYP3A4 (fuerte)
ABCB1; ABCB11
CYP1A2 (menor);
CYP2C19 (menor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (menor)
CYP2C8 (moderado);
CYP2C9 (moderado);
CYP2D6 (débil);
CYP2E1 (débil);
CYP3A4 (moderado)
ABCB1: C3435T; GNB3:
Ser275Ser
Genes relacionados: ADRA1A; HTR2C
(Se cree que incrementa la concentración
sináptica de serotonina yy/o norepinefrina en el
SNC mediante la inhibición de su recaptación
por la membrana neuronal presináptica. Otros
efectos: reducción de la sensibilidad de la
adenilato ciclasa, inhibición de receptores
β-adrenérgicos e inhibición de receptores
serotonérgicos
serotonérgicos)
SLC6A2 G1287A
SLC6A2:
Genes relacionados: HTR1B; NR3C1; SLC6A4
Otros genes relacionados
Julio 2011
71
Estados Depresivos
Fármacos
Paroxetina
Phenelzina
Protriptilina
Categoría
Farmacológica
Antidepresivo,
Inhibidores
Selectivos de la
Recaptación de
Serotonina
Antidepresivo,
Inhibidor
Monoamina
Oxidasa
Antidepresivos
Tricíclicos
(Amina
Secundaria)
Rasagilina
Antiparkinsoniano,
Inhibidor MAO
tipo B
Reboxetina
Antidepresivo
Selegilina
Antiparkinsoniano,
Antidepresivo,
Inhibidor
Monoamino
Oxidasa
Sertralina
Antidepresivo,
Inhibidores
Selectivos de la
Recaptación de
Serotonina
Mecanismo de Acción
(Receptores)
(Se cree que actúa inhibiendo la recaptación de
serotonina a partir de las sinapsis neuronales
estimulando su actividad en el cerebro
cerebro)
HTR2A: C1354T; HTR3B: Tyr129Ser
Genes relacionados: HTR1B; HTR1D; HTR3A;
HTR6 SLC6A4
HTR6;
ADRA1A
(Juega un papel importante en el catabolismo
de la dopamina. La inhibición de la depleción de
la dopamina en la región estriada del cerebro
reduce el déficit motor del Parkinson. Confiere
efectos neuroprotectores (antioxidantes,
antiapoptóticos , que pueden retrasar la aparición
antiapoptóticos)
de síntomas y la progresión del deterioro
neuronal)
(Potente inhibidor altamente selectivo de
la recaptación de noradrenalina. Posee un
efecto débil sobre la recaptación de 5-HT y
no afecta a la captación de dopamina. No
posee afinidad significativa por los receptores
adrenérgicos (α1-, α2-, β-)
- o muscarínicos in
-)
vitro. En dosis alta interfiere funcionalmente con
α-adrenoreceptores
-adrenoreceptores in vivo
vivo)
SLC6A4: 44-bp Ins/Del en una unidad repetitiva
de la región promotora
Genes relacionados: SLC6A2;
SLC6A2 SLC6A3
(Las concentraciones plasmáticas alcanzadas
via administración de dosis oral confieren
inhibición selectiva de MAO tipo B, el cual
juega un papel principal en el metabolismo de
la dopamina. Puede incrementar la actividad
dopaminérgica al interferir con la recaptación de
la dopamina en la sinapsis. Cuando se administra
de manera transdérmica alcanza mayores
niveles sanguíneos e inhibe a MAO-A y MAO-B,
lo cual bloquea el catabolismo de otros aminoneurotransmisores biogénicos centralmente
activos. Promueve la supervivencia neuronal,
el crecimiento neurítico, y la liberación de la
dopamina desde neuronas intactas, y además,
el bloqueo de la activación de los receptores
N-metil-d-aspartato (NMDA)-sensibles a
glutamato puede contribuir a la actividad de la
selegilina)
(Efectos inhibidores selectivos en la recaptación
presináptica de la serotonina (5-HT)
5-HT y efectos
5-HT)
débiles en la captación neuronal de norepinefrina
y dopamina. No presenta afinidad significativa
hacia receptores adrenérgicos, colinérgicos,
GABA, dopaminérgicos, histaminérgicos,
serotonérgicos, o benzodiazepínicos in vitro
vitro)
Genes relacionados: HTR1B; HTR1D; SLC6A4
72
Sustrato de
CYP1A2 (menor);
CYP2C19 (menor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (mayor)
Inhibe
Otros genes relacionados
CYP1A2 (débil);
CYP2B6 (moderado);
CYP2C8;
CYP2C9 (débil);
CYP2C19 (débil);
CYP2D6 (fuerte);
CYP3A4 (débil)
ABCB1: C3435T, G2677T, C1236T;
COMT Val158Met
COMT:
(rs4680);CREB1; MAOA;
MAOB: A644G; HTT;
HTT TPH1:
A218C; TPH2;
TPH2 TNF
CYP2C8 (moderado);
CYP3A4 (moderado)
COMT MAOA; MAOB
COMT;
CYP2D6 (mayor)
GNAS ATT→ATC a codón 131;
GNAS:
ITGB3
CYP1A2 (mayor)
MAOB; PARK2
CYP3A4 (mayor)
CYP2D6 (fuerte);
CYP3A4 (débil)
POMC PRL
POMC;
CYP1A2 (menor);
CYP2A6 (menor);
CYP2B6 (mayor);
CYP2C8 (menor);
CYP2C19 (mayor);
CYP2D6 (menor);
CYP3A4 (menor)
CYP1A2 (débil);
CYP2A6 (débil);
CYP2C9 (débil);
CYP2C19 (débil);
CYP2D6 (débil);
CYP2E1 (débil);
CYP3A4 (débil)
MAOB; PARK2;
PARK2 SCNA
CYP2B6 (menor);
CYP2C9 (menor);
CYP2C19 (mayor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (menor);
MAOA;
MAOB;
UGT1A1;
UGT2B7
CYP1A2 (débil);
CYP2B6 (moderado);
CYP2C8 (débil);
CYP2C9 (débil);
CYP2C19 (moderado);
CYP2D6 (moderado);
CYP3A4 (moderado)
ABCB1; CREB1; FABP1; FOS;
GNB3: Ser275Ser; MAOA:
uVNTR (30-bp secuencia
repetida 2, 3, 3.5, 4 or 5);
MAOB; TNF;
TNF TPH1; TPH2;
TPH2
UGT2B7
ciencia
Fármacos
Tranilcipromina
Trazodona
Trimipramina
Venlafaxina
Categoría
Farmacológica
Antidepresivo,
Inhibidor
Monoamino
Oxidasa
Antidepresivo,
Inhibidor de la
Recaptación
de Serotonina/
Antagonista
Antidepresivos
Tricíclicos
(Amina Terciaria)
Antidepresivo,
Inhibidor de la
Recaptación
de Serotonina/
Norepinefrina
Mecanismo de Acción
(Receptores)
(Incrementa las concentraciones endógenas de
epinefrina, norepinefrina, dopamina y serotonina
a través de la inhibición de la enzima MAO
MAO)
Sustrato de
Genes relacionados: NTRK2;
NTRK2 SLC6A4
(Inhibe la recaptación de serotonina, disminuye
la sensibilidad adrenoreceptora, e induce
cambios significativos en los adrenoreceptores
5-HT presinápticos. Bloquea los receptores
-adrenérgicos
histaminérgicos (H1) y α1-adrenérgicos)
ADRA1A: Arg347Cys
Genes relacionados: HRH1; HTR1A; HTR2A;
HTR2C SLC6A4
HTR2C;
(Incrementa la concentración sináptica de
serotonina y/o norepinefrina en el SNC a
través de la inhibición de su recaptación por la
membrana neuronal presináptica
presináptica)
Genes relacionados: SLC6A2;
SLC6A2 SLC6A4
(Inhibidor potente de la recaptación neuronal de
serotonina y norepinefrina y débil de dopamina
dopamina)
SLC6A3: 40-bp VNTR
Genes relacionados: DRD2;
DRD2 HTR1A; HTR2A;
NR3C1; SLC6A2;
SLC6A2 SLC6A4; HTRs; SLCs
CYP2D6 (menor);
CYP3A4 (mayor);
GSTs
Inhibe
CYP1A2 (moderado);
CYP2A6 (fuerte);
CYP2C8 (débil);
CYP2C9 (débil);
CYP2C19 (moderado);
CYP2D6 (moderado);
CYP2E1 (débil);
CYP3A4 (débil)
FOS; MAOA; MAOB
CYP2D6 (moderado);
CYP3A4 (débil)
ABCB1; GNAS: ATT→ATC a
codón 131; GNB3: Ser275Ser;
SOD2
CYP2C19 (mayor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (mayor)
CYP2C9 (menor);
CYP2C19 (menor);
CYP2D6 (mayor);
CYP3A4 (mayor)
Otros genes relacionados
ABCB1
CYP2B6 (débil);
CYP2D6 (débil);
CYP3A4 (débil)
ABCB1; ABCC1; BDNF;
BDNF
CREB1; FKBP5:
FKBP5 rs1360780,
rs4713916; TPH2
Símbolos: ABCB1: ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1, ABCB11: ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 11, ADRA1A:
Adrenergic, alpha-1A-, receptor, BDNF
BDNF: Brain-derived neurotrophic factor, CHRNB2
CHRNB2: Cholinergic receptor, nicotinic, beta 2 (neuronal), COMT
COMT: Catechol-Omethyltransferase, CREB1: cAMP responsive element binding protein 1, CRHR1: Corticotrophin releasing hormone receptor 1, CRHR2
CRHR2: Corticotropin releasing
hormone receptor 2, CYP1A2
CYP1A2: Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 2, CYP2A6
CYP2A6: Cytochrome P450, family 2, subfamily A, polypeptide 6, CYP2B6:
CYP2B6
Cytochrome P450, family 2, subfamily B, polypeptide 6, CYP2C19
CYP2C19: Cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19, CYP2C8: Cytochrome P450, family
2, subfamily C, polypeptide 8, CYP2C9
CYP2C9: Cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 9, CYP2D6
CYP2D6: Cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide
6, CYP2E1: Cytochrome P450, family 2, subfamily E, polypeptide 1, CYP3A4: Cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 4, DRD2
DRD2: Dopamine receptor
D2, DRD3: Dopamine receptor D3, FKBP5
FKBP5: FK506 binding protein 5, FMO1: Flavin containing monooxygenase 1, FOS: FBJ murine osteosarcoma viral oncogene
homolog, GNAS: GNAS complex locus, GNB3: Guanine nucleotide binding protein (G protein), beta polypeptide 3, GRIA3: Glutamate receptor, ionotrophic, AMPA
3, GRIK2
GRIK2: Glutamate receptor, ionotropic, kainate 2, GRIK4: Glutamate receptor, ionotropic, kainate 4, GSH
GSH: Glutathione synthetases; GSK3B: Glycogen synthase
kinase 3 beta, GSTP1: Glutathione S-transferase pi 1, GSTs: Glutathione S-transferases, HRH1: Histamine receptor H1, HTRs: 5-Hydroxytryptamine (serotonin)
receptors, HTR1A: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1A, HTR1B: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1B, HTR1D: 5-Hydroxytryptamine (serotonin)
receptor 1D, HTR2A: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A, HTR2C
HTR2C: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2C, HTR3A: 5-Hydroxytryptamine
(serotonin) receptor 3A, HTR3B: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 3B, HTT
HTT: Huntingtin, HTR6
HTR6: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 6, IFNA1:
Interferon, alpha 1, IL1B: Interleukin 1, beta, ITGB3: Integrin, beta 3 (platelet glycoprotein IIIa, antigen CD61), KCNE2
KCNE2: Potassium voltage-gated channel,
Isk-related family, member 2, KCNH2
KCNH2: Potassium voltage-gated channel, subfamily H (eag-related), member 2, KCNQ1: Potassium voltage-gated channel,
KQT-like subfamily, member 1, MAOA: Monoamine oxidase A, MAOB: Monoamine oxidase B, NR3C1: Nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1
(glucocorticoid receptor), NTRK2
NTRK2: Neurotrophic tyrosine kinase, receptor, type 2, PARK2
PARK2: Parkinson disease (autosomal recessive, juvenile) 2, parkin, PDE1C:
PDE1C
Phosphodiesterase 1C, calmodulin-dependent 70kDa, PDE5A: Phosphodiesterase 5A, cGMP-specific, POMC
POMC: Proopiomelanocortin, PRKCSH
PRKCSH: Protein kinase
C substrate 80K-H, PRL: Prolactin, PSMD9
PSMD9: Proteasome (prosome, macropain) 26S subunit, non-ATPase, 9, PTGS2
PTGS2: Prostaglandin-endoperoxide synthase 2
(prostaglandin G/H synthase and cyclooxygenase), SCN5A: Sodium channel, voltage-gated, type V, alpha subunit, SLCs: Solute carrier family, SLC6A2
SLC6A2: Solute
carrier family 6 (neurotransmitter transporter, noradrenalin), member 2, SLC6A3: Solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, dopamine), member 3,
SLC6A4: Solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, serotonin),member 4, SNCA: Synuclein, alpha (non A4 component of amyloid precursor), SOD2:
SOD2
Superoxide dismutase 2, mitochondrial, STAT3: Signal transducer and activator of transcription 3 (acute-phase response factor), TBX21: T-box 21, TNF
TNF: Tumor
necrosis factor (TNF superfamily, member 2), TPH1: Tryptophan hydroxylase 1, TPH2
TPH2: Tryptophan hydroxylase 2, UGT1A3: UDP glucuronosyltransferase 1
family, polypeptide A3, UGT1A4: UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A4.
(Fuente de Datos: R. Martínez-Bouza. World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics, 2011)
Julio 2011
73
Estados Depresivos
Tabla 3. Genes relacionados con la farmacogenética de las Sales de Litio
Farmacogenética primaria:
BCR: Asn796Ser
BDNF: C/G (rs988748) and G/A (Val66Met)
BDNF
CACNG2: rs2284017, rs2284018, rs5750285
GSK3B: T-50C (GSK3-beta*C)
P1: C973A (rs1882891)
MT-DNA: 10398A
NTRK2: rs1387923, rs1565445
Otros genes potencialmente relacionados con seguridad y eficacia:
ABCG2; CCND1; CREB1; DRD1; ESR1; FMR1; GRIK2; NR3C1; PTGES; SLC6A4; VEGFA
(Fuente de Datos: R. Martínez-Bouza. World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics, 2011)
Tabla 4. Genes relacionados con la farmacogenética de Carbamazepina
Farmacogenética primaria:
ABCB1: C3435T, G2677T, C1236T
ABCC2: Val417Ile
CYP3A4 and CYP3A5:
CYP3A5 CYP3A4*1, CYP3A4*1B, CYP3A4*2, CYP3A4*3, CYP3A4*4, CYP3A4*5,
CYP3A4*5 CYP3A4*6, CYP3A4*8, CYP3A4*11,
CYP3A4*12, CYP3A4*13, CYP3A4*15,
CYP3A4*15 CYP3A4*17,
CYP3A4*17 CYP3A4*18, CYP3A4*19, CYP3A5*3
EPHX1: Tyr113His, His139Arg
GSTM1: A304G, Null (Del)
GSTT1: Null (Del)
HLA-A: HLA-A*3101
HLA-B: HLA-B*1502
HSPA1L: Thr493Met (C2437T)
Otros genes potencialmente relacionados con seguridad y eficacia:
ABCB4; ABCG2; CASR; CSTB; CYP1A2; CYP2A6; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6; CYP2E1; FOS; GRIK2; GSTA1;
HLA-A; IL6; MTHFR; NR1I2; NR3C1; RFC1; SCN1A; SCN2A; SCN3A; SULT1A1; UGT1A4; UGT2B7
Sustrato de:
CYP1A2 (menor); CYP2A6 (menor); CYP2B6 (mayor); CYP2C8 (menor); CYP2C19 (menor); CYP2E1 (menor); CYP3A4 (mayor); CYP3A5
(menor); CYP3A7 (menor); HLA-A; HLA-B; UGT2B7
Inductor de:
ABCB1; ABCB4; ABCC2; ABCG2; CASR; CYP1A2; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6; CYP3A4; GSTA1; NR1I2; NR3C1;
SULT1A1; UGT1A4
(Fuente de Datos: R. Martínez-Bouza. World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics, 2011)
Tabla 5. Genes relacionados con la farmacogenética del Ácido Valproico
Farmacogenética primaria:
ABCB1: C3435T, G2677T/A
Otros genes potencialmente relacionados con seguridad y eficacia:
ABAT ABCC2; ABCG2; AGPAT2; AKR1C4; CHRNA1; COL1A1; CREB1; CYP2A6; CYP2B6; CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6; CYP2E1;
ABAT;
CYP3A4; CYP4B1; FMR1; FOS; GSK3B; HBB; HDAC9; HFE;
HFE HLA-A; HLA-B; IL6; IL10; MAOA; MT-TK;
MT-TK NR3C1; PTGES; SCN2A; SLC5A5;
SLC5A5
SLC6A2; SLC12A3; SLC22A16; TNF;
TNF TP53; UGT1A6; UGT1A9; UGT2B7;
UGT2B7 UGT2B15
Sustrato de:
ABCB1; CYP2A6 (mayor); CYP2B6 (menor); CYP2C9 (mayor); CYP2C19 (menor); CYP2E1 (menor); CYP3A4 (menor); UGT1A6;
UGT1A9; UGT2B7
Inhibidor de:
CYP2A6 (moderado); CYP2C9 (fuerte); CYP2C19 (moderado); CYP2D6 (débil); CYP3A4 (moderado); UGT1A9; UGT2B15; UGT2B7
Inductor de:
ABCB1; CASR; CYP2A6; CYP3A4; NR1I2
(Fuente de Datos: R. Martínez-Bouza. World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics, 2011)
74
La revolución genómica:
del proyecto Genoma Humano
a la megasecuenciación
como herramienta diagnóstica
Juan C. Carril
Departamento de Genómica, EuroEspes Biotecnología, Bergondo, Coruña
L
Introducción
a revolución genómica está cambiando cómo
entendemos nuestra identidad como especie
y nuestro lugar en el mundo natural. No sólo
compartimos el 99,9% de nuestros genes con
los demás seres humanos, sino que también
compartimos el 98% de nuestros genes con
los chimpancés, el 90% con los ratones, el
21% de gusanos, y 7%, con una simple bacteria como E. coli, una sorprendente demos-
tración de la continuidad de la vida en la
Tierra. Debemos ser capaces de entender
cómo funcionan los genes, cómo la naturaleza (herencia genética) interactúa con el
desarrollo (medio ambiente) para influir en
lo que llegamos a ser, y cómo podemos estar
cambiando el equilibrio, ahora que tenemos
la capacidad de alterar el código del genoma
de la vida.
Julio 2011
75
La revolución genómica
El Proyecto Genoma Humano
En junio de 2000, el equipo de Craig Venter
anunció triunfalmente que había descifrado el
genoma humano, el plan codificado que permite desarrollar la vida humana. Al poner en
orden los 3,2 millones de unidades de nuestro
ADN, los investigadores desataron una tormenta de descubrimientos que han marcado el comienzo de una nueva era.
la expresión, pero no la información genética),
como la metilación. Se ha identificado que los
cromosomas 17, 19 y 22 son los que poseen mayor densidad génica y que los cromosomas 13,
18 y 21 son los que tienen menor contenido génico, siendo ésta, quizás, la causa de que concepciones trisómicas para los mismos sean viables
dando lugar a aberraciones cromosómicas o
aneuploidías (síndrome de Down, síndrome de
Edwards, síndrome de Patau, etc.).
Una característica del genoma humano, de relevancia médica y social, reside en que dos individuos no emparentados comparten el 99,9%
de su secuencia de ADN. De todos modos, dado
que la secuencia completa es de 3200 millones
de nucleótidos, las diferencias entre cada dos
individuos son de varios millones de bases nucleotídicas. Se realizan esfuerzos para catalogar
estas variantes referidas como polimorfismos de
nucleótido único (“Single Nucleotide Polymorphisms” o SNPs). Estos SNPs son sólo marcadores de la diversidad biológica y pueden o no relacionarse con genes involucrados en patologías
en función de dónde se ubiquen.
El Proyecto Genoma Humano es un programa
de investigación colaborativo, cuyo objetivo
principal fue descifrar por completo la información genética contenida en cada célula y escrita en el lenguaje del ADN: el código genético.
La secuenciación completa del ADN finalizó en
mayo de 2000 y arrojó interesantes resultados.
Se estima que sólo el 2% del ADN es codificante, es decir, da lugar a productos de expresión o
proteínas, mientras que el 50% está compuesto
por secuencias repetitivas de diferente tipo cuya
función está aún poco clara. La secuencia completa tiene aproximadamente 3200 millones de
pares de bases que codifican 30000 genes y sólo
el 50% de éstos tiene secuencias de “ADN patrón” que sugieren su posible función. Se han
identificado mutaciones responsables de diferentes patologías en alrededor de 1000 genes.
El dogma “un gen – una proteína” ha sido desplazado por la evidencia de que estos 30000 genes codifican alrededor de 100000 proteínas, es
decir, el mismo gen da lugar a diferentes productos de expresión. Esto es posible a través
de mecanismos como el denominado “splicing
alternativo” (procesos alternativos de eliminación de intrones para la formación de distintas
variantes de ARN mensajero maduro) y fenómenos epigenéticos (mecanismos que modifican
La revolución genómica está cambiando cómo
entendemos nuestra identidad como especie y
nuestro lugar en el mundo natural
76
Para el ojo inexperto, el vasto código de A, T,
G y C resulta desconcertante. Sin embargo, el
mapa de nuestro genoma ofrece un potencial
ilimitado. Uno de los hitos más importantes se
refiere a las perspectivas para nuestra salud, que
van desde descubrir la cura para el cáncer hasta
la posibilidad de cambiar o elegir nuestros genes. También podemos aplicar este conocimiento para alimentar a la creciente población del
mundo, para la resolución de misterios forenses
y para salvar especies en peligro de extinción.
Realmente, se trata de una información de una
utilidad incalculable, si la usamos con responsabilidad y somos capaces de gestionar adecuadamente los riesgos que este conocimiento lleva
implícitos.
Poner el genoma a nuestro servicio plantea preguntas y dilemas para nosotros como individuos,
familias, naciones e incluso como especie. Tenemos que tomar decisiones sobre nuestra salud,
nuestra comida, nuestra responsabilidad con la
naturaleza y nuestras responsabilidades con la
siguiente generación. La revolución genómica
está aquí, pero, ¿estamos preparados?
El ADN: la molécula de la vida
Los científicos han sabido del ADN desde 1871,
cuando Miescher describió la “nucleína” de los
leucocitos. Pero fue un documento sin pretensiones científicas publicado por James Watson
y Francis Crick en 1953 lo que revolucionó el
concepto de la vida misma con la presentación
ciencia
de la estructura del ADN: la doble hélice. “Esta
estructura tiene nuevas características que son
de considerable interés biológico”, escribieron.
Junto con Maurice Wilkins, y gracias, en parte,
al trabajo en la sombra de la nunca suficientemente reconocida, Rosalind Franklin Watson y
Crick ganaron el Premio Nobel en 1962 por su
descubrimiento.
Todos los seres vivos en la Tierra, cada bacteria,
planta o animal, comparten la estructura más
fundamental de la vida, el ácido desoxirribonucleico, o ADN. En total, el genoma humano
contiene 3200 millones de unidades de ADN,
dispuestos en una secuencia fija que define la
especie humana. Cuatro componentes químicos, adenina, timina, guanina y citosina, comúnmente abreviados como A, T, G y C, constituyen
las bases del código genético, los peldaños de la
escalera de doble hélice.
Los seres humanos no parecen tener mucho en
común con los ratones y los gusanos. Sin embargo, dentro de las células de cada uno están los
genes, las instrucciones de funcionamiento codificadas en el ADN. A pesar de las diferencias
entre los organismos - alas, hojas, pies o aletas
– todos compartimos un sorprendente número
de genes. Los seres humanos y la lombriz de
tierra, por ejemplo, comparten el 21% de sus
genes, los seres humanos y los ratones comparten el 90%.
Al comparar los códigos genéticos de plantas
y animales con la secuencia de ADN humano
podemos determinar el porcentaje de genes
que tienen en común. Los mismos genes en diferentes organismos no tienen precisamente la
misma disposición de A, T, G y C, pero se establecen porcentajes de homología que nos permiten determinar que se trata del mismo gen o
de un gen con una funcionalidad semejante.
Puesto que los genes se heredan de los padres,
cada generación está vinculada a la anterior.
Los genes que compartimos con los demás organismos vivos se transmiten de una generación
a otra, a partir de un ancestro universal que vivió hace unos 3.5 millones de años. A través de
la evolución, los cambios accidentales en el código genético han dado lugar a la aparición de
diferentes especies. Hoy en día, los rastros de
genes antiguos se pueden encontrar dentro de
todos nosotros, los gusanos y los seres humanos
por igual.
Prácticamente cualquier tipo de célula en el
cuerpo humano contiene una copia completa
de todos los genes necesarios para “codificar”
una persona. Los genes explican las instrucciones biológicas que dirigen el desarrollo y mantenimiento de todo, desde el color de los ojos
a la disposición de las partes del cuerpo. Todos
los seres vivos, desde una bacteria a una ballena,
tiene genes. Las células del cuerpo contienen
una copia del juego completo de instrucciones
necesarias para el desarrollo y mantenimiento
de un organismo. Este conjunto se denomina
genoma.
Poner el genoma a nuestro servicio plantea
preguntas y dilemas para nosotros como
individuos, familias, naciones e incluso como
especie
La ampliación de una célula humana revela una
masa de ADN contenida en el interior del núcleo. Durante la reproducción el ADN se organiza en paquetes llamados cromosomas, dentro
de los cuales hay segmentos que codifican proteínas necesarias para la función celular. Cada
uno de estos segmentos constituye un gen.
La Huella Genética
Si miramos a nuestro alrededor, no hay dos personas exactamente iguales. Pero todos compartimos el 99.9% del mismo ADN. Genéticamente hablando, nuestras diferencias se derivan
de las variaciones ocasionales en la secuencia
de ADN: en promedio, tan sólo nos diferenciamos en unas 1250 posiciones nucleotídicas.
En esta pequeñísima fracción del ADN que nos
diferencia, se contiene la explicación de todos
nuestros rasgos morfológicos, color de ojos,
estatura, etc., además de las diferencias en la
predisposición a ciertas enfermedades.
Los nuevos datos del mapa del genoma humano revelan que todos los seres humanos son
increíblemente similares, de hecho, genéticamente idénticos al 99.9%. Todos somos miembros de una especie, Homo sapiens. La Genética
ha confirmado que no existe una base genética
o biológica para la raza. La variación genética
entre las personas dentro del mismo grupo “racial” puede ser mayor que la variación entre las
personas de dos grupos diferentes. Las diferencias genéticas entre los asiáticos y los europeos
son menos pronunciadas que las diferencias
entre los grupos de, por ejemplo, partes de
África oriental y occidental.
La huella genética, la identificación de un ser
vivo, sea humano o no, por las características
singulares de su genoma, se ha convertido en
un método de identificación universal en todas las aplicaciones en que es factible, con una
aceptación que hace 20 años apenas se vislumbraba.
Julio 2011
77
La revolución genómica
Desde una hebra de cabello, o un cepillo de
dientes, hasta los restos de sudor en el cuello
de una camisa, pueden constituir muestras que
ayuden a descifrar o conocer las características
únicas de nuestro ADN.
Todos los seres vivos en la Tierra, cada
bacteria, planta o animal, comparten la
estructura más fundamental de la vida, el ácido
desoxirribonucleico, o ADN
El 22 de enero de 1988, Colin Pitchfork, un joven inglés de 27 años, casado y con dos hijos, se
convirtió en la primera persona en el mundo en
ser condenado por el perfil de su ADN. El perfil
genético delató al “asesino del sendero”, responsable de la violación y muerte de dos jóvenes, al
comparar el ADN extraído del semen encontrado en las víctimas con una muestra de sangre
tomada por la policía de todos los hombres del
pequeño pueblo de Narborough.
Muy cerca de allí, en la Universidad de Leicester, a tan sólo diez kilómetros de la escena del
crimen, el Doctor Alec Jeffreys, connotado genetista, había descubierto accidentalmente una
técnica que sería conocida popularmente como
“Huella Genética”. Jeffreys investigaba por aquel
entonces en la búsqueda de marcadores genéticos que ayudaran a identificar los genes implicados en la producción de mioglobina, y fue
analizando las denominadas “regiones hipervariables” cuando observó que existían diferencias
entre individuos en la longitud de dichas regiones. Estas regiones, denominadas minisatélites,
tenían un potencial para identificación mayor
que cualquier otro marcador genético convencional, como los grupos sanguíneos AB0 o
HLA.
En casos recientes, se ha exonerado a personas condenadas incluso a cadena perpetua y
a la pena de muerte en su momento, sobre la
base de su ADN. El primer caso fue el del estadounidense Kirk Bloodsworth, condenado a
la pena de muerte en 1985 por el asesinato y
violación de una niña de nueve años. La revisión del caso se produjo en 1992 con el resultado de que Bloodsworth quedó en libertad
en 1993.
La utilización del ADN en procesos criminales
es lo que se denomina Criminalística Biológica,
y consiste en el estudio de la variabilidad genética humana aplicada a la resolución de procesos
criminales, mediante el análisis de vestigios biológicos encontrados en el lugar de los hechos y
su comparación con los perfiles genéticos de los
posibles implicados.
78
El primer caso de inmigración en el que se dispuso de la ayuda inestimable de la huella genética no tardó en llegar. Se trataba de un chico
originario de Ghana al que, al volver de un viaje
a su país, se le negó la residencia porque su documentación parecía falsificada. Las pruebas de
ADN demostraron con un 99.997% de probabilidad, que era hermano de los demás hijos de
su madre, de nacionalidad británica, por lo que
pudo quedarse en el Reino Unido.
Otro caso, de los primeros internacionales, fue
el de Josef Mengele, criminal de guerra nazi, cuyos supuestos restos fueron descubiertos en 1985
en un cementerio brasileño. En 1988 se comparó el ADN extraído de un hueso del esqueleto
con el ADN de la sangre de la esposa y el hijo
de Mengele. La conclusión, con un 99.94% de
probabilidad fue positiva para la identificación
de los restos encontrados como los pertenecientes a Mengele.
Aplicaciones de la Genética en la
sociedad del bienestar
Pero donde las técnicas de ADN están abriendo
un campo novedoso es en la autentificación de
los alimentos. Para hacerse una idea de la situación actual, basta con seguir los resultados de
las inspecciones como las que realiza la Food
Standards Agency (FSA), la agencia británica de
alimentación. En 2004 dio a conocer los resultados del análisis realizado sobre las diferentes
marcas de arroz Basmati que se comercializaban
en aquel país. De las 363 muestras analizadas, 63
contenían más de un 20% de arroz que no era
Basmati. Lo preocupante era que en 31 muestras, más del 60% del arroz no era Basmati, por
lo que se trataba de un engaño deliberado. Para
el ensayo se usó un test de ADN desarrollado
por la FSA.
El Basmati, cuyo precio dobla el de las otras
variedades, supone el 37% del volumen económico de las ventas en el mercado británico,
moviendo anualmente alrededor de 75 millones de euros. Especialmente apreciado por su
aroma, es un producto en alza debido a la popularización de la comida india y pakistaní. La
sustitución de arroz Basmati es claramente un
fraude que beneficia al proveedor y perjudica al
consumidor.
Fraudes similares se han descubierto en otros
sectores. En 1998, la misma
agencia británica halló
en una inspección
de salmón ahumado, que en
varias muestras
ciencia
el pretendido salmón no era tal sino trucha. En
la misma línea, en el año 2000 la FSA descubrió
muestras de conservas en las que el atún había
sido sustituido por bonito, mucho más económico. La identificación y autentificación de otros
productos como el aceite de oliva virgen, las diferentes variedades de patata, los tipos de carne
o la harina usada en la pasta también están entre
los objetivos de los análisis de ADN.
Así por ejemplo, la pasta debería elaborarse con
la harina derivada de la variedad de trigo Triticum durum. Su sustitución por la variedad común (T. aestivum) da como resultado una pasta
de peor calidad. Detectarlo ahora es mucho más
fácil desde que se desarrolló un método que,
tomando como referencia unos polimorfismos
genéticos que están en un tipo de trigo pero no
en el otro, permite identificar de forma fiable el
contenido de una muestra.
En España también se trabaja para desarrollar
técnicas que ayuden a la autentificación de los
alimentos. El pescado, donde se vende mucho
producto procesado y enlatado, es especialmente sensible al fraude. La identificación de
las especies biológicas mediante el empleo de
fragmentos de ADN tiene como ventaja que se
pueden seleccionar diferentes regiones de ADN
dependiendo del nivel de resolución requerido:
individuos, poblaciones, especies, géneros, familias, etc.
La Medicina Genómica
En lo que se refiere a lo que se ha denominado
Medicina Genómica, es necesario tener en cuenta que existe una brecha entre la aplicación de
los conocimientos surgidos del Proyecto Genoma Humano y la práctica médica cotidiana. Para
estrechar esta brecha, la investigación en Salud
Pública tiene un papel importante, fundamentalmente en tres áreas:
Investigación epidemiológica: Determinar la prevalencia de las variantes génicas y la magnitud
del riesgo de enfermar asociado a esas variantes,
sus interacciones entre sí y con los factores ambientales.
Investigación en políticas y comunicación: Cuando
se va a utilizar la información genética para el
beneficio de la salud es importante considerar
la necesidad de información y comunicación de
los individuos involucrados y desarrollar políticas eficientes para el uso adecuado de la información genética.
Investigación sobre los servicios de salud: Es importante conocer cómo influirían en los distintos
servicios la realización de pruebas genéticas, el
manejo de la información obtenida, la modificación de las estrategias de intervención, etc.
Tanto la investigación médica como la investigación en Salud Pública serán necesarias para hacer realidad lo enunciado por los doctores Collins y Mckusick, quienes aseguran que: “muchos
proveedores de atención primaria se convertirán en los practicantes de la medicina genómica
y tendrán que explicar complejas informaciones
estadísticas de riesgo genético a personas sanas
que desean mejorar sus posibilidades de mantenerse en buen estado de salud”.
La genética ha hecho grandes progresos en la
comprensión de las causas de las relativamente
raras enfermedades monogénicas, como la fibrosis quística y la distrofia muscular. La búsqueda de factores genéticos en enfermedades más
prevalentes, sin embargo, como el cáncer o la
diabetes, resulta mucho más complejo, costoso
y, hasta hace muy poco, prácticamente inútil.
Desde una hebra de cabello, o un cepillo de
dientes, hasta los restos de sudor en el cuello
de una camisa, pueden constituir muestras que
ayuden a descifrar o conocer las características
únicas de nuestro ADN
Los estudios de asociación del genoma completo (o sus siglas en inglés, GWAS) centran el último de una serie de poderosos nuevos enfoques
de investigación que combinan las tecnologías
genómicas de alta resolución con los métodos
rigurosos de la epidemiología, comenzando a
dar sus frutos al identificar numerosos genes implicados en muchas enfermedades prevalentes.
Para acelerar la aplicación de estas tecnologías
y establecer una base sólida para traducir los
resultados en la mejora de la atención médica,
el National Human Genome Research Institute
(NHGRI) recientemente creó la Oficina de Genómica Poblacional.
Los estudios GWAS son altamente informativos
ya que combinan las tecnologías de genómica
de alta resolución con los métodos tradicionales
de investigación epidemiológica. Los primeros
resultados de estos estudios han identificado variantes genéticas que contribuyen al cáncer de
próstata, cáncer de mama, diabetes, obesidad,
etc. En el futuro, los médicos y los genetistas podrán utilizar estas herramientas para dar a los
pacientes información individualizada sobre sus
riesgos de desarrollar ciertas enfermedades y,
potencialmente, un plan de prevención adaptado a reducir estos riesgos.
Julio 2011
79
La revolución genómica
Para llevar a cabo una exploración de todo el
genoma, los investigadores recogen los datos de
grupos de personas con la enfermedad y comparan su material genético con las personas sin la
enfermedad o controles sanos. Luego, utilizando
técnicas genómicas de última generación como
los arrays de ADN, escanean todo el genoma de
cada individuo buscando variaciones características de la enfermedad en aproximadamente un
millón de SNPs. El cambio detectado puede ser
neutral y no cambiar el significado de la palabra
– en este caso de la proteína – o se puede producir un cambio aminoacídico o en los patrones de
expresión del gen.
Estos estudios, con miles de participantes, producen millones de datos individuales, por lo
que requieren el desarrollo de sofisticadas herramientas analíticas para distinguir variaciones
reales de otras debidas al azar o la posibilidad
de que los resultados no pueden ser replicados
por otros investigadores. Para lograr esto, los genetistas y epidemiólogos tendrán que colaborar
estrechamente para identificar factores de riesgo implicados en la salud y la enfermedad de las
poblaciones humanas.
La secuenciación del genoma humano ha proporcionado al mundo de la medicina una nueva
Existe una brecha entre la aplicación de los
conocimientos surgidos del Proyecto Genoma
Humano y la práctica médica cotidiana
visión de la relación existente entre salud y enfermedad, ofreciendo la posibilidad de avanzar
hacia una medicina más personalizada, teniendo
en cuenta las diferencias genéticas individuales,
las causas moleculares de las enfermedades y la
influencia de factores ambientales en el desarrollo de las mismas.
La genética predictiva o genética de riesgo ofrece oportunidades únicas de ayuda a los médicos
en el control y el entendimiento en profundidad de una enfermedad en particular. Hoy en
día, las pruebas genéticas pueden confirmar un
diagnóstico probable, descartar enfermedades
en un diagnóstico diferencial, predecir la aparición de futuras enfermedades en un individuo
sano, y ayudar a parejas en su planificación familiar. El futuro es prometedor, ya que los avances
en la tecnología genética podrán ayudar a los
médicos en el diagnóstico y en el tratamiento de
las enfermedades tanto a través de la farmacogenética (fármacos confeccionados para individuos con un determinado perfil genético) como
a través de la terapia génica.
80
Muchos de los beneficios de la genética predictiva son evidentes para el médico, por eso
es importante que éstos reciban toda la información que necesiten para poder así ayudar a
sus pacientes a entender los beneficios de una
prueba genética. Por lo tanto, deberán conocer
cómo y cuándo usar un test genético y cuál es la
mejor manera de comunicar esta información a
sus pacientes para garantizar que puedan tomar
decisiones informadas. Ya que el diagnóstico genético puede ir más allá del diagnóstico de un
individuo ya enfermo, pues puede “predecir”
si un individuo sano desarrollará síntomas en
el futuro, este diagnóstico debe ser tratado con
gran cuidado. Esto significa que hay que tomar
en cuenta varias cuestiones como la confidencialidad de la información genética, de tal modo
que los análisis genéticos no puedan ser utilizados de manera impropia (ej. discriminación
genética); el proporcionar la ayuda necesaria a
los individuos para que conozcan y entiendan
los beneficios y riesgos de una prueba genética,
de tal modo que puedan tomar una decisión
basada en el conocimiento; el cumplimiento de
la legislación vigente sobre la realización de las
pruebas genéticas, así como la legislación que se
desarrolle en el futuro.
Se están desarrollando reglamentos que afectan
al consentimiento informado, para asegurar que
pacientes que se someten a test genéticos predictivos (test para enfermedades que todavía no
presentan síntomas) entiendan los beneficios y
riesgos de esta información y sean libres de tomar la decisión apropiada.
La Enfermedad Genética
Una enfermedad genética se produce por la alteración del ADN de un individuo. Está alteración
puede afectar a un único gen, a varios genes, a
ciencia
un cromosoma o a varios cromosomas. Todas
las enfermedades en mayor o menor medida
tienen un componente genético. Existen tres
grandes grupos de enfermedades genéticas:
cromosómicas, monogénicas y multifactoriales o poligénicas.
Las alteraciones cromosómicas son frecuentes,
constituyendo más del 30% de las causas de
retraso mental, el 50% de los abortos espontáneos y afectando a 6.2 de cada 1000 recién
nacidos vivos.
Los cromosomas son los portadores del material genético y por lo tanto de las características hereditarias.
Las enfermedades cromosómicas se producen
por la alteración de los cromosomas de un individuo, pudiendo afectar a su número (pérdida y/o ganancia de uno o varios cromosomas
completos) o a su estructura (las anomalías
estructurales implican cambios en la estructura de uno o varios cromosomas), tales como
las deleciones, translocaciones, inversiones,
inserciones y duplicaciones.
La citogenética se encarga del estudio de los
cromosomas humanos y de sus anomalías, se
trata por tanto de una prueba diagnóstica
clave en el diagnóstico prenatal, en el retraso
mental, en los casos de múltiples defectos de
nacimiento, en las alteraciones del desarrollo
sexual, en casos de infertilidad, en los abortos
de repetición y en el estudio y el tratamiento
del cáncer y de las enfermedades hematológicas malignas.
Las enfermedades monogénicas se producen
por la alteración de la secuencia de ADN de un
único gen, dando lugar a una alteración en la
proteína codificada por ese gen. Se transmiten
de generación en generación, en la descendencia, pudiendo manifestarse o no, siguiendo un
patrón de herencia mendeliana. Se conocen
más de 6000 enfermedades monogénicas, y
su prevalencia es de 1 caso por cada 200 nacimientos. Se cree que más de 10000 enfermedades son de origen monogénico. Estas enfermedades se producen por mutaciones en la
secuencia nucleotídica de un gen, debido a la
sustitución, a la pérdida o a la ganancia de nucleótidos. Una mutación puede causar la alteración de la secuencia de aminoácidos de una
proteína y por lo tanto puede alterar su conformación y su función, dando lugar a un fenotipo
de enfermedad. Por lo tanto, el efecto de una
mutación depende de la naturaleza del cambio
de la secuencia de ADN. Las enfermedades monogénicas siguen patrones de herencia clásicos
o mendelianos: herencia autosómica (dominante o recesiva) y herencia ligada al sexo.
En cuanto a las enfermedades multifactoriales o poligénicas, se trata de un grupo de patologías determinadas por la herencia (mutaciones en varios genes, generalmente en
diferentes cromosomas) y por la interacción
de múltiples factores ambientales (estilo de
vida, nutrición, tipo de trabajo, exposiciones
intrauterinas, etc.). Esta interacción entre genes y ambiente conduce a la enfermedad.
La mayoría de los trastornos que afectan a
un gran número de individuos a lo largo de
su vida, en forma de procesos patológicos,
no tienen un origen monogénico, sino que
son debidos a múltiples causas, producto de
influencias entre el componente genético
del individuo, la acción particular de ciertos
genes y los factores ambientales más diversos
La genética predictiva o genética de riesgo
ofrece oportunidades únicas de ayuda a los
médicos en el control y el entendimiento en
profundidad de una enfermedad en particular
ocurridos a lo largo de toda la vida, empezando por el período intrauterino. Este grupo de enfermedades es extraordinariamente
frecuente; aparecen generalmente en la edad
adulta y suelen tener un carácter crónico.
Ejemplos de estas patologías son: las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad
de Alzheimer, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión arterial esencial, las
enfermedades cerebrovasculares, el cáncer,
la depresión, la esquizofrenia, la obesidad, la
diabetes, el asma, la psoriasis, etc.
Las enfermedades poligénicas, también denominadas genéticamente complejas, están
determinadas por la variación genética, es decir por los polimorfismos genéticos, que son
variaciones comunes que ocurren en el ADN
humano con una frecuencia aproximada de
1 por cada 1000 bases de ADN, y determinan
la susceptibilidad o la resistencia a la enfermedad y la respuesta al tratamiento. A raíz de
la finalización del proyecto Genoma Humano se han encontrado aproximadamente 3.7
millones de variaciones en la secuencia de bases de ADN humano. De estas variaciones las
más comunes son los SNPs (“polimorfismo
de un solo nucleótido”). Estas variaciones o
polimorfismos genéticos identifican las diferencias de los individuos en cuanto a la susceptibilidad a padecer ciertas enfermedades,
la resistencia a las mismas o la respuesta a un
tratamiento.
Julio 2011
81
La revolución genómica
El Riesgo Genético de la Enfermedad
Debido a la interacción entre genes y ambiente,
las enfermedades complejas se pueden prevenir
a través de la actuación sobre los factores ambientales con un plan de prevención adecuado.
Las alteraciones cromosómicas son frecuentes,
constituyendo más del 30% de las causas
de retraso mental, el 50% de los abortos
espontáneos y afectando a 6.2 de cada 1000
recién nacidos vivos
El conocimiento de los genes implicados en el
desarrollo de estas enfermedades nos permite
hacer ciertas predicciones sobre los riesgos, susceptibilidades o resistencias a desarrollarlas.
El término susceptibilidad, predisposición genética, o también riesgo genético a padecer
una determinada enfermedad, se define como
la presencia de determinadas variaciones en la
secuencia de ADN y/o la combinación de una
serie de ellas (haplotipos) en un individuo,
que no son necesariamente anormales, pero
que asociados pueden incrementar el riesgo
de desarrollar una determinada enfermedad.
En otras palabras, una persona ha heredado de
sus padres una copia de un gen “problema” que
aunque no es un agente causal por sí mismo, si
hace más susceptible a la persona a desarrollar
una enfermedad. Si las condiciones ambientales
son adecuadas y se produce la interacción con
el gen “problema” la enfermedad aparecerá. La
historia familiar representa un factor importante para la estimación del riesgo o susceptibilidad
de un individuo de desarrollar una determinada
enfermedad. Si un padre tiene una determinada
enfermedad, eso no significa que su hijo vaya a
padecerla necesariamente, por lo tanto el riesgo
no puede ser calculado sino estimado. ¿Qué hechos de la historia familiar de un individuo hacen de él que sea más susceptible a una determinada patología? Tener dos o más familiares con
una determinada enfermedad; tener un familiar
con una enfermedad diagnosticada antes de los
55 años; tener un familiar al que se le diagnostica una enfermedad que no es frecuente que
afecte a un sexo determinado (ej. el infarto de
miocardio en la mujer); la presencia de dos o
más enfermedades relacionadas en una familia
(ej. diabetes y enfermedad cardiovascular).
La mayoría de las enfermedades de la vida adulta (cáncer, demencia, ictus, diabetes, hipertensión, hiperlipemias, osteoporosis, cardiopatías,
etc.) se engloban dentro del concepto de enfermedades poligénicas, caracterizadas por defec-
82
tos genéticos múltiples en diferentes regiones
del genoma humano, que ante unas determinadas condiciones ambientales nos hacen más
susceptibles a la enfermedad. Estas enfermedades constituyen una de las principales causas de
enfermedad y muerte en casi todo el mundo,
causando discapacidad y una gran inversión
socio-sanitaria.
Paneles de Riesgo Genético
Las pruebas genéticas de enfermedades complejas determinan la susceptibilidad, el riesgo o la
probabilidad de un individuo de padecer una enfermedad. Por lo tanto, el resultado de las pruebas indica que una persona puede tener mayor
probabilidad, riesgo o susceptibilidad que la población general de padecer una enfermedad en
particular, pero no significa que la vaya a padecer, puesto que ese riesgo se ve influido por otras
variables, como los factores externos condicionantes (dieta, tabaquismo, sedentarismo, etc.).
Este tipo de pruebas genéticas están integradas
por paneles multigénicos, ya que en el desarrollo de estas enfermedades no interviene un solo
gen sino que se producen por la interacción de
una serie de genes. En estos paneles genéticos
se estudian diferentes polimorfismos genéticos
o variaciones en la secuencia de ADN que están
involucrados en el desarrollo, el pronóstico y la
evolución de estas patologías, constituyendo una
herramienta clave para la práctica médica.
Así, por ejemplo, el panel genético de Neurodegeneración estudia marcadores genéticos de susceptibilidad que indican el riesgo de un individuo para desarrollar demencia, particularmente
demencia tipo Alzheimer; y genes implicados en
formas familiares de la enfermedad de Alzheimer o de herencia autosómica dominante. Los
genes que se analizan son marcadores genéticos
de susceptibilidad (APOE, PSEN1, A2M, ACE,
NOS3 y PRNP); y marcadores genéticos de formas familiares de la enfermedad (APP, PSEN1,
TAU y PSEN2).
En el caso de la patología vascular concurren
múltiples factores ambientales y mutaciones en
diferentes genes. Estos polimorfismos genéticos
determinan la susceptibilidad que se estudia en
el panel genético Cerebrovascular o la resistencia
a la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
El panel aborda el estudio de genes implicados en
los diferentes eventos que desencadenan el proceso aterogénico, como son: metabolismo lipídico
(modificación de LDL-colesterol), función endotelial, respuesta inmunitaria (reclutamiento de
macrófagos y formación de células espumosas) y
estabilidad de la placa de ateroma (trombosis).
ciencia
Una vez determinado el perfil genotípico vascular, se pondera el riesgo relativo del paciente y
se incide en los hábitos de vida modificables que
mayor riesgo suponen para el paciente y que se
recomiendan corregir.
y genes supresores tumorales), y de estos genes
con factores medioambientales. La información
del historial familiar y del test genético aporta
un medio para identificar personas con un elevado riesgo de padecer cáncer.
El panel genético Cardiovascular está diseñado
para conocer la predisposición de una persona a
sufrir enfermedades cardiovasculares. La Hipertensión Arterial Esencial es una de las mayores
causas de muerte hoy en día en el mundo. La
sufren un 30% de la población adulta de las sociedades occidentales. La hipertensión arterial
se asocia a un incremento del riesgo de padecer
infarto de miocardio, fallo cardíaco, fallo renal
y accidentes cerebrovasculares. Entre los factores genéticos conocemos que los hijos de padres
hipertensos tienden a alcanzar mayor presión
sanguínea que el resto de la población. Además,
se ha demostrado que gemelos idénticos presentan una mayor correlación entre sus presiones
arteriales sistólicas y diastólicas respecto a los
gemelos no-idénticos. Por lo tanto la presión
arterial tiene un componente hereditario, que
puede ser condicionado por factores medioambientales.
Existen más de 10.000 enfermedades debidas a
mutaciones en un único gen
Los paneles de Oncogenética estudian los marcadores genéticos involucrados en el desarrollo
de distintas formas de cáncer. Los genetistas
están continuamente trabajando en el conocimiento de los mecanismos genéticos básicos que
subyacen en el proceso del cáncer, y en cómo
este conocimiento puede ser aplicado para permitir nuevos y más efectivos diagnósticos y tratamientos de los pacientes con cáncer. La mayoría
de los cánceres surgen a partir de una compleja
interrelación entre múltiples genes (oncogenes
El panel genético de Obesidad estudia los tres
procesos involucrados en el origen y la evolución de esta condición física que puede convertirse en patológica: la Eficiencia Energética, el
Control del Apetito y el Metabolismo Lipídico.
El panel genético de Eficiencia Energética analiza las causas potenciales de obesidad debidas a
alteraciones en genes que se expresan en el tejido adiposo. Se centra en genes reguladores del
crecimiento y la diferenciación de los adipocitos
y genes relacionados con el gasto energético.
El panel genético de Control del Apetito analiza
las causas potenciales de obesidad por alteraciones en genes relacionados con el centro de
control del apetito. Son genes reguladores de
proteínas que controlan las señales de hambre
y saciedad.
El panel genético de Metabolismo Lipídico analiza las causas potenciales de obesidad debidas
a alteraciones de genes que intervienen en el
metabolismo de los lípidos. Los polimorfismos
genéticos elegidos analizan la predisposición de
un individuo a sufrir obesidad y/o riesgos adicionales relacionados con la misma.
Julio 2011
83
La revolución genómica
Otro tipo de estudios genéticos, como el panel
de Detoxificación, analiza la actividad de diversas enzimas implicadas en los mecanismos
fisiológicos reguladores de la carga tóxica del
organismo. La actividad de dichas enzimas es diferente en cada individuo ya que son altamente
polimórficas. Las variaciones genéticas elegidas
analizan la predisposición de un individuo a sufrir un desequilibrio en la eliminación de estos
compuestos tóxicos (toxinas, procarcinógenos,
radicales libres, etc.).
La mayoría de las enfermedades de la vida
adulta (cáncer, demencia, ictus, cardiopatías,
diabetes, hipertensión) se engloban dentro de
las denominadas enfermedades poligénicas
El panel Farmacogenético de los CYPs analiza
cuatro de los genes más importantes de la familia del citocromo P450, también denominados
CYPs, que son enzimas responsables del metabolismo oxidativo (fase I) de muchas drogas,
esteroides y agentes carcinógenos. El objeto de
este análisis es determinar la función del indivi-
84
duo a la hora de metabolizar dichos fármacos y
valorar si presenta un perfil de metabolización
rápido, lento o normal, y evitar en lo posible
efectos indeseables como las reacciones adversas extremas.
El objetivo del panel Farmacogenético de
los Anticoagulantes cumarínicos es valorar
la seguridad y eficacia de la terapia anticoagulante. Analiza polimorfismos de los genes
CYP2C9 y VKORC1 implicados en el metabolismo y en la acción de dichos fármacos. Los
polimorfismos genéticos elegidos son C430T,
A1075C y G-1639A, relacionados con la capacidad de un individuo para metabolizar y
responder a un tratamiento con anticoagulantes.
Nuevas tecnologías al servicio de la
Genética
Desde que la secuenciación del ADN fuera descrita en 1977, sucesivas mejoras en las
técnicas y equipos de análisis, así como en la
bioinformática necesaria para el análisis, han
ciencia
permitido la automatización y han mejorado
la relación coste-beneficio de este tipo de
análisis genéticos y su utilidad en la práctica
médica.
En los últimos años han surgido en el panorama de la genómica médica diversos métodos
de secuenciación masiva en paralelo denominada genéricamente como “next-generation
sequencing” (NGS) o secuenciación de segunda generación, que permite la secuenciación
de grandes extensiones de ADN de manera
rápida y asequible.
La secuenciación de segunda generación aún
no tiene un gran impacto en la clínica diagnóstica, pero con la promesa del “genoma de
1000 dólares” de la mano del proyecto “1000
genomes”, parece cuestión de tiempo que esta
nueva tecnología se implante de manera rutinaria en todos los laboratorios de diagnóstico
molecular.
La secuenciación de segunda generación permite buscar simultáneamente mutaciones en
cientos de loci para desórdenes genéticamente heterogéneos, entre los que podemos citar
la muerte súbita, así como las principales enfermedades complejas: cáncer, enfermedades
degenerativas y accidentes cardio- y cerebrovasculares. Además, la secuenciación masiva
en paralelo permitirá abordar de manera más
comprensiva disciplinas tales como la farmacogenética y la epigenética, integrando datos
globales que permitan interpretar interacciones génicas y mecanismos epigenéticos de regulación en la expresión.
El genoma humano comprende 6400 millones de nucleótidos en dos dotaciones de 23
cromosomas. Las variaciones interindividuales abarcan aproximadamente 6 millones de
SNPs, unas 1000 variantes estructurales (SVs)
de más de 3 kb y muchas más variaciones estructurales pequeñas, responsables de la variación fenotípica entre individuos.
Las estrategias actualmente empleadas para
detectar esta variabilidad pasan por la utilización de arrays de hibridación de SNPs, Real
Time PCR y secuenciación cíclica de Sanger,
con lo que la capacidad de detección de variaciones responsables de cambios fenotípicos
es relativamente limitada. La llegada de la secuenciación NGS permitirá cambiar la escala
en la longitud de la secuencia analizada, pasando de estudios de kilobases a megabases y, a
medio plazo, estudios genómicos completos.
Conceptos tales como la PCR en emulsión
(“emPCR”), la pirosecuenciación y la “profundidad” de la secuenciación en paralelo, son
términos que pronto nos serán ciertamente
familiares a los profesionales del diagnóstico
molecular.
Actualmente, cuando hablamos de paneles genéticos predictivos que abarcan 30 o 40 genes,
realmente estamos analizando unas decenas
de SNPs, con lo que el esfuerzo de análisis se
queda en la superficie de la variabilidad de estos genes y, por lo tanto, en la superficie de
los cambios fenotípicos que explican el riesgo
de padecer la enfermedad. La secuenciación
masiva permitirá abordar en breve el análisis
de estos 30 o 40 genes de manera global, toda
la secuencia y toda la variabilidad que puedan
entrañar, por lo que la capacidad predictiva
de estos análisis se incrementará de manera
exponencial acercando el cálculo de riesgo a
niveles próximos al diagnóstico cierto.
La Medicina en la Era
Post-Genómica
Ya durante el desarrollo fetal la interacción
genotipo-ambiente condiciona el establecimiento de las cualidades físicas, mentales, intelectuales y, hasta cierto punto, la predisposición a padecer enfermedades más o menos
graves durante el ciclo vital del individuo. Las
condiciones nutricionales del feto y de la madre condicionan la regulación epigenética en
la expresión de determinados genes.
Hoy día conocemos que el ambiente fetal
predispone al individuo a futuros cuadros de
obesidad, hipertensión, dislipemias y, consecuentemente, patologías cerebro- y cardiovasculares. También comenzamos a entender
cómo mutaciones en genes implicados en la
respuesta inmunitaria, como es el caso de
factor del complemento H, predisponen al
individuo a desarrollar enfermedades de tipo
infeccioso como la meningitis que, a priori,
no le presuponíamos componente genético
alguno.
Los paneles de riesgo genético estudian
diferentes variaciones en la secuencia de
ADN que están involucradas en el desarrollo,
el pronóstico y la evolución de las patologías
complejas, constituyendo una herramienta
clave para la práctica médica
Julio 2011
85
La revolución genómica
La Medicina basada en el conocimiento exex
haustivo del genoma del individuo y de los
mecanismos que rigen la regulación en la exex
presión génica, así como la comprensión de
las interacciones entre los factores de riesgo
genéticos y ambientales dará lugar, no tan sólo
a un mejor tratamiento del individuo enfer
enfermo, sino más bien a la planificación de una
vida saludable de los individuos, aún sanos,
desde el momento de su nacimiento. Desde el
primer minuto de la vida del individuo, el mémé
dico conocerá el perfil farmacogenético del
recién nacido, no se arriesgará a la práctica
irresponsable del ensayo-error, confiando en
los avances de la medicina de urgencias y en
la pericia de sus colegas para paliar los efectos
de tan nociva praxis terapéutica.
La Tarjeta Farmacogenética le indica al
paciente y a su médico qué medicamentos
puede tomar y cuales debe evitar para no sufrir
reacciones adversas
El médico, desde el mismo momento del nacimiento del individuo, conocerá las anomalías
genéticas presentes en el genoma de dicho sujeto, la concurrencia de polimorfismos de riesgo y la probabilidad “a priori” de desarrollar
la patología. De este modo, el médico podrá
anticiparse a la presentación de la misma, estableciendo pautas saludables en cuanto a la
dieta y vigilando más estrechamente los facto-
res de riesgo modificables que podrían desencadenar la aparición de la patología para la
que el individuo presenta una elevada predisposición. Pero no sólo esto, sino que en el momento de aparición de los primeros síntomas,
el médico tendrá claro cuál es la mejor opción
terapéutica para su paciente.
En definitiva, estaremos ante la
práctica universal de una medicina personalizada y fundamentalmente preventiva, dejando atrás
los tiempos oscuros de la medicina paliativa o reparadora.
Juan C. Carril
[email protected]
Referencias Bibliográficas:
1. Bentley DR, Balasubramanian S, Swerdlow HP et al. Accurate whole human genome
sequencing using reversible terminator chemistry. Nature 2008; 456:53-9.
2. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis: The road ahead. Cell 2001; 104:503-16.
3. Hindorff LA, Junkins HA, Hall PN, Mehta JP, Manolio TA. A catalog of published genomewide association studies. National Human Genome Research Institute, 2010. (Accessed
May 19, 2011, at http://www.genome.gov/gwastudies).
4. Jeffreys AJ, Wilson V, Thein SL. Individual-specific ‘fingerprints’ of human DNA. Nature
1985, 316:76-9.
5. Maxam AM, Gilbert W. A new method for sequencing DNA. Proc Natl Acad Sci USA 1977;
74:560-4.
86
6. Paré G, Serre D, Brisson D et al. Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary
artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new
association between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol. Am J Hum
Genet 2007; 80:673-82.
7. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et al. A map of human genome sequence
variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. Nature 2001;
409:928-33.
8. Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors.
Proc. Natl Acad Sci USA 1977; 74:5463-7.
9. Siva N. 1000 Genomes project. Nat Biotechnol 2008; 26:256.
sociedad
V
Conferencia Anual EuroEspes
II Reunión de la Asociación Mundial
de Medicina Genómica (WAGEM)
Biotecnología y Genómica
E
l pasado día 17 de diciembre de 2.010, se celebró ante
una numerosa audiencia en el auditorio del Centro
de Investigación Biomédica EuroEspes, en Bergon
Bergondo, A Coruña, la V Conferencia Anual EuroEspes,
coincidiendo con la II Reunión de la Asociación
Mundial de Medicina Genómica (WAGEM).
WAGEM
WAGEM).
Adam McKay
Fundación EuroEspes,
15165-Bergondo, Coruña
Como tema central de esta Conferencia, se eligió la Biotecnología y Genómica, desde el contexto de su aplicación en beneficio de la salud y
del bienestar de la sociedad. Por este motivo, las
ponencias tuvieron siempre un perfil práctico y
documental.
A las 09:00 horas, el Prof. Dr. Ramón Cacabelos,
acompañado por el Profesor Masatoshi Takeda y
por el Dr. Adolfo Sánchez, Vicerrector de Investigación de la Universidad Camilo José Cela de Madrid, inauguró el acto, dando la bienvenida a los
asistentes y anticipándoles el formato que tendría
la Conferencia: una primera parte dedicada al uso
de la genómica como instrumento tanto predictivo de riesgo como diagnóstico y terapéutico; una
segunda parte dedicada a los resultados de la investigación básica y clínica llevada a cabo con bioproductos patentados por el Grupo EuroEspes y ya
disponibles en muchos países; y un tercer bloque
consistente en una muestra de la utilidad de la genética como herramienta a usar en beneficio de
la seguridad ciudadana, y cómo debe regularse el
uso de la misma. El Dr. Cacabelos terminó el acto
de bienvenida dándoles las gracias a los ponentes
invitados, y deseando a los asistentes un día provechoso en que todos pudieran aprender algo nuevo. El Profesor Takeda y el Dr. Sánchez también
pronunciaron unas palabras de bienvenida.
Julio 2011
87
V Conferencia Anual EuroEspes: Biotecnología y Genómica
88
La primera ponencia de la maña
maña-na, a cargo del Profesor Cacabelos,
llevaba por título: “Biotecnología
“
de la
salud”. El Profesor declaró que éste
salud
ha sido uno de los campos de máximáxi
ma expansión durante los últimos 20 años, y que
ha permitido un avance espectacular en diferentes
áreas de interés sanitario, entre ellas la de la Medicina Genómica. Ésta ha abierto nuevos horizontes
en temas de vital importancia: el entendimiento de
la etiopatogenia de las enfermedades, la implanta
implantación de procedimientos de riesgo predictivo, y la
optimización de los recursos terapéuticos. En su
ponencia, el Profesor Cacabelos mostró datos obtenidos de la base de datos PubMed (NCBI) en diciembre, donde se mostraba el liderazgo mundial
de EuroEspes en la Farmacogenómica del Sistema
Nervioso Central.
A continuación, la Dra. Lucía Fer
Fernández-Novoa presentó su ponenponen
cia “Diagnóstico
“
molecular y genética
médica de patologías prevalentes: enfer
enfermedades cardiovasculares, cáncer y tras
trastornos neuropsiquiátricos
neuropsiquiátricos”.
”. En ella, ha
ha-bló sobre la necesidad de conocer el perfil genético
del individuo, con el objetivo de predecir la apari
apari-
ción de las enfermedades. El conocimiento del gege
noma es de gran utilidad en aquellos pacientes cuya
historia familiar indica riesgo aumentado para una
enfermedad en particular, como por ejemplo las
enfermedades cardiovasculares, que representan la
primera casusa de muerte en la Unión Europea, o
los trastornos mentales, que representan el 20% del
total de enfermedades.
La tercera ponencia de la mañana
fue a cargo del Dr. Juan Carlos Ca
Carril, quien habló de la “Farmacoge“FarmacogeFarmacoge
nética aplicada a la personalización del
tratamiento: perfiles genéticos de fármacos
de alto consumo
consumo”.
”. El Dr. Carril comparó la administra
administra-ción tradicional de fármacos (de forma masiva, una
misma dosis para todos los pacientes) con el uso de
la farmacogenética y farmacogenómica para lograr
una dosis individualizada y para eliminar el factor de
ensayo-y-error, que puede dar lugar a costes innecesa
innecesarios y a efectos adversos que hasta pueden conllevar
la muerte del paciente. Mencionó, como dato preocupante, que más del 70% de las prescripciones de
medicamentos que se realizan no son las adecuadas
para la capacidad metabolizadora de los pacientes.
Tras un breve descanso, el Dr. Pablo
Carnota ocupó el estrado para dar
su ponencia: “Neuro-Oftalmologenó“Neuro-OftalmologenóNeuro-Oftalmologenó
mica”. Habló de la importancia de
mica
los factores genéticos en el estudio
de las enfermedades que afectan al sistema visual;
como ejemplos mencionó la neuropatía óptica hehe
reditaria de Leber (LHON), una enfermedad de
origen mitocondrial, la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), una patología de origen
multifactorial, y el glaucoma; todos dependientes
del factor genético.
El Dr. Valter Lombardi inauguró la
parte de la Conferencia dedicada a
la investigación realizada con bio
bioproductos patentados por el Grupo
EuroEspes con su ponencia: “Biotec“BiotecBiotec
nología y propiedades antitumorales de Congerina (Anti
(AntiGan)”. Presentó resultados de ensayos realizados con
Gan)
un nuevo compuesto nutracéutico de origen marino,
Congerina (E-Congerine-10423®, AntiGan®), obteni
obtenido a partir de la especie Conger conger
conger,, que ha demos
demos--
trado una signi
significativa actividad
antitumoral. En
particular men
men-cionó la activi
actividad citotóxica in
vitro de Congerina utilizando
diferentes líneas
tumorales.
Efecto de E-CONGERINE-10423® (25 μL/pocillo)
sobre la permeabilidad de la monocapa de las líneas
tumorales SW-872, SW-982 y HT29-M6
sociedad
A continuación, D. Pablo Bourkaib presentó su
ponencia: “Nutrigenómica y actividad hipolipemiante
y antiarteriosclerótica de Sardilipina (LipoEsar®))”. ESAR-94010®, o Sardilipina®, es un extracto lipoproteico no desnaturalizado obtenido a partir de la
especie S. pilchardus
pilchardus. En el año 1999, los primeros
estudios preclínicos mostraron un efecto hipolipemiante y reductor de los niveles de colesterol y tri
triglicéridos. En 2010, un tratamiento multifactorial,
integrado por 750 mg de LipoEsar® entre otros,
realizado en 765 pacientes con demencia mostró
una significativa reducción en los niveles de T-Cho
y LDL-Cho. La conclusión de estos
estudios es que LipoEsar® tiene un
importante efecto hipolipemiante.
La última ponencia de la mañana, con el título:
“Biopropiedades
Biopropiedades y efectos clínicos de Juritrofin (DefenVid®)”
)
corrió a cargo de la Dra. Lola Corzo. Juritrofin® (EJUR-94013®) es un complemento alimenticio a base
de extracto lipoproteico de T. trachurus procedente
del Océano Atlántico. En complejos
análisis para la detección del princi
principio activo responsable de su efecto
inmunomodulador, se llegó a la
conclusión de que el aminoácido
espinacina podría ser el responsable de la actividad
inmunomoduladora observada en los ensayos in
vitro realizados. Los resultados obtenidos mediante
la determinación de diferentes marcadores de acti
activación linfocitaria por citometría de flujo demostra
demostraron una significativa inmunoactivación comparado
con un grupo control y con otros conocidos induc
inductores linfocitarios, lo que lo convierte en un potente
inmunoregulador.
Estudio in vitro en linfocitos humanos:
12 voluntarios sanos. Cultivo durante 48h. de linfocitos con 2 concentraciones de E-JUR-94013
T-Totales
CONTROL
Linfocitos B
E-JUR-94013 10 L/w
Linfocitos T activados
E-JUR-94013 25 L/w
12. Cacabelos et al. 2010.
Lombardi et al, 2004
A continuación, y con el Profesor Cacabelos como
moderador, se inició una discusión en la cual todos
los ponentes de la sesión de la mañana respondie
respondieron a numerosas preguntas formuladas por miem
miem-
bros de la audiencia, destacando la participación de
varios miembros venidos de fuera de España. A las
14:00 horas aproximadamente, el Dr. Cacabelos dio
término a la sesión.
Tras el descanso para comer, el Profesor Dr. Masa
Masatoshi Takeda, quien había acudido desde el Japón
para estar presente, tomó el estrado para pronunciar su ponencia: “Desafíos de la Medicina Genómica
del futuro
futuro”. Habló de enfermedades neurodegenerativas crónicas como el Alzheimer, el Parkinson
y la esclerosis lateral amiotrófica entre otras, y
afirmó que la mayoría de los casos de estas enfer
enfer-
medades son esporádicos; los casos
familiales representan solamente
el 5-10% de los casos. Mencionó
los genes causales y de riesgo para
estas enfermedades, y los tests que
se realizan, utilizando la terapia ge-nética, para investigar las enfermedades neuropsiquiátricas.
Julio 2011
89
V Conferencia Anual EuroEspes: Biotecnología y Genómica
90
A continuación, el Dr. Carril, en su
segunda intervención del día, habló
sobre la “Genética
“
en medicina deportiva
de alto rendimiento
rendimiento”. Al igual que para
prevenir enfermedades, la genética
también puede usarse en la búsqueda de los factores
heredables que afectan a la capacidad física y psicoló
psicológica que definen al atleta de élite. Los requisitos para
rendir físicamente al más alto nivel involucran más de
150 genes relacionados con rasgos morfológicos, fi
fisiológicos y psicológicos, por lo que la caracterización
del fenotipo óptimo del atleta de élite involucrará el
estudio de la variabilidad en los genes relacionados
con el transporte de oxígeno, el rendimiento mus
muscular y el metabolismo, el control cardiovascular y la
función del sistema nervioso central.
Tras esta ponencia, el Dr. Cacabelos,
acompañado por D. Javier Sánchez,
se dirigió a los asistentes para infor
informarles sobre la Asociación Mundial
de Medicina Genómica (World
(World Asso
Association of Genomic Medicine
Medicine)(WAGEM
WAGEM), creada en el
2008 y uno de cuyos compromisos ha sido concluir
la World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics (WG-PGx). Esta guía, que está a punto de
ver la luz, es el resultado de 5 años de trabajo mul
mul-
tidisiciplinar en el que ha participado un nutrido
número de personas. La finalidad del proyecto ha
sido conseguir un instrumento útil y práctico para
el médico prescriptor,
para la industria farma
farmacéutica, para los farma
farmacéuticos y para las ad
ad
ministraciones de los
estados y las agencias
reguladoras.
Tras una breve pausa, tomó la pa
palabra D. Luis Hombreiro Noriega,
Jefe del Laboratorio Territorial de
Biología-ADN de la Brigada de Poli
Policía Científica de la Jefatura Superior
de Policía de Galicia. En su ponencia, habló de las
áreas técnico-científicas en las que trabaja el Cuerpo
Nacional de Policía, haciendo especial énfasis en las
técnicas de genética molecular y forense. Gracias a
estas técnicas, se han identificado miles de autores
de hechos delictivos que de otra forma hubiesen
quedado impunes.
La Conferencia de Clausura la
pronunció D. Carlos Varela, Fiscal
Superior de Galicia. Habló del as
aspecto jurídico del uso de los avan
avances biotecnológicos y genéticos,
que todavía no gozan de una regulación deta
detallada en nuestro ordenamiento jurídico interno,
aunque esta cuestión ha sido abordada en el ámbito internacional y sobre todo por la comunidad
europea.
Al finalizar esta última intervención, se prosiguió con
el Acto de Clausura, con el Profesor Cacabelos como
moderador y la participación del Dr. Carril, D. Luis
Hombreiro y D. Carlos Varela, quienes respondieron
a preguntas formuladas por miembros de la audien
audiencia sobre temas relacionados con sus ponencias.
sociedad
Tras la entrega de credenciales académicos a
los asistentes, se celebró, en el Hotel Hisperia
Finisterre de A Coruña, la tradicional Cena de
Gala Anual. En el transcurso de la misma, se
entregaron diplomas acreditativos a los ponenponen
tes de la V Conferencia.
A continuación, se entregaron las acreditacioacreditacio
nes correspondientes a dos nuevos miembros
del Staff de la Cátedra EuroEspes de Biotecnología y Genómica de la Universidad Camilo
José Cela de Madrid. Dichos miembros son el
Dr. Iván Carrera, como Profesor
Adjunto, y el Dr. Pablo Carnota,
como Profesor Auxiliar, ambos de
la División de Neurociencias de la
Cátedra.
Acto seguido, se entregaron premios de la
Fundación EuroEspes a tres destacados personajes presentes en la Cena. En primer
lugar, se entregó el Premio a la Educación
en Neurociencias al Profesor
Masatoshi Takeda, por más de
30 años de investigación en este
campo.
En segundo lugar, el Profesor Francesco
Marotta recibió el Premio a la Colaboración Internacional por su cooperación con
EuroEspes en la expansión de
la política internacional del
Grupo.
El tercer premiado de la noche fue D. Luis
García Mañá, Jefe Superior del Cuerpo Nacional de Policía en Galicia, quien fue agraciado con el Premio a la Excelencia Ejecutiva
por su eficiencia directiva en la
gestión de recursos humanos y
por su labor al servicio de nuestra sociedad.
Seguidamente, se otorgó credencial a los Mejores Trabajadores del Año. En esta ocasión, el
premio fue concedido a Dª Liliana Caínzos y a D. Eduardo Casal.
Por último, y como clausura del acto, el
Profesor Ramón Cacabelos, Presidente del
Grupo EuroEspes, pronunció el mensaje
anual de Navidad. Se puede acceder al
texto de este discurso en
la página web del Grupo:
www.euroespes.com/pdf/discurso_
del_presidente_2010.pdf).
Julio 2011
91
Pharmacogenomics
of Metabolic Disease
ciencias
médicas
Contribución de España al Consorcio Internacional del
Genoma del Cáncer
Un equipo español secuenció el genoma completo de pacientes con leucemia linfática crónica, el más común de los tipos de
leucemia en países occidentales, e identificó mutaciones que aportan nuevas claves sobre la enfermedad.
El estudio, publicado en la revista Nature, fue dirigido por los investigadores Elías Campo, del Hospital Clínic y la Universidad de
Barcelona, y Carlos López-Otín, de la Universidad de Oviedo. Este trabajo representa la primera contribución de España al Consorcio
Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC). El ICGC es el mayor proyecto de la historia en la investigación contra el cáncer, y en
él participan científicos de 11 países para secuenciar los 50 tipos de cáncer más importantes. En este trabajo utilizaron la más
avanzada tecnología para secuenciar los tres mil millones de nucleótidos del genoma completo de las células tumorales de cuatro
pacientes, y lo compararon con la secuencia del genoma de las células sanas de los mismos individuos. El investigador López-Otín
expuso que “esta aproximación nos ha permitido comprobar que cada tumor ha sufrido unas mil mutaciones en su genoma”.
Añadió que “el posterior análisis de los genes mutados en un grupo de más de 300 pacientes permitió identificar cuatro genes
cuyas mutaciones provocan el desarrollo de este tipo de leucemia”.
Puente XS, Pinyol M, Quesada V et al. Nature 2011. doi:10.1038/nature10113.
Iniciativa
europea
sobre las
demencias
El pasado 19 de enero, el pleno del Parlamento Europeo
aprobó, por una amplia mayoría, el texto de la iniciativa europea
sobre la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
Esta resolución es un paso clave para avanzar con propuestas
concretas de vertebración de las políticas existentes y de las
formas de hacer frente a este tipo de enfermedades.
Entre otras cosas, se pide al Consejo que declare la demencia
como prioridad de la Unión Europea en materia de salud e
insta a los Estados miembros a elaborar planes y estrategias
nacionales específicos para abordar las consecuencias
sociales y sanitarias de la demencia, y a prestar servicios y
apoyo a las personas con demencia y a sus familias.
Destaca el carácter primordial de la prevención y para ello
propone a los Estados miembros a que participen en la
definición, el desarrollo y la implementación de protocolos
para el diagnóstico precoz.
Subraya la importancia de un enfoque multidisciplinario en la
coordinación de la investigación sobre la validación de nuevos
criterios de diagnóstico, el desarrollo de pruebas de detección
precoz y la determinación de los factores de riesgo para el
desarrollo de la enfermedad desde la fase de la predemencia
hasta fases más avanzadas.
Con esta iniciativa se trata de concienciar a todos los países
sobre la importancia de los tratamientos preventivos que
ayudan a retrasar la aparición de la demencia. 
DOUE 2010/2084(INI).
Medicina Personalizada en
la lucha contra el melanoma
La esperanza de vida de un paciente diagnosticado de
melanoma raramente supera el año de vida desde el momento
del diagnóstico. La caracterización genética de las mutaciones
ocurridas en el gen BRAF en enfermos de melanoma permite
que un nuevo fármaco (PLX4032), desarrollado por Plexxikon,
bloquee el patrón de expresión de BRAF y ralentice la evolución
de la enfermedad. 
Bollag G, Hirth P, Tsai J et al. Nature 2010; 467:596-9.
Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB et al. N Engl J Med 2010;
363:809-19.
Tap WD, Gong KW, Dering J et al. Neoplasia 2010; 12:637-49.
92
Vacuna comestible
Calbindina, nuevo
biomarcador en la
enfermedad de Alzheimer
En un trabajo reciente, Rebecca Craig-Schapiro y
colaboradores han estudiado diferentes citoquinas, factores
de crecimiento y marcadores metabólicos en un elevado
número de muestras de líquido cefalorraquídeo pertenecientes
a pacientes en estadios iniciales de la enfermedad de
Alzheimer. Los resultados analizados mediante una
metodología estadística múltiple han evidenciado la presencia
de nuevos biomarcadores que pueden mejorar la capacidad
de diferenciación de los marcadores convencionales, como la
Aβ42 y la proteína tau, para poder determinar el estadio de
la enfermedad y predecir el futuro deterioro de los pacientes.
Uno de los nuevos marcadores con un potencial pronóstico
significativo es la calbindina, una proteína reguladora del
metabolismo del calcio intracelular. 
Craig-Schapiro R, Kuhn M, Xiong C et al. PLoS One 2011.
doi:10.1371/journal.pone.0018850.
Los principales signos de la enfermedad de Alzheimer (EA)
son el deterioro cognitivo y la aparición en determinadas
áreas del cerebro de pacientes con EA de placas seniles
fundamentalmente compuestas por depósitos de β-amiloide.
Por lo tanto, las tendencias terapéuticas actuales se centran
principalmente en eliminar estos depósitos. En un estudio
reciente realizado en la Universidad de Tokio, el Dr. Nojima y
colaboradores han desarrollado una vacuna comestible que
utiliza los mecanismos de inmunidad intestinal y no presenta
ningún problema de efectos colaterales no deseados. Esta
vacuna se ha producido mediante la expresión de GFP-Aβ42
en arroz. Una vez conseguida la expresión de esta proteína,
el arroz transformado fue administrado oralmente a ratones
“wild-type” (WT) obteniéndose de esta forma anticuerpos
anti- β-amiloide. Los resultados de este estudio demuestran
claramente la utilidad de esta metodología, y por otro lado
demuestran que el arroz mantenido a temperatura ambiente
durante más de un año seguía siendo capaz de inducir una
eficaz respuesta inmunogénica. Este estudio representa el
primer paso para la obtención de una vacuna frente a la EA;
los próximos estudios continuarán con modelos de EA en
ratones transgénicos. 
Sin embargo, recientemente se ha publicado un estudio
que nos acerca un poco más a la comprensión biológica de
esta dolencia en la población general. Las investigaciones,
realizadas por científicos del Brigham and Women’s Hospital
de Boston, revelan el descubrimiento de un trío de genes
ligados a la migraña. Dos de los genes, PRDM16 y TRPM8,
TRPM8
eran específicos para la migraña, y además, el gen TRPM8
estaba vinculado sólo a la migraña en las mujeres. Por su parte,
el tercer gen implicado, el LRP1, interactúa con algunas de las
vías de neurotransmisores, y puede modular la respuesta del
nervio que promueve o reprime los ataques de migraña. 
Nojima J, Ishii-Katsuno R, Futai E et al. Biosci Biotechnol
Biochem 2011; 75:396-400.
Chasman DI, Schürks M, Anttila V et al. Nat Genet 2011.
doi:10.1038/ng.856.
Los genes de la migraña
La migraña es un trastorno neurológico común, heterogéneo
y hereditario, que afecta a cerca del 20% de la población y es
más frecuente entre las mujeres. Su fisiopatología no está del
todo definida y las influencias genéticas que la provocan son
un misterio para la comunidad científica.
Importancia del RNA no codificante
Investigadores italianos han determinado la función de uno de los fragmentos de RNA, conocido como
38A, que proviene de una parte no codificante del gen que codifica la proteína KCNIP4. KCNIP4 ayuda
a asegurar que los impulsos de las neuronas tengan un patrón característico lento y repetitivo. Los
investigadores encontraron una variante del RNA 38A, Var IV, que interrumpe esta corriente y podría dar
lugar a la neurodegeneración. KCNIP4 normalmente interactúa con la gamma-secretasa, el complejo
enzimático que ayuda a generar beta-amiloide, una proteína que se acumula en el cerebro de pacientes
con EA. Los investigadores encontraron que los niveles de 38A fueron más de 10 veces mayores en las
células cerebrales de pacientes con EA que en los controles. 
Massone S, Vassallo I, Castelnuovo M et al. J Cell Biol 2011; 193:851-66.
La materia gris y las personas distraídas
Una reciente investigación, encabezada por el neurocientífico Ryota Kanai, del University College de Londres, ha revelado una inesperada
relación entre la tendencia a distraerse con cualquier cosa y el tamaño del cerebro, concretamente con la región del córtex parietal
superior izquierdo. Según los resultados de este estudio, las personas que se distraen con más facilidad suelen tener un mayor volumen
de materia gris en esta región cerebral. Es decir, tienen más densidad de neuronas en una de las áreas del cerebro que, precisamente,
se utiliza en la acción de prestar atención a una tarea. El descubrimiento es contra-intuitivo, como reconocen sus autores, porque tener
más células grises debería suponer un mejor resultado a la hora de mantener la concentración. Pero la realidad es justo la contraria.
En cualquier caso, estos resultados obtenidos por Kanai no indican una mayor o menor inteligencia, sino que tan sólo constatan una
relación entre la morfología de este área cerebral -lo que no excluye que otras puedan estar también involucradas- y la capacidad de
atención.
Kanai R, Dong MY, Bahrami B, Rees G. J Neurosci 2011; 31:6620-6.
ciencias médicas
ciencia
Caracterización epigenética
en diferentes patologías
Un autobús recorre España para diagnosticar
gratis el cáncer de piel
Manel Esteller, director del Programa de Epigenética y Biología
del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge
(IDIBELL), profesor de la Universitat de Barcelona e investigador
ICREA, ha coordinado un trabajo en el cual se ha caracterizado
por primera vez el epigenoma de 1628 personas, gracias al
gran avance tecnológico en la genómica. La epigenética
estudia los fenómenos que no afectan a la secuencia de ADN
de los genes, pero que sí varían su expresión, de tal manera
que estas variaciones epigenéticas controlan la actividad
de los mismos. Es la herencia de patrones de expresión de
genes que no vienen determinados por la secuencia genética
(la cadena de pares de bases del ADN de cada individuo).
El mecanismo epigenético por excelencia es la metilación
del ADN. La epigenética está implicada en numerosas
enfermedades, pero es en el cáncer donde se han realizado
el mayor número de estudios de investigación. Mediante este
estudio, realizado por el grupo de Esteller, se han caracterizado
los perfiles de metilación del ADN en tejidos normales
procedentes de personas de diferentes edades, y en tejidos
asociados a determinadas patologías, fundamentalmente el
cáncer. La conclusión principal de este estudio es la existencia
de diferentes perfiles de metilación en relación a la mayoría
de los casos estudiados, siendo el cáncer la patología donde
se han observado cambios epigenéticos más extremos. El
estudio demuestra que todos los tumores humanos sufren la
inactivación epigenética de genes protectores del cáncer, y
además, la célula tumoral pierde su memoria epigenética y no
recuerda de qué tejido sano formaba parte. 
La Fundación de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV) ha puesto en marcha un autobús
itinerante donde unos especialistas analizarán, de forma gratuita, los lunares de las personas que lo deseen. José Carlos Moreno,
presidente de la AEDV, explica que para prevenir la aparición del melanoma (la variedad más grave de cáncer de piel), un autobús
recorrerá diferentes ciudades españolas con un equipo de dermatólogos que analizará los lunares ‘de riesgo’ de las personas que
se acerquen. El melanoma es un tipo de cáncer cutáneo más grave que los cánceres de células basales o escamosas, que son
más frecuentes. Si bien el melanoma tiene un menor grado de incidencia que otros tipos de cáncer de piel, presenta el mayor índice
de mortalidad y es responsable del 75% de las muertes por cáncer de piel. Para prevenir el melanoma, es importante examinar la piel
de forma regular y familiarizarse con los lunares para poder identificar mejor los cambios. Existe un mayor riesgo de que los lunares
presentes al nacer y los lunares atípicos se vuelvan malignos. Reconocer los cambios en los lunares siguiendo las normas del ABCD
es crucial en la detección del melanoma maligno en sus etapas tempranas. (A: asimetría; B: bordes irregulares; C: color irregular; D:
diámetro superior a 6 mm). Los melanomas varían considerablemente de apariencia. Algunos melanomas pueden mostrar todas las
características ABCD, mientras que otros únicamente muestran cambios en una o dos características. 
Fernandez AF, Assenov Y, Martin-Subero J et al. Genome
Res 2011. doi:10.1101/gr.119867.110.
http://www.aedv.es/euromelanoma/
Identificados 6 genes que
regulan la progresión del VIH
El equipo de científicos del Instituto de Investigación del SIDA
(IrsiCaixa) y del Hospital Universitario de Lausanne (Suiza)
ha desarrollado una investigación que analiza el genoma
de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). Según este estudio, los genes CASP1, CD38,
LAG3, TNFSF13B, SOCS1, y EEF1D están implicados en la
progresión rápida de la infección. Además, se compararon
estos resultados genéticos con modelos paralelos de
infección del virus de inmunodeficiencia de los simios (VIS)
en primates no humanos. Este trabajo abre una nueva línea
de investigación dentro del proyecto de desarrollo de la
vacuna del SIDA HIVACAT. 
Rotger M, Dalmau J, Rauch A et al. J Clin Invest 2011;
121:2391-400.
47º Congreso Anual de la
Sociedad Americana de Oncología Médica
Entre los días 3 y 7 de junio de 2011, casi 30.000 oncólogos se han reunido en Chicago con motivo del
Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Médica ((American Society of Clinical Oncology,
ASCO). Este congreso está considerado como el más importante del mundo en su especialidad.
ASCO
A lo largo de estos cinco días, se presentaron los últimos avances en la investigación, la prevención y el
tratamiento del cáncer en sus múltiples facetas, destacando un estudio sobre un régimen experimental
para los tumores sólidos que ha demostrado tener potencial terapéutico, y los resultados finales de un
ensayo de fase I de un régimen prometedor contra el cáncer de páncreas. A destacar también fue el
estudio realizado por los doctores Goss, Ingle, Ales-Martínez et al en el que se comprobó que el exemestano puede reducir en un 65%
el riesgo de desarrollar cáncer de mama en las mujeres postmenopáusicas, con unos efectos secundarios mínimos. 
http://chicago2011.asco.org/
Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez J et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr LBA504)
Colitis ulcerosa
La colitis ulcerosa (UC) es una enfermedad crónica inflamatoria del intestino cuya etiología sigue siendo desconocida. Su patogénesis
involucra la ruptura de la homeostasis presente en la mucosa intestinal, debida probablemente a factores genéticos que son los
causantes de una comunicación errónea entre la flora intestinal y el sistema inmunitario allí presente. Diferentes citoquinas, que
representan unos componentes esenciales de la respuesta inmunológica, han sido observadas en las fases inflamatorias activas
y crónicas de la UC. Estudios recientes han identificado algunos
sistemas de citoquinas que se encuentran muy activados en las
mucosas intestinales de los pacientes con UC, y han relacionado
su presencia con la patogénesis de esta enfermedad. La
La caracterización genética de mutaciones en el gen EGFR
presencia de IL-13, TNF e IL-33 y sus receptores en la UC ha
y en otros que alteran su expresión (FAS, NFKB, PIK3CA)
PIK3CA
sido observada en numerosos pacientes, sugiriendo por un
permiten determinar la eficacia de Gefitinib y Erlotinib en el
lado la posibilidad de utilizar estos biomarcadores proteómicos
tratamiento del cáncer de pulmón. 
para comprobar el estado de la enfermedad, y por otro lado se
puede pensar en la posibilidad de desarrollar nuevos fármacos
Bivona TG, Hieronymus H, Parker J et al. Nature 2011;
que específicamente podrán neutralizar los mecanismos
471:523-6.
inflamatorios presentes en la UC.
Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Sci Transl
Med 2011; 3:75ra26.
Bamias G, Kaltsa G, Ladas SD. Discov Med 2011; 11:459-67.
Genética, fármacos y cáncer
Exploración clínica de las
imágenes de depósito de
amiloide en la enfermedad
de Alzheimer
La hipótesis de que el depósito de amiloide es la principal
causa de la enfermedad de Alzheimer (EA) es apoyada por
los resultados en modelos animales transgénicos y constituye
la base de los ensayos clínicos de agentes anti-amiloide.
Según esta teoría, la deposición de amiloide provoca graves
daños a las neuronas muchos años antes de la aparición de
la demencia a través de una cadena de efectos posteriores.
Esta hipótesis, sin embargo, todavía no se ha comprobado
directamente en seres humanos debido a la posibilidad muy
limitada de diagnóstico de la deposición de amiloide in vivo, lo
cual hasta hace poco requería una biopsia cerebral o estudios
PET con ciclotrón in situ y de laboratorio de radioquímica.
Por otra parte, un diagnóstico clínico de EA exige que los
pacientes ya presenten demencia, y en ese momento
cualquier tratamiento eficaz para reducir la deposición de
amiloide será probablemente demasiado tarde.
Recientemente se han desarrollado los marcadores radioactivos
18F de depósitos de amiloide flutemetamol, florbetapir
y florbetaben para el PET; actualmente están en fase de
ensayos clínicos para determinar si pueden ser utilizados para
visualizar con precisión imágenes de proteína amiloide fibrilar
y para distinguir los pacientes con EA de controles normales
y aquellos con otras enfermedades que causan demencia.
También podrían utilizarse como biomarcadores para predecir
el desarrollo de la EA antes de la aparición de la demencia y
para evaluar el efecto de la terapia anti-amiloide. Resultados
negativos de amiloide indican ausencia de EA con un alto nivel
de precisión, pero en ancianos sanos podría haber resultados
positivos de amiloide, por lo que su valor predictivo de forma
aislada no está muy claro. En un estudio en fase 3 con
florbetapir se ha visto una estrecha relación entre imágenes
amiloide in vivo y hallazgos histopatológicos post-mortem.
¿Adónde llevan estos resultados preliminares? Los estudios
terapéuticos de agentes anti-amiloide que incluyen marcadores
de amiloide como marcadores biológicos se espera sean útiles
para el desarrollo de fármacos y para aclarar la relación entre
la eliminación de amiloide y los efectos clínicos. Una vez
que los marcadores 18F estén disponibles para uso clínico,
serán necesarios grandes estudios longitudinales para
aclarar su poder diagnóstico y pronóstico en relación con la
edad, factores de riesgo, y los subtipos de la enfermedad de
Alzheimer. En última instancia, estos marcadores se espera
que aclaren el papel fisiopatológico de amiloide en la EA y que
contribuyan al desarrollo de nuevos tratamientos.
Herholz K, Ebmeier K. Lancet Neurol. 2011 Jul;10(7):667-70.
Julio 2011
93
noticias EuroEspes
El Dr. Cacabelos pronunció
la conferencia inaugural del
VII Congreso Internacional
de Nutrición, Alimentación y
Dietética
El Director General del Centro de Investigación Biomédica
EuroEspes participó en la inauguración de la séptima edición
del Congreso Internacional de Nutrición, Alimentación y
Dietética, con una conferencia titulada “Nutrigenómica y
farmacogenómica: de la teoría a la práctica” dentro de las
XV Jornadas Nacionales de Nutrición Práctica celebradas
durante los días 30 y 31 de marzo y 1 de abril en la Facultad
de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.
EuroEspes Biotecnología
participa en el proyecto MAREX
La filial biotecnológica de EuroEspes, Ebiotec, participa
en el proyecto comunitario MAREX (Exploración de los
recursos marinos en busca de compuestos bioactivos:
del descubrimiento a la producción sostenible y las
aplicaciones industriales
industriales), cuyo objetivo es la búsqueda
de sustancias biológicamente activas en organismos
marinos que se puedan utilizar como base de productos
farmacéuticos. Esta iniciativa ha recibido una concesión
de 6 millones de euros dentro del contexto “Alimentos,
agricultura y pesca, y biotecnología”, perteneciente al
VII Programa Marco para recopilar, aislar y clasificar
organismos marinos como anémonas, tunicados y micro y
macroalgas de los mares Mediterráneo, Báltico y Arábigo y
de los océanos Atlántico, Pacífico e Índico. El responsable
del proyecto en Ebiotec es el Dr. Valter Lombardi, jefe del
Departamento de Biotecnología Aplicada.
EuroEspes firmó un convenio de
colaboración con el Círculo de
Empresarios de Galicia
Programa para la detección
precoz de la enfermedad de
Alzheimer
A finales de mayo el Centro Médico EuroEspes y el Círculo
de Empresarios de Galicia-Club Financiero de Vigo (CFV)
firmaron un convenio de colaboración por el que el CIBE
prestará sus servicios médicos, sociales y de investigación
a los socios del CFV.
Se harán reconocimientos médicos con carácter predictivo
y preventivo mediante el desarrollo de los protocolos
recogidos en el Programa de Prevención del Riesgo
Cerebral y Genético.
El doctor Álvarez, Jefe del Departamento de Farmacología
Clínica y Experimental del Centro Médico EuroEspes,
explicó durante unas jornadas dedicadas a “La atención
al paciente con daño cerebral
cerebral” celebradas en el Balneario
de Guitiriz (Lugo) el nuevo programa puesto en marcha
por el CIBE para la detección y el tratamiento precoz
de la enfermedad de Alzheimer, dirigido a personas con
problemas de memoria: PROMEMORIA.
Ramón Cacabelos destacó la
importante presencia de cuatro
categorías de genes en los
trastornos del Sistema Nervioso
Central
El doctor Ramón Cacabelos, presidente de EuroEspes,
participó en el simposio: “Medicina personalizada en
trastornos psiquiátricos: Nuevos caminos hacia la
farmacogenómica”, en el transcurso del X Congreso
Mundial de Psiquiatría Biológica, celebrado en Praga en
el mes de junio pasado, con la conferencia “Genómica y
farmacogenómica funcional de los trastornos del Sistema
Nervioso Central
Central”, donde destacó la importancia de cuatro
categorías de genes en los trastornos que afectan al
Sistema Nervioso Central: los genes pleiotrópicos, genes
de trastornos específicos, genes involucrados en el
metabolismo de fármacos y los genes asociados con el
mecanismo de acción de medicamentos específicos.
EuroEspes cotiza en el Mercado
Alternativo Bursátil desde el día
16 de febrero
El MAB ya tiene un nuevo inquilino: EuroEspes. Debutó en el
Mercado Alternativo Bursátil el pasado 16 de febrero. El precio
de salida de sus títulos se situó en los 2,80 euros, con un free
float un poco superior al 2% de su capital. La capitalización
de la compañía a precio de salida superó los 15 millones de
euros, lo cual situó el valor de la misma en un rango muy
atractivo.
EuroEspes se convirtió así en la decimotercera entidad
en cotizar en este mercado diseñado para empresas
en expansión. Un debut que coincidió además con el
vigésimo aniversario de la fundación de EuroEspes, motivo
por el cual se contó en la inauguración con el apoyo del
político gallego Manuel Fraga, que inauguró el Centro de
Investigación Biomédica EuroEspes el 15 de Diciembre de
1995. Al acto de ingreso en el MAB asistieron el Presidente
del MAB, D. Antonio Giralt Serra, el Director General,
D. Jesús González Nieto-Márquez, Directivos, Accionistas,
Personal de EuroEspes y un selecto colectivo de pacientes
y personas vinculadas a la actividad médica y científica del
grupo.
Tras el tradicional toque de campana, el presidente del Grupo
EuroEspes, Ramón Cacabelos, explicó que el objetivo de entrar
en el MAB es “participar en un nuevo proyecto” (como es este
mercado), y “continuar con el proceso de internacionalización
y crecimiento, que lleve a la compañía en los próximos años a
situarse en la élite de la biotecnología europea”.
EuroEspes consolida su proceso
de reestructuración
EuroEspes participa en el Acto
de Clausura del Programa de
Formación Continuada para
Farmacéuticos
El presidente de EuroEspes, el doctor Ramón Cacabelos,
dio la conferencia de clausura del Programa de Formación
Continuada para Farmacéuticos para el curso 2010/2011,
que se celebró a principios de junio en Barcelona. Dicha
conferencia llevaba por título: “Medicina Genómica y
Personalización del Tratamiento Farmacológico”.
En esta ponencia, el presidente de EuroEspes relató
la experiencia de EuroEspes, centro pionero en
farmacogenómica y responsable del lanzamiento de
un documento genético único para personalizar el
tratamiento farmacológico: la Tarjeta Farmacogenética,
que se comercializa en todo el mundo y cuyo objetivo es
dar solución a muchos de los problemas causados por
una prescripción generalizada con criterios diferenciales
adaptados a las características genómicas individuales. La
Tarjeta Farmacogenética EuroEspes lleva el perfil genómico
de su titular, para adecuar el tipo de medicación y su dosis
al perfil del mismo.
La Junta General de Accionistas de EuroEspes, celebrada
el día 22 de junio en la sede de la compañía en Bergondo
(A Coruña), aprobó las cuentas del ejercicio pasado, que
reflejan un incremento del beneficio neto del Grupo del
169% en relación al año 2009.
Con un importe neto de la cifra de negocios situado en
los 3,33 millones de euros, los resultados suponen un
aumento de más del 5% respecto al año anterior.
Estas cifras son la consecuencia de una política de
control de gasto riguroso llevada a cabo por EuroEspes,
una estrategia que ha permitido absorber el proceso
de reestructuración diseñado en el ejercicio 2008 y ha
ayudado a generar, si cabe, una mayor fortaleza en el
balance.
La empresa pretende seguir reforzando su posición
financiera en los próximos ejercicios, a pesar de la situación
de crisis que atraviesa la economía mundial.
Pharmacogenomics
of Metabolic(el
Disease
Res
Sacra Consilium
buen consejo no tiene precio)
por Ramón
Cacabelos
[email protected]
Consejos a un Presidente
A
lgo grave está pasando en la sociedad, cuando para el común
de los mortales sus dirigentes
políticos se convierten en un
problema prevalente. La corrupción, el
descrédito, la mediocridad, la farsa continua, la escenografía de la confrontación, el
maniqueísmo interesado, la judicialización
de la vida pública, la falta de compromiso,
la indolencia ante las necesidades de la población, la infestación mediática, la incapacidad para generar crecimiento y prosperidad, la pleitesía al poder oculto del dinero
o el esperpento ideológico de los extremos,
son elementos suficientes para que una sociedad informada interiorice el desencanto
y surjan los apáticos convencidos, los antisistema, los indignados del movimiento 15M, los parados por interés (una ofensa a los
parados por obligación), los oportunistas,
los especuladores, los voyeuristas políticos,
los opinadores a sueldo y los redentores de
la patria, todos carentes de atractivo para la
sociedad civil.
No ponga su palabra en
boca de quien no sabe
hablar ni su pluma en
manos de quien no sabe
escribir
En mis años de carrera en la Facultad de
Medicina de la Universidad de Oviedo, con
Franco moribundo y la predemocracia en
germen, un ilustre amigo mío, Notario de
Guipúzcoa, me dijo que “la política es el arte
de la mentira”. A aquella generación ansiosa
de libertad, sedienta de participación en la
vida pública, nos costaba trabajo creer que
aquello que perseguíamos, bajo el velo de una
democracia incipiente, pudiera ser mentira.
Tres décadas después, con bastantes miles de
kilómetros a cuestas en diferentes países, y el
panorama político del ruedo ibérico actual,
me asalta la misma incertidumbre que pulula en la mente de muchos ciudadanos. El
96
descontento en política no es nuevo; quizá
haya sido un motor evolutivo en los avatares
de la historia; un acicate para el cambio social, que se agudiza en momentos de crisis.
Pensadores y políticos de oficio nos han dejado guindas embalsamadas que acreditan
la mala reputación de la casta dirigente. Sir
Winston Churchill decía que “un buen político es aquel que, tras haber sido comprado,
sigue siendo comprable”. Para Noel Clarasó,
“la política es el arte de obtener dinero de
los ricos y votos de los pobres, con el fin de
proteger a los unos de los otros”. El propio
Nikita Kruschev afirmaba que “los políticos
son todos iguales; prometen construir puentes incluso donde no hay ríos”. En la misma
dirección apuntaba Gustave Le Bon: “Uno
de los hábitos más peligrosos de los políticos mediocres es prometer lo que saben que
no pueden cumplir”. El gran Montesquieu
tenía claro que “la corrupción raras veces comienza por el pueblo”. Napoleón solía decir
en sus círculos más próximos que “la política
es un lupanar en el que las putas son bastante feas”. William M. Ramsay aconsejaba:
“vota a quien menos te prometa; será quien
menos te decepcione”. El sesudo Bertrand
Russell llegó a decir que “los científicos se
esfuerzan por hacer posible lo imposible; los
políticos, por hacer lo posible imposible”. Al
extremista Friedrich Nietzsche no le sonrojó decir que “la política es un trabajo para
cerebros mediocres”. Y el sarcástico George Bernard Shaw nos dejó la ironía de que
“no es cierto que el poder corrompa, es que
hay políticos que corrompen al poder”. Por
lo tanto, el hastío y la decepción vienen de
lejos. Esta podredumbre es añeja, como la
sentencia cáustica de Jean-Lucien Arreat: “Si
en la república de las plantas existiera el sufragio universal, las ortigas desterrarían a las
rosas y a los lirios”.
A falta de un nuevo orden social, de un nuevo modelo de gestión de lo público, y de un
sistema económico equilibrado, nos queda
el recurso a la reflexión y la apelación a una
regeneración moral de los líderes políticos,
con la denuncia responsable de quien otorga el poder y autoriza al gobierno a través
de los comicios electorales. De ahí la pertinencia de estos “consejos a un presidente”,
aún a sabiendas de que quien realmente los
necesita los despreciará y hará caso omiso,
porque todo tonto bautizado por las urnas
pierde repentinamente la capacidad de escuchar y ver, le asalta un síndrome de locuacidad verborreica y una esquizotimia deísta
que le lleva a creerse lo que no es y a convencerse de que lo que dice tiene sentido,
aunque sea una estupidez. Esta enfermedad
del homo politicus de Aristóteles representa una grave transgresión del código moral
que debe guiar a todo buen político.
Por lo tanto, Presidente (en proyecto o en
decadencia, o político santificado por las
urnas en el altar del poder), permítame dedicarle unas líneas con el ánimo de poner
en su conocimiento lo que los mortales, sin
cetro ni corona, esperamos de nuestros líderes, de aquellos en cuyas manos depositamos
lo que es nuestro.
Lo primero que tiene que tener un político
es conciencia de servicio. Está donde está
para servir a quien le ha votado y a quien
no le ha votado. Ud. es presidente de todos,
no sólo de sus acólitos. Ud. nos representa
a todos y de Ud. esperamos espíritu de servicio, ejemplaridad, honestidad, austeridad,
liderazgo y eficacia. Enrique Tierno Galván
dijo que “el triunfo político es la suma del
sentido común y la capacidad de liderazgo”.
La ejemplaridad emana de un profundo
sentido moral. Immanuel Kant decía: “Todos somos iguales ante el deber moral”.
Para Juvenal “el primer castigo del culpable
es que no podrá jamás ser absuelto por el
tribunal de su conciencia” (si la tiene). Según Blaise Pascal “la conciencia es el mejor libro de moral que tenemos” (revise su
biblioteca, Presidente). Ud. ha elegido un
camino que le aboca a luchar por una sociedad mejor. El objetivo es loable; el destino
incierto. Está sometido al capricho de muchas vicisitudes, variables incontrolables y
factores ajenos a su capacidad de maniobra,
aunque el elemento principal es Ud. mismo
y el digno ejercicio de su cargo. Asumida la
idiosincrasia de la condición humana y la
perversión de los maniqueísmos políticos,
un cambio social exige una elevación de estándares, principalmente en el plano moral,
en la educación, en el equilibrio de las rela
relaciones humanas y en el saneamiento de las
estructuras de poder para que tenga cabida
un nuevo orden programático. “Todo está
perdido cuando los malos sirven de ejemplo
y los buenos de mofa”, decía Demócrates.
Tenga cuidado con quien se alía, a quien
vende su alma, con quien fabula, en quien
deposita su confianza, con quien duerme,
a quien designa para puestos clave, a quien
contrata para asesorarle. Los gobernantes
más ilustres han tenido círculos pequeños
y horizontes externos amplios. Cúidese de
los que dicen “amén” a todo y se pasan la
vida alimentando su egolatría, para comprar
sus favores; serán los primeros en apuñalarle
por la espalda; serán los primeros en abandonarle cuando no puedan disfrutar de sus
victorias. Nunca les crea del todo. A ellos no
les interesa que Ud. encuentre nuevas compañías, escuche nuevas voces, le nutran de
nuevas ideas o le enciendan luces de futuro.
Muchas cosas y personas que a Ud. podrían
beneficiarle serían un atentado contra los
que han montado la tienda a la sombra de
su figura. Agudice el sentido ante los ecos lejanos. Escuche a los distantes. La equidistancia política e ideológica es como un telescopio con gran angular que permite ver lo que
no quieren mirar sus termitas. Vea sin mirar
y escuche sin oír. Los equidistantes debieran
ser como un fulcro en su balanza, como un
referente de equidad. No desprecie a los
neutros, a los que no piden nada, a los que
no rinden pleitesía, a los que respetan el
silencio, a los que tienen sentido de estado
creando futuro con su trabajo, a los que no
se esconden en las ideologías, a los que cultivan la simiente de la sabiduría (aunque no
piensen como Ud., aunque le aconsejen que
los ignore). Le serán más útiles que los dog
dogmáticos babosos que viven del favor ajeno y
de la concupiscencia. Rodéese de los meme
jores. Es imposible que una sola persona
sea capaz de abarcar
todos los frentes de
la vida pública o enen
tender con suficiencia
los diversos problemas
que afectan a la sociesocie
dad. Necesita tener a su
lado el complemento
perfecto, el símbolo de
la fidelidad, las mejores
cabezas, los más adustos,
los más innovadores, los
menos
influenciables
ante los cantos de sirena
de la tentación, los más va
valientes, los que se visten por la
mañana con el traje del deber y
se ponen por la noche el pijama
de la responsabilidad, los que dan testimonio con su vida y no con su lengua. En su
corte (o cortijo) se infiltrarán oportunistas y
aprovechados, supervivientes camaleónicos
que han flirteado con sus predecesores en
beneficio propio. Esté prevenido frente a los
que sirven (o han servido) a varios señores.
En las alcantarillas de palacio se esconden
harpías que sólo aspiran a verle pasar, a que
llegue el siguiente, instalados en el inmovilismo de lo vitalicio. Burócratas y tecnócratas
son máquinas expendedoras de servicios en
el aparato de la administración para quienes Ud. es sólo un inquilino temporal. Decía Manuel Fraga Iribarne que “en política
todas las victorias son efímeras, y todas las
derrotas son provisionales”; pero el subsuelo
del poder está sembrado de minas colocadas
por los permanentes, por los que tiran la piedra y esconden la mano, por los que ocultan
su rostro tras las cortinas del cargo, sin exponerse, por los que compran voluntades, por
los que engrasan la máquina de la locomotora tributaria, por los que están acostumbrados a mandar a la infantería ladera abajo
mientras ellos se escudan en guarniciones
de la colina; todos ellos buscarán en Ud. un
caudillo utilizable o un caudillo mutilado. La
frescura está en el exterior, Presidente; no
en las estancias lúgubres de la corte, donde
conspiran aquellos a los que nunca debiera
dar crédito para no caer como una mosca en
su telaraña. Mire hacia afuera. El éxito está
en el horizonte de las ideas. “No pensar más
que en sí mismo y en el presente es un error
en política”, decía Jean de La Bruyère. Un
gran hombre de estado, como Otto von Bismarck, fue quien delineó la frontera entre
el político y el estadista: “El político piensa
en la próxima elección; el estadista, en la
próxima generación”. Los inútiles a los que
alimenta con su victoria electoral no pueden
ayudarle a pensar como un hombre de
estado porque ellos viven la prepre
ocupación del momento,
centrados en su
propia super
supervivencia, con
la mirada fija
en la próxima
confrontación
electoral. Para
ellos el futuro
es sólo presenpresen
te. Cuando Ud.
se vaya, ellos dede
jarán de existir y
nadie les echará
de menos; pero
a Ud. le juzgará
la historia, para bien o
para mal. Abra la ventana y resres
pire aire fresco no infectado por la ideología
o el vicio de la conveniencia. Si desea que la
historia le respete, salga de la ciénaga en la
que se instala el poder. El líder está condenado a la soledad si quiere conservar su pureza; tiene que saber nadar en mar abierto,
cabalgar por el campo verde ajeno a la contaminación orgánica, beber del manantial
de la sabiduría, y descansar sobre el pecho
de las ninfas impolutas.
Un hombre de honor es aquel al que reconocen por el cumplimiento de su palabra.
Decía Aldous Huxley que “cuanto más siniestros son los designios de un político,
más estentórea se hace la nobleza de su lenguaje”. Tome ejemplo de Abraham Lincoln,
entre cuyos pensamientos había uno que
rezaba: “Hay momentos en la vida de todo
político en que lo mejor que puede hacerse
es no despegar los labios”. La gente llana, la
gente de buen corazón, detesta oírle hablar
mal de sus adversarios, hacer promesas incumplibles, profetizar éxitos de calamidad,
abusar de la desgracia para obtener venta
ventajas, primar el descompromiso, justificar la
inconsecuencia, subirse al potro del verbo
para esconder su debilidad; lo que la gente
quiere es que hable el líder, el ser humano
Hoy el mundo no es
de izquierdas ni de
derechas, sino de los
que tienen de más y de
los que tienen menos;
un desequilibrio estable
que pocos quieren
cambiar
comprometido, el capaz de penetrar en el
corazón de sus paisanos para explicarles sus
ideas, su forma de hacer frente a la realidad
económica, social, laboral, educativa, sanita
sanitaria, industrial, judicial e internacional de la
gran aldea global en la que vivimos. Decía
Dwight W. Morrow que “si un partido político se atribuye el mérito de la lluvia, no debe
extrañarse de que sus adversarios lo hagan
culpable de la sequía”. Alexander Pope afir
afirmaba que “un partido es la locura de muchos en beneficio de unos pocos”. Pero Ud.
ya es Presidente, mucho más que un líder
sectario; ya no toca hostigar, remover el lodo
de la charca preelectoral, enardecer
Julio 2011
97
Consejos a un Presidente
a sus huestes. A Ud. le corresponde ahora
apacentar a un rebaño que desea confiar
en su pastor. Tiene que saber ahuyentar a
los lobos y a las alimañas. Tiene que saber
conducir, proteger, administrar, instruir, y
ejemplarizar. Todavía quedan ingenuos que,
en el silencio de la noche, en una conversa
conversación fraternal, en el secreto de una oración,
o en el mensaje a un hijo, piensan que detrás de un político es posible la existencia
de un hombre honrado, aunque al segundo
convengan con Max Weber que “quien hace
política pacta con los poderes diabólicos que
acechan a todo poder”.
Seis honrados
servidores me
enseñaron cuanto sé;
sus nombres son cómo,
cuándo, dónde, qué,
quién y por qué
Rudyard Kipling
Al estilo de Rudyard Kipling, trate al éxito y
al fracaso de igual forma, y recuerde aquello
de: “Seis honrados servidores me enseñaron
cuanto sé; sus nombres son cómo, cuándo,
dónde, qué, quién y por qué”. Valore a las
personas por lo que son más que por lo que
tienen o por lo que le han dado. Un ciuda
ciudadano no es un voto; es un ser humano que
deposita su confianza en Ud., que paga su
sueldo y el de sus colaboradores con sus impuestos, que a cambio le pide responsabilidad y eficacia. Un país no es un cardumen
de peces asustados a los que se les bombar
bombardea con consignas para que caigan en la red
de sus promesas. Un país es el mar; y Ud.,
como mucho, es un simple pescador que
vive de lo que el mar quiera darle.
Adórnese de virtud para cosechar bondad,
comprensión y respaldo a sus decisiones.
Mantenga la confianza siempre un peldaño
por encima de la suspicacia. No ponga su pa
palabra en boca de quien no sabe hablar ni su
pluma en manos de quien no sabe escribir.
Predique con el ejemplo y cobre con la misma moneda con la que paga. No use su posición de privilegio para ofender, desterrar,
arruinar, destruir o exterminar. No prohíba,
Presidente; eduque, conciencie, sensibilice;
pero no prohíba. Las políticas punitivas son
propias de los que para gobernar necesitan
del castigo y la fuerza con el fin de imponer
sus ideas. Controle a sus perros para que
98
no muerdan la mano de quien les da de comer. No judicialice la política ni politice la
justicia; ambos vicios generan descrédito y
conducen al ostracismo (ganado a pulso por
jueces y políticos). No caiga en la tentación
de llevar a los tribunales a sus enemigos o a
aquellos que no comulgan con sus preceptos, para desacreditarlos y destruirlos; tarde
o temprano le pasarán por el filo de la misma espada.
Un Presidente tiene que ser valiente, firme
y convincente en sus decisiones, sin renunciar nunca a la flexibilidad de la inteligencia.
Necesitamos dar contenido y credibilidad a
esta democracia pusilánime y sindicada, en
la que se educa sin autoridad, en la que se
convive y cohabita con el terrorismo, en la
que no se vota a las personas sino a la mascarada de los partidos, en la que las minorías condicionan decisiones de estado con
fórmulas de chantaje, en la que la justicia
practica una independencia controlada (y
cómplice), en la que todos los ciudadanos
no son iguales ni ante la ley ni ante las instituciones, en la que se busca el trabajo fácil
y descomprometido, en la que se prefiere la
beneficencia al premio por el esfuerzo, en
la que cualquiera puede acusar sin pruebas,
en la que se practican juicios mediáticos pa
paralelos a diario para dañar la reputación del
adversario, en la que se vive en bandos, en la
que se desentierra a los muertos en función
del color de su boina, en la que la confronconfron
tación ha suplantado a la cooperación, en la
que 17 reinos de Taifas han despedazado la
unidad nacional.
Regenerar la vida política equivale a pretenpreten
der modificar la condición humana. Nos
enfrentamos a una utopía. Hoy el mundo
no es de izquierdas ni de derechas, sino de
los que tienen de más y de los que tienen
menos; un desequilibrio estable que pocos
quieren cambiar. Sea utópico hasta donde
la razón y la equidad se lo permitan. MuéMué
vase al filo de lo imposible para conseguir
lo posible. Alíese con el conocimiento cuancuan
do tenga que diseñar la estrategia. Súbase al
tren del progreso, en el que viajan los que
creen que una sociedad avanza cuando el
bienestar compromete a la mayoría. Sacúda
Sacúdase los complejos para cambiar la historia, si
desea que algún día la historia le respete y
reconozca.
El poder en exceso intoxica, Presidente.
Lo importante de su historia personal no
es como empieza sino como acaba. Lo nor
normal es que emerja con laureles y acabe con
cenizas, como ha ocurrido con todos los
presidentes de la Hispania democrática, inin
misericorde con todos sus líderes. No olvide
que los mortales sufren amnesia para pagar
el éxito ajeno y tienen una memoria prodigiosa para cobrar la venganza. El pobre está
curtido en la paciencia, en el sufrimiento, en
la espera. La dureza de la vida nos ha pulido
las aristas y nos ha hecho tan simples que
creemos que a todo cerdo le llega su San
Martín. Cuide su siembra para no cosechar
desprecio y olvido cuando empiece la caída.
Y en ese momento, sepa retirarse a tiempo,
con honor, con dignidad, con la elegancia
de los espíritus grandes. No se aferre al mástil de un barco que se hunde. No se arrastre
entre los escombros de un edificio derruido.
Que no se le vea buscando residuos en los
contenedores de basura.
Es obvio que la Sofocracia de Platón (el gobierno de los sabios) no está de moda; en
realidad, nunca lo estuvo, salvo en tiempos
de Pericles, el primer ciudadano de Atenas,
como lo definía Tucídides; y aún el propio
Pericles, quizá el más honorable gobernante de la meritoria democracia griega, tuvo
que sufrir la ingratitud de su tiempo. El
gobernante y el genio viven siempre bajo la
espada de Damocles; no se puede satisfacer
a todos; seguidores y detractores son bandos
separados por una línea visceral; la gloria es
efímera, como la flor de sakura en la filosofiloso
fía samurái. La única recompensa del líder
puro es la tranquilidad de su conciencia; el
reconocimiento lo dará el tiempo, cuando
el coro de los eunucos entonen odas a su féretro o cuando algún anónimo agradecido
ponga flores sobre la lápida de su tumba.
Antes de que todo esto ocurra, llegará el
otoño de la vida. Espero que con la caída de
la hoja, libre de complejos megalómanos,
en un arrebato de humildad, despojado de
todo hábito regio, tenga ocasión de valorar
el pensamiento noble que vuela en esta brisa
distante. Pero ya será tarde…
FUNDACIÓN EUROESPES
FORMACIÓN CONTINUADA
LIDERANDO A TRAVÉS DEL CONOCIMIENTO
EDUCACIÓN - CIENCIA - PROGRESO - FUTURO
Fundación EuroEspes - EuroEspes Foundation - Santa Marta de Babío s/n, 15165 Bergondo, Coruña, Spain
[T] +34 981 780 505 [F] +34 981 780 511 www.fundacioneuroespes.org - [email protected]
EUROESPES
FUNDACIÓN
THE WORLD GUIDE
FOR DRUG USE AND PHARMACOGENOMICS
Coming in 2011 !!!
More Information: www.wgpgx.com
THE ESSENTIAL GUIDE TO PHARMACOGENOMICS FOR MEDICAL PRACTICE