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CONTROL GLUCÉMICO EN PACIENTES DIABÉTICOS HOSPITALIZADOS.
COMPARACION ENTRE INSULINAS HUMANAS Y ANÁLOGOS DE INSULINA EN
ESQUEMAS BASAL-BOLOS
1.-Elvio
Bueno
2.-Aldo Ojeda, 3.- Shirley Alsina, 4.-Sandra Samudio, 5.- Lorenzo
González, 6.- Aldo Benitez, 7.-Dra. Jazmin Vera, 8.-Mirta Cáceres, 9.-Rocio Argüello, 10.Fabiola Viveros, 11.- Gladys Castro 12.-Rafael Figueredo, 13.-Fabiola Romero, 14.Francisco Santacruz, 15.-Gloria Echagüe, 16.-Alejandrina Ramírez.
1.- Profesor Asistente. Jefe del Departamento de Diabetes y Endocrinología. Segunda Cátedra de Clínica
Médica. Universidad Nacional (UNA)
2. -Coordinador de Residentes e Internos. Segunda Cátedra de Clínica Médica.
3. -Médico Agregado. Segunda Cátedra de Clínica Médica. (Hospital de Clínicas)
4. - Médico Agregado. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas
5. - Médico Agregado. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas
6. -Profesor Adjunto. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas
7. - Profesor Titular. Jefe del Servicio de la Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. ) (UNA)
8.- Medico Agregado. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas
9.- Licenciada en nutrición. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de
Clínicas
10. -Licenciada en nutrición. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de
Clínicas.
11. -Licenciada en nutrición. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de
Clínicas
12.-Profesor Titular. Jefe Del Departamento de Nutrición de la Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital
de Clínicas. ) (UNA)
13.- Médica. Jefe del Departamento de Diabetes y Endocrinología de la Primera Cátedra de Clínica Médica.
Hospital de Clínicas.
14.-Profesor Titular. Jefe de Servicio de la Primera Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. (UNA)
15.-Bioquímica. Jefe del Departamento de Análisis Clínicos del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la
Salud (IICS)(UNA)
16.- Bioquímica. Departamento de Análisis Clínicos del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud
(IICS)(UNA)
Para correspondencia al Prof. Dr. Elvio Bueno. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. Dr.
Montero y Lagerenza.
Asunción-Paraguay. Teléfono: 59521420982. Correo electrónico:
[email protected]
La industria farmacéutica que colaboró en el trabajo no participó en el diseño del estudio, en la recolección
de datos, análisis, interpretación ni redacción del manuscrito.
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RESUME
Antecedentes, problemática a resolver y objetivo del estudio
La hiperglucemia es un factor de mal pronóstico en la evolución de los pacientes internados. Los esquemas
de tratamiento que contemplan la utilización precoz de insulina basal han demostrado ser efectivos en el
control de la misma. Este estudio que evaluó la eficacia y la seguridad de los análogos de insulina e insulinas
humanas en este tipo de protocolos.
Método utilizado
En un estudio controlado, abierto, 58 pacientes diabéticos con cuadros clínicos recibieron al azar, análogos de
insulina (Glargine/glulisine) o Insulinas humanas (NPH/Regular). Se evaluaron el promedio de glucemias
diarias y la cantidad de pacientes con hipoglucemia y la frecuencia de eventos de hipoglucemia en ambos
grupos de tratamiento.
Resultados
El control glucémico mejoró similarmente en ambos grupos, de una glucemia media de ingreso 278 +-67 y
237+-58 (p: 0,017) a una glucemia media después del primer día de 158,1+- 28,34 y 156+-44 en el grupo de
análogos y humanas respectivamente (p: 0,8). Una glucemia menor a140 mg/dl promedio antes de las
comidas se alcanzo en 75,9% y 72,4% respectivamente en cada brazo de intervención (p: 0,7). Durante el
tratamiento igual número de pacientes desarrollo hipoglucemias en cada grupo: 9 respectivamente (p: NS).
Hubieron 38 eventos hipoglucémicos, 16 en el grupo de análogos y 22 en el grupo de humanas (p: 0,38). Dos
eventos severos se observaron en el primer brazo y 5 en el segundo (p: NS)
1,7) Conclusiones
El tratamiento con régimen basal bolos fue igual de efectivo con los análogos de insulina utilizados y con las
insulina humanas. No hubo diferencias en el número de pacientes que desarrollo hipoglucemias, y aunque no
significativo, la distribución de los eventos fue mayor con las humanas
Palabras clave: Insulina, Diabetes, Hospitalización.
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GLYCEMIC CONTROL IN HOSPITALIZED DIABETIC PATIENTS. COMPARISON BETWEEN
HUMAN INSULINES AND INSULINE ANALOGS IN BASAL-BOLUS SCHEMES
Background, problems to solve and study objectives
Hyperglycemia is a factor of bad prognosis for the evolution of hospitalized patients. The treatment
schemes with early usage of basal insulin have proved been effective in the control of
hyperglycemia. There are few studies that evaluated comparatively the efficacy and safety of insulin
analogs and human insulins in this type of protocols. This study was designed with that objective.
Method
In an open and controlled study, 58 clinical patients with Type 2 diabetes, with basal glycemias
ranging from 140 to 400 mg/dl,
were randomly assigned to receive either insulin analogs
(Glargine/glulisine) or human insulins (NPH/Regular). The major differential evolutive variables
were daily mean glycemia, frequency of patients with hypoglycemia and hypoglycemia events in
both treatment groups.
Results
The glycemic control improved similarly in both groups from a mean basal glycemia of 278 ± 67
and 237 ± 58 (p: 0.017) to a mean glycemia after the first day of 158.1± 28.34 and 156 ± 44 in the
analogs and human groups respectively (p: 0.8). A glycemia lower than 140 mg/dl in average before
meals was reached in 75.9% and 72.4% respectively of each intervention arm (p: 0.7). During the
treatment, the same number of patients developed hypoglycemia in both groups: 9 (p: NS). There
were 38 hypoglycemic events, 16 in the analogs groups and 22 in the humans group (p: 0.38). Two
severe events were observed in the first arm and 5 in the second (p: NS)
Conclusions
The treatment with basal-bolus regimen with insulin analogs resulted in equivalent glycemia control
compared with the same regimen of human insulin. The number of patients that developed
hypoglycemia was equal in both arms, and though they were not significantly different, the
distribution and severity of events was higher in the second group.
KEY WORDS: Insulin, Diabetes, Hospitalization
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INTRODUCCION
La hiperglucemia durante una enfermedad médica o quirúrgica no es un simple fenómeno
reactivo. La misma, por si misma, altera una serie de variables fisiológicas que compromete
la capacidad de respuesta orgánica al estrés, constituyéndose en un marcador de mala
evolución clínica y de mortalidad tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos (CAPES
et al., 2000; ESTRADA et al., 2003; UMPIERREZ et al., 2002). Estudios observacionales,
incluyendo algunos nacionales, indican que en pacientes hospitalizados con enfermedades
críticas, la hiperglucemia se asocia con aumento del riesgo de complicaciones y mortalidad.
Ensayos prospectivos aleatorios en pacientes en estado crítico han demostrado que el
control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de fracaso multiorgánico, infecciones, y
mortalidad. La infusión de insulina seguida de un régimen subcutáneo multidosis mejoró el
pronóstico a corto y largo plazo de pacientes diabéticos con infarto agudo de miocardio,
resultando el estado metabólico al ingreso un importante marcador de riesgo de mortalidad
en estos pacientes (MALMBERG et al, 1995, 1997,1999). Por otro lado, la hiperglucemia
se relacionó con aumento del riesgo de muerte a corto y largo plazo, así como aumento de
los costos hospitalarios en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico (CAPES et
al., 2001; WILLIAMS et al., 2002). En un estudio, el tratamiento intensivo con insulina
manteniendo los niveles de glucemia menor a 110 mg. /dl, redujo la morbilidad y
mortalidad en pacientes quirúrgicos internados en unidades de terapia intensiva (VAN DEN
BERGHE et al., 2001). En un trabajo similar, realizado en pacientes en UTI pero internados
por patologías médicas, también se redujo la morbilidad sin disminuir la mortalidad
hospitalaria (VAN DEN BERGHE et al., 2006).
Pacientes diabéticos sometidos a cirugía mayor tienen mayor riesgo de infecciones, sobre
todo con hiperglucemias post-operatorias tempranas. Esta mayor tasa de infecciones
nosocomiales en pacientes diabéticos con mal control glucémico sugiere que la
hiperglucemia en sí puede ser un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la
infecciones (POMPOSELLI et al., 1998).
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El manejo eficaz de la hiperglucemia también se asocia con disminución de la duración de
la estadía en unidad de cuidados intensivos, estancia hospitalaria y del costo total de
hospitalización (SCHNIPPER et al., 2006).
La importancia de la hiperglucemia no se limita a los pacientes de cuidados intensivos,
sino también se aplica a los pacientes admitidos en salas generales de
tratamiento
quirúrgico y médico. En estos pacientes, su presencia se asocia con estadía hospitalaria
prolongada, infecciones, discapacidad luego del alta hospitalaria, y muerte (KITABCHI et
al., 2008; UMPIERREZ et al., 2006). En un estudio de 1886 pacientes que ingresaron con
hiperglucemia a salas generales de clínica médica y cirugía, aquellos que no se conocían
diabéticos tuvieron un incremento de 18 veces la mortalidad hospitalaria comparados con
los normoglucémicos, mientras que los diabéticos conocidos tuvieron 2,7 veces mayor
mortalidad hospitalaria. La estadía hospitalaria y la necesidad de internación en UTI fueron
mayores en ambos grupos de pacientes con hiperglucemia al ingreso, así como una mayor
tendencia a las infecciones y eventos neurológicos (UMPIERREZ et al., 2002).
En pacientes de cirugía general, el riesgo relativo de infecciones postoperatorias graves
(sepsis, neumonía, e infección de la herida operatoria) aumentó 5,7 veces, cuando en
cualquier día postoperatorio la glucemia haya sido mayor a 220 mg / dl. (UMPIERREZ et
al.,2006). Estudios en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad reportaron que la
hiperglucemia se asoció con mayor riesgo de complicaciones y mortalidad intrahospitalaria
(KORNUM et al., 2007).
Clásicamente, el control glucémico en pacientes hospitalizados ha sido realizado con
insulina regular humana a demanda según glucemia capilar, la denominada “escala móvil”
o “sliding scale”, costumbre que es aún muy frecuente en todo el mundo y sobre todo en
nuestro medio, a pesar de que hay mucha evidencia que indica que no es el mejor método
(BALDWIN et al., 2005; GEARHART et al., 1994; GILL et al., 1997; SAWIN, 1997).
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Sobre este punto, un trabajo reciente reportó que un esquema que cubría los requerimientos
basales de insulina con un análogos de la misma de larga acción (Glargina) y los
requerimientos prandiales con análogos ultrarrápidos(Glulisine) fue una intervención
simple y más eficaz que la insulina humana regular prepandial a demanda para controlar la
hiperglucemia(UMPIERREZ et al., 2007). Este esquema denominado Basal-bolos se
asemeja más a las condiciones fisiológicas del organismo, donde el páncreas libera
cantidades sostenidas insulina durante todo el día, agregando pulsos de extras en los
periodos de alimentación (ROSSETTI et al., 2008).
Desde hace muchos años se han realizado considerables esfuerzos en tratar de desarrollar la
insulina óptima para el tratamiento de la diabetes Mellitus (DM). La tecnología
recombinante del ADN surgida en la década del 80, permitió el desarrollo de la insulina
humana. Sin embargo, este tipo de insulina no ha resuelto totalmente los problemas
relacionados con la inmunogenicidad, entre otros aspectos (PUIG, 2006). Por tanto, las
nuevas tecnologías se han aplicado para crear los análogos de la insulina, los que surgen de
la modificación bioquímica de la insulina humana. Estas modificaciones de la molécula de
la insulina humana alteran tanto el inicio, la absorción, así como la duración de su acción,
lo que permite imitar la actividad basal y el pico de actividad de la insulina, de forma
similar a la producida por las células b del páncreas (GALE, 1996; ROACH, 2008).
Existe mucha evidencia que compara el uso de ambos tipos de insulinas en el manejo de la
diabetes. En pacientes tratados previamente con antidiabéticos orales y pobre control
metabólico, el agregado de una dosis nocturna de insulina Glargina se asoció con menos
hipoglucemias nocturnas y niveles más bajos de glucemia post cena comparado con el
agregado de insulina NPH en las mismas condiciones (YKI-JÄRVINEN et al. 2000, 2006).
Por otra parte, la administración de insulina Glargina en dosis única nocturna en pacientes
diabéticos tipo 2 fue al menos tan efectiva que la administración de insulina NPH dos veces
al día, en mejorar y mantener el control glucémico. Además la insulina Glargina demostró
un menor riesgo de hipoglucemia y menor ganancia de peso comparado con la insulina
NPH (GROUP HOESI, 2003; MASSI et al., 2003, ROSENSTOCK et al.,2001). Estos
mismos resultados se obtuvieron en tres metaanálisis que compararon la seguridad y
eficacia de la Insulina Glargina comparando con NPH humana para el tratamiento de la
Diabetes tipo 2 (BAZZANO et al., 2008; MONAMI et al., 2008; WANG et al., 2003). Sólo
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en un estudio recientemente publicado, el cambio de insulina NPH humana a insulina
Glargina mejoró el control glucémico en pacientes inadecuadamente controlados con la
primera (SHARPLIN et al., 2009). Con respecto a la frecuencia de hipoglucemias, un
metaanálisis que evaluó específicamente esta complicación, confirmó que la insulina
Glargina administrada una vez al día reduce el riesgo de hipoglucemia comparado con
insulina NPH, lo cual puede facilitar un tratamiento más agresivo a fin de conseguir un
objetivo de HbA1c menor a 7,0% (ROSENSTOCK et al.,2005).
Sin embargo, casi todos estos trabajos que comparan insulinas humanas y análogos de
insulina se realizaron en pacientes diabéticos en seguimiento ambulatorio. Existe muy poca
evidencia sobre el tratamiento con distintos tipos de insulinas en pacientes hospitalizados
en salas generales. Un trabajo reciente, comparó el manejo de la glucemia en pacientes
diabéticos internados, tratados con un esquema de insulinas análogas (Detemir/Aspart) y
otros con insulinas Humanas (NPH/Regular) sin encontrarse diferencias en el control
glucémico ni en la frecuencia de hipoglucemias, entre ambas propuestas terapéuticas.
(UMPIERREZ et al., 2009b)
En nuestro país los análogos de insulina disponibles en el mercado son la Insulina Glargina
y la Glulisine. No existen trabajos que comparen la eficacia de estos análogos de insulina
con insulinas humanas en el manejo de la hiperglucemia de pacientes diabéticos tipo 2
hospitalizados por lo que pareció pertinente realizar el presente estudio.
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OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION
Objetivo General
• Comparar la eficacia y seguridad de los análogos de insulina e insulinas humanas
administrados en esquemas basal-bolos en el
control glucémico de pacientes
diabéticos tipo 2 internados con cuadros clínicos
Objetivos Específicos
• Comparar las glucemias promedio alcanzadas por los
pacientes diabéticos
internados tratados con esquemas basal-bolos, con análogos de insulina e insulinas
humanas respectivamente.
• Comparar la frecuencia de pacientes con hipoglucemias y de eventos
hipoglucémicos en ambos esquemas terapéuticos.
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MATERIALES Y METODOS
En este estudio prospectivo, abierto, aleatorizado, fueron reclutados 58 pacientes mayores
de 18 años de edad, internados en salas generales de Clínica Médica por patologías no
quirúrgicas, con niveles de Glucemia plasmática al ingreso entre 140 y 400 mg/dl. Otros
criterios de inclusión fueron historia conocida de Diabetes Mellitus tipo 2 de más de un mes
de evolución, tratados antes de su ingreso con dieta, cualquier combinación de
antidiabéticos orales y/o insulinas. Los criterios de exclusión fueron pacientes que ingresen
con hiperglucemia pero que no se conocían diabéticos, probabilidad de
intervención
quirúrgica en esa internación, enfermedad hepática severa, enfermedad renal (creatinina
sérica mayor a 3 mg/dl), presencia de acidosis metabólica, inestabilidad hemodinámica,
insuficiencia respiratoria, embarazo, incapacidad de alimentarse por vía oral, necesidad de
alimentación enteral o pacientes que no autoricen el estudio a través del consentimiento
informado.
Este estudio fue realizado en los Servicios de Clínica Médica de la Primera y Segunda
Cátedras de Clínica Médica del Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de Asunción, Paraguay. El procesamiento de las muestras
laboratoriales se realizó en el Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (UNA) ,
además el protocolo de investigación fue revisado corregido y aprobado por el Comité
Científico y el Comité de Ética de la misma institución. Se obtuvo un consentimiento
informado de todos los pacientes participantes, luego de una explicación clara y
comprensión de la naturaleza, propósitos y potenciales riesgos del estudio. El manejo de la
insulina se realizó según un protocolo diario de trabajo y fue llevado a cabo por los Jefes
de Sala correspondientes, Residentes de 1er año de Medicina Interna y enfermeras de sala,
con un investigador del proyecto. El resto de las decisiones terapéuticas sobre las demás
patologías del paciente estuvieron a cargo del jefe de sala de Medicina Interna. No se
realizó seguimiento luego del alta hospitalaria. Los pacientes fueron aleatoriamente
asignados a recibir un régimen de insulina basal/bolos con Insulina Glargina y Glulisine o
un régimen de insulina basal/bolos con Insulina NPH y Regular. Se suspendieron todos los
antidiabéticos orales al ingreso.
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Se inició la terapia con insulina con una dosis total diaria de 0,4 unidades/Kg/día si la
glucemia obtenida al ingreso al hospital estuvo entre 140 y 200 mg/dl o 0,5
unidades/Kg/día si la glucemia se encontró entre 201 y 400 mg/dl.
Los pacientes tratados con Insulina Glargina/Glulisine recibieron el 50% de la dosis total
diaria como Insulina Glargina administrada en una sola dosis diaria previo al desayuno. El
resto se administró como insulina Glulisine en tres dosis iguales prepandiales
(desayuno/almuerzo/cena). Para evitar hipoglucemia, en pacientes que no eran capaces de
alimentarse momentáneamente, la dosis de Glulisine correspondiente a dicho horario no fue
administrada. Los pacientes tratados con insulina NPH/Regular recibieron 2/3 de la dosis
total en forma de insulina NPH y 1/3 en forma de Insulina Regular. A su vez, la dosis de
Insulina NPH fue administrada 2/3 antes del desayuno y 1/3 antes de la cena y la Insulina
Regular fue dividida en 3 dosis iguales preprandiales. Para prevenir hipoglucemias, si un
paciente no era capaz de comer una comida, no recibió su dosis de insulina regular y si un
paciente se encontró NVO (nada vía oral) todo el día, la dosis de NPH se redujo al 50%.
La dosis total de insulina se ajustó en forma diaria según la glucemia en ayunas. Si la
glucemia en ayunas se encontró entre 140 y 180 mg/dl en ausencia de hipoglucemias, la
dosis total de insulina se aumentó 10%. Si la glucemia en ayunas se encontró mayor a 180
mg/dl en ausencia de hipoglucemias, la dosis total de insulina se aumentó 20%. Si un
paciente desarrolló hipoglucemia (Glucemia capilar (GC)< 60 mg/dL) el día previo, la
dosis de insulina total se disminuyó 20%. Se administró dosis de insulina rápida (Glulisine
o Regular) suplementaria según un protocolo si la GC > 140mg/dl. (Ver Anexos).
La glucemia fue medida antes de cada comida (pre prandial) y antes de dormir, con un
glucómetro capilar digital. Además la glucemia fue medida en cualquier momento si un
paciente experimentó síntomas de hipoglucemia o si lo haya solicitado el médico tratante.
La Hb A1c fue medida el primer día de internación.
La meta de la terapia fue conseguir y mantener glucemias en ayunas y pre prandiales
menores a 140 mg/dl evitando al mismo tiempo la hipoglucemia. El objetivo primario del
estudio fue determinar las diferencias en el control glucémico entre ambos grupos de
tratamiento medidos por la media diaria de Glucemia durante la estadía hospitalaria. Los
objetivos secundarios fueron determinar las diferencias entre el número de eventos de
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hipoglucemias, el promedio de dosis de insulina utilizada, la estadía hospitalaria y
mortalidad entre ambos esquemas terapéuticos.
Para el cálculo de las calorías recibidas, se realizaron encuestas nutricionales diarias, por un
equipo encabezado por un investigador en colaboración con integrantes del Departamento
de Nutrición de la Segunda Cátedra de Clínica Médica. En dicha encuesta realizada a los
pacientes participantes y/o sus familiares, se registró la calidad y cantidad de los alimentos
recibidos en cada comida del día anterior. Una vez obtenida la cantidad en gramos de cada
componente del menú, se halló el porcentaje de macronutrientes, calculándose finalmente
las calorías totales recibidas al final del día. Al alta del paciente se obtuvo el promedio de
las calorías diarias recibidas.
Los episodios de hipoglucemia fueron clasificados como evento leve (GC entre 40 y 59
mg/dl) o evento severo (GC menor a 40 mg/dl o asociada a disminución del estado de
conciencia) registrándose cada episodio en una hoja de registro individual.
ANALISIS ESTADÍSTICO
Los datos fueron cargados y procesados en un programa de informática de tipo Epi Info
2002. Se aplicó estadística descriptiva para analizar las variables de interés y además se
utilizaron cruces de variables con el propósito de determinar las posibles tendencias de
asociaciones por medio de tablas de contingencia 2x2 y aplicando el Test de Fisher, prueba
T, tabla de regresión y pruebas para el cálculo de la sensibilidad y especificidad. Para las
comparaciones y cálculo de significancia estadística entre medias se utilizó el test de Anova
Se reclutaron 58 pacientes. Se consideró significativa una p igual ó menor a 0,05
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RESULTADOS
Un total de 58 pacientes con diagnóstico conocido de Diabetes tipo 2 fueron reclutados.
Luego de la aleatorización, 29 pacientes recibieron Insulina NPH dos veces al día e Insulina
Regular antes de las comidas (Esquema Insulinas Humanas); y 29 pacientes recibieron
Insulina Glargina una vez al día más Insulina Glulisine pre prandiales (Esquema Insulinas
Análogas). Las características clínicas y demográficas de ambos grupos de tratamiento
fueron similares (Cuadro 1). Los principales motivos de ingreso fueron enfermedades
infecciosas (69%), entre las cuales predominaron las infecciones a nivel de miembros
inferiores (25,9%), neumonías (17,2%) e infecciones urinarias (17,2%). Las patologías no
infecciosas que motivaron la internación fueron principalmente eventos cardiovasculares
(15,5%) y trastornos metabólicos (8,6 %). (Figura 1).
El detalle de los parámetros evolutivos en la población estudiada y en cada brazo de
intervención se muestra en el cuadro 2. La estadía hospitalaria media fue de 9,65 ± 3,47
días en pacientes tratados con Insulinas Análogas y 10,27 ± 3,9 días en pacientes tratados
con insulinas humanas (P= 0,53). La mortalidad reportada en este estudio fue del 1,7.La
Glucemia plasmática media al ingreso en el grupo Análogos y en el grupo de Humanas fue
278 ± 67 y 237 ± 58 mg/dl respectivamente. (P= 0,017). La Glucemia media luego del
primer día de tratamiento fue 158+-28,34 mg/dl en el grupo Análogos y 148+-37,9 mg/dl
en el grupo Humanas (P=0,8).. El detalle del comportamiento de las medianas de glucemia
por día de protocolo se puede observar en la Figura 2. La variabiabilidad de las glucemias
por debajo y por encima de las medianas por día de tratamiento en cada brazo de
intervención se observa en la Figura 3.Las Glucemias pre desayuno, pre almuerzo, pre cena
y pre cama no tuvieron diferencias significativas. (Figura 4). El objetivo de Glucemia
media diaria menor a 140 mg/dl fue alcanzado en el 22(75,9%) pacientes en el grupo
Análogos y en 21(72,4 %) pacientes en el grupo Humanas (P=0,7).
Las dosis total media diaria de insulina utilizada fue mayor en el grupo Análogos (53 ±
19,74), comparado con el grupo Humanas (46,75 ± 14,55) aunque la diferencia no fue
estadísticamente significativa (P= 0,17). La dosis Kilo/peso promedio fue 0,76+-0,2 en el
grupo Análogos y 0,72+-0,23 en el grupo Humanas (P= 0,47).
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Diez y ocho pacientes (31%) del total desarrollaron al menos un episodio de hipoglucemia
(Glucemia menor a 60 mg/dl), 9 en cada grupo. Se constataron en total 38 episodios de
hipoglucemia, de los cuales 16 (42,1%) fueron en el grupo Análogos y 22 (57,9%) en el
grupo Humanas. (P= 0,38). De los 16 episodios de hipoglucemia en el grupo Análogos, 14
(87,5%) fueron leves (Glucemia entre 40 y 59 mg/dl) y 2 (12,5%) fueron severas (Glucemia
menor a 40 mg/dl). Mientras que en el grupo Humanas, de las 22 Hipoglucemias, 17
(70,6%) fueron leves y 5 (29,4%) severas (OR: 2,06 IC: 0,4-8,21 p: 0,4). Las características
diferenciales de los pacientes que desarrollaron hipoglucemias y los que no, se observan en
el Cuadro 3.Lo remarcable es que el grupo de pacientes que desarrolló hipoglucemias tuvo
mayor estadía hospitalaria (11,7+-4,29 días) comparado con los que no llegaron tuvieron
esta complicación (9,17+-3,18 días) (P= 0,01). Se encontró mayor número de pacientes
con valores Triglicéridos menor a 150 mg/dl al ingreso en el grupo de hipoglucemias que
en el grupo sin hipoglucemias (OR: 7,64 IC: 1,08-16,7 p: 0,01). La dosis total promedio y
dosis kilo/peso promedio de insulina fueron significativamente superiores en el grupo de
pacientes con hipoglucemias.
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DISCUSIÓN
El presente trabajo fue realizado al modelo de los protocolos del grupo del profesor
Guillermo Umpierrez (2007, 2009a, 2009b) de la Universidad de Emory de Atlanta
(EE.UU). Nuestro objetivo fue evaluar la efectividad y seguridad de los análogos de
insulina y las insulinas humanas en un esquema basal-bolos. Asumimos por demostrado en
base a estas mismas experiencias, que la adición precoz de insulina basal a los bolos preprandiales es mejor que la sola corrección con insulinas rápidas según la glucemia capilar
(“insulina según hemoglucotest”) (UMPIERREZ et al., 2007). La experiencia de comparar
análogos con insulina humanas en pacientes hospitalizados, no es nueva, pero no había
mucho a nivel internacional comparando específicamente Glargina-glulisine con NPHcristalina (ambas disponible al momento actual en nuestro mercado) y en nuestro país no
existía ningún trabajo en población internada con las características de la que acude al
Hospital de Clínicas. Justamente este último hecho genera los primeros comentarios
relevantes. En la experiencia de Umpierrez et al. (2009a) los pacientes tenían un IMC
promedio de 33 Kg/m2 con hemoglobinas glicadas alrededor del 8%. Este es el primer
punto de contraste con nuestra experiencia. Los nuestros, fueron pacientes con un IMC
promedio de 25 a 26 Kg/m2, y hemoglobinas glicadas entre el 10 y el 11%. Pacientes
comprometidos nutricionalmente por la diabetes y otras comorbilidades asociadas. Esta
situación, es muy particular del Hospital de Clínicas, que tradicionalmente recibe personas
de estratos socioeconómicos bajos. En esta misma dirección se puede ver que casi un cuarto
de los pacientes no tenía ningún tipo de tratamiento, lo que abre cuestionamientos
importantes sobre el nivel de atención y educación que tiene la población diabética de bajos
recursos. Abona este concepto las causas de internación, que como se puede ver son
infecciosas y sobre todo de partes blandas de miembros inferiores relacionadas a mal
cuidado de la piel. De hecho nosotros en un trabajo anterior encontramos que las
alteraciones más frecuentes en los miembros inferiores de los pacientes diabéticos que
acudían a la consulta externa eran las de piel y faneras (piel seca, oncomicosis)
(SAMUDIO, 2009). Todo esto contrasta con las relatadas por la experiencia del grupo de
Emory, donde las causas cardiovasculares y respiratorias predominan.
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En relación a la efectividad de las alternativas terapéuticas estudiadas, no se vieron
diferencias significativas entre ambos brazos de intervención en las medias de las
glucemias ni en el porcentaje de pacientes que alcanzó en algún momento glucemias
promedio menores de 140 mg/dl . Esto con algunos matices, que si bien no fueron
diferentes estadísticamente hablando, deben remarcarse: Las glucemias en ayuna fueron
más altas en el grupo de análogos, mientras que las pre-cama en el de humanas. Es posible
que la glargine ya no llegue a la mañana de la misma manera y eso se refleje en glucemias
de ayuno más alta. Segundo: los análogos llegan a los objetivos un día promedio más tarde,
pero es llamativa la estabilidad del control metabólico sobre todo en pacientes que se
quedan luego del sexto día. Con las insulinas humanas esta estabilidad no se da. Aun
después del quinto día las medianas de las glucemias fluctúan algo por encima del punto de
corte de 140 mg/dl y la amplitud de las glucemias extremas por debajo y por encima de este
nivel tambien es mayor. Esto no es del todo sorprendente, considerando la farmacocinética
de los análogos de acción prolongado sin picos en sus concentraciones sanguíneas y el
perfil más fisiológico de los análogos de acción ultrarrápida. En contrapartida, es relevante
el hecho de que estos análogos tarden más tiempo en llegar al objetivo determinado por el
trabajo, en pacientes que tienen cuadros relativamente agudos. Esta situación podría
subsanarse aumentándose la dosis kilo/peso de inicio.
Las consideraciones que se hicieron en relación a la farmacocinética de los análogos y el
perfil de control metabólico parecen reflejarse en su perfil de seguridad tambien. Si bien el
número de pacientes que presentó hipoglucemias fue idéntico en cada brazo de
intervención, la distribución del número de eventos en general y en particular de los severos
fue mayor en el grupo tratado con humanas .Estas diferencias no fueron estadísticamente
significativas pero son similares a las que se da en la experiencia del manejo de pacientes
ambulatorios (BAZZANO et al., 2008; MONAMI et al., 2008, ROSENSTOCK et al., 2005,
YKI-JÄRVINEN et al. 2000, 2006). Ningún episodio de hipoglucemia se relacionó con
secuelas neurológicas ni con óbitos. Estos números son similares a los del trabajo del BARI
2D Study Group (2009) que muestran que si bien las hipoglucemias espontáneas están
relacionadas a mayor mortalidad intrahospitalaria en pacientes con IAM, no se da lo mismo
con las hipoglucemias inducidas por el tratamiento.
16
El temor a la hipoglucemia es uno de los elementos determinantes de la baja
frecuencia del uso del esquema basal bolos aun en EE.UU (BALDWIN et al., 2005;
GEARHART et al., 1994; GILL et al., 1997; SAWIN, 1997). En nuestro país, no tenemos
tabulada esta situación pero la impresión empírica es similar aun en la práctica privada.
Este trabajo, demuestra que se puede llegar a un control metabólico aceptable en pacientes
hospitalizados sin que las hipoglucemias sean un factor de riesgo para su seguridad.
Aunque la evaluación nutricional no estaba dentro de los objetivos primarios del trabajo,
los datos obtenidos en la encuesta realizada por el equipo de nutricionistas mostraron que
los mismos recibieron entre 300 a 500 calorías por debajo de los estándares recomendados
para esta población. (CLEMENT et al., 2004; BANTLE et al., 2008) Esto obliga a una
revisión separada de este aspecto a fin de determinar las causas de este fenómeno y una
comunicación más fluida entre los diabetólogos y el equipo de nutricionistas para optimizar
el manejo de estos pacientes.
Otro hallazgo fuera de los objetivos fue el hecho que los pacientes que llegaron a la meta
trazada por el protocolo y aquellos que hicieron hipoglucemias tenían una media de
triglicéridos más baja. En estos últimos al dicotomizar esta variable por encima y debajo de
un punto de corte de 150 mg/dl, es significativa la relación encontrada en aquellos que
hicieron hipoglucemia y los niveles bajos de triglicéridos Si asumimos a los triglicéridos
como un marcador de insulinosensibilidad, estos resultados no son sorprendentes y si a esto
sumamos la desnutrición que parecían tener muchos de nuestros pacientes, evidenciada por
el peso y el índice de masa corporal, tampoco debe extrañar la tendencia a la hipoglucemia
de de este subgrupo de nuestra población. Más allá de la interpretación que se le dé a este
hecho, los triglicéridos parecen ser un predictor interesante de quienes necesitaran más
cuidado a fin de evitar las hipoglucemias.
En nuestro medio, no es muy extendido el uso de los esquemas basal-bolos, probablemente
por el temor a las hipoglucemias, cosa que no es exclusiva de nuestro país. La utilización de
análogos, es aun menos extendida, incluso en centros asistenciales privados. Tal vez el
temor de instalar un análogo de larga acción a pacientes inestables y fluctuantes en su
evolución contribuya a esta conducta.
17
Este estudio demuestra que el esquema basal bolos es eficiente para controlar la
hiperglucemia de los pacientes internados ya sea con análogos de insulina ó insulinas
humanas, que el mismo es seguro, ya que la hipoglucemia no fue un fenómeno frecuente y
cuando apareció no se relacionó con consecuencias serias en la evolución de los pacientes
afectos.
18
CONCLUSIONES
• Los análogos de insulina y las insulinas humanas, indicadas en esquema basal bolos
fueron igual de efectivas en el control de la hiperglucemia de pacientes
hospitalizados con patologías no quirúrgicas.
•
El número de pacientes que desarrollo hipoglucemias fue igual en ambos brazos. El
número total de episodios de hipoglucemias, y en particular de los severos tendió a
ser mayor en el grupo de humanas.
19
AGRADECIMIENTOS
Al Laboratorio Sanofi-Aventis por la provisión de las insulinas y análogos (Insuman N,
Insuman R, Lantus, Apidra) utilizados en el estudio
Al Laboratorio Bayer-Health Care por la provisión de los glucómetros digitales
CONTOUR y las correspondientes tiras reactivas
A los jefes de sala, residentes y enfermeras del área de internados de la Primera y Segunda
Cátedras de Clínica Médica, del Hospital de Clínicas, por la predisposición e invaluable
colaboración en la ejecución del protocolo.
A la Lic. Norma Chaparro, por su colaboración en la educación de los pacientes incluidos
en el trabajo
A la Dra. Soledad Campos por su colaboración en el análisis estadístico del trabajo
20
BIBLIOGRAFIA
•
Baldwin D, Villanueva G, McNutt R, Bhatnagar S. 2005.Eliminating inpatient
sliding-scale insulin: a reeducation project with medical house staff. Diabetes
Care.,28:1008-1011.
•
Bantle JP, Wylie-Rosett J, Albright AL, Apovian CM, Clark NG, Franz MJ. 2008.
Nutrition recommendations and interventions for diabetes: a position statement of
the American Diabetes Association. Diabetes Care. 31 Suppl 1:S61-78
•
BARI 2D Study Group, Frye RL, August P, Brooks MM, Hardison RM, Kelsey
SF, MacGregor JM, Orchard TJ, Chaitman BR, Genuth SM, Goldberg SH, Hlatky
MA, Jones TL, Molitch ME, Nesto RW, Sako EY, Sobel BE. 2009. A randomized
trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med. 11
;360(24):2503-15.
•
Bazzano LA, Lee L, Shi L, Reynolds K, Jackson JA, Fonseca V. 2008. Safety and
efficacy of glargine compared with NPH insulin for the treatment of Type 2
diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetic Medicine 25,
924-932
•
Bueno E, Benítez A, Giménez F, Bianco H, Ayala C, Figueredo B, Vera J. 2004.
Glucemia como factor pronóstico de pacientes internados en unidades de cuidados
intensivos.
In:
12º
Congreso
Latinoamericano
de
Diabetes.
Asociación
Latinoamericana de Diabetes. San Pablo. Brasil. Setiembre del 2004.
•
Bueno E. 2006. Valor Pronostico de los Niveles Glucemia-Insulinemia en Pacientes
Críticos del Hospital de Clínicas. Tesis. Disertación para grado de Profesor
Asistente. Facultad
de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción.
Aprobada según Acta 2307 del Consejo Directivo, con Fecha 11 de Agosto del
2006
•
Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Pathak P, Gerstein HC. 2001. Stress
hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a
systematic overview. Stroke 32:2426-2432
21
•
Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. 2000. Stress hyperglycaemia and
increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without
diabetes: a systematic overview. Lancet 355:773-778
•
Clement S, Braithwaite SS, Magee MF, Ahmann A, Smith EP, Schafer RG, Hirsh
IB. 2004. Management of diabetes and hyperglycemia in hospitals. Diabetes Care
27:553-597
•
Estrada CA, Young JA, Nifong LW, Chitwood WR, Jr. 2003. Outcomes and
perioperative hyperglycemia in patients with or without diabetes mellitus
undergoing coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 75:1392-1399
•
Gale EA. 1996 Insulin lispro: the first insulin analogue to reach the market. Prac
Diabetes Int. 1996;13:122-4.
•
Gearhart JG, Duncan JL 3rd, Replogle WH, Forbes RC, Walley EJ. 1994. Efficacy
of sliding-scale insulin therapy: a comparison with prospective regimens. Fam
Pract Res J.,14:313-322.
•
Gill G, MacFarlane I. 1997. Are sliding-scale insulin regimens a recipe for diabetic
instability? Lancet. 349:1555.
•
González O, Arpa A. Herrera D, Alvarez V, González E. 2005. Valoración de la
insulinorresistencia en pacientes con síndrome Metabólico. Rev Cubana Med Milit
34(1)
•
Group HOESI. 2003. Safety and efficacy of insulin glargine (HOE 901) vs.NPH
insulin in combination with oral treatment in Type 2 diabetic patients. Diabet Med
20: 545–551.
•
Kitabchi AE, Freire AX, Umpierrez GE. 2008. Evidence for strict inpatient blood
glucose control: time to revise glycemic goals in hospitalized patients. Metabolism
57:116-120
•
Kornum JB, Thomsen RW, Riis A, Lervang HH, Schønheyder HC, Sørensen HT 2007
Type 2 diabetes and pneumonia outcomes: a population-based cohort study.
Diabetes Care. 30(9):2251-7.
•
Levetan CS, Magee MF. 2000. Hospital management of diabetes. Endocrinol Metab
Clin North Am 29:745-770
22
•
Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Ryden L. 1999. Glycometabolic state at
admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients
with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: Long-term results from the
Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI)
study. Circulation 99:2626-32.
•
Malmberg K. 1997. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on
long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes
mellitus. BMJ 314:1512-5
•
Malmberg K, Ryden L, Efendic S, et al. 1995. A randomized trial of insulin-glucose
infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute
myocardial infarction (DIGAMI study): effects of mortality
•
Massi Benedetti M, Humburg E, Dressler A, Ziemen M. 2003. A one-year,
randomised, multicentre trial comparing insulin glargine with NPH insulin in
combination with oral agents in patients with Type 2 diabetes. Horm Metab Res 35:
189–196.
•
Monami M, Marchionni N, Mannucci E. 2008. Long-acting insulin analogues
versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Research
and Clinical Practice 81(2):184-9.
•
Pomposelli JJ, Baxter JK, 3rd, Babineau TJ, Pomfret EA, Driscoll DF, Forse RA,
Bistrian BR. 1998. Early postoperative glucose control predicts nosocomial
infection rate in diabetic patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 22:77-81
•
Puig M. 2006. Análogos de insulina. Revisión bibliográfica. Rev Cubana
Endocrinol 17(3)
•
Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z, Salzman A. 2005.
Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing
insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care.
28(4):950-5.
•
Roach P. 2008. New insulin analogues and routes of delivery: pharmacodynamic
and clinical considerations.Clin Pharmacokinet. 47(9):595-610.
23
•
Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB.
2001. Basal insulin therapy in Type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin
glargine (HOE 901) and NPH insulin. DiabetesCare 24: 631–636.
•
Rossetti P, Porcellati F, Fanelli CG, Perriello G, Torlone E, Bolli GB.
2008.
Superiority of insulin analogues versus human insulin in the treatment of diabetes
mellitus. Arch Physiol Biochem.114(1):3-10.
•
Samudio S. 2009. Alteraciones en los pies de los pacientes diabéticos de la Segunda
Cátedra de Clínica Médica. Monografía. Curso de Post-Grado en Medicina Interna.
Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción.
•
Sawin CT. 1997. Action without benefit. The sliding scale of insulin use. Arch
Intern Med.157:489.
•
Schnipper JL, Barsky EE, Shaykevich S, Fitzmaurice G, Pendergrass ML. 2006.
Inpatient management of diabetes and hyperglycemia among general medicine
patients at a large teaching hospital. J Hosp Medicine 1:145–150
•
Sharplin P, Gordon J, Peters J, Tetlow A, Longman A, McEwan P. 2009. Improved
glycaemic control by switching from insulin NPH to insulin glargine: a
retrospective observational study. Cardiovascular Diabetology 8:3
•
Umpierrez GE, Hor T, Smiley D, Temponi A, Umpierrez D,Baldwin D. 2009a.
Comparison of Inpatient Insulin Regimens with Detemir plus Aspart Versus Neutral
Protamine Hagedorn plus Regular in Medical Patients with Type 2. Diabetes. J Clin
Endocrinol Metab 94(2):609-614
•
Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE. 2002.
Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with
undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab 87:978-982
•
Umpierrez GE, Jones S, Smiley D, Mulligan P, Keyler T, Temponi A, Semakula
C, Umpierrez D. 2009b. Insulin analogs versus human insulin in the treatment of
patients with diabetic ketoacidosis: a randomized controlled trial. Diabetes
Care. 32(7):1164-9
•
Umpierrez GE, Maynard G. 2006. Glycemic Chaos (not Glycemic Control) Still the
Rule for Inpatient Care. J Hosp Medicine 1:141-144
24
•
Umpierrez GE, Smiley D, Zisman A, Prieto LM, Palacio A, Ceron M, Puig A,
Mejia R. 2007. Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient
management of patients with type 2 diabetes (RABBIT 2 trial). Diabetes Care
30:2181-2186
•
Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G , Meersseman W, Wouters P.2006.
Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU. N Engl J Med 354:449-61.
•
Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F. 2001.
Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 345:1359-1367
•
Wang F, Carabino JM, Vergara CM.2003. Insulin glargine: a systematic review of a
long-acting insulin analogue. Clin Ther. 25(6):1541-77.
•
Williams LS, Rotich J, Qi R, Fineberg N, Espay A, Bruno A. 2002. Effects of
admission hyperglycemia on mortality and costs in acute ischemic stroke.
Neurology 59:67-71
•
Yki-Järvinen H, Dressler A, Ziemen M. 2000. Less nocturnal hypoglycemia and
better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with
bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in Type 2 diabetes. HOE
901/3002 Study Group. Diabetes Care 23: 1130–1136.
•
Yki-Järvinen H, Kauppinen-Makelin R, Tiikkainen M, Vähätalo M, Virtamo H, Nikkilä K et al.
2006. Insulin glargine or NPH combined with metformin in Type 2 diabetes: the LANMET
study. Diabetologia. 49: 442–451