Download ibandronato

El Ibandronato en la prevención
y tratamiento de la osteoporosis
postmenopáusica
Costo y consecuencias del
incumplimiento con el tratamiento
para la osteoporosis entre mujeres que
inician la terapia.
Respuesta de los marcadores de
recambio óseo a tres terapias con
bifosfonatos orales en la osteoporosis
posmenopáusica: el estudio TRIO.
IBANDRONATO
AÑO 3/2 AGOSTO DE 2015
PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA
Editorial
Uno de los grandes problemas de salud
de la mujer mayor es el incremento
del riesgo de fractura que sufre con
el envejecimiento. Por ello, conocer
en profundidad el tratamiento de la
osteoporosis es básico para el médico
que atiende a este tipo de pacientes.
Por otra parte, uno de los elementos
esenciales para lograr un buen efecto
terapéutico en la osteoporosis es el
adecuado cumplimiento de la ingesta
de los medicamentos y para ello es
esencial la simplicidad de los esquemas
terapéuticos. En este sentido, las
terapias que se administran una vez
al mes, como ser la de ibandronato,
han mostrado una superioridad clínica.
En este número de MenopauseLink se
revisa exhaustivamente al ibandronato.
Primeramente en el texto, se presenta
una revisión general que aporta
datos claros sobre la estructura,
farmococinética y mecanismos de acción
de este fármaco; para posteriormente,
presentarnos las dosis efectivas y los
EDITOR GENERAL
Dr. Juan Enrique Blümel M.
COMENTARIOS CIENTÍFICOS
Dra. María Soledad Vallejo M.
esquemas terapéuticos más usados,
concluyendo con la demostración de su
eficiente eficacia antifractura mostrada
en el estudio BONE. Posteriormente se
presenta un gran estudio, con más de
50.000 pacientes, que enfatiza en la
necesidad de una buena compliance
al mostrarnos que un inadecuado
complimiento terapéutico se traduce
en aumento del riesgo de fracturas y
a la larga, en una mayor sobrecarga a
los sistemas de salud. A continuación
se comenta un estudio, clásico en
la temática que analizamos, el cual
muestra que la mejor adherencia
terapéutica que se observa con el uso
de ibandronato mensual comparado
con el alendronato semanal, implica
un menor riesgo de fractura y nos
entrega evidencias de la efectividad
de este fármaco en el tratamiento de
la osteoporosis. Estas conclusiones se
ven reforzados con un estudio de Miller
que se presenta en este número del
MenopauseLink y que nos señala que
la terapia usada durante cinco años
muestra una disminución continúa del
riesgo en todo tipo de fracturas, algo
que no logran todos los antireabsortivos.
Otro de los estudios analizados en este
número es un subanálisis del WHI que
señala que el uso de bifosfonatos se
asociaría a menor riesgo de cáncer de
endometrio, sin embargo el comentario
que acompaña a este estudio nos
sugiere ser cauto con estas conclusiones
y esperar otros estudios que confirmen
esta observación. Finalmente, este
número termina con un análisis del
estudio TRIO que nos señala la utilidad
de los marcadores de recambio óseo
para tener una evaluación precoz de
la respuesta terapéutica al uso de
los antireabsortivos. Resumiendo, en
este número se presenta a los clínicos
un sucinto análisis de uno de los
mejores fármacos disponibles para
el tratamiento de la osteoporosis.
Enrique Blümel M.
Editor Jefe MenopauseLink
Coordinador REDLINC
PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA
Ibandronato
Introducción
Estructura fisicoquímica
El Ibandronato es un bifosfonato nitrogenado de gran potencia, disponible
en dos formas de administración, oral e intravenosa. Es eficaz para el
tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida
por corticosteroides, metástasis óseas y enfermedad de Paget ósea.
Los bifosfonatos son análogos del compuesto natural pirofosfato. Las
alteraciones estructurales de los pirofosfatos dan lugar a una estructura
fósforo-carbono-fósforo (P-C-P) estable que es común a todos los
bifosfonatos (figura 1). Las modificaciones en las cadenas laterales R1 y R2
determinan las características terapéuticas de los diferentes bifosfonatos.
El Ibandronato es seguro y bien tolerado; se considera como el tratamiento
de primera línea para la osteoporosis postmenopáusica. Su elevada
potencia in vivo, su afinidad por el hueso y su buen perfil de seguridad
permiten que sea administrado tanto en dosis diaria como mensual (1).
El Ibandronato contiene en su cadena lateral R1 un grupo hidroxilo, que
proporciona una elevada afinidad por el hueso. La cadena lateral R2 es
el principal determinante de la potencia antirresortiva. En dicha posición
el Ibandronato contiene un grupo terciario nitrogenado (figura 1),
confiriendo una potencia antirresortiva 2, 10 y 50 veces mayor que la de
los bifosfonatos nitrogenados risendronato, alendronato y pamidronato
respectivamente y 500 veces mayor que la del bifosfonato no nitrogenado
clodronato (2).
Figura 1. Estructura básica de los bifosfonatos y estructura química del Ibandronato
Mecanismo de acción
Farmacocinética y administración
El mecanismo de acción del Ibandronato es el característico de los
bifosfonatos. Una vez que se absorben y distribuyen por el organismo
los bifosfonatos se localizan y se unen en las superficies minerales óseas
expuestas por los osteoclastos durante la fase de resorción del ciclo
de remodelado óseo normal. Después de unirse al mineral óseo, el
Ibandronato es internalizado por el osteoclasto mediante endocitosis
y actúa inhibiendo la vía de señalización intracelular del mevalonato,
en particular la enzima peroxisomal, farnesil pirofosfato sintetasa
(FPPS). Mediante dicho mecanismo se evita la prenilación (adición de
moléculas hidrofóbicas) a pequeñas proteínas señalizadoras guanosin
trifosfato, necesarias para la correcta localización de éstas proteínas en la
membrana celular e impidiendo por lo tanto su función como proteínas
señalizadoras. La acumulación de estas proteínas en el osteoclasto
condiciona alteraciones en la integridad del citoesqueleto y en la función
de los osteoclastos. También se produce inducción de la apoptosis, pero
no se considera un elemento imprescindible para la acción antirresortiva
del Ibandronato (3).
Como todos los bifosfonatos, el Ibandronato se absorbe rápidamente tras
su administración oral, principalmente en la parte alta del tubo digestivo,
alcanzando concentraciones plasmáticas máximas al cabo de una hora.
La absorción oral es muy pobre, siendo su biodisponibilidad de 0,63%
y se ve muy alterada por la administración conjunta con alimentos,
disminuyendo las concentraciones plasmáticas hasta en un 90%. Por tal
motivo es necesario un intervalo de 60 minutos desde la ingesta para
evitar la disminución de su biodisponibilidad. Tras su absorción, el 40-50%
se distribuye y se une al hueso; el resto se une a proteínas plasmáticas (4)
El Ibandronato no se metaboliza en hígado. Es excretado inalterado en la
orina, siendo su vida media entre 10 a 72 horas luego de su administración
oral. El aclaramiento plasmático es de 84-160 ml/min y el aclaramiento
renal de 54-112 ml/min (5).
La dosis oral recomendada para el tratamiento de la osteoporosis
es de 2,5 mg diarios o 150 mg mensual Se aconseja que el paciente
deba permanecer erguido éste tiempo para evitar la posible toxicidad
gastrointestinal. También se puede administrar en forma endovenosa en
dosis de 2 mg en inyección cada 3 meses.
3
El Ibandronato en la
prevención y tratamiento
de la osteoporosis
postmenopáusica
Dosis efectivas
La dosis diaria óptima de Ibandronato se determinó en un ensayo fase
II de búsqueda de dosis de un año de duración controlado con placebo,
doble ciego aleatorizado. 180 mujeres con una masa ósea baja densidad
mineral ósea (DMO) con T-score < 1,5 en la zona distal del antebrazo) fueron
asignadas aleatoriamente a recibir 0,25, 0,5mg, 1 mg, 2,5 mg o 5 mg de
Ibandronato o placebo. Todas las pacientes recibieron 1.000 mg de calcio
diariamente (7). Se encontró un aumento estadísticamente significativo
de masa ósea en columna lumbar dosis-dependiente después de un
año comparado con placebo, con excepción de la menor dosis probada
(0,25 mg). El máximo de respuesta fue objetivado con la dosis de 2,5 mg,
no demostrando la dosis de 5 mg beneficios adicionales. Se observaron
aumentos en la DMO con la dosis de 2,5 mg respecto la línea basal de
4,6% en la columna lumbar, 1,9% en fémur proximal, 3,1% en el trocánter
y 2,5% en el cuello femoral. Asimismo se observó, con una dosis de 2.5
mg una reducción en los marcadores bioquímicos de recambio óseo,
el telopéptido-C urinario de la cadena alfa del colágeno tipo I (CTX) se
redujo en un 74% y la osteocalcina en un 33%. Con estas observaciones
se determinó que la dosis óptima diaria de Ibandronato era 2,5 mg.
Desarrollo de esquemas terapéuticos
intermitentes
Reginster et al, llevaron a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado y
controlado con placebo (Estudio MOPS) para evaluar la dosis mensual, (7).
Un total de 144 mujeres fueron aleatorizadas a recibir 3 ciclos de 50 mg,
100 mg y 150 mg de Ibandronato o placebo. Se evaluó el cambio en los
marcadores CTX sérico (sCTX) y CTX urinario (uCTX), observándose una
reducción significativa de los mismos respecto a la línea basal y placebo
para todas las dosis excepto la de 50 mg. No hubo diferencias significativas
en cuanto a la aparición de efectos adversos entre los diferentes grupos.
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado comparó la equivalencia del
esquema diario y una pauta intermitente con intervalos superiores a 2 meses,
demostrando incrementos equivalentes en la DMO de columna lumbar y
cadera con ambos esquemas, siendo éstos de 5,6% (intermitente) y 5,5 %
(diaria) en columna lumbar y 3,4% y 3,3% en la cadera, respectivamente (8).
Posteriormente el estudio MOBILE confirmó la eficacia de la pauta
intermitente y su equivalencia con la pauta diaria (9). El estudio MOBILE fue un
estudio aleatorizado, doble ciego, fase III que comparaba esquema diario de
Ibandronato con el intermitente. Un total de 1.069 mujeres fueron asignadas a
recibir 2,5 mg diarios de Ibandronato o placebo mensual, 100 mg mensuales,
100 mg divididos en 2 dosis de 50 mg en dos días consecutivos (50/50 mg) y
150 mg mensuales, comparadas estas 3 últimas pautas con placebo diario, y
administrándose en todas las pacientes suplementos de calcio y Vitamina D. Se
objetivó un aumento significativo en la DMO de la columna lumbar con todas
las pautas de tratamiento y la dosis de 150 mg resultó ser significativamente
superior a la pauta diaria. Estos resultados se mantuvieron en el análisis
a los 2 años (Tabla 1). Además, con la dosis mensual se consiguieron
incrementos mayores en la DMO en todas las localizaciones estudiadas
en la zona proximal del fémur, comparado con la pauta diaria (figura 2).
PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA
Tabla 1.
Densidad Mineral ósea en columna lumbar observada en los diferentes regímenes de tratamiento analizados en el estudio MOBILE
% incremento
Primer año
Segundo año
2,5mg/día
50mg/mes
100mg/mes
150 mg/mes
3,9%
4,3%
4,1%
4,9%*
5%
5,3%
5,6%
6,6%**
* p = 0,002 al compararlo con dosis diaria, ** p < 0,001 al compararlo con dosis diaria
Se ha comprobado que la DMO predice el riesgo de fractura. Aumentos de 6% de la DMO reduce el riesgo de fractura no
vertebral en un 39% e incrementos en la DMO de la cadera de un 3% reducen el riesgo de fractura en un 46%. En el estudio
MOBILE el análisis de respondedores demostró una superioridad de la pauta de 150 mg. El 54,3% de los pacientes respondió con
aumentos de la DMO superiores al 6% en columna lumbar y un 65% con aumentos de DMO de cadera total superiores al 3%.
a los 2 años (Tabla 1). Además, con la dosis mensual se consiguieron incrementos mayores en la DMO en
todas las localizaciones estudiadas en la zona proximal del fémur, comparado con la pauta diaria (figura 2).
Figura 2.
Incremento de la densidad mineral ósea en las localizaciones estudiadas en fémur tras el tratamiento con Ibandronato
Administración intravenosa de Ibandronato
La administración oral de Ibandronato puede estar contraindicada en algunos pacientes, como aquellos con intolerancia gastrointestinal o dificultad
para cumplir los requisitos necesarios para la administración oral (posición erguida y evitar alimentos). En éste grupo de pacientes, la vía endovenosa
puede ser una buena opción. El Ibandronato intravenoso (iv) ha demostrado ser seguro y produce aumentos de la DMO a nivel lumbar y fémur. El
estudio DIVA (10) incluyó 1.395 pacientes postmenopáusicas que fueron randomizadas a la administración de Ibandronato 3 mg iv cada 3 meses
o 2mg iv cada 2 meses y placebo diario oral, Ibandronato 2,5 mg vía oral y placebo iv cada 3 meses. Se observó un aumento estadísticamente
significativo en la DMO en columna lumbar y fémur en la rama de Ibandronato intravenoso con respecto a la oral al primer y segundo año de
tratamiento. También se observaron reducciones similares en el marcador bioquímico de resorción ósea sCTX en las diferentes ramas de tratamiento.
5
Eficacia antifractura: Fracturas vertebrales
El estudio BONE incluyó 2.946 pacientes randomizadas a la administración de placebo e Ibandronato 2,5 mg oral y una pauta
intermitente de 12 dosis 20 mg día por medio cada tres meses, junto con 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D. Como criterio
de inclusión se exigía una T-score < de 2,0 en al menos una vértebra en columna lumbar y una fractura vertebral prevalente.
La pauta diaria demostró que disminuía la incidencia de nuevas fracturas vertebrales de 9,6% en el grupo placebo a 4,7% en el grupo
de tratamiento proporcionando una baja del riesgo relativo de 58% a 1 año, 61% a los 2 años y 62% a los 3 años. También demostró
una disminución en el riesgo relativo de fracturas moderadas y graves del 59% al primer, segundo y tercer año. Se observó un descenso en el
riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales y empeoramiento de las previas del 62% así como del 49% en las fracturas vertebrales clínicas.
La pauta intermitente demostró una reducción en la incidencia de fracturas vertebrales de 4,9% comparado con placebo, lo
que se traduce en una reducción del riesgo relativo del 50%. La diferencia entre el riesgo relativo de fractura en el grupo de
administración oral e intermitente no fue estadísticamente significativa. También la administración intermitente redujo el riesgo
de forma estadísticamente significativa de nuevas fracturas vertebrales un 50% y de fracturas vertebrales clínicas un 48%.
Paralelamente
en
ambos
grupos
de
tratamiento
se
observaron
aumentos
la DMO de columna ósea y fémur respecto a placebo y descenso en los marcadores de resorción ósea. estadísticamente
significativos
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PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA
Curr Med Research&Opinion 2015; 31(4):757-65.
Costo y consecuencias del incumplimiento con el tratamiento
para la osteoporosis entre mujeres que inician la terapia.
Modi A, Siris ES, Tang J, Sen Shuvayu
Objetivo
El objetivo fue evaluar el cumplimiento de los tratamientos para la osteoporosis (OP) y determinar la
prevalencia de fractura y la sobrecarga asistencial asociada con el incumplimiento terapéutico. Métodos:
Este análisis retrospectivo de una base de datos de Estados Unidos identificó mujeres que iniciaron
la terapia para OP desde 1 enero de 2002 al 30 de junio de 2009. En promedio, tenían a lo menos
55 años y una orden de farmacia para un bisfosfonato o un no bisfosfonato (raloxifeno, calcitonina,
teriparatida); el dato inicial fue la primera orden de farmacia. Había tres períodos de estudio: basal (12
meses pre-orden); período de cumplimiento (0-12 meses post-orden); y período de seguimiento (12-24
meses post-orden). El porcentaje de posesión del medicamento (RPM) fue calculado durante el período
de cumplimiento, diferenciando dos cohortes: cumplidores (80% RPM) y no cumplidores (< 80% RPM).
Los resultados fueron modelados por regresión logística (presencia de fractura), regresión de Poisson
(tasa de incidencia de utilización de servicios de salud) y regresión gamma (costos de atenciones de
salud), todos ajustados por las características demográficas y clínicas de las pacientes. Resultados: En
total, 685.505 mujeres que inician la terapia para OP fueron identificadas y 57.913 (8,4%) cumplieron
los criterios de inclusión: Sólo 23.430 (40,5%) eran cumplidoras y 34.483 (59,5%) no cumplieron el
tratamiento. La edad media fue de 64 años. El incumplimiento se asoció con un 20% más de riesgo de
cualquier fractura (odds ratio: 1,20; IC 95% 1,07-1,35), una proporción más alta de tasa de incidencia
(TIR) para la utilización de pacientes hospitalizados (IRR: 1.26, IC 95% 1,19-1,34) y una menor tasa de
utilización ambulatoria (TIR: 0,97; IC del 95%: 0,95 a 0,98). Las pacientes que no cumplen tuvieron
un costo médico del 13% más alto (Relación costo: 1,13, CI 95% 1.06 a 1.21) que las pacientes
que cumplen. Limitaciones: La inclusión en este estudio requirió 36 meses de cobertura de atención
médica continua. Por lo tanto, los resultados son principalmente aplicables a una población de atención
estable de un sistema de salud y pueden no ser generalizables a otras poblaciones. Conclusión:
El incumplimiento de la terapia para OP se asocia a un mayor riesgo de fractura, costos médicos más
altos y una mayor frecuencia de utilización de los servicios para pacientes hospitalizados. Se necesita
investigación adicional para identificar los obstáculos para el cumplimiento de la terapia para osteoporosis.
Comentario
La relevancia de este estudio es que prueba algo que se sospecha, pero no siempre existen evidencias
tan fuertes como el presente estudio para afirmarlo. Esta investigación se basa en una gran de base de
datos de EE.UU donde se demuestra que el incumplimiento de la terapia antiosteoporótica es altamente
frecuente y que se asocia a mayor riesgo de fractura. De igual forma, otro estudio que analizó casi 18.000
mujeres en EE.UU mostró niveles de cumplimiento terapéutico similares (39.2% a 42.9%)1,2. Sin embargo,
en la práctica general el incumplimiento podría ser mayor ya que éste se relaciona con los sistemas de
atención de salud como mostró el último estudio mencionado previamente que señaló que personas con
seguro médico tenían mayor seguimiento de terapias antiosteoporóticas (45.5%) que los pacientes del
Medicare (34.5)2. Otro factor que influye en la compliance es el esquema terapéutico; los pacientes que
reciben bifosfonato semanal tienen mejor cumplimiento que pacientes que reciben terapias diarias3.
Un segundo aspecto que debe mencionarse en el estudio que analizamos es que el no cumplimiento
de las terapias tiene un costo en fracturas; el riesgo de fractura 20% fue mayor para pacientes que no
cumplieron adecuadamente el tratamiento. Esto es compatible con los resultados de un estudio belga
que reportó que los pacientes cumplidores tenían 14% menos riesgo de fractura que las no cumplidoras4.
Este aumento del riesgo de fractura de las pacientes no cumplidoras se refleja en que ellas tienen 37%
mayor riesgo de hospitalización y sus costos de salud son casi el doble que las pacientes cumplidoras
de la terapia5. Estos estudios nos obligan a comunicar sus resultados a las pacientes con el objeto de
tener un mejor cumplimiento de las terapias antiosteoporóticas. Se necesitan estrategias para mejorar el
cumplimiento de las pacientes a través de su educación, seguimiento clínico y monitoreo. La educación
debería ser una de las principales armas para mejorar el cumplimiento de las terapias antiosteoporóticas.
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7
PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA
Clin Ther. 2009 Jul; 31(7):1497-510.
Ibandronato oral mensual en la osteoporosis
posmenopáusica: revisión actualizada.
Rossini M1, Viapiana O, Gatti D, Adami S.
Antecedentes: Como resultado de la eficacia de los bisfosfonatos orales en reducir fracturas, aumentar la densidad
mineral ósea (BMD) y reducir el recambio óseo, estos agentes son recomendados como fármacos de
primera línea para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Sin embargo, en la práctica
clínica, las pacientes podrían no ser diagnosticadas ni tampoco recibir un tratamiento adecuado.
Incluso, cuando se prescriben bisfosfonatos su beneficio terapéutico puede verse afectado por la
falta de cumplimiento y / o fracaso para continuar con el tratamiento prescrito. Son necesarios
nuevos fármacos o regímenes de tratamiento que reduzcan el riesgo de fracturas osteoporóticas
y que sean más convenientes y adecuados para los pacientes. Objetivos: La presente revisión
discutirá la eficacia del ibandronato mensual en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica
y la adherencia al tratamiento con este fármaco. Métodos: Se utilizó una búsqueda en MEDLINE
(1996-diciembre 2008; términos clave: ácido ibandrónico e ibandronato) para identificar los
estudios sobre la eficacia y la adherencia de ibandronato en el tratamiento de la osteoporosis
posmenopáusica Se realizaron pesquisas adicionales para identificar publicaciones pertinentes
para el cumplimiento con los términos bifosfonato y cumplimiento. Resultados: Un total de 15
artículos fueron incluidos en la presente revisión. Un análisis de los resultados de 2 estudios de
Estados Unidos mostró que el ibandronato una vez al mes se asoció con una mejor adherencia
terapéutica al año de iniciado el tratamiento en relación con los bifosfonatos semanales. En el
estudio BONE (Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and
Europe) el riesgo de nuevas fracturas vertebrales se redujo en un 62% con ibandronato oral de
2,5 mg/día frente a placebo (p <0,001) a los 3 años. En los 2 años del estudio MOBILE (Monthly
Oral Ibandronate in Ladies) el ibandronato oral 150 mg una vez al mes se asoció con un mayor
aumento de la DMO de la columna lumbar (p <0,001) y una disminución de los marcadores de
recambio óseo en comparación con el régimen diario. Un meta-análisis informó un riesgo 38%
menor de sufrir fracturas no vertebrales con altas dosis combinadas de ibandronato (incluyendo
ibandronato oral 150mg mensual más ibandronato 3 mg IV cada 3 meses) en comparación con
ibandronato oral de 2,5 mg/día. Conclusiones: Basados en los hallazgos de los estudios incluidos
en esta revisión, el tratamiento con ibandronato oral de 150 mg una vez al mes mostró ser
tan eficaz como el régimen diario y se asoció con un aumento de la adherencia. El ibandronato
mensual podría ser una opción para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.
Comentario
La osteoporosis es la principal causa de fracturas en mujeres postmenopáusicas debido a la pérdida
ósea por la mayor resorción mediada por el déficit de estrógenos1. Se estima que más del 50% de
adultos mayores tienen osteoporosis y de éstos el 70% son mujeres postmenopáusicas2. Desde el
punto de vista terapéutico, los bifosfonatos son el tratamiento estándar de primera línea y el más
empleado para la osteoporosis postmenopáusica. Rossini realiza una revisión para analizar qué
forma de presentación del bifosfonato es la más eficiente en cuanto a resultados y a adherencia a
la terapia, concluyendo que las pacientes tienen un mejor cumplimiento con la dosis mensual. Esta
conclusión es muy importante porque una menor adherencia se asocia con una menor disminución
del recambio óseo y bajo incremento en la densidad mineral ósea (DMO) y por consiguiente con
mayor riesgo de fractura3. Actualmente se acepta que la principal limitación a la efectividad de
la terapia a largo plazo con los bifosfonatos es la poca adherencia al tratamiento prolongado4.
Otra revisión sistémica y meta-análisis para determinar la eficacia y seguridad del tratamiento con
150mg de ibandronato mensual, 70mg de alendronato semanal y 2,5mg de ibandronato oral y
placebo se concluye que la terapia con 150mg de ibandronato mensual es comparable con el
alendronato mensual y los pacientes prefieren mayoritariamente el uso del ibandronato mensual
sobre el alendronato semanal, también el ibandronato mensual fue superior así como bien tolerado
que la dosis diaria5. El régimen mensual de ibandronato oral fue aprobado en el año 2005 basado
en el estudio MOBILE a 2 años plazo6. Se observó mayor aumento en la DMO de la columna
y cadera con la dosis mensual que con la oral. Como conclusión podemos decir que la terapia
con ibandronato mensual fue clínicamente comparable con la dosis semanal de alendronato y
que la mayoría de los pacientes prefieren el uso del ibandronato mensual que el alendronato
semanal. El ibandronato mensual es bien tolerado, mejorando la satisfacción del paciente
y la adherencia al tratamiento para la osteoporosis, lo que mejora la efectividad de la terapia.
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Tasas de fractura a largo plazo observadas con el tratamiento
continuo de ibandronato: Un análisis combinado de los
estudios DIVA y MOBILE a largo plazo.
Miller PD, Recker RR, Harris S, Silverman S, Felsenberg D, Reginster J, Day BM, Barr C, Masanauskaite D.
El ibandronato reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en
comparación con placebo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.
Este análisis, en cual las fracturas se reportaron como eventos confirmados,
mostró que el uso a largo plazo de ibandronato se asoció con bajas tasas
de fractura a más de 5 años de tratamiento. Introducción: Un meta-análisis
previo, con estudios de dos a tres años de duración, encontró que los
regímenes de ibandronato con la exposición acumulativa anual (ACE) de
≥10.8 mg. redujo el riesgo de fracturas vertebrales (VFs) y no vertebrales
(NVFs) versus placebo en mujeres postmenopáusicas. El estudio que
analizamos ahora utiliza datos de pacientes con ibandronato por vía oral
mensual de 2 años de duración (estudio MOBILE) y datos del estudio de
dosis de administración intravenosa (DIVA), incluyendo las extensiones
de 3 años a largo plazo (LTE) para evaluar el riesgo de fractura en las
pacientes tratadas con ibandronato por 5 años. Métodos: Se incluyeron
a las pacientes tratadas durante 2 años (MOBILE) con ibandronato por
vía oral, mensual, de 150 mg (n = 176) y a las del DIVA con 2 mg de
ibandronato IV cada 2 meses, (n = 253) o trimestral con 3 mg (n = 263)
que continuaron con los mismos regímenes por 3 años adicionales (LTEs).
Datos de placebo de tres años (n = 1.924) se obtuvieron a partir del
Estudio de Ibandronato en Fractura Vertebral Osteoporótica en América
del Norte y Europa (BONE) y del IV Estudio de Prevención de Fracturas. El
criterio principal de valoración fue la tasa de fracturas clínicas; los datos
de fracturas clínicas se recogieron como eventos adversos. El tiempo de
fractura se analizó mediante Kaplan-Meier y el análisis estadístico se realizó
mediante la prueba de log-rank. Todas las fracturas clínicas incluyeron
todos los NVFs y fracturas vertebrales sintomáticas. Resultados: Para
regímenes de ibandronato con ACE ≥10.8 mg, el tiempo para observar
fractura fue significativamente más largo para todas las fracturas clínicas,
NVFs y fracturas vertebrales versus placebo (P = 0,005). Para todos los
tipos de fractura, las tasas de fracturas fueron estable durante el período
de tratamiento de 5 años. Conclusión: En las mujeres con osteoporosis
posmenopáusica, el tratamiento continuo con ibandronato durante 5
años produce una baja sostenida de la tasa de fracturas clínicas.
Comentario
El ibandronato ha sido aprobado para el tratamiento de la osteoporosis
en mujeres postmenopáusicas en Estados Unidos, Reino Unido y muchos
otros países. La formulación mensual también ha sido aprobada para la
prevención de la osteoporosis postmenopáusica en el Reino Unido. Sin
embargo, su eficacia a más largo plazo, como ser a cinco años era poco
conocida. Hay cuatro estudios multicéntricos, doble ciego, randomizados
en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que evalúan el efecto
del ibandronato sobre el riesgo de fractura (BONE, MOBILE, DIVA y
MOTION)1,4. El tratamiento por más de tres años con la dosis diaria de
2.5 mg de ibandronato en el estudio BONE1 fue superior al placebo en
término de incremento de la DMO de columna lumbar; mientras que con
150 mg mensual en el MOBILE2 y 3 mg IV cada 4 meses en el DIVA3
fueron superiores a la dosis oral. El estudio MOTION4 mostró que el
ibandronato mensual era equivalente al alendronato semanal en términos
de aumento de la DMO de columna y cadera. Además los regímenes de
ibandronato oral e intravenosos producen una importante disminución en
los marcadores bioquímicos de recambio óseo que se ven después de los 3
meses y se mantienen a través de los 2-3 años de tratamiento continuo5.
En el estudio de extensión del MOBILE se observó que a 5 años de uso,
la DMO de la columna lumbar se incrementó de la basal (8.4%) con el
ibandronato mensual, siendo efectivo y bien tolerado a los 5 años en
mujeres con osteoporosis postmenopáusica6. El estudio que analizamos
muestra que después de 5 años de tratamiento con ibandronato se
observa menor riesgos de fractura, expresado en un tiempo más largo
de presentar fracturas en las usuarias de fármacos que en las de placebo.
Interesantemente, este positivo efecto es sobre fracturas vertebrales y no
vertebrales, condición que no se observa en todos los anti-reabsortivos.
Un segundo aspecto a destacar es que analiza riesgos a cinco años de
tratamiento, condición que pocos estudios pueden cumplir actualmente,
ya que no es ético mantener con placebo durante cinco años a pacientes
con osteoporosis. Podríamos concluir señalando que el ibandronato
mensual es una excelente alternativa para tratar osteoporosis por a lo
menos cinco años.
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PUBLICACIÓN LATINOAMERICANA COLECCIONABLE DE CLIMATERIO, EXCLUSIVA PARA MÉDICOS ESPECIALISTAS DEL ÁREA
Journal of Clinical Oncology 2015;33(10): 1186-90.
Uso de bifosfonatos orales y riesgo de
cáncer de endometrio postmenopáusico.
Newcomb PA, Passarelli MN, Phipps AI, Anderson GL, Wactawski-Wende J, Ho GY,
O’Sullivan MJ, Chlebowski RT.
Propósito. Los bisfosfonatos son medicamentos comunmente utilizados para el tratamiento de la
osteoporosis y también se utilizan para reducir la metástasis ósea en pacientes con cáncer. Varios
estudios, incluyendo el de Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), han encontrado que el uso de los
bifosfonatos se asocia con menor riesgo de desarrollar cáncer de mama, pero se sabe menos sobre
las asociaciones con otros tumores malignos comunes. Este estudio tuvo como objetivo examinar
los efectos de los bifosfonatos sobre el riesgo de cáncer endometrial. Métodos. Se evaluó la
relación entre el uso de los bifosfonatos orales y el riesgo de cáncer de endometrio en una cohorte
de 89.918 mujeres posmenopáusicas que participaron en el estudio WHI. Una entrevista detallada
de salud se llevó a cabo al inicio del estudio, y el uso de bifosfonatos se determinó a partir de una
encuesta que regularmente se usa sobre medicamentos tanto al inicio del estudio como durante el
seguimiento. Todas las mujeres tenían el útero intacto al ingreso al estudio Resultados. Durante
una mediana de seguimiento de 12,5 años, 1.123 mujeres fueron diagnosticadas con cáncer
endometrial incidental invasivo. El uso de bifosfonatos se asoció con una reducción del riesgo de
cáncer endometrial (razón de riesgo ajustada, 0,80; 95% CI, 0,64 a 1,00; P 0,05), sin interacciones
observadas con la edad, índice de masa corporal o indicación para su uso. Conclusión. En esta
gran cohorte prospectiva de mujeres posmenopáusicas, el uso de bifosfonatos se asoció con una
reducción estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer endometrial.
Comentario
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Se han publicado unos pocos estudios de carácter retrospectivos de la asociación del uso de
bifosfonatos con cáncer endometrial con resultados inconsistentes1,2. Este trabajo es el primer
estudio prospectivo para evaluar el uso de bifosfonatos y el riesgo de cáncer endometrial. En él se
analiza la asociación en el conocido estudio WHI, una corte prospectiva que involucra 4 estudios
clínicos randomizados (WHI-CT) y un estudio observacional (WHI-OS). El uso del bifosfonatos fue
controlado en todas las participantes del WHI al inicio y en el periodo de seguimiento. En esta cohorte
el uso de bifosfonatos se asoció con una reducción significativa en el riesgo de cáncer endometrial,
aunque el mecanismo de este eventual efecto es poco conocido. Se sabe que los bifosfonatos
previenen metástasis óseas3 y estudios en vivo han demostrado sus propiedades proapoptóticas
y antiangiogénicas4. Esta asociación podría ser mediada por un mecanismo hormonal ya que el
uso de bifosfonatos se asociación con menor riesgo de receptores positivos para cáncer de mama
como se demostró en el análisis de Monsees5. Esta relación fue evaluada por el estudio de cáncer
de ovario y útero (CITUOS) que encontró que el uso de bifosfonatos se asoció con una reducción
del riesgo de cáncer endometrial6. Los resultados de este estudio tienen limitaciones. En primer
lugar, el alto número de pacientes estudiados en el WHI y el prolongad tiempo de seguimiento hace
que sus resultados puedan alcanzar fácilmente significación estadística, pero no necesariamente
significación clínica; si tenemos 100.000 individuos y una patología se presenta con una tasa de
1x100.000, un medicamento que baja la tasa en un 50% va a disminuir 0.5 casos, un resultado
con significación estadística, pero irrelevante desde el punto de vista clínico. Un mejor reflejo de la
realidad lo constituiría el número de casos a tratar para disminuir en 1 caso el cáncer de endometrio.
Además, si consideramos que las mujeres que usan bifosfonatos lo hacen por el mayor riesgo de
fractura como resultado podríamos plantear que habría un sesgo de selección en esta investigación
del bajo nivel de estrógeno endógeno, una condición asociada con menos riesgo de cáncer de
endometrio7. Por lo tanto, podemos decir que este estudio sugiere que el uso de bifosfonatos
está asociado con una reducción del riesgo de cáncer endometrial, pero que se requieren mayor
investigación para confirmar este efecto.
11
Osteoporos Int. 2015 May 20. [Epub ahead of print].
Respuesta de los marcadores de recambio óseo a tres terapias
con bifosfonatos orales en la osteoporosis posmenopáusica:
el estudio TRIO.
Naylor KE, Jacques RM, Paggiosi M, Gossiel F, Peel NF, McCloskey EV, Walsh JS, Eastell R.
Introducción:.
La respuesta bioquímica al tratamiento con
bifosfonatos puede ser evaluada ya sea,
utilizando como meta una disminución en
el marcador de recambio óseo superior al
cambio menos significativo (LSC) o con
una reducción que alcance un intervalo de
referencia (RI). Se comparó el desempeño de
estos objetivos de respuestas y determinamos
si los cambios se relacionaban con el tipo de
bifosfonato, con el cumplimiento terapéutico y
con los marcadores de recambio óseo basales.
Métodos: Respuestas bioquímicas a tres
bifosfonatos orales se evaluaron en un ensayo
abierto, controlado, que estudió 172 mujeres
posmenopáusicas con osteoporosis (edad 53-84
años), aleatorizadas a alendronato, ibandronato
y el risedronato, además de la suplementación
durante 2 años de calcio y vitamina D. El LSC
para cada marcador se obtuvo de la población
del estudio, mientras que RI, de un grupo de
control de mujeres premenopáusicas sanas
(edad 35-40 años). Resultados: Más del 70%
de las mujeres lograron el objetivo de respuesta
para C-telopéptido de Colágeno tipo I (CTX) y
propéptido amino-terminal del procolágeno
tipo I( PINP) independientemente del método
utilizado. El porcentaje de disminución a las 12
semanas fue mayor para las mujeres con PINP
basal por sobre una RI -63% (diferencia de
13%; IC del 95%: 0 a 27.1, p = 0,049) y el buen
cumplimiento terapéutico de -67% (diferencia
de 15,9%; IC del 95%: 6,3 a 25,5; p = 0,001).
Los respondedores tenían un mayor aumento en
la densidad ósea de la columna en comparación
con los no respondedores; por ejemplo 6,2 vs.
2,3% (diferencia de 3,9%; IC del 95%: 1.6 a
6.3, p = 0,0011) para PINP LSC. La magnitud del
cambio en los marcadores óseos fue mayor con
ibandronato y alendronato que con risedronato.
Conclusiones: Ambos enfoques de respuesta
identificaron similares proporciones de mujeres
como respondedoras. Las no respondedoras
tuvieron menos incremento de la DMO, y
nosotros sugerimos que la evaluación de la
respuesta bioquímica es una herramienta útil
para el manejo de mujeres con osteoporosis
posmenopáusica.
Comentario
Los bifosfonatos son los medicamentos más
usados para el tratamiento de la osteoporosis.
Por lo tanto, es importante poder evaluar su
eficacia lo más tempranamente posible. Un
meta-análisis examinó la reducción del riesgo
de fractura durante 3 años de tratamiento
y mostró que los bifosfonatos tienen similar
eficacia en fractura de cadera y columna
con un OR de alrededor de 0.501, pero hay
diferencias en sus efectos en las fracturas no
vertebrales. El estudio TRIO fue el primero en
comparar los tres principales bifosfonatos,
ibandronato, alendronato y risedronato con
múltiples mediciones de densidad ósea en el
esqueleto central y periférico, encontrando un
mayor incremento en la DMO (densidad mineral
ósea) en el esqueleto axial que en el periférico;
se observó que la respuesta de densidad minera
ósea (DMO) en la columna y cuerpo total fue
mayor con ibandronato que con risedronato.
Hubo un mayor incremento de la DMO en
aquellas mujeres con menor DMO basal2.
El cambio en la DMO de la columna durante
los 3 años de tratamiento con alendronato
resultó en una reducción del 16% en fracturas
vertebrales3; 18% con risedronato4 y 27% para
ibandronato5. La importancia del estudio que
analizamos radica en que nos confirma que
la mejoría en el metabolismo óseo, reflejado
en los marcadores bioquímicos de recambio,
es mayor con ibandronato y alendronato que
con risedronato. Igualmente, nos indica que
las mujeres que tienen mejor respuesta de los
marcadores bioquímicos a las terapias mejoran
más la densidad ósea y que la mejoría de la
adherencia al tratamiento se vincula con una
mejor respuesta metabólica expresada en una
mayor caída de los niveles de los marcadores.
Resumiendo la medición de los marcadores
bioquímicos de recambios óseo pueden ser
un instrumento para evaluar la precozmente
la respuesta terapéutica a los bisfosfonatos y
vigilar un adecuado cumplimiento de la terapia.
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