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Capítulo
43
Nuevos avances en el
tratamiento del asma
Ricardo Cardona Villa, Jorge Mario Sánchez Caraballo, Elizabeth García
El asma es una enfermedad crónica inflamatoria
de las vías respiratorias que afecta alrededor del
10 % de la población mundial y al 20 % de la
población infantil, es considerada la enfermedad crónica más frecuente de la infancia(1-4). La
mayoría de los pacientes con asma alcanzan un
buen control de los síntomas a través del uso de
esteroides y agonistas β, pero debido a que estos
medicamentos están enfocados en el control de
síntomas, no modifican el curso de la enfermedad.
Actualmente, en el tratamiento de las enfermedades crónicas se buscan terapias modificadoras
de la enfermedad que permitan cambiar el curso
natural o por lo menos disminuir su progreso(5).
En las últimas décadas se han realizado importantes avances en el entendimiento de la patogénesis del asma, lo que ha hecho que cambie
drásticamente nuestro punto de vista en cuanto
a cómo diagnosticarla y en su manejo. Síntomas
como tos, sibilancias y dificultad respiratoria
con el ejercicio, hacen sospechar de asma; sin
embargo, se trata de una enfermedad compleja
que se comporta como un síndrome de varios
subtipos y está conformada por pacientes con
diferentes síntomas, severidad, comorbilidades
y respuesta al tratamiento.
En el 2006, Wenzel(6) propuso que los diferentes fenotipos expresados por los pacientes
con asma son parcialmente dependientes de
diferentes procesos de la enfermedad en cada
individuo; y en el 2008, Anderson et al.(7,8)
introdujeron el término endotipos, al proponer
que el asma se presenta con una sintomatología
similar entre todos los pacientes asmáticos, pero
con diferentes mecanismos fisiopatológicos y
funcionales causantes de la enfermedad en cada
paciente. De esta manera, el término endotipos
clasifica el asma de acuerdo a los diferentes mecanismos, proponiendo que los signos y síntomas del paciente asmático son la manifestación
de varias vías inflamatorias en donde intervienen
múltiples citocinas y células.
!
Junto a una clasificación más completa del
asma, los avances en el entendimiento de su
patogénesis han permitido identificar nuevos
blancos terapéuticos, especialmente a través
del uso de anticuerpos monoclonales. También
se han podido hacer grandes avances en el desarrollo de nuevos extractos y adyuvantes para
la inmunoterapia alergeno-específica.
García Gómez, Luis Caraballo: Asma 2Ed. Editorial Médica Panamericana © 2014
CAPÍTULO
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• Nuevos a vances en el tratamiento del asma
La utilización de estas nuevas terapias inmunomoduladoras dependerá del endotipo presente
en cada paciente, lo cual hará más específico el
tratamiento y, por tanto, más efectivo.
La comprensión de la fisiopatología del asma
también ha permitido que algunas terapias utilizadas en otras enfermedades sean probadas en
esta enfermedad como ciertos antiglicemiantes
orales. Aunque tal uso está por fuera de su indicación (off label) refleja la mayor comprensión
que tenemos de los mecanismos subyacentes.
En este capítulo revisaremos algunas nuevas
terapias propuestas para el manejo del asma que
buscan alcanzar un control de los síntomas a través
de la modulación de la respuesta inmune de base.
También hablaremos de algunos monoclonales
que, aunque hace ya varios años se utilizan en
el manejo del asma, aún son motivo de mucho
estudio.
En la figura 43.1 se muestran los mediadores
inflamatorios en el asma y en la figura 43.2,
los moduladores utilizados y en estudio para el
tratamiento del asma.
Modificadores biológicos
aprobados en asma
Los anticuerpos monoclonales son moléculas obtenidas a partir de hibridomas, producto
de la fusión de células de mieloma con un clon de
linfocitos B de bazo de ratón previamente inmunizado con un antígeno específico.
La terapia con anticuerpos se empezó a
practicar en 1970 y fue utilizada en clínica inicialmente para evitar el rechazo de órganos trasplantados, pero a partir de los años 90 tomó un
segundo impulso con la utilización de proteínas
de fusión que aprovechan las habilidades de la
fracción cristalizable de los anticuerpos unidos
a fracciones proteicas que actúan como bloqueadores o activadores de señales específicas(9).
La tecnología original para la producción
de anticuerpos monoclonales provee de proteínas derivadas completamente del genoma
de roedores (ratones y ratas), cuyo resultado
es un anticuerpo no humano que puede provocar una fuerte respuesta inmune inducida
por anticuerpos humanos anti-anticuerpo de
roedor; por lo tanto, cada vez más frecuente el
uso de anticuerpos quiméricos y humanizados,
en los cuales, la fracción constante es derivada
del anticuerpo humano. De acuerdo con el
porcentaje del anticuerpo que corresponde a
la proteína humanizada y a la de otra especie
se ha establecido una nomenclatura, de donde
reciben el nombre a estas moléculas, pero
esta ha venido cambiando a medida que van
surgiendo nuevas proteínas que se salen de los
esquemas(10).
IL-5
IL-4, IL-9, IL-13 y quimiocinas
Histamina
Receptor IL-2
FceRII
FIGURA 43.1 • Mediadores inflamatorios en el asma. Múltiples células y citocinas participan en la respuesta inflamatoria
bronquial en el asma. LT: Linfocitos T. LB: Linfocitos B: Eo: Eosinófilos. Ma: Mastocitos.
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SECCIÓN
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• ASPECTOS TERAPÉUTICOS
Anti-IL-5
Anti-IgE
IL-4, IL-9, IL-13 y quimiocinas
Ligando CD23
Anti receptor IL-2
Anti-TNF-a
y otros moduladores
de linfocitos
FIGURA 43.2 • Moduladores utilizados y en estudio para el tratamiento del asma. LT: Linfocitos T. LB: Linfocitos
B: Eo: Eosinófilos. Ma: Mastocitos.
Monoclonales anti-IgE
Se han producido dos moléculas anti-IgE;
sin embargo, actualmente en el mercado solamente se encuentra disponible una de ellas:
el omalizumab, un anticuerpo monoclonal
humanizado que se une al dominio C3 de la inmunoglobulina E (IgE) libre, impidiendo así la
unión de esta a un alergeno o a su receptor(11).
Aunque existen múltiples estudios que evalúan
su utilidad en varios procesos alérgicos(11),
actualmente en Estados Unidos su uso está
permitido solo en pacientes asmáticos mayores
de 12 años de edad. Algunos estudios han sustentado la eficacia y seguridad de esta terapia
en pacientes mayores de 6 años(12-14), por ello,
en algunos países de Europa, Latinoamérica
y Asia se permite su uso a partir de esta edad.
El tipo de esquema (quincenal o mensual) y
la dosis de uso dependen del peso y la edad
del paciente. Varios estudios han evaluado la
seguridad y la eficacia de esta molécula en el
manejo del asma, la mayoría de estos trabajos se han realizado en pacientes con asma
severa. El efecto clínico en la mayoría de los
pacientes suele apreciarse luego de 3 meses,
sin embargo, a las 2 horas de su aplicación
hay una depleción hasta de un 90 % de la IgE.
La diferencia en el tiempo de su acción y su
efecto clínico puede deberse a que la IgE que
ya se encontraba adherida a su receptor en la
membrana de los mastocitos y basófilos puede
permanecer varias semanas, activando estas
células cuando reconoce su alergeno.
Varios parámetros se han utilizado para evaluar su efecto clínico: Lin et al.(15) observaron que
a las 2 semanas de la primera dosis de omalizumab los pacientes toleraban una mayor exposición del alergeno causante de los síntomas respiratorios. En pacientes que recibían solo esteroides
inhalados o en combinación con otras terapias, la
adición del omalizumab mostró una reducción del
número de exacerbaciones (> 50 %), de la dosis
de esteroides inhalados (> 30 %), y del uso de
salbutamol (> 50 %); además, en un 30 % de los
pacientes mejoró la función pulmonar, todo lo
cual repercute en una mejor calidad de vida para
el paciente(16). Estos cambios clínicos se han visto
acompañados de cambios inmunológicos: a los
7 días de aplicado el omalizumab se disminuye
la expresión de FcεRI en basófilos, células dendríticas, y monocitos(17), luego de 16 semanas de
tratamiento hay una reducción significativa en el
número de eosinófilos presentes en suero y esputo
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• Nuevos a vances en el tratamiento del asma
en los pacientes con asma, al igual que linfocitos
B y linfocitos T CD4 y CD8+(18).
!
Debido a que la IgE juega un papel esencial en el
asma alérgica, puede esperarse que su bloqueo
lleve a una mejoría importante en los pacientes;
sin embargo, aunque estos efectos positivos
han sido reproducidos en varios estudios y no
parecen estar limitados por la edad, el sexo o la
procedencia del paciente, solo el 60 % a 80 % de
los pacientes que reciben omalizumab presenta
estos cambios(19).
Entre las razones que pueden estar interviniendo en la falta de respuesta de un grupo importante
de estos pacientes se incluye la selección incorrecta del paciente, por ejemplo, la aplicación en
pacientes no alérgicos, de ahí la importancia de
conocer los endotipos del asma para identificar la
terapia que puede brindarle al paciente la mejor
respuesta. Otra razón potencial es que la mayoría
de los estudios se han realizado con pacientes
con asma severa, en consecuencia, muchos de
estos ya presentan una remodelación bronquial
importante.
Algunas de las preguntas que actualmente se
plantean respecto a este tratamiento se dirigen
a cuánto tiempo debe ser administrado y a si
sus efectos clínicos se mantienen después de su
suspensión. Algunos estudios observacionales
sugieren que luego de 6 años con el omalizumab más del 80 % de los pacientes que tuvieron
buena respuesta continuaban con el control de
los síntomas, incluso tres años posteriores a su
suspensión(19, 20); sin embargo, se requieren estudios con un diseño más adecuado para confirmar
estos hallazgos.
Otras investigaciones han mostrado la utilidad de usar omalizumab durante uno a tres
meses antes de la instauración de la inmunoterapia con extractos alergénicos en pacientes
asmáticos con antecedente o en alto riesgo de
desarrollar una reacción sistémica durante la
inmunoterapia(21, 22).
Existen varios efectos adversos por el uso del
omalizumab que han sido estudiados. La anafilaxia por el uso de omalizumab se presenta en 0,1
a 0,2 % de los pacientes(23, 24), comprometiendo
en la mayoría de los casos piel y tracto respiratorio. Usualmente esta reacción no es severa y es
fácilmente controlada por medio de adrenalina;
sin embargo, en vista de la alta frecuencia con
que se presenta esta reacción, el omalizumab
como todos los demás monoclonales debe ser
aplicado en un centro de salud que cuente con
equipo de reanimación cardiopulmonar y personal entrenado en su uso. Una revisión de los
eventos adversos producidos por omalizumab,
luego de que la molécula se encontró disponible
en el mercado, fue publicada en la página de la
FDA (Food and Drug Administration); donde se
reporta que 20 pacientes de 4127 tratados con
omalizumab (0,5 %) presentaron neoplasias,
comparado con 5 pacientes (0,2 %) de un grupo
control(25). Aunque estos datos no demuestran
una relación causal entre el omalizumab y las
neoplasias, el impacto a largo plazo del uso de
omalizumab en pacientes con alto riesgo de
desarrollar neoplasias debe estudiarse. Debido a
que el omalizumab disminuye la respuesta Th2
y a que algunos estudios han reportado un ligero
aumento en el riesgo cardiovascular con su uso,
para el caso de pacientes que viven en zonas
endémicas de infecciones por helmintos, o con
alto riesgo de enfermedades cardiovasculares
y cerebrovasculares, es recomendable realizar
estudios previos o tomar medidas profilácticas,
como coprológicos seriados, desparasitación
y electrocardiograma, antes de utilizar omalizumab.
Monoclonales anti-IL-5
El 50 % de los pacientes asmáticos presenta
una elevación de los eosinófilos en el lavado
bronquial(26,27), por ello, se ha considerado, durante
mucho tiempo, que estas células son mediadores
importantes en la respuesta inflamatoria del paciente asmático.
La IL-5 es necesaria para la proliferación
y maduración del eosinófilo, por esta razón,
se han producido dos anticuerpos anti-IL-5.
Leckie et al.(28) utilizaron uno de estos monoclonales, el mepolizumab, y observaron
una reducción casi completa en el número de
eosinófilos en el esputo y en la sangre de los
pacientes asmáticos; sin embargo, no se presentaron cambios en el reto con metacolina y
en el volumen espiratorio forzado en el primer
segundo (VEF1). Otro estudio realizado en 362
pacientes con asma moderada evaluó la función
pulmonar, el registro de síntomas, la frecuencia
de uso de agonistas β, pero no se reportaron
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• cambios en ninguno de estos parámetros con el
uso de mepolizumab(29). Kips et al.(30) utilizaron
otra molécula anti-IL-5 llamada reslizumab
para evaluar su seguridad y eficacia en pacientes con asma severa. Al igual que con el mepolizumab, la reducción de eosinófilos en esputo
y sangre fue rápida, la mejoría en el VEF1
fue moderada y no hubo efecto en los demás
parámetros clínicos.
La falta de éxito de estas moléculas en el
control del asma puede deberse a varios motivos.
Por un lado, no todos los pacientes con asma
tienen niveles elevados de eosinófilos(31,32) y este
punto no fue tenido en cuenta al momento de la
selección en los estudios previos. Por otro lado,
a pesar de que estas moléculas reducen los
niveles de eosinófilos en sangre y en esputo,
solo parecen reducir los niveles tisulares en un
50 %(33), lo que sugeriría una falta de efecto en
las células realmente efectoras, el cual podría
corregirse con periodos de tratamiento más
prolongados.
Ballow et al.(5) sugieren una tercera explicación para la falta de respuesta: la deficiente
selección de los resultados evaluados, ya que
fuera de su presencia en los lavados bronquiales
existe muy poca evidencia que sustente a los eosinófilos como células indispensables en la obs-­
trucción de la vía aérea(34); por lo tanto, la evaluación de desenlaces como la hiperreactividad
bronquial, los síntomas día a día, el uso de
broncodilatadores, que están directamente relacionados con la obstrucción no se modificarían
significativamente con esta terapia. Estos autores
sugieren que la anti-IL-5 podría mostrar un efecto significativo únicamente en pacientes en los
cuales los eosinófilos jueguen un papel clave en
la obstrucción, como son aquellos pacientes con
exacerbaciones severas asociadas a síndromes
eosinofílicos.
Siguiendo esta línea de pensamiento, dos
estudios realizados con un pequeño número de
pacientes (18 y 68, respectivamente) con asma
asociada a exacerbaciones severas y eosinofilia
periférica, han mostrado una reducción en el uso
de esteroides, tanto inhalados como sistémicos,
y en la frecuencia de las crisis en los pacientes
que reciben el tratamiento con anti-IL-5(35,36). Tales resultados sustentan que el mepolizumab y el
reslizumab pueden ser útiles en el asma asociada
a síndromes eosinofílicos, en donde el endotipo
que explica la fisiopatología de la enfermedad
está dado por dichos granulocitos.
ASPECTOS TERAPÉUTICOS
Modificadores
biológicos en
estudio para asma
Moduladores de la IL-4 e IL-13
!
En la mayoría de los pacientes asmáticos hay
un proceso alérgico de base, por esta razón, la
IgE y las IL-5, IL-4 e IL-13 han sido ampliamente
estudiadas. La IL-4 y la IL-13 tienen función
sinérgica al actuar en las mismas vías de señalización proinflamatoria y comparten la cadena
α de su receptor.
Una alternativa para alcanzar el bloqueo
de estas moléculas es mediante los receptores
solubles que inhiben la actividad funcional de
estas interleucinas. Se ha reportado que el uso
del receptor recombinante humano para la IL-4
en forma inhalada mostró una eficacia clínica
significativa en 25 pacientes con asma moderada
comparado con un grupo de individuos que recibieron esteroides(37) en el número de exacerbaciones y el nivel de control. Este efecto no ha podido
reproducirse en otros estudios, tal vez porque la
IL-13 tiene función homóloga con la IL-4 y, en
consecuencia, el bloqueo de una sola de estas vías
sería insuficiente. Debido a que ambas interleucinas comparten la cadena α en su receptor, su
bloqueo impediría la función de ambas citocinas.
Bajo este principio fue desarrollada una proteína
recombinante semejante a la IL-4 que se une de
forma antagonista a la cadena α del receptor de
IL-4 (IL4Rα) llamada pitrakinra. En los estudios
realizados hasta ahora con esta molécula o con
otras que actúan bajo el mismo principio, el efecto clínico inmediato ha sido nulo o moderado;
sin embargo, fue significativo en los síntomas
tardíos, al igual que en disminuir los niveles de
óxido nítrico exhalado(38-41). La mayoría de estos
estudios se han realizado durante periodos cortos
y analizando pocos pacientes, por lo tanto, la falta
de eficacia e incluso la falta de reporte de eventos
adversos pueden deberse a este factor.
Moduladores de la IL-9
La IL-9 es una interleucina recientemente
descrita que en modelos in vitro, ha sido fuertemente asociada con el desarrollo de alergias
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• Nuevos a vances en el tratamiento del asma
a través de su acción sobre los mastocitos, en
los cuales actúa favoreciendo su proliferación,
además induce la migración celular y la formación de eosinófilos, conduciendo así a la
hiperreactividad de la vía respiratoria(42). Hasta
el momento, se han reportado pocos ensayos
clínicos con esta molécula(43), en ellos se ha
evaluado la seguridad en pacientes con asma
leve o moderada y no se ha observado un riesgo de efectos adversos superior al del grupo
control. Aún no se han realizado estudios que
evalúen su eficacia.
Moduladores de quimiocinas
Dado que las quimiocinas permiten la migración de células como los linfocitos, eosinófilos,
mastocitos, etc. hacia los sitios en inflamación,
un bloqueo de estas moléculas podría evitar la
migración de dichas células.
Sin embargo, actualmente existen pocos estudios que evalúen las quimiocinas en pacientes
con asma y la mayoría de ellos se encuentran en
fase preclínica(39,44-46).
La prostaglandina D2 (PGD2), un potente
prostanoide producido por la activación de mastocitos luego de la exposición por un alergeno, es
un importante mediador de la respuesta tardía. La
molécula homóloga al receptor quimioatrayente
expresada en los linfocitos Th2 (CRTh2) es uno
de los receptores de la PGD2 y sus metabolitos(47).
El OC000459 es un antagonista oral de CRTh2,
desarrollado en el Reino Unido, que fue evaluado en 132 pacientes con asma persistente en
un estudio randomizado controlado. Durante el
tratamiento por 28 días, el grupo que recibió esta
molécula activa presentó una mejoría significativa en el VEF1 (7,4 %). Igualmente, su administración se asoció con mejoría en la calidad de
vida de los pacientes y redujo los ni­veles de IgE
total, así como los de eosinófilos en esputo(48).
Otros antagonistas de CRTH2 como el AMG 853,
ACT-129,968, el ARRY-005 y el ARRY-006 se
vienen estudiando y algunos estudios clínicos
se encuentran en desarrollo, tal es el caso del
AMG 853 phase 2 study in subjects with inadequately controlled asthma(49).
Moduladores de las interleucinas
de la respuesta Th2
El tosilato de suplatast es una molécula de
consumo oral derivado del dimetilsulfonio. Aun-
que los mecanismos por los cuales lleva a cabo
su acción no están claros, en modelos de ratones
asmáticos, el tosilato de suplatast ha mostrado
que puede reducir significativamente los niveles de las citocinas del perfil Th2 (IL-4, IL-5,
IL-13, y eotaxina-1) y el factor transformante
de crecimiento (TGF-β)(50-52). En pacientes con
asma moderada o severa quienes reciben este
medicamento han reportado una mejoría significativa en el VEF1, el flujo pico espiratorio,
en el control de síntomas y una reducción en el
uso de esteroides inhalados(53,54). Otros estudios
han mostrado que el tosilato de suplatast también puede reducir la eosinofilia pulmonar y la
hiperreactividad bronquial(55-57). Aunque esta
molécula ha mostrado resultados prometedores,
por el momento solo se comercializa en Japón.
Moduladores de la proliferación
y activación de linfocitos T
!
Por cuanto los linfocitos T desempeñan un papel
central en la respuesta inflamatoria, incluyendo
en las alergias, se ha propuesto modular su
proliferación ante ciertos estímulos a través
del bloqueo de algunos de sus receptores de
membrana.
Hasta ahora para el asma solo han sido probadas dos moléculas que cumplen dicha función:
el daclizumab, utilizado en pacientes con trasplante renal, es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 que se une a la subunidad α del
receptor de la IL-2 y bloquea la acción de esta
interleucina que es necesaria para la maduración
de los linfocitos. Estudios realizados con daclizumab en pacientes asmáticos han mostrado que
mejora el control de los síntomas en pacientes
que no responden al tratamiento convencional
con esteroides(58). Otras moléculas como el CXCL8 vienen estudiándose en ensayos clínicos,
pero los resultados no han sido publicados.
El TNF-α es una citocina proinflamatoria con
efectos biológicos pleiotrópicos que puede tener
un efecto importante en el asma refractaria, puesto
que mantienen activa la expresión de quimiocinas y moléculas de adhesión que promueven el
reclutamiento de neutrófilos. El etanercept ha
sido probado en algunos estudios clínicos con
resultados controversiales: Berry et al. observaron que su administración produjo mejoría de la
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• hiperreactividad bronquial y de la calidad de vida
en un grupo de 10 pacientes con asma frente a 10
controles(59). En otro estudio con 132 pacientes se
realizó un seguimiento durante 4 meses, evaluando el control de síntomas, las dosis de medicamentos y los cambios en la función pulmonar, sin
encontrar resultados significativos(60).
Moduladores del receptor CD23
EL CD23 es el receptor de baja afinidad
de la IgE (FcεRII) y su expresión en monocitos, macrófagos alveolares y linfocitos B está
aumentada en pacientes alérgicos. Estudios in
vitro han mostrado que la unión a este receptor
reduce la síntesis de IgE. El lumiliximab es un
anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD23
que ha mostrado reducir los niveles de IgE en
pacientes con asma o rinitis, sin embargo, hasta
el momento no ha mostrado eficacia en la mejoría de los síntomas(61).
Moduladores de la fosfodiesterasa 4
La enzima fosfodiesterasa (PDE) es una
enzima que interviene en el metabolismo de
las proteínas y la PDE4, aumenta su expresión
en las células inflamatorias en asma y EPOC
(enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
La teofilina fue la primera molécula con inhibición no selectiva de las PDE utilizada para el
tratamiento del asma hace varias décadas, pero
debido a su estrecha ventana terapéutica ha
caído en desuso.
Nuevas moléculas más selectivas han sido
probadas; entre ellas, el roflumilast, un inhibidor
de la PDE4 aprobado para el uso en EPOC. Un
estudio fase 2/3 practicado en pacientes asmáticos durante cuatro meses mostró una mejoría
significativa con todas las dosis probadas(62). En
otro estudio, el roflumilast aumentó el umbral de
tolerancia a la exposición de un alergeno en retos
controlados, disminuyendo así los síntomas, tanto inmediatos como tardíos(63). Al comparar el roflumilast con un esteroide inhalado (dipropionato
de beclometasona) en un estudio de 499 pacientes asmáticos, se observó una respuesta similar
en el control de los síntomas y en la mejoría del
VEF1, pero con la ventaja de una reducción en el
uso de esteroides(64). Aunque estos estudios son
prometedores, en un grupo pacientes con EPOC
manejados con este medicamento se presentó un
ASPECTOS TERAPÉUTICOS
incremento en las tasas de suicidio, intentos de
suicidio y neoplasias malignas, en comparación
con un grupo control, por lo que su uso ha sido
retirado de algunos países, incluyendo Estados
Unidos(65).
Avances en
inmunoterapia
con alergenos
!
La inmunoterapia con extractos alergénicos es
actualmente el único tratamiento que cambia
el curso natural del asma alérgica.
Los avances en esta terapia vienen buscando
mejorar el perfil de seguridad y eficacia a través
de modificaciones en el extracto alergénico, los
tipos de adyuvantes, la ruta de administración y
la forma de liberación (figura 43.3).
Modificaciones en el extracto
alergénico
Tradicionalmente, la inmunoterapia se realiza administrando el extracto completo de la
fuente alergénica a la cual el paciente es alérgico.
Aunque esta terapia ha mostrado ser efectiva, se
ha intentado buscar nuevos acercamientos que
mantengan la eficacia y reduzcan el riesgo de
eventos adversos.
!
El uso de extractos polimerizados, que consiste
en la formación de un aglomerado proteico,
parece reducir el riesgo de eventos adversos
manteniendo la inmunogenicidad de las
proteínas(66).
El procedimiento de la inmunoterapia consiste en la administración de un extracto que se
encuentra agrupado en una molécula de gran
peso molecular, lo que evita su reconocimiento
por la IgE, pero puede ser procesada por las
células presentadoras de antígenos e inducir la
producción de IgG4. Varios estudios clínicos se
han realizado con estos extractos y se ha demostrado tanto su eficacia como su seguridad(67,68).
La inmunoterapia con extractos polimerizados
permite reducir la dosis de esteroides, aumentar
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CAPÍTULO
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• Nuevos a vances en el tratamiento del asma
Avances en
inmunoterapia
con alergenos
Extracto
alergénico
1.Polimerización
2.Formación de
proteínas híbridas
3.Proteínas
recombinantes
Adyuvantes
1.TLR o sus ligandos
• Oligonucleotidos
(secuencias CpG)
• LPS (Monofosforil
lípido A)
• TLR4
• TLR7
• TLR9
2.Vitamina D
3.Toxina del cólera
4.Bacilo de CalmetteGuerin
5.Lactobacilos
6.Parásitos
Sistemas de
liberación
1.Partículas virales
2.Liposomas
3.Polímeros
• Maltodrextina
• Quitosano
Rutas de
administración
1.Intralinfática
2.Epidérmica
3.Subdérmica
FIGURA 43.3 • Avances en inmunoterapia con alergenos. Los avances en la inmunoterapia con alergenos se han realizado principalmente en cuatro áreas. Varios laboratorios vienen trabajando en la producción de vacunas que agrupen varias
de estas técnicas en un mismo extracto.
el número de días libres de síntomas y mejorar el
control de pacientes asmáticos. En un estudio
comparativo entre población colombiana adulta
y pediátrica observamos que el uso de estos
extractos es efectivo en ambas poblaciones, aunque la población pediátrica monosensibilizada
presenta la mejor respuesta(69). Adicionalmente,
para determinar la seguridad de los extractos
polimerizados, evaluamos 575 pacientes que
habían recibido 7256 inyecciones, el resultado
obtenido fue una frecuencia de reacciones adversas por número de inyecciones de 0,1 %, mucho
menor que la reportada en otros estudios con
extractos acuosos no modificados(70).
También se viene estudiando, como estrategia,
la construcción de proteínas de fusión conteniendo
tanto el alergeno como péptidos inmunomoduladores. Entre estas proteínas de fusión se encuentra
el Fel d 1 (alergeno mayor del gato) fusionado
con el fragmento cristalizable de la IgG. Esta
molécula bifuncional previene la reactividad
aguda disminuyendo el riesgo de reacciones
sistémicas(71). Otra proteína de fusión ha sido
probada, asociando el alergeno Phl p 1 (alergeno
mayor del Pheleum pratence) con una proteína derivada del rinovirus(72). La asociación entre Bet v1
(alergeno mayor de la Betula verrucosa) a la
proteína de pared del Bacillus sphaericus, SbpA,
ha mostrado que también forma partículas que
facilitan la captura por las células presentadoras
de antígenos con la subsecuente inducción de
una respuesta Th1 y de células T reguladoras
(Treg)(73). La eficacia de estas moléculas hasta el
momento ha sido poco estudiada y por ahora solo
disponemos de estudios in vitro.
Los extractos contienen todas las proteínas
de una fuente alergénica, algunas, pero no todas,
pueden ser las causantes de la sensibilización de
un individuo, y aunque han mostrado ser efectivas
tanto mediante la aplicación subcutánea como
sublingual, el hecho de exponer al paciente a
diversas proteínas a través de la administración
del extracto encierra el potencial de sensibilizar
al paciente con nuevas proteínas. Para evitar estas
sensibilizaciones, así como el riesgo de reacciones adversas, y con el fin de aumentar la eficacia
de la inmunoterapia, se ha propuesto vacunar
contra las proteinasas a las cuales el paciente se
encuentra sensibilizado, mediante la utilización
de proteínas purificadas o recombinantes. La
utilización de recombinantes también permite
alcanzar una reducción de la alergenicidad de
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SECCIÓN
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• la proteína mediante pequeños cambios, como
mutaciones en los sitios, contribuyendo así al pliegue conformacional de la proteína, dando como
resultado en epítopos que retienen su capacidad
de ser procesados por los linfocitos T, pero con
una disminución en la reactividad por la IgE(74-76).
La producción de estos recombinantes permite la
selección de proteínas específicas y la formación
de híbridos multialergénicos(77-80). Actualmente
algunas de estas vacunas se están probando en ensayos clínicos y algunas, incluso, ya se encuentran
en el comercio; sin embargo, aún no se cuenta con
estudios que comparen estas terapias frente a las
tradicionales. Jutel et al.(81), en un ensayo clínico
fase 2/3 conducido durante 2 años que cubrió
2 estaciones de verano, observaron cambios
significativos en la reducción de síntomas y de
medicamentos recibidos después de 18 meses
de tratamiento con alergenos recombinantes de
hierbas. Pauli et al.(82) llevaron a cabo un estudio
multicéntrico, aleatorio doble ciego controlado
con placebo, en el cual compararon la seguridad
y la eficacia del extracto estándar de polen de
abedul y su proteína recombinante (Bet v 1a), y
su proteína natural purificada (Bet v 1). Dichos
autores describieron que los pacientes recibieron
tratamiento por un periodo de dos años y observaron que con los tres tratamientos se obtuvo una
mejoría significativa en los parámetros clínicos e
inmunológicos evaluados, al compararlos con el
grupo control, pero sin diferencias entre los grupos; sin embargo, 3 de los 29 pacientes tratados
con el extracto completo presentaron sensibilización a nuevos epítopos. Por otro lado, Valenta
et al. construyeron un trímero conteniendo tres
monómeros de Bet v 1, el cual ha mostrado en 2
estudios cambios en marcadores biológicos y además una reducción significativa en la sensibilidad
cutánea y en los síntomas de los pacientes(83,84).
Nuevos adyuvantes
El uso de adyuvantes que potencien la respuesta Th1, se ha propuesto para mejorar la eficacia
de la inmunoterapia.
Los receptores tipo Toll (TLR, por su nombre
en inglés) y sus ligandos tales como las secuencias
CpG como ligando de TLR9 y lipopolisacárido
(LPS) como ligando de TLR4, al ser moléculas
de la respuesta innata favorecen principalmente
la activación inmune Th1, por lo que el contacto
celular del alergeno a través de estas moléculas
favorecería la desviación de la respuesta. Varias
ASPECTOS TERAPÉUTICOS
moléculas han sido probadas en pequeños trabajos clínicos en pacientes con asma, entre ellas
un ligando sintético del TLR7, el cual produjo
una mejoría modesta en los síntomas(85,86). Sin
embargo, la mayoría de las investigaciones se han
enfocado en el TLR9 y en el TLR4.
El monofosforil lípido A (MPLA) es un
derivado del lípido A del lipopolisacarido de Salmonella minnesota que viene utilizándose como
adyuvante en la inmunoterapia con extractos de
granos de polen, ha mostrado una buena eficacia
y un buen perfil de seguridad con su uso continuo o estacional, tanto por vía subcutánea como
sublingual(87-90). Siguiendo el mismo principio del
LPS, los oligonucleótidos bacterianos con secuencias CpG no metiladas que son ligandos del TLR9,
la administración de un extracto alergénico con
estas secuencias conservaría su inmunogenicidad,
y con su efecto inmunomodulador del DNA bacteriano la respuesta que se induciría sería Th1(91,92).
En un estudio realizado en 20 personas, con el
propósito de evaluar la seguridad y la eficacia de
un extracto de ácaros con secuencias CpG como
adyuvantes, se observó que esta molécula fue bien
tolerada durante las 10 semanas de tratamiento.
La mejoría clínica fue significativa en todos los
pacientes y se mantuvo hasta 38 semanas después
de haber suspendido la terapia(93).
Otros adyuvantes como la vitamina D(94), el bacilo Calmette-Guerin(95), la toxina del cólera(96,97), y
lactobacilos(98,99) se vienen estudiando en modelos
animales y se han obtenido resultados prometedores en grupos pequeños de pacientes, por lo que
estudios clínicos más amplios se requieren para
evaluar su eficacia y seguridad.
Debido a que los parásitos son capaces de inducir una respuesta Th2 no alérgica caracterizada
por el aumento de citocinas y células inmunoreguladoras, su efecto como adyuvantes o como
extractos para el manejo de las alergias viene en
aumento, los estudios realizados hasta el momento
en ratones han mostrado que esta terapia podría
ser efectiva y no afecta la respuesta contra los
parásitos, por lo tanto permite evitar un aumento
en las infecciones por estos organismos(100-102).
Nuevas formas de liberación
del alergeno
Varios sistemas de vectores se han utilizado
para marcar los alergenos y llevar a cabo una
liberación controlada de los mismos a las células
dendríticas. Plásmidos de ADN o ADN absorbido
García Gómez, Luis Caraballo: Asma 2Ed. Editorial Médica Panamericana © 2014
CAPÍTULO
43
• Nuevos a vances en el tratamiento del asma
en macropartículas realzan la respuesta inmune
después de la inyección(103). Estas partículas han
sido construidas con diferentes sistemas. Se han
usado partículas virales para ensamblar moléculas
similares a una cápside para presentar el alergeno,
aprovechando sus características adyuvantes y el
sistema de liberación que confiere su forma(104,105).
También se han utilizado vehículos similares a
liposomas mediante partículas de colesterol o
mezclas de fosfolípidos que incorporan las funciones de los virosomas, incrementando así la
producción de anticuerpos tipo IgG e IgA(106). A
partir de liposomas a base del ácido poliglicólico
se han formado nanopartículas o micropartículas
que permiten presentar el alergeno, facilitando su
captura por parte de las células presentadoras de
antígenos(107,108).
Las partículas hechas a base de carbohidratos
sintéticos que forman polímeros representan una
herramienta para dirigir los alergenos hacia las
células presentadoras de antígenos. Vectores que
utilizan polímeros de maltodrextina o quitosano
se han probado en ratones, a través de la ruta
sublingual, con resultados variables, por lo que
se requieren más estudios antes de probarlos en
humanos(109-111).
Nuevas rutas de administración
!
Junto a las rutas tradicionales de administración
de la inmunoterapia (ruta subcutánea y sublingual) se han propuesto nuevas rutas con las
que se pretende disminuir el número de dosis
para lograr una mayor comodidad y adherencia
del paciente al tratamiento, así como un mejor
perfil de seguridad(112,113).
Teniendo en cuenta que solo una pequeña
parte del alergeno inyectado por vía subcutánea
alcanza a llegar a los nódulos linfáticos(114,115),
una inyección directa intralinfática puede ser una
estrategia mejor para aumentar la eficacia de la
inmunoterapia(116).
Aunque los nódulos linfáticos se encuentran
distribuidos en todo el cuerpo, su ubicación y
tamaño hacen que las inyecciones intralinfáticas
puedan dirigirse mediante ecografía y que la zona
inguinal sea la preferida por su fácil acceso, tamaño de los ganglios y menor inervación(117).
Varios ensayos clínicos están evaluando la
eficacia de la inmunoterapia intralinfática (ITIL)
para el tratamiento de los pacientes con alergia
al polen de hierba, hipersensibilidad al veneno
de himenópteros y alergia a la caspa de gato.
En pacientes asmáticos con alergia al polen de
gramíneas se observó un aumento significativo
en la tolerancia al alergeno 4 meses después de la
administración de solo 3 inyecciones intralinfáticas, mientras que era necesario 1 año de continuas
inyecciones subcutáneas (ITSC) para obtener el
mismo resultado. Cabe destacar que la ITIL se
mostró segura, sin la inducción de efectos secundarios sistémicos grado III o IV, en contraste con
la ITSC, aunque hay que tener presente que este
estudio fue realizado con pocos pacientes(117).
La aplicación de inmunoterapia intra- o
epidérmica (ITID) es casi tan antigua como la
inmunoterapia subcutánea, ya que pocos años
después de los reportes realizados por Philips con
29 pacientes, en 1926, se reportó la aplicación
del alergeno de una manera similar a la realizada
durante la prueba cutánea por punción (prick test),
para conseguir un efecto terapéutico. Aunque esta
ruta de aplicación cayó en desuso, nuevos avances
han evaluado aplicación de parches y otros sistemas que llevan a una liberación controlada de
los alergenos. Blamoutier et al.(118) utilizaron un
parche, que tiene como función remover el estrato
córneo y facilitar la penetración controlada del
alergeno a la epidermis. Junto a una reducción
en algunas citocinas proinflamatorias tales como
IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, e IFN-γ(119,120), este sistema ha mostrado efectividad en un grupo de 28
pacientes, reduciendo en un promedio de 70 %
los síntomas respiratorios, comparado con un
20 % del grupo placebo. Aunque no se observaron
reacciones sistémicas severas, con frecuencia se
observaron reacciones eccematosas en el sitio
de aplicación. Deben desarrollarse nuevos estudios para validar estos resultados.
Otras terapias
Algunos medicamentos utilizados inicialmente
para el tratamiento de otras enfermedades se han
utilizado en el asma. Los PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas) pueden
bloquear el factor de transcripción GATA-3, el cual
se requiere para la activación de varias citocinas
de la respuesta Th2(121). Hipoglucemiantes agonistas del PPAR-γ (tiazolindionas, rosoglitazona,
etc.) se han utilizado en pacientes con asma y se
ha demostrado que pueden inhibir la migración
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SECCIÓN
5
• eosinofílica(122-124), actuar como broncodilatadores
y mejorar el umbral de tolerancia pulmonar ante
la exposición con un alergeno(121). Los estudios
al respecto se han realizado con pocas personas,
por lo tanto, se requiere aumentar el número de la
muestra para confirmar los resultados.
Otras terapias como la acupuntura(125), el uso de
hierbas naturales(126, 127) y el tipo de dieta(128-130) que
han sido propuestas tanto para tratamiento como
para manejo del asma han sido ignoradas durante
mucho tiempo, debido a la falta de evidencia
científica que sustente sus efectos. Sin embargo,
en los últimos años ha surgido un nuevo interés por
estas terapias y el número de estudios controlados
viene en aumento, con resultados que aún son
controversiales pero prometedores.
Conclusiones
En la medida en que aumentan los estudios
que conducen a la mejor comprensión de la
patogénesis del asma, se pueden caracterizar
mejor los endotipos subyacentes en esta enfermedad y crear estrategias terapéuticas más
ASPECTOS TERAPÉUTICOS
eficaces, como las presentadas en este capítulo.
Actualmente, muchos inmunomoduladores se
encuentran en desarrollo y son evaluados en
estudios preclínicos con interesantes resultados; sin embargo, la mayoría de estas moléculas no muestran la efectividad observada en
los estudios preclínicos en humanos. Uno de los
principales problemas con estos tratamientos es
su elevado costo, hecho que dificulta su popularización y la realización de mayor número de
estudios. No obstante, se ha venido avanzando
en el planteamiento de políticas de salud a nivel
mundial que, tal vez, a mediano plazo faciliten
el acceso de todos los pacientes a estos tratamientos. En Estados Unidos, cambios en los
sistemas regulatorios de la FDA, enfocados en
reducir el tiempo requerido para la aprobación
de estos medicamentos, ayudarían a conseguir
estos objetivos. Durante los próximos años
aparecerá un mayor número de estudios que
utilicen estas terapias, lo que permitirá depurar
aquellas que son realmente efectivas y seguras
de las que no, en consecuencia, se contará con
un mayor número de herramientas para el tratamiento del paciente asmático.
Resumen
•
•
•
•
El mejor conocimiento de los mecanismos que intervienen en el asma permite identificar nuevos
blancos terapéuticos.
La terapia farmacológica con monoclonales debe realizase teniendo en cuenta siempre el fenotipo
y endotipo de cada paciente asmático.
Entre los monoclonales, el más estudiado en asma ha sido el omalizumab que ha demostrado
ser una alternativa eficaz y segura en el paciente con asma alérgica, sin embargo es necesario
seleccionar adecuadamente al paciente que recibirá esta terapia y hacer seguimiento médico
constante para evitar efectos adversos y mejorar la respuesta clínica.
Múltiples medicamentos vienen estudiándose en ensayos clínicos para el manejo del asma, por
lo tanto, a mediano plazo se contará con nuevas estrategias que podrían ser alternativas al uso
de esteroides.
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García Gómez, Luis Caraballo: Asma 2Ed. Editorial Médica Panamericana © 2014
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