Download 2009GONZÁLEZ PÉREZ, MARÍA ISABEL - buleria

UNIVERSIDAD DE LEÓN
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMÉDICAS
INFLUENCIA DE LAS TÉCNICAS CONTINUAS
DE
SUSTITUCIÓN RENAL EN LA
FARMACOCINÉTICA Y
DOSIFICACIÓN DE LINEZOLID EN
PACIENTES CRÍTICOS.
María Isabel González Pérez
León, 2009
UNIVERSIDAD DE LEÓN
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMÉDICAS
INFLUENCIA DE LAS TÉCNICAS CONTINUAS DE
SUSTITUCIÓN RENAL EN LA FARMACOCINÉTICA Y
DOSIFICACIÓN DE LINEZOLID EN PACIENTES CRÍTICOS.
Memoria que presenta la licenciada María Isabel González Pérez
para la obtención del grado de Doctor por la Universidad de León.
León, 2009
Agradecimientos:
En primer lugar deseo manifestar mi reconocimiento al Doctor D.
Javier Maynar Moliner que fue la persona que me ayudó en la
selección del tema de este estudio de investigación.
Mi más sincero agradecimiento al Prof. Dr. D. Julio G. Prieto
Fernández por su constante ayuda y paciencia, sin cuya docencia
habría sido imposible la realización de este trabajo; así como al Dr. D.
Demetrio Carriedo Ule por sus consejos.
Quiero también expresar mi agradecimiento a los pacientes y sus
familiares que se prestaron sin reservas para formar parte del grupo de
estudio.
Agradezco al laboratorio Pfizer su colaboración en este trabajo.
Y, finalmente deseo expresar mi reconocimiento a todas las personas
que de una manera u otra han participado en el desarrollo de esta Tesis
Doctoral.
UNIVERSIDAD DE LEÓN.
INFORME DEL DIRECTOR DE TESIS
(Art. 11.3 del R.D. 56/2005)
El Dr. D. Julio G. Prieto Fernández y el Dr. D. Demetrio
Carriedo Ule como Directores de la Tesis Doctoral titulada
“Influencia de las técnicas continuas de sustitución renal en la
farmacocinética y dosificación de linezolid en pacientes críticos”
realizada por Dña. María Isabel González Pérez en el Departamento
de Fisiología, informan favorablemente el depósito de la misma, dado
que reúne las condiciones necesarias para su defensa.
Lo que firmo en León, a ______ de _______________ de 2009.
Fdo. Dr. D. Julio G. Prieto Fernández
Fdo. Dr. D.Demetrio Carriedo Ule
UNIVERSIDAD DE LEÓN.
ADMISIÓN A TRÁMITE DEL DEPARTAMENTO.
(Art. 11.3 del R.D. 56/2005 y norma 7ª de las
complementarias de la ULE)
El Departamento de Ciencias Biomédicas en su reunión
celebrada el día_______ de _____________ de 2009 ha acordado dar
su conformidad a la admisión a trámite de lectura de la Tesis Doctoral
titulada “Influencia de las técnicas continuas de sustitución renal en la
farmacocinética y dosificación de linezolid en pacientes críticos“,
dirigida por el Dr. D. Julio G. Prieto Fernández y el Dr. D. Demetrio
Carriedo Ule y presentada por Dña. María Isabel González Pérez ante
este Departamento.
Lo que firmo en León a _____ de ____________ de 2009.
El Secretario
VªB
El Director del Departamento
Fdo.:________________
Fdo.:_____________________
“Si buscas resultados distintos,
no hagas siempre lo mismo”.
Albert Einstein.
LISTA DE ABREVIATURAS:
• AA: aminoácidos.
• aPTT: tiempo de tromboplastina parcial activado.
• APACHE: acute physiologic and chronic health evaluation.
• AUC: area under curve (área bajo la curva).
• BAC-1ª: bacteriemia primaria.
• BAC-CVC: bacteriemia asociada a catéter venoso central.
• C: concentración inicial.
• Ca: concentración en sangre arterial.
• CGP: cocos grampositivos.
• CL: aclaramiento.
• CLtot: aclaramiento total
• CLHVVDF: aclaramiento por hemodiafiltración venovenosa continua.
• Cmax: concentración máxima.
• CMI: concentración mínima inhibitoria.
• Cmin: concentración mínima.
• Cpss: concentración plasmática en equilibrio estable.
• CVVH: continuous veno-venous hemofiltration
(hemofiltración veno-venosa continua).
• CVVHD: continuous veno-venous hemodiafiltration
(hemofiltración veno-venosa continua).
• Cuf: concentración en ultrafiltrado.
• D: dosis.
• Da: dalton.
• DI: intervalo entre dosis.
• Dsupl: dosis suplementaria.
• ENVIN: estudio nacional de vigilancia de infección
nosocomial.
• ES: estándar externo.
• FDA: Food and Drug Administration.
• FiO2: fracción inspirada de oxígeno.
• FRA: fracaso renal agudo.
• FrHF: fracción de droga eliminada por hemofiltración.
• Fu: fracción de droga no unida a proteínas.
• GCS: Glasgow Coma Scale (escala de coma Glasgow).
• H2O: agua.
• HPLC: high performance liquid cromatography
(cromatografía líquida de alta eficiencia).
• IS: estandar interno.
• ITU: infección del tracto urinario.
• iv. Intravenoso.
• Kel: constante de eliminación.
• mcg: microgramos.
• MIC: minimum inhibitori concentration (concentración
inhibitoria mínima).
• mRNA: RNA mensajero.
• NAV: neumonía asociada a ventilación.
• O2: oxígeno.
• PAN: poliacrilonitrilo.
• Peep: presión positiva de fin de espiración.
• QB: flujo de sangre
• QD: flujo de diálisis.
• QUFR: flujo de ultrafiltrado.
• Re: cantidad de droga eliminada por hemofiltro.
• SAMR: estafilococo aureus meticilín resistente.
• SAMS: estafilococo aureus meticilín sensible.
• Sc: sieving coefficient (coeficiente de cribado).
• SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
• T: intervalo entre dosis.
• T1/2: tiempo de vida media.
• TCRR: técnicas continúas de reemplazo renal.
• Tmax: tiempo al que se alcanza la concentración máxima.
• Tmin: tiempo al que se alcanza la concentración mínima.
• tRNA: RNA de transferencia.
• TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activado.
• UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.
• UFR: flujo de ultrafiltración.
• UV: ultravioleta.
• VD: volumen de distribución.
• Vdss: volumen de distribución en estado estable.
-1-
INDICE:
Página
1.- Introducción…………………………………………………………...5
1.1.- Linezolid………………………………………………………......8
1.2.- Técnicas continuas de sustitución renal………………………….18
1.3.- Cambios farmacocinéticos en la enfermedad crítica......................34
1.4.- Farmacocinética clínica durante las TCSR....................................40
1.5.- Infecciones por bacterias Gram positivas……………………......45
2.- Objetivos……………………………………………………………...56
3.- Material y métodos…………………………………………………..58
3.1.- Diseño del estudio………………………………………………..59
3.2.- Pacientes………………………………………………………….59
Criterios de inclusión……………………………………………59
Criterios de exclusión…………………………………………...59
3.3.- Administración de linezolid……………………………………..60
3.4.- Procedimientos…………………………………………………..60
Toma de muestras…………………………………………….....60
3.5.- Tratamiento con técnicas continuas de sustitución renal………...61
3.6.- Método de cuantificación de linezolid…………………………...62
3.7.- Análisis farmacocinético:………………………………………...75
3.8.- Análisis estadístico……………………………………………….77
4.- Resultados…………………………………………………………….78
4.1.- Características demográficas de los pacientes…………………….79
4.2.- Análisis compartimental………………………………………….91
5.- Discusión………………………………………………………………95
6.- Conclusiones………………………………………………………….107
7.- Bibliografía…………………………………………………………...109
Anexo I……………………………………………………………………126
Anexo II…………………………………………………………………..127
Anexo III………………………………………………………………….128
Anexo IV………………………………………………………………….129
-2-
INDICE DE TABLAS:
Tabla:
Pág.
1. Microorganismos susceptibles a linezolid……………………….6
2. Actividad in Vitro de linezolid frente a distintos patógenos……..10
3. Composición típica de los líquidos con bicarbonato de Hospal…28
4. Microorganismos aislados en infecciones intra-UCI…………….53
5. Infecciones adquiridas intra-UCI………………………………...54
6. Microorganismos grampositivos aislados en las diferentes
infecciones……………………………………………………….55
7. Microorganismos grampositivos aislados en infecciones
comunitarias y nosocomiales intra-UCI………………………….56
8. Diluciones preparadas de linezolid en líquido de ultrafiltrado…...65
9. Muestras de linezolid en suero salino…………………………….66
10. Concentración patrón de linezolid en plasma…………………….67
11. Valores obtenidos para construir la recta patrón de linezolid en
líquido de ultrafiltración…………………………………………..72
12. Valores obtenidos para construir la recta patrón de linezolid en
plasma……………………………………………………………..74
13. Principales parámetros farmacocinéticos………………………….76
14. Características de los pacientes y de la terapia de sustitución
renal……………………………………………………………….80
15. Diagnóstico y pronóstico de los pacientes………………………...81
16. Concentraciones plasmáticas individuales de linezolid…………...82
17. Concentraciones en ultrafiltrado individuales de linezolid………..83
18. Concentraciones medias durante el período de administración en
plasma y ultrafiltrado………………………………………………84
19. Parámetros farmacocinéticos en plasma…………………………...85
-3-
Tabla:
Pág.
20. Valores medios para todos los pacientes en plasma……………….86
21. Valores medios para todos los pacientes en ultrafiltrado………….86
22. Parámetros farmacocinéticos en ultrafiltrado……………………...87
23. Resultados de %t>MIC y AUC/MIC……………………………...92
24. Valores de Cpss y Dsupl…………………………………………...93
25. Farmacocinética en voluntarios sanos……………………………..96
26. Farmacocinética de linezolid i.v. en pacientes bajo tratamiento con
hemodiálisis intermitente…………………………………………..97
27. Parámetros farmacocinéticos medios de linezolid en pacientes con
fracaso renal y tratamiento con TCRR……………………………..98
-4-
INDICE DE FIGURAS:
Figura
Pág.
1. Estructura de linezolid………………………………………………9
2. Mecanismos de acción y resistencias de linezolid………………….12
3. Ruta metabólica de linezolid en humanos………………………….17
4. Estructura básica del filtro fabricado por Hospal…………………..22
5. Máquina para TCRR usada por la UCI del Hospital de León……...26
6. Catéter de doble luz utilizado en TCRR de Hospal………………...31
7. Sistema cromatográfico utilizado…………………………………..68
8. Representación de un cromatograma……………………………….70
9. Regresión lineal. Recta patrón de linezolid en líquido de
ultrafiltración……………………………………………………….71
10. Regresión lineal. Recta patrón de linezolid en plasma……………..73
11. Esquema de modelo farmacocinético……………………………....77
12. Curvas concentración –tiempo para los valores medios en
plasma………………………………………………………………89
13. Curvas concentración-tiempo para los valores medios en
ultrafiltrado…………………………………………………………90
14. Regresión lineal. Correlación entre concentración de linezolid en
plasma y ultrafiltrado……………………………………………….94
-5-
1. INTRODUCCIÓN.
-6-
El linezolid es la primera y por ahora única molécula de la nueva
clase de antibióticos, las oxazolidinonas, que ha proporcionado cobertura
frente a patógenos gram positivos, incluídas bacterias multirresistentes.
Esto es de gran utilidad debido al aumento importante que se ha producido
en las últimas décadas de este tipo de bacterias.
Los organismos que son susceptibles al linezolid son los que se muestran
en la tabla 1.
Staphylococcus:
S.aureus
S.epidermidis
S.haemolyticus
Streptococcus:
S.pneumoniae
S.viridans
S.pyogenes
S. grupo B
Otros S.β-haemolyticcus
Enterococcus:
E.faecalis
E.faecium
Tabla 1.- Microorganismos susceptibles a linezolid. Modificado de
French 2001.
-7-
En
los
últimos
estudios
epidemiológicos
relacionados
con
infecciones en pacientes hospitalizados se han constatado dos hechos: el
incremento del porcentaje de infecciones por cocos gram positivos y el
desarrollo de resistencias bacterianas a los antibióticos empleados
(Olaechea Astigarraga y cols., 2007).
Esto es más importante en los pacientes críticos, por lo que en estos
casos la elección del tratamiento antibiótico y su ajuste a cada situación
debe basarse en el conocimiento profundo de la sustancia administrada y en
las peculiaridades farmacocinéticas que afectan a los pacientes críticos.
Las técnicas continúas de reemplazo renal (TCRR) son una
modalidad
de sustitución de la función renal mediante un circuito
extracorpóreo. De uso frecuente para eliminar exceso de líquido,
electrólitos y otros productos nitrogenados en pacientes críticos con fracaso
renal.
El método supone la ultrafiltración de la sangre del paciente a través
de un filtro que tiene alta permeabilidad al agua y solutos. La eliminación
de fármacos por hemofiltración depende principalmente del ratio de
ultrafiltración, de la unión de la droga a proteínas y del “coeficiente de
cribado” de la membrana o “sieving coefficient”.
Debido a que los pacientes bajo hemofiltración continua tienen
alterada la función renal, a menudo hay que reducir la dosis de fármacos
para evitar reacciones adversas. Por otro lado, si la sustancia se elimina por
hemofiltración de forma significativa se pueden necesitar dosis
suplementarias para conseguir efecto terapéutico.
Por ello el conocimiento del impacto de las TCRR en la eliminación
de la droga y el perfil farmacocinético de la droga es esencial para el
adecuado manejo clínico.
-8-
En el caso del linezolid diversos autores han señalado que se depura
por hemofiltración (Fiaccadori y cols., 2004, Pea y cols., 2004, Meyer y
cols., 2005).
El número de pacientes analizados en los estudios es escaso y los
flujos de ultrafiltrado son bajos en general, en torno a 25 ml/Kg/h. Por ello
la información sobre el aclaramiento de linezolid durante la hemofiltración
es limitada.
Teniendo en cuenta el perfil de este antibiótico (baja unión a
proteínas,
aclaramiento
no
renal
alto)
y
considerando
que
la
farmacocinética en el paciente crítico está alterada debido a los volúmenes
de distribución diferentes, estado hemodinámico, disfunción multiorgánica
e interacciones con otras drogas; para conseguir un tratamiento efectivo se
necesita conocer el perfil farmacocinético del linezolid en pacientes críticos
bajo TCRR.
1.1.- LINEZOLID:
LINEZOLID:
((S)-N-[[3-[3-fluoruro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-
oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamida, PNU-100766) (Moellering R.C.,
2003) es la primera molécula de una nueva clase de agentes
antimicrobianos, las oxazolidinonas, que ha sido aprobado para uso clínico.
Las oxazolidinonas constituyen una clase de antimicrobianos con un
mecanismo de acción distinto a los conocidos previamente, que se ha
introducido para hacer frente al creciente problema de la aparición de
bacterias grampositivas multirresistentes a los antimicrobianos de los que
se dispone en la actualidad (fundamentalmente Staphylococcus aureus y
Enterococcus faecium).
-9-
El desarrollo de las oxazolidinonas se inició en 1987 por parte de los
laboratorios El du Pont al sintetizar dos moléculas bicíclicas, el DuP-721 y
el DuP-105, que fueron abandonadas por problemas de toxicidad en la
farmacocinética experimental. Posteriormente, a principios de la década de
los 90, los laboratorios Pharmacia-Upjohn sintetizaron dos derivados
exentos de toxicidad, con una estructura tricíclica, denominados eperezolid
( PNU-1005929 ) y linezolid ( PNU-100766 ), de los cuales este último ha
sido recientemente comercializado. Estan en fase de desarrollo futuras
oxazolidinonas (Diekema y Jones, 2001).
Linezolid posee una estructura tricíclica (Figura1) (García de Lomas
y cols., 2002).
Figura 1. Estructura de linezolid.
En la tabla 2 se muestra la susceptibilidad de las bacterias más
frecuentes en clínica al linezolid (Pigrau C, 2002).
- 10 -
Linezolid es activo frente a cepas
de estafilococos coagulasa
negativos, tanto sensibles como resistentes a la meticilina, la sensibilidad se
mantiene en las cepas resistentes a teicoplanina. El punto de corte
establecido por la US
Food and Drug Administration (FDA) para
estafilococos es de 4 mg/l o menos (Zyvox. Kalamazoo, MI: Pharmacia &
Upjohn; 2000).
ESPECTRO DE ACTIVIDAD.
CMI 90(mg/l)
S. aureus
Sensibles a meticilina
Resistentes a meticilina
Estafilococo coagulasa negativa
Sensibles a meticilina
Resistentes a meticilina
S.pneumoniae
Sensibles a penicilina
Resistentes a penicilina
Estreptococos betahemolíticos
Enterococcus spp
Sensibles a vancomicina
Resistentes a vancomicina
Moraxella catharralis
Haemophilus influenzae
Legionella pneumophila
Eikenella corrodens
Enterobacterias. P.aeruginosa
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Listeria monocytogenes
Mycobacterium tuberculosis
1-4
1-4
1-4
1-2
1
1
2
1-4
1-4
4-8
4-16
4-16
16
>32
2-4
2
2
1-8
2
2
1
CMI90 = mg/ l de linezolid con la cual se inhibe el 90% de las cepas
Tabla 2. Actividad in vitro de linezolid frente a distintos patógenos.
- 11 -
Todos los estreptococos estudiados, incluidos S. pyogenes y S.
pneumoniae son inhibidos por linezolid a concentraciones inferiores a
4mg/l. La MIC90 para neumococo es de 1 mg/l y es independiente del
patrón de resistencia del neumococo a betalactámicos y/o macrólidos.
(Gemmell C.G., 2001).
Linezolid es activo frente a enterococos, tanto E. faecalis como E.
faecium, con independencia del patrón de resistencia a la ampicilina y a los
glucopéptidos, con una MIC90 entre 2-4 mg/l (Cercenado y cols., 2001).
Aunque se han estudiado menos cepas, linezolid también es activo
frente a otros grampositivos, tales como Corynebacterium spp, Bacillus
spp., Listeria monocytogenes, Rhodococcus sp., Erysipelothrix y Nocardia
spp.
Linezolid es poco activo frente a gramnegativos. Las enterobacterias
y Pseudomona aeruginosa
son resistentes y la actividad frente a
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella spp y Neisseria
es moderada.
No se dispone de muchos estudios sobre su actividad frente a
Chlamydia spp. y Micoplasma pneumoniae (Diekema y Jones, 2001), la
actividad frente a estos patógenos parece escasa, lo cual limita su uso en el
tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad.
Linezolid es activo frente a algunos anaerobios, como Clostridium
difficile, C. Perfringens,Peptostreptococcus spp., Bacteroides fragilis,
fusobacterium nucleatum y Prevotella spp.(Perry y Jarvis, 2001).
Linezolid es activo frente a Mycobacterium tuberculosis, M. avium
complex y micobacterias de crecimiento rápido, lo cual posibilita su
utilización en pacientes con infecciones multirresistentes (Wallace y cols.,
2001).
- 12 -
MECANISMO DE ACCION Y RESISTENCIAS:
Factores de iniciación
70S
complejo
de
iniciación
Péptido
Terminación
Elongación
Factores de
elongación
Figura 2. Mecanismos de acción y resistencias. Modificado de Zurenko
y cols., 2001.
Oxazolidinonas inhiben la formación del complejo de iniciación.
Hay
dos vías que pueden ser usadas para iniciar la síntesis proteica
bacterias. En la primera vía, la subunidad 30S interacciona con mRNA, en
la segunda vía, la subunidad 50S interacciona primero con tRNAfMet. Las
dos vías resultan en la formación de un complejo
de preiniciación
comprendiendo el mRNA, la subunidad 30S y tRNAfMet. In vivo, son
- 13 -
necesarios los factores de iniciación IF1, IF2 e IF3; ellos incrementan
marcadamente la eficacia de la formación de cada una de estas vías y
promueven
la
conversión
del
complejo
de
preiniciación
al
de
postiniciación. Linezolid inhibe la formación del complejo de iniciación
30S y del 70S (Sawney y cols., 1998).
Es difícil inducir resistencia al linezolid in vitro. Es posible, sin
embargo, producir mutantes de Staphylococcus aureus y Enterococcus
faecalis. El punto específico mutante que causa resistencia en estas
bacterias y otros organismos ha sido encontrado en localizaciones
diferentes en el dominio V del RNA ribosomal 23S y de la subunidad 50S
del ribosoma; estudios en cepas resistentes en clínica muestran mutaciones
similares (Tsiodras y cols., 2001).
PERFIL FARMACOCINÉTICO EN VOLUNTARIOS SANOS:
La farmacocinética de linezolid ha sido ampliamente estudiada como
parte del desarrollo clínico del agente. Existen menos datos de su
farmacocinética en grupos de pacientes. Las formulaciones disponibles
incluyen una forma intravenosa, comprimidos y suspensión oral.
1) Absorción: Linezolid es bien absorbido con una biodisponibilidad
cercana al 100% en voluntarios sanos. Las concentraciones máximas
(Cmax ) se alcanzan entre 1,5 a 2,2 horas y la Cmax disminuye
15-20 % cuando se administra nutrición con alto contenido en grasas
junto con linezolid, sin embargo el valor del área bajo la curva (AUC
0-∞) es el mismo.
2) Distribución: El volumen de distribución es estado estable es de 3050 L ó 0,5-0,6 L/Kg, lo que se aproxima al agua corporal total. La
unión a proteínas es de 31% y no es concentración dependiente
(Pawsey y cols., 1996).
- 14 -
3) Metabolismo:
Linezolid
tiene
un
metabolismo
relativamente
complejo que produce dos metabolitos mayores y numerosos
menores. Los metabolitos han sido caracterizados, en voluntarios
sanos usando HPLC y resonancia nuclear magnética espectroscópica
(Slatter y cols 2001). Los 2 metabolitos primarios se producen por
oxidación
del
anillo
morfolínico,
resultando
el
ácido
aminoetoxiacético (PNU-142300) y el hidroxyetilglicina (PNU142586). El PNU-142586, el metabolito humano predominante se
forma por un proceso no enzimático y podría ocurrir en todo el
organismo (Figura 2). La formación de PNU-142586 es el paso
limitante en el aclaramiento de linezolid.
4) Eliminación: La orina es la principal vía de eliminación de
linezolid. Los metabolitos formados también se excretan por la orina.
En equilibrio estable, el 30% de la dosis aparece en orina como
linezolid, un 40% como PNU-142586 y un 10% como PNU-142300.
No se encuentra linezolid en heces, pero el 6% de la dosis se
encuentra en heces como PNU-142586 y el 3% como PNU-142300.
El aclaramiento no renal es aproximadamente el 65% del aclaramiento
total y la vida media está en el rango de 3,5-6 h
(Alasdair y
MacGowan, 2003).
5) Concentración
en
suero
y
perfil
farmacocinético:
La
administración intravenosa de 600 mg cada 12 horas durante 7,5 dias
indicó que los valores del área bajo la curva (AUC) fueron
proporcionales a la dosis con una Cmin de 3,8 mg/L (Stalker y cols.,
1997). Se ha encontrado variabilidad considerable en las AUC en
diferentes estudios, cuando se tienen en cuenta desviaciones standard.
Cuando se desarrolló un modelo de población farmacocinético para
linezolid basado en datos de Fase I, se incluyeron un total de 1937
- 15 -
6) Interacciones:
Sistema de la enzima Citocromo P450:
Linezolid no es inductor de la citocromo P450 en ratas y se
demostró que no es metabolizado por el citocromo P450 de modo
detectable. La administración concurrente de linezolid no altera
sustancialmente las características farmacocinéticas de la warfarina y
de la fenitoína, las cuales son sustrato del citocromo P450. Drogas
como las mencionadas pueden coadministrarse con linezolid sin
tener que modificar el régimen de dosis (Pharmacia 2001).
Monoamino oxidasa:
Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la
monoamino-oxidasa y, por tanto, tiene capacidad de interactuar con
agentes adrenérgicos y serotoninérgicos. Los pacientes que reciben
linezolid podrían experimentar un aumento reversible de la respuesta
presora por acción
indirecta de agentes simpaticomiméticos,
vasopresores o dopaminérgicos.
En
el
voluntarios
sanos
normotensivos,
linezolid
aumenta
incremento en la tensión arterial causado por los agentes
simpaticomiméticos pseudoefedrina y fenilpropanolamina. Linezolid
más dextrometorfano causa aparición de efectos no serotoninérgicos
como
confusión,
delirio,
temblor,
agitación,
insomnio,
enrojecimiento e hiperpirexia (Hendershot, y col., 2001).
No se ha observado respuesta hipertensiva significativa en sujetos
que recibieron linezolid y < 100 mg de tiramina vía oral; no obstante
- 16 -
dado el potencial de interacciones se recomienda administrar
linezolid
a pacientes que reciban inhibidores de la recaptación de
serotonina, antidepresivos tricíclicos, agentes simpaticomiméticos,
sustancias vasopresoras, dopaminérgicos, petidina, buspirona solo si
es posible monitorizar la tensión arterial. Además los pacientes
tratados con linezolid deben evitar comidas con alto contenido en
tiramina como el queso curado, alcohol y productos con soja
fermentada como el jugo de soja y levaduras (Antal y cols., 2001).
7) Seguridad: Dosis múltiples de linezolid han sido bien toleradas en
voluntarios sanos a dosis por encima de 625 mg y administradas dos
veces al día tanto oral como intravenoso. La mayoría de los efectos
adversos encontrados en el estudio de Stalker y cols., (2003), fueron
considerados moderados en intensidad y no requirieron intervención.
Los efectos adversos más comúnmente publicados han estado
relacionados con el tracto gastrointestinal (diarrea, flatulencia y
pérdida de apetito) y con la piel (rash). La decoloración de la lengua
fue lo más frecuente, ocurrió en 8 de 24 pacientes (todos tratados con
linezolid) en el estudio via oral y en 10 de 18 (8 tratados con linezolid
y 2 con placebo) en el estudio intravenoso (Stalker y cols., 2003). Con
el incremento de uso de linezolid se ha publicado la aparición de
anemia dosis dependiente y trombocitopenia. La anemia parece ser
secundaria a supresión directa de la médula ósea inhibiendo la
respiración mitocondrial, mecanismo similar al cloranfenicol. La
trombocitopenia parece estar mediada por el sistema inmune, por el
mecanismo quinina/quinidina; es progresiva y puede requerir la
discontinuación de la droga (Bernstein y cols., 2003).
- 17 -
Desaminación /
reducción
Otros
metabolitos
Mayor en plasma y orina
Via lactam
enzimática
Y
Mayor en orina y
heces
Vía lactona
no-enzimática
y
Mayor en orina y
heces
Inestable
Figura 3. Ruta metabólica de linezolid en humanos. Modificado de Slatter
y cols., 2001.
- 18 -
1.2.-TÉCNICAS CONTÍNUAS DE SUSTITUCIÓN RENAL:
TRATAMIENTO DEL FRACASO RENAL AGUDO CON
TÉNICAS CONTINUAS DE REEMPLAZO RENAL (TCRR).
A.-INTRODUCCIÓN: El fracaso renal agudo (FRA) se define como la
pérdida brusca de la función renal, en la Unidad de Cuidados Intensivos
(UCI) se asocia a disfunción multiorgánica. La caída del filtrado
glomerular resulta en pérdida de excrección de orina hasta alcanzar anuria,
aumento de los niveles de urea y creatinina, acidosis metabólica, disbalance
de
electrólitos
(hipercaliemia)
y
otras
complicaciones
urémicas.
Consecuentemente, la purificación sanguínea extracorpórea temporal hasta
la recuperación de la función renal se hace necesaria (Haller y Schelling,
2000).
Causas comunes de FRA en UCI son el shock severo, traumatismo, la
pérdida de grandes cantidades de sangre y cirugía (sobre todo cirugía
cardíaca y vascular). Además la inevitable y frecuente prescripción de
sustancias nefrotóxicas como aminoglucósidos (Walker y cols., 1999;
Hampel y cols., 2001) o medios de contraste (Kolonko y cols., 1998;
Kunik y cols., 1998; Heyman
y cols., 1999), puede inducir FRA,
particularmente en casos donde el riñón está ya alterado.
El pronóstico para el FRA aislado es básicamente bueno: los
pacientes que sobreviven recuperan la función renal generalmente, por lo
que más tratamiento diálitico es innecesario (Liaño y Pascual, 1998). Al
mismo tiempo el FRA en UCI forma parte de un síndrome de disfunción
multiorgánica que, a menudo, es el resultado de una reacción inflamatoria
sistémica a la sepsis. El síndrome subyacente es, per se, más amenazante
para la vida que el FRA aislado; y esta asociación explica por que la
mortalidad en estos pacientes no ha mejorado con el paso de los años, a
- 19 -
pesar de la mejoría de la tecnología y del inicio temprano de las técnicas
de sustitución renal. La mortalidad está en torno al 50% (De Mendoça y
cols., 2000; Kellum y cols., 2002).
La incidencia del FRA que necesita diálisis o hemofiltración en UCI es
aproximadamente del 5%, pero puede ser más alta en ciertos subgrupos
por ejemplo en traumatizados es de 31% (Vivino y cols., 1998) o 15% en
pacientes que ha precisado cirugía cardíaca (Suen y cols., 1998).
B.- INDICACIONES DE LA TERAPIA DE REEMPLAZO RENAL:
B.1.- Indicaciones renales: Las indicaciones clásicas de las técnicas
de sustitución renal son la oliguria o anuria, hiperhidratación resistente a
diuréticos, alteraciones electrolíticas severas (sobre todo hipercaliemia),
acidosis metabólica y complicaciones urémicas como pericarditis. Hay
cierto debate sobre los niveles a partir de los cuales se deben comenzar las
técnicas de sustitución renal. Las recomendaciones antiguas especificaban
que el umbral era 200 mg/dl de urea. Actualmente la tendencia es comenzar
el tratamiento con niveles más bajos, muchos nefrólogos lo hacen con
niveles de 100 mg/dl.
Gettings y cols., 1999 investigaron si el tratamiento precoz era
beneficioso para pacientes traumáticos. El inicio temprano se definió como
aquel
que
comenzaba
con
niveles
de
urea
de
100
mg/dl.
Independientemente de la intensidad del tratamiento, el inicio temprano
supuso una mejoría en la supervivencia comparado con el inicio tardío
(39% versus 20%). Los pacientes sometidos a Cirugía Cardíaca también se
beneficiaban de un inicio temprano en el FRA: la mortalidad de 40%
observada cuando la terapia de reemplazo renal había empezado 2,4 días
- 20 -
tras la cirugía
y con niveles de urea en torno a 155 mg/dl fue
significativamente menor de la esperada (66%) (Bent y cols., 2001).
Esto supone que la terapia de sustitución renal debe comenzar
actualmente mucho más temprano que hace años. Como no hay consenso
en lo que respecta al límite absoluto, las indicaciones de la sustitución renal
deben hacerse de forma individualizada.
Las técnicas de sustitución renal se inician antes si hay otros síntomas
como hipertermia de difícil manejo o edema pulmonar. Pero tiende a
retrasarse cuando hay riesgo de sangrado a pesar de los niveles de urea. De
todas formas los niveles de urea mayores de 180 mg/dl no son tolerados por
mucho tiempo.
B.2.-Indicaciones extrarrenales (shock séptico):
SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) y la sepsis
o el shock séptico están actualmente en discusión como indicaciones para
las TCRR. A pesar de los muchos avances en medicina intensiva, el shock
séptico acompañado de fallo multiorgánico todavía tiene una mortalidad
por encima del 50%, por tanto se han probado numerosas terapias para
intentar mejorar estos resultados.
La hipótesis principal para aplicar TCRR en sepsis es la capacidad de
estas técnicas para eliminar toxinas, mediadores de la inflamación o factor
depresión miocárdico, y la posibilidad de que ello mejore el pronóstico.
A pesar del hecho de que muchos estudios han demostrado una
mejoría en la estabilidad hemodinámica, reducción en la dosis de
catecolaminas (Hoffman y cols., 1996; Heering y cols., 1997) y una
mejoría en el intercambio gaseoso pulmonar (Koperna y cols., 1998) tras
el inicio de las TCRR en el shock séptico. Además los mediadores de la
inflamación han sido detectados en el ultrafiltrado en pacientes con
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septicemia (Bellomo
y cols., 1993; Heering y cols., 1997) no se ha
conseguido disminuir los niveles de citoquinas en plasma. Aparte de
eliminar mediadores inflamatorios también se eliminan mediadores antiinflamatorios, por tanto el efecto neto de las TCRR en el balance entre
procesos pro y anti-inflamatorios permanece incierto.
La mejoría observada en la situación clínica de los pacientes puede
ser resultado de la eliminación de mediadores, pero también de otros
efectos no específicos como el control de la temperatura y manejo de
líquidos.
El estado actual de los conocimientos no justifica el uso de TCRR
para eliminar citoquinas en pacientes con septicemia sin FRA. Pero si la
función renal se deteriora las TCRR deben iniciarse de forma temprana, a
dosis adecuada y probablemente con cambio frecuente de filtros.
C.- PRINCIPIOS DE TERAPIA DE SUSTITUCIÓN RENAL:
El hemofiltro (Figura 4) es la pieza central de los procedimientos de
reemplazo renal, las sustancias que han de ser eliminadas son transportadas
fuera de la sangre. Los filtros actuales son exclusivamente fabricados con
materiales sintéticos (ej. polisulfona, poliamida, poliacrilonitrilo). Estos
tienen alta biocompatibilidad, la biocompatibilidad se define como la baja
activación del sistema del complemento y de las enzimas proteolíticas.
Los filtros modernos poseen grandes poros y son permeables a las
sustancias de alto y bajo peso molecular. El cut-off indica el peso molecular
de las sustancias que pueden atravesar el filtro y ahora está en torno a 2040 kDa.
- 22 -
FILTRO BÁSICO
ENTRADA SANGRE
SECCION TRANSVERSA
SALIDA
EFLUENTE
Fibras de la
membrana
Filtro
Dentro (sangre)
Fuera
(dializado)
Entrada de
dializado
SALIDA SANGRE
Figura 4. Estructura básica del filtro fabricado por Hospal.
La sangre que entra en el filtro es bombeada desde una vena central
(técnica veno-venosa) a través de la luz de un catéter largo (Shaldon). El
flujo suministrado a través de la técnica veno-venosa controlada por una
bomba es constante e independiente de la presión arterial del paciente.
Esto es un prerrequisito importante para una purificación sanguínea
continua y efectiva. En las máquinas disponibles, las bombas separadas
- 23 -
para sangre, ultrafiltrado, líquido de diálisis y de sustitución son
automáticamente controladas. El uso fácil y seguro está garantizado por un
balance de líquido automático.
En principio la eliminación de sustancias disueltas en la sangre ocurre
de dos maneras: convección y difusión. La contribución de cada uno de
estos sistemas difiere según el tratamiento prescrito: el mecanismo es
únicamente convección en la hemofiltración, mientras que la difusión
domina en la hemodiálisis.
C.1.-Purificación sanguínea convectiva: hemofiltración.
En la purificación sanguínea convectiva (hemofiltración), la cantidad
de sangre prescrita en el tratamiento es forzada a pasar a través de la
membrana del hemofiltro. Este proceso intenta imitar el principio de
producción de orina por filtración glomerular en el riñón. Si la membrana
es permeable a ellos, todos los constituyentes del plasma, incluyendo
drogas, estarán presentes en el filtrado en la misma concentración que en el
plasma no filtrado. Al contrario que en la difusión, la eliminación de
sustancias pequeñas no es tan efectiva como la de las grandes.
Las sustancias con peso molecular por encima del “cut-off” de la
membrana podrán ser eliminadas si no están unidas a proteínas.
La permeabilidad de la membrana para una sustancia en particular se
describe por su “sieving coefficient” (coeficiente de cribado). El coeficiente
de cribado se define como el ratio entre la concentración en el ultrafiltrado
y en el plasma. Un coeficiente de 1 quiere decir que la sustancia puede
pasar libremente a través del hemofiltro y, por tanto la concentración de
esta sustancia en el ultrafiltrado es la misma que en el plasma.
La membrana es totalmente impermeable a los solutos cuando el
“sieving” es de 0. El coeficiente de cribado no es una constante fija, va
- 24 -
diminuyendo con el tiempo de tratamiento, sobre todo para solutos grandes.
Esto es debido a que la permeabilidad del filtro se reduce por la
acumulación de proteínas y la obstrucción de los poros por restos celulares,
coágulos y agregados de plaquetas.
Además del peso molecular de una sustancia hay otros factores que
influyen en el paso de sustancias a través de la membrana, por ejemplo la
carga, liposolubilidad y otras características fisicoquímicas.
El coeficiente de cribado es de uso común para drogas y está
disponible en tablas de referencia.
C.2.- Purificación sanguínea por difusión (hemodiálisis): En la
purificación sanguínea por difusión (hemodiálisis), el líquido de diálisis
estéril es dirigido contracorriente hacia el flujo sanguíneo por fuera de los
capilares del filtro. Las sustancias difunden desde la sangre hacia el líquido
de diálisis de acuerdo con las diferencias de concentración entre la sangre y
el compartimento de diálisis (Figura.4). Este gradiente de concentración es
la base de la difusión. El proceso de transporte difusivo depende del
tamaño molecular: el gradiente de concentración para solutos pequeños es
alcanzado más rápido.
Esta dependencia del tamaño tiene poca importancia para sustancias
de bajo peso molecular, por ejemplo la eliminación de urea es similar por
hemofiltración y por hemodiális. El transporte difusivo es mucho más lento
para sustancias de alto y medio peso molecular que la hemofiltración. Las
sustancia de mayor peso molecular, como las citoquinas, no pueden ser
depurados por hemodiálisis (Himmelfarb y cols., 1998).
- 25 -
D.- PROCEDIMIENTOS CONTINUOS DE SUSTITUCIÓN RENAL
(FIGURA 5):
D.1.- Hemofiltración veno-venosa continua (CVVH):
La sangre es bombeada a través de una membrana de alta
permeabilidad y el ultrafiltrado del plasma con todos los solutos es
eliminado. El principio de transporte es la convección. Debe ser
administrado un cierto volumen de sustitución de acuerdo con el fluido
eliminado; la composición de este líquido debe ser similar al plasma,
excepto por la cantidad baja de potasio o su ausencia. En caso de
mantenimiento de diuresis espontánea el volumen de sustitución debe ser
igual a la cantidad de líquido ultrafiltrado.
El líquido de sustitución puede ser añadido al circuito extracorpóreo
antes o después del filtro. Normalmente la hemofiltración es llevada a cabo
con reposición postfiltro, este procedimiento es muy efectivo pero la
hemoconcentración dentro del filtro es alta, un alto grado de
hemoconcentración puede reducir tanto la permeabilidad y la vida del
filtro. La efectividad de la CVVH en modo postdilución es, por tanto,
altamente dependiente del flujo sanguineo.
En el modo predilución, el líquido de sustitución es añadido a la
sangre antes de que entre en el filtro, la concentración de sustancias que
pueden ser eliminadas está limitada por esta dilución antes de que empiece
el proceso de filtración. La eficacia de la CVVH en modo predilución es
menor que la del modo postdilución. Por otra parte permite mayor duración
del filtro debido a menor hemoconcentración.
- 26 -
g
a
b
f
c
e
d
Figura 5. Máquina para TCRR usada en la UCI del Hospital de León
a: hemofiltro
b: trampa atrapa-burbujas
c: bombas
d: líquido de reposición y diálisis
e: bolsa de recogida de efluente
f: bomba de heparina
g: pantalla táctil
- 27 -
D.2.- Hemodiálisis veno-venosa continua (CVVHD):
Durante la diálisis la sangre es bombeada a través de una membrana
semipermeable dentro del hemofiltro. El líquido de diálisis que está libre de
los solutos que se desea eliminar de la sangre, por ejemplo urea y
creatinina, fluye a contracorriente a lo largo del otro lado de la membrana.
Aquí el mecanismo predominante de transporte es la difusión: de acuerdo
con el gradiente de concentración, las toxinas urémicas del compartimento
con alta concentración (la sangre) al que tiene baja concentración (el
líquido de diálisis).
El balance negativo
se consigue aplicando ultrafiltración, por
ejemplo el líquido que se elimina lo hace por convección en el hemofiltro.
Actualmente los filtros de alto flujo que son permeables a sustancias de alto
peso molecular se están haciendo más populares para CVVHD. En la
práctica se obtiene un cierto grado de filtración interna / retrofiltración
durante la CVVHD debido a la alta permeabilidad de estos filtros y de los
gradientes de presión dentro de él; por tanto, ocurre purificación sanguínea
convectiva también en la diálisis y debido a esto las diferencias entre
CVVH y CVVHD no son ahora tan grandes como lo eran con los filtros de
baja permeabilidad.
D.3.- Hemodiafiltración veno-venosa continua (CVVHDF):
En este modo se combinan el transporte difusivo y el convectivo. El
ultrafiltrado se extrae a través de un hemofiltro de alta permeabilidad
mientras que el fluido de diálisis lo hace entre los capilares del filtro a
contracorriente del fujo sanguíneo. La adición de un componente de diálisis
facilita un incremento en el aclaramiento (Bellomo y Ronco, 1999).
- 28 -
E.-LÍQUIDOS PARA TCRR:
La composición de los fluidos usados en TCRR (Tabla 3) debe ser
similar a la del plasma normal. Por supuesto, las sustancias que deben ser
eliminadas como urea y creatinina no están incluídas. Existe la posibilidad
de variar las concentraciones de electrolitos y la elección depende del
cambio deseado en los niveles de electrolitos, sobre todo potasio.
La dosis de diálisis prescrita debe ser tenida en cuenta para elegir el
fluido adecuado: no solo por la eliminación de productos nitrogenados
conseguida por el “turn-over” alto, sino por que el recambio de potasio y la
adición del tampón también están aumentados.
Sodio
140 mmol/L
Potasio
0 a 4 mmol/L
Calcio
1,5 mmol/L
Magnesio
0,5 mmol/L
Cloro
109 a113 mmol/L
Bicarbonato
35 mmol/l
Lactato
0 mmo/L
Glucosa
5,6 mmol/L
Tabla 3. Composición típica de los líquidos con bicarbonato (Hospal).
La elección del tampón es importante en TCRR. Muchos pacientes
con fracaso renal tienen requerimientos altos de álcalis debido a acidosis
renal. Hasta hace poco tiempo todos los líquidos contenían lactato como
tampón, éste se convierte 1:1 en bicarbonato principalmente en el hígado.
El metabolismo del lactato está alterado en el paciente crítico y en la
insuficiencia hepática, por tanto añadir grandes cantidades de lactato da
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como resultado hiperlactacidemia. La acidosis persistente tiene efectos
negativos en el pronóstico de los pacientes, por lo que lo más adecuado es
añadir bicarbonato a los líquidos de sustitución (Heering y cols., 1999).
F.- INTENSIDAD DE TRATAMIENTO NECESARIO PARA EL FRA:
El tratamiento intensivo parece ser particularmente beneficioso en
pacientes con sepsis. Un objetivo de recambio de 35 ml/kg/h es el objetivo
y es equivalente a un volumen de 67 L/día en un paciente de 80 Kg.
Considerando que esta terapia ha demostrado reducción en la mortalidad
será un tratamiento indispensable en el futuro y es posible llevarlo a cabo
con el equipamiento actual.
Una consideración importante es que la dosis de tratamiento debe ser
prescrita para cada paciente de forma individual, teniendo en cuenta su
peso corporal.
G.- ACCESO VASCULAR PARA TERAPIAS DE SUSTITUCIÓN
RENAL:
G.1.- Zonas de punción:
Nuestra experiencia nos dice que durante un tratamiento largo hacen
falta varios cambios de catéter. En principio la vena yugular interna
derecha tiene la ventaja de ser fácil de canalizar, tiene un trayecto recto
hacia la vena cava superior, lo que facilita el flujo de sangre (Figura 6). La
punción de la vena subclavia es más complicado y debido a su curvatura
natural tiene alta incidencia de oclusión, pero aquí hay menos riesgo de
infección, especialmente en traqueotomizados. El acceso femoral también
es posible, consiguiendo buenos flujos, aunque el riesgo de infección es
más alto.
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G.2.- Catéteres:
Están disponibles gran variedad de catéteres de doble luz de varias
marcas, de formas, longitud, etc. Teniendo en consideración la intensidad
del tratamiento prescrito los catéteres deben permitir flujos de sangre en
torno a 200 ml/min. Para evitar el trauma sanguíneo estos flujos deben
conseguirse con la mínima presión.
Aparte de las complicaciones debidas a la punción por si misma,
deben evitarse las debidas al uso prolongado del catéter como son la
trombosis y las oclusiones. Situaciones que pueden ser solventadas con
anticoagulación.
Los catéteres de poliuretano son los más usados en la práctica clínica.
El riesgo de trombosis es bajo y son relativamente flexibles a la
temperatura del cuerpo, lo que reduce el daño en los vasos. Los de silicona
son mejor tolerados por su alta fexibilidad, pero son muy caros y se
necesitan en tratamientos largos.
Está demostrado que el impregnar los catéteres con antimicrobianos
puede reducir significativamente el riesgo de infección (Veenstra y cols.,
1998). Aunque son bastante más caros suponen ahorro debido a la menor
incidencia de septicemia asociada.
- 31 -
1
Figura 6. Catéteres de doble luz utilizados en TCRR (Hospal).
2
1: catéter para inserción en vena femoral
2: catéter par inserción en vena yugular
H.-ANTICOAGULACIÓN:
Las técnicas continuas de reemplazo renal necesitan, en general, el
uso de anticoagulación para facilitar el uso prolongado del filtro. El
objetivo es conseguir una anticoagulación efectiva en el circuito
extracorpóreo con mínimo efecto en la circulación sistémica. La
anticoagulación en las terapias continuas debe ser aplicada en un punto de
circuito extracorpóreo.
Actualmente la heparina no fraccionada es la de elección, pero el
incremento
de
la
intolerancia
a
la
heparina,
particularmente
trombocitopenia inducida por heparina ha llevado a la búsqueda de
alternativas (citrato).
H.1.- Anticoagulación estándar con heparina no fraccionada:
Puede ser aplicada basándose en el peso corporal, ej. Un bolo de
50 UI/kg seguido de 5-20 UI/kg/h. El control de la anticoagulación se hace
- 32 -
mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), el objetivo
es conseguir aPTT entre 40-80 segundos (Reeves y cols., 1999). Se debe
tener en cuenta que para que la heparina pueda actuar se necesitan niveles
adecuados de antitrombina III.
I.-NUTRICIÓN:
Los pacientes que precisan cuidados intensivos están en estado
catabólico que es independiente de los cambios metabólicos causados por
el FRA y debido a la severidad de la enfermedad. Consecuentemente la
terapia nutricional debe estar orientada hacia la enfermedad específica y no
hacia el FRA. Actualmente se cree que la nutrición de un paciente crítico
con fracaso renal no debe diferir de la de otros pacientes que necesitan
cuidados intensivos sin FRA (Drum LW, 2001). La nutrición enteral debe
iniciarse tan pronto como sea posible.
Solo se elimina en TCRR pequeñas cantidades de lípidos, mientras
que la glucosa y los aminoácidos (AA) son depurados en cantidades que
dependen de su concentración en el plasma. Aproximadamente 40-80 g de
glucosa y 6-8 g de AA se pierden diariamente con flujo de ultrafiltrado de
28-48 l/d (Drum y L.W., 1999). La pérdida de AA debe ser tenida en
cuenta cuando se planea en inicio de nutrición artificial.
J.-DOSIS DE FÁRMACOS EN TCRR:
El aclaramiento corporal total de una droga es la suma de los
aclaramientos regionales individuales. Las dosis de las drogas solo tienen
que ser modificadas en FRA cuando el aclaramiento renal es una parte
importante del aclaramiento total. La eliminación de una sustancia está
determinada particularmente por su volumen de distribución (Vd) y su
unión a proteínas plasmáticas, aparte del coeficiente de cribado y de índice
de filtración. Las sustancias que tienen un Vd alto están presentes en el
compartimento central (sangre) por un corto periodo de tiempo.
- 33 -
Por tanto solo pequeñas cantidades de ellas tienen acceso al circuito
extracorpóreo y aunque se eliminara totalmente, no constituiría una
eliminación significativa.
Las sustancias con unión alta a proteínas no son eliminadas de forma
efectiva. En pacientes críticos la unión a proteínas de ciertas drogas puede
estar alterada por el pH, los niveles de bilirrubina, otras sustancias y
heparina.
El peso molecular tiene muy poco significado cuando se usan
membranas de alto flujo con “cut-offs” por encima de 20000 Da, por que la
mayoría de las sustancias tienen pesos moleculares por debajo de 1500 Da.
La vancomicina con peso molecular de 1449 Da es la droga de mayor
tamaño prescrita habitualmente.
Además de filtración/diálisis a través de la membrana, la adsorción
puede ser significativa en algunos casos. En particular, la membrana de
poliacrilonitrilo (PAN, AN69) cargada negativamente puede eliminar
cantidades significativas de drogas de la sangre; estas sustancias no son
detectadas en el ultrafiltrado.
- 34 -
1.3.- CAMBIOS FARMACOCINÉTICOS EN LA ENFERMEDAD
CRÍTICA:
Alteraciones fisiológicas son evidentes con frecuencia en pacientes
críticos. Estas alteraciones pueden afectar significativamente a la
farmacocinética de las drogas usadas en esta población de pacientes. Los
cambios farmacocinéticos pueden ser el resultado de la disfunción de un
órgano, sobre todo del hígado y los riñones, pero también puede ser
consecuencia de la respuesta de fase aguda, interacciones con otras drogas
y otras intervenciones terapeúticas. El uso adecuado de los medicamentos
requiere un conocimiento adecuado de los potenciales efectos de la
enfermedad crítica en la absorción, distribución, metabolismo y excreción.
ABSORCIÓN:
El grado de absorción de medicamentos por otra ruta que no sea la
intravenosa es altamente dependiente de las propiedades de cada sustancia
así como del medio y de la vía de administración. Tales propiedades como
tamaño, solubilidad lipofilia, pKa y estabilidad son factores importantes
que tienen influencia en la absorción de la droga. Las características del
medio que pueden afectar a la absorción incluyen pH, flujo sanguíneo, área
de superficie y motilidad gastrointestinal. Durante la enfermedad crítica, el
delicado balance entre el medio en el seno del sitio de administración y las
propiedades físicas de las drogas pueden ser significativamente diferentes
que en condiciones normales, dando como resultado alteraciones en la
absorción de drogas. Estas alteraciones se pueden combinar con cambios en
la distribución, metabolismo y eliminación para producir concentraciones
menores a las óptimas en el sitio de acción.
Por tanto la administración intravenosa es la vía preferida en
pacientes críticos, porque se consigue 100% de biodisponibilidad debido a
- 35 -
la eliminación de la absorción a través de membranas y evitando el efecto
de primer paso en el hígado (Boucher y cols., 2006).
Anomalías en la perfusión:
En estados de shock, el flujo de sangre es dirigido hacia los órganos
vitales, como el cerebro, corazón y pulmones. Esta redistribución ocurre a
expensas de otros órganos como son riñones, bazo y sistema
gastrointestinal. Este shunt disminuye el oxígeno y los nutrientes en la
periferia y reduce la absorción sistémica de drogas en el intestino,
músculos y tejido subcutáneo. La disminución en la perfusión junto con los
altos requerimientos metabólicos hace que el sistema gastrointestinal esté
en grave riesgo de disfunción (Singh y cols., 1992; Johnston y cols., 1996).
Atrofia intestinal:
Los pacientes en UCI suelen tener periodos en los que no se les
administra nutrición enteral debido al estado hemodinámico del paciente,
posibles operaciones o bien por intolerancia. Se sabe que la ausencia de
alimento en el intestino lleva a atrofia, un proceso que comienza con solo 3
días ausencia de dieta enteral (Ecknauer y cols., 1981; Hernández y cols.,
1999) y que no se puede prevenir con nutrición parenteral. La disfunción
celular tiene el potencial de reducir la absorción de fármacos.
Disfunción en la motilidad:
La disminución de la motilidad del estómago y del intestino se debe
por una parte a la hipoperfusión y por otra al uso de narcóticos para control
del dolor. Esta hipomotilidad también produce retraso en la absorción
(Heyland y cols., 1996; MacLaren y cols., 2000).
- 36 -
Incompatibilidades físicas:
Las incompatibilidades físicas pueden ocurrir incluso cuando el tracto
gastrointestinal funciona normalmente. Muchas drogas son ácidos débiles o
bases, por tanto pueden existir en forma ionizada o no ionizada. La forma
no ionizada es generalmente más lipofílica y es más fácil de absorber a
través de la membrana celular. Por tanto la combinación del pK de la droga
y del pH del medio puede afectar significativamente a la absorción
alterando el estado de ionización (Tribl y cols., 2000 y 2003).
DISTRIBUCIÓN:
Usando el modelo farmacocinético más simple, modelo de un solo
compartimento, la distribución de la droga puede ser representada por la
ecuación C=D/Vd, donde C es la concentración inicial de la droga
administrada como un bolo intravenoso, D es la dosis y Vd es el volumen
de distribución. La distribución de una droga en los diferentes tejidos
corporales depende de múltiples factores, como la circulación sanguínea, el
grado de unión a proteínas, permeabilidad de los tejidos, solubilidad en
lípidos, pH del medio y pK de la droga. Incorporar todas estas
interacciones complejas requiere un modelo farmacocinética más complejo.
En la enfermedad crítica ocurren cambios que alteran estos factores que
afectan a la distribución. Para conseguir la concentración de sustancia
deseada se deben tener en consideración estos cambios.
Cambios en el pH:
Son frecuentes los cambios que ocurren en el pH en pacientes críticos
debido a numerosas situaciones, como insuficiencia respiratoria, shock y
fracaso renal. El pH afecta al estado de ionización de muchas drogas y esto
puede incrementar o disminuir la distribución (Boucher y cols., 2006).
- 37 -
Edema:
El edema en los tejidos ha sido considerado como una de las mayores
causas de alteraciones en la distribución. Estas condiciones fisiológicas con
aumento de la permeabilidad capilar y disminución de la presión oncótica
que se ven con frecuencia en estados sépticos y son ejemplos de cómo
puede ocurrir edema (Suzuki y cols., 1999). La necesidad de usar
cristaloides y coloides para mantener el volumen intravascular contribuye a
este edema (Balogh y cols., 2003). El resultado final es el paso de gran
cantidad de líquido hacia el intersticio, denominado tercer espacio. Este
tercer espacio se ve como edema, derrame pleural y ascitis; es un nuevo
compartimento en el cual se pueden depositar drogas lipofílicas
incrementando el volumen de distribución. Esto se ha visto con fármacos
hidrofílicos que tienen volúmenes de distribución pequeños, como los
aminoglucósidos (Etzel y cols., 1992). A pesar de que estos estudios no se
han focalizado en el resultado clínico, las alteraciones en el volumen de
distribución pueden ser clínicamente relevantes. Esto es verdad para drogas
como los aminoglucósidos que presentan actividad concentracióndependiente (Zaske y cols., 1980).
Los cambios en el volumen de distribución no pueden ser explicados
solamente por el edema (Dasta y Armstrong, 1988).
Unión a proteínas plasmáticas:
En pacientes críticos son esperables cambios en la distribución en
drogas que se unen altamente a proteínas. Cuando la concentración de
proteínas plasmáticas disminuye también lo hace la fracción unida a ellas y
por tanto aumenta la fracción libre. Esta droga no unida a proteínas es libre
para distribuirse por los tejidos incrementándose por tanto el volumen de
distribución (Boucher y cols., 2006).
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METABOLISMO:
El metabolismo hepático depende de tres procesos fisiológicos: flujo
sanguineo hepático, actividad enzimática y unión a proteínas. Las
alteraciones en uno o más de estos procesos resulta en cambios en el
metabolismo hepático (Boucher y cols., 2006).
Flujo sanguíneo hepático:
Sus alteraciones pueden afectar al metabolismo incrementando o
disminuyendo el aporte de droga al hepatocito. La sepsis, que es frecuente
en los pacientes críticos, puede causar cambios profundos en el
metabolismo hepático. Durante el estado hiperdinámico de la sepsis el
gasto cardíaco se incrementa y la redistribución del flujo sanguineo lleva
más sangre a los órganos vitales; ocurre lo opuesto el la sepsis tardía
(disminuye el flujo sanguíneo hepático y por tanto el metabolismo). El
shock hipovolémico, infarto de miocardio y fracaso renal agudo son otras
formas de enfermedad crítica en las que suceden alteraciones en el
metabolismo hepático (McKindley y cols., 1998).
La yatrogenia también induce alteraciones en el flujo, el uso de
ventilación mecánica, de presión positiva de fin de espiración y
administración de otras sustancias (Meier-Hellmann y cols., 1997).
Aclaramiento intrínseco:
Una actividad enzimática lenta, difusión pobre hacia el hepatocito,
disociación lenta de los componentes sanguíneos y un transporte biliar
lento pueden afectar todos al aclaramiento hepático. De todos, el proceso
más importante es la actividad enzimática, donde la inducción o supresión
de las enzimas que intervienen en el metabolismo alteran el aclaramiento
por el hígado. Esto puede ser causado por procesos fisiológicos y también
por yatrogenia.
- 39 -
Los pacientes críticos sufren un incremento en las hormonas de stress,
noradrenalina, adrenalina y cortisol, así como en las proteínas de fase
aguda (McKindley y cols., 1998).
Los suplementos nutricionales son otro factor que puede afectar al
metabolismo de las drogas. La mayoría de los pacientes críticos están
hipermetabólicos y tienen alterado el balance de nitrógeno. Por tanto, la
nutrición temprana agresiva está recomendada con suplementos proteicos
para atenuar estas alteraciones fisiológicas y mejorar el pronóstico (WalterSack y Klotz, 1996).
Unión a proteínas:
Alteraciones en la unión a proteínas afectan al aclaramiento hepático.
La importancia de las alteraciones en la unión a proteínas en el paciente
crítico afecta a la interpretación adecuada de las concentraciones medidas
de las drogas y su efecto farmacodinámico, debido a que solo la fracción no
unida es libre para interactuar con el receptor correspondiente (Martin y
cols., 1984).
EXCRECCION:
La vía renal es la principal forma de eliminación de la mayoría de los
fármacos, independientemente de la ruta de administración. Algunas drogas
tienen metabolitos activos o parcialmente activos que son aclarados por el
riñón y que se pueden acumular cuando hay disfunción renal.
El fracaso renal en los pacientes críticos puede presentarse como fallo
renal crónico preexistente o como fallo agudo atribuible a hipoperfusión o
necrosis tubular o combinación de las dos. La necesidad de diálisis, el tipo
de diálisis (intermitente o continua) y su frecuencia deben ser consideradas
(Joy y cols., 1998).
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1.4.- FARMACOCINÉTICA CLÍNICA DURANTE LAS TÉCNICAS
CONTINUAS DE SUSTITUCIÓN RENAL:
Desde la primera descripción de la hemofiltración veno-venosa
continua (CVVH) por Kramer y cols., (1977), esta técnica ha sido
ampliamente usada en pacientes críticos con fracaso renal.
Durante la hemofiltración una cantidad importante de sustancias
terapeúticas son eliminadas (Golper TA., 1985, Golper y Bennet, 1988;
Davies y cols., 1991; Kroh y cols., 1991). Por tanto el paciente podría estar
expuesto a concentraciones subterapeúticas de estos medicamentos.
Además, la terapia en pacientes críticos es complicada por el hecho de que
la farmacocinética de las drogas en pacientes con fallo multiorgánico es
desconocida en la mayoría de los casos. Hay que tener en cuenta que puede
haber múltiples interacciones como resultado de la administración de varias
sustancias a la vez, lo que es muy frecuente en este tipo de pacientes; la
relación concentración-efecto puede estar alterada debido a la enfermedad
(Bodenham y cols., 1998). La eliminación de sustancias por CVVH
complica todavía más la situación clínica.
El conocimiento de la farmacocinética de las drogas durante las
TCRR es esencial para el manejo óptimo de estos pacientes porque muchas
drogas, incluyendo antibióticos son necesarios para estos enfermos.
1.- Eliminación de sustancias por hemofiltración:
El índice de transferencia de solutos a través del filtro está gobernado
por el índice de ultrafiltrado, el hemofiltro (área de membrana) y el
coeficiente de cribado.
- 41 -
1.1.- Indice de ultrafiltración:
Es la cantidad de volumen depurado durante la técnica,
expresado en ml/ h/ Kg peso.
Depende de múltiples factores incluyendo presiones osmóticas
e hidrostáticas, viscosidad, longitud y anchura de las líneas de sangre, área
del filtro y propiedades intrínsecas de la membrana (Golper y Bennet,
1988).
1.2.- Hemofiltro:
La membrana que contiene el hemofiltro puede estar hecha de
varios
materiales.
La
que
usamos
en
nuestro
hospital
es
de
polyacrilonitrilo. Contiene poros que permiten el paso de agua y solutos.
Uno de los factores que afecta al coeficiente de cribado es la unión de la
sustancia a la membrana (como ocurre con la gentamicina y la
tobramicina), el coeficiente de cribado vuelve a aumentar cuando los sitios
de unión están saturados.
1.3.- Coeficiente de cribado (SC) y aclaramiento:
El coeficiente de cribado informa sobre el ratio de la
concentración de soluto en el efluente y en el plasma (Golper TA, 1991).
Este coeficiente es la expresión matemática de la capacidad del soluto para
atravesar la membrana y va desde un rango de 0, para sustancias que no
pueden atravesar la membrana, hasta 1 para las que la cruzan libremente.
Para propósitos clínicos la fórmula de cálculo del SC se resume así
SC= Cuf/A (donde Cuf es la concentración de droga en el efluente y A es la
concentración de droga en el plasma antes de que la sangre pase a través
del filtro).
Con flujos de ultrafiltración altos el SC puede disminuir.
El aclaramiento convectivo durante la hemofiltración es el producto del
SC y del flujo del ultrafiltrado: CLHF= SC · UFR.
- 42 -
Para maximizar el aclaramiento los dos componentes pueden ser
maximizados, pero el flujo de ultrafiltración es más fácil de manipular que
el SC.
1.4.- Fracción de la droga eliminada por hemofiltración (FrHF):
Es un parámetro muy importante, está relacionado inversamente
con el aclaramiento corporal (Keller y cols., 1989) de acuerdo con la
fórmula: FrHF = UFR/CL
El balance entre las rutas de eliminación fisiológica y
extracorpórea determina el impacto de la hemofiltración en la eliminación
total de la sustancia.
2.-Factores que afectan la eliminación de las drogas por
hemofiltración:
De acuerdo con los principios de hemofiltración el papel del tamaño
molecular es fundamental para eliminar la droga por hemofiltración (Frigon
y cols., 1984). De todas maneras para la mayoría de las sustancias de uso
clínico frecuente, el tamaño molecular no es un factor limitante porque el
tamaño de los poros de la membrana excede con creces el peso molecualar
de la mayoría de ellas (Golper TA, 1991).
2.1.- Volumen de distribución (Vd):
Se considera que es un determinante importante de la eliminación de
una molécula por medios extracorpóreos. Para sustancias con baja unión a
tejidos (bajo Vd) una porción importante de la droga permanecerá en el
compartimento central. En este caso la droga es fácilmente disponible para
eliminación por vía extracorpórea y otras vías. Las drogas con Vd altos
tienen solo una pequeña parte accesible a la eliminación por TCRR. A
pesar de todo puede ser necesario ajustar dosis (Keller y cols., 1989).
- 43 -
2.2. Unión a proteínas:
En
general,
solo
el
fármaco
no
unido
a
proteínas
es
farmacológicamente activo, es metabolizado, excretado y eliminado por
sistemas de depuración extrarrenal. Las proteínas unidas a drogas no son
filtradas. Hay muchos factores que tienen influencia en la posibilidad de
que un fármaco se una a las proteínas, por ejemplo pH, concentración de la
droga, de la proteína, bilirrubina, heparina, ácidos grasos (Keller y cols.,
1983).
Hay relación entre el SC y la fracción no unida a proteínas según la
formula: Fu = 0,79•SC + 0,21 (Golper TA, 1991), donde Fu es la fracción
de la droga no unida a proteínas.
2.3.- Aclaramiento:
Si un fármaco puede cruzar libremente la membrana, el índice de
ultrafiltración y el aclaramiento por ultrafiltración son idénticos. La
fracción de dosis de la droga eliminada por hemofiltración se relaciona con
el aclaramiento de dicha sustancia. Es inversamente proporcional al
aclaramiento total corporal.
Para sustancias que se eliminan completamente de la sangre por
mecanismos no renales, la contribución de la hemofiltración es pequeña.
Por otra parte hay muchos antibióticos que se eliminan casi exclusivamente
por vía renal (amnoglucósidos y cefalosporinas), para estas sustancias la
contribución de la hemofiltración al aclaramiento total puede ser
importante.
3.-Consideraciones terapeúticas:
El método más simple para monitorización de drogas es el propuesto
por Golper TA (1985), esto implica la evaluación de la cantidad de droga
eliminada diariamente e incrementar la dosis diaria en la misma cantidad.
Por otra parte, Keller y cols., (1989) publicaron que para propósitos
- 44 -
prácticos es la fracción de dosis eliminada por CVVH el parámetro
importante en los estudios farmacocinéticos.
La medida sistemática de la concentración en sangre de la droga se
considera el método para monitorizar y adaptar el régimen de dosis
administrada. Pero esto no siempre es factible. Los pacientes críticos
reciben a menudo varios fármacos. Además, aunque la CVVH altera la
farmacocinética de una molécula dada, el grado de alteración es menor o
igual a la producida por el fallo multiorgánico.
Golper TA (1991),
concluye que la monitorización de los niveles plasmáticos es una buena
opción cuando la concentración plasmática deseada es conocida. Añade
que la diferencia entre la concentración actual plasmática y la deseada
multiplicada por el Vd de la droga y el peso del paciente puede darnos el
aumento de dosis necesaria para alcanzar dicha concentración.
Para antibióticos con amplio índice terapéutico (beta-lactámicos) la
mayoría de los cuales se eliminan casi exclusivamente por vía renal, el
aclaramiento conseguido por hemofiltración puede ser significativamente
menor (dependiendo de los flujos usados) y dar como resultado niveles
plasmáticos elevados. Ha sido descrita neurotoxicidad en pacientes con
fracaso renal y tratamiento con cefalosporinas. Se puede calcular la dosis
según el método anterior.
Por el contrario sustancias con estrecho margen terapéutico
(vancomicina o aminoglucósidos) se utilizan los niveles terapéuticos para
obtener la dosis necesaria, incluso cuando se supone que la farmacocinética
de estos dos antibióticos durante la hemofiltración es conocida. Esta
sustancias precisan ajuste cuidadoso de la dosis para evitar nefrotoxicidad y
ototoxicidad.
- 45 -
Sin embargo, para todos los métodos extracorpóreos y para todas las
drogas administradas que se eliminan por estos métodos, es difícil obtener
resultados consistentes por:
a) el bajo número de pacientes en los estudios
b) gran variabilidad individualen el estado clínico de los pacientes
c) gran variedad de hemofiltros y de modos de hemofiltración que pueden
ser utilizados
En general los datos de la literatura deben ser extrapolados a la clínica
con precaución.
1.5.- INFECCIONES POR BACTERIAS GRAM POSITIVAS:
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES POR
COCOS GRAMPOSITIVOS EN EL PACIENTE CRÍTICO: Utilidad de
Linezolid.
En los últimos estudios epidemiológicos relacionados con infecciones
en pacientes hospitalizados, se han constatado dos hechos: el incremento
del porcentaje de infecciones por cocos grampositivos (CGP) (Martín y
cols., 2003) y el desarrollo de resistencias bacterianas a los antibióticos
empleados. Este problema es más acuciante en los pacientes ingresados en
las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) (Alvarez Lerma y cols., 2005),
por lo que, en estos enfermos la elección del tratamiento antibiótico y su
adaptación (ajuste o desescalada) a cada momento de la evolución deba ser
una práctica basada en el conocimiento profundo de las posibilidades
terapéuticas, así como de las peculiaridades farmacocinéticas que afectan a
los pacientes críticos.
- 46 -
Tratamiento dirigido a SAMR (Staphylococcus aureus meticilin
resistente) y tratamiento empírico de neumonía con factores de riesgo
para presentar cocos gram positivos).En los pacientes en los que se sospeche o se confirme el aislamiento
de SAMR como causante de neumonía, el tratamiento clásico de elección
ha sido la vancomicina. No obstante, este tratamiento se ha considerado
sub-óptimo por algunos autores, ya que la vancomicina es un antibiótico de
elevado peso molecular que no alcanza concentraciones altas a nivel
pulmonar (Georges y cols., 1997) por lo que se recomienda monitorizar los
niveles plasmáticos para obtener C min séricas de 20 mg/l. La teicoplanina
tiene las mismas limitaciones farmacocinéticas que la vancomicina.
Se ha comparado la eficacia de linezolid con vancomicina en dos
ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, la supervivencia fue mayor
en el grupo tratado con linezolid en comparación con el grupo tratado con
vancomicina en dosis discontinuas en el conjunto de pacientes con
neumonía por SAMR. Conociendo la excelente concentración que alcanza
linezolid en tejido pulmonar no solo en voluntarios sanos sino también en
pacientes críticos hace que hoy en día se considere este fármaco
tratamiento de primera línea en la neumonía nosocomial por SAMR junto
con la vancomicina (niveles plasmáticos 15-20 mg/l) (Conte y cols.,2000).
Se ha demostrado la menor eficacia de vancomicina cuando la CMI
era mayor ó igual 1mg/l por lo que en estos casos se recomienda el uso de
linezolid
(Sakoulas y cols., 2004) duración óptima debe ser de 15 días, si
bien 8 días pudiera ser suficiente si el tratamiento empírico ha sido
adecuado y hay resolución clínica (Chastre y cols., 2003).
- 47 -
Recomendaciones para el tratamiento de la bacteriemia primaria y
asociada a catéter por cocos gram positivos:
Tratamiento empírico: El tratamiento empírico en el caso de sospecha de
bacteriemia relacionada con catéter es la vancomicina. La alternativa es
teicoplanina o linezolid, aunque la experiencia con ellos es menor.
Linezolid sería de primera elección en pacientes con elevado riesgo de
desarrollar fracaso renal.
Tratamiento dirigido: en SAMR (Staphylococcus aureus meticilin
resistente)
con CMI entre 1 y 4 mg/l se puede emplear linezolid en
monoterapia. Si la CMI es mayor de 8 mg/l es linezolid la opción más
adecuada.
En caso de bacteriemia por Enterococcus spp. sin endocarditis o
meningitis ( resistente a vancomicina ) se debe tratar con linezolid.
Tratamiento de infecciones intraabdominales causadas por cocos
grampositivos:
En peritonitis nosocomial postoperatoria y peritonitis terciaria en UCIs con
alta incidencia de SAMR puede ser útil la utilización de linezolid.
Tratamiento de las infecciones urinarias por cocos grampositivos:
En infecciones adquiridas en UCI o tras manipulación instrumental o
quirúrgica se debe asociar vancomicina o linezolid.
Tratamiento de infecciones del sistema nervioso central debidas a cocos
grampositivos:
El papel de linezolid como alternativa en la meningitis por S. pneumoniae
no está establecido. La asociación de ceftriaxona junto con linezolid puede
ser efectiva.
- 48 -
Para tratar la meningitis o ventriculitis por SAMR, se puede emplear
linezolid como alternativa a vancomicina+rifampicina.
En infecciones por Enterococcus spp. si es resistente a vancomicina la
única opción es el linezolid.
Recomendaciones de tratamiento de endocarditis por cocos grampositivos:
Se usa linezolid en Estafilococos resistentes a meticilina y en Enterococos
resistentes a vancomicina tanto en válvula nativa como en válvula
protésica.
Recomendaciones para el tratamiento de infecciones en partes blandas
causadas por cocos grampositivos:
Es superior el linezolid frente a la vancomicina en el tratamiento de
abscesos (pero no en celulitis ni en infección de herida quirúrgica) al tratar
infecciones por SAMR. No hubo diferencias en el tratamiento de otros
patógenos (Weigelt y cols., 2005).
No hay ensayos específicos sobre el tratamiento de infecciones
causadas por Enterococos o Estreptococos especies deben seguirse los
mismos criterios que para otras localizaciones, empleando linezolid en caso
de resistencia a vancomicina (Olaechea Astigarraga y cols., 2007).
- 49 -
B) PROTOCOLO DE TRATAMIENTO CON LINEZOLID DE LAS
INFECCIONES POR SAMR EN LA UNIDAD DE CUIDADOS
INTENSIVOS DEL HOSPITAL DE LEÓN.
La infección por Estafilococo aureus es cada día más frecuente y la
proporción de estas causadas por Estafilococos aureus meticilin-resistentes
(SAMR) va en aumento. En nuestra unidad en el último año un 19,5% de
las infecciones nososcomiales , neumonía asociada a ventilación mecánica
(NAV), infección urinaria asociada a sondaje uretral (ITU) y bacteriemias
asociadas a catéter y primarias (BAC 1ª-CVC), fueron producidas por
SAMR, siendo el responsable del 40,3% de la NAV. La proporción de
SAMR sobre Estafilococo aureus meticilin-sensible (SAMS) es cada día
mayor y en la unidad un 69,56% de los Estafilococos aureus son resistentes
a meticilina.
Se debate en la literatura cual es el tratamiento idóneo de las
infecciones por SAMR. La vancomicina es el tratamiento estándar de las
mismas, pero se ha visto que no es el fármaco ideal ya que posee un alto
potencial tóxico, es de difícil manejo en pacientes con insuficiencia renal,
necesita monitorizar sus niveles plasmáticos para asegurar su eficacia y
evitar la toxcidad, tiene una escasa penetración en tejido pulmonar, la
presencia de cuerpos extraños, catéteres etc, limita su acción y su poder
bactericida es inferior a la de los betalactámicos.
Es posible que las infecciones por SAMR tengan un peor pronóstico,
aunque no esta aclarado si este aumento en la mortalidad se debe a
factores tales como mayor comorbilidad, más gravedad individual o a un
tratamiento inapropiado (Azanza JR, 2004, Ioanas M, 2004, Combes A,
2005).
- 50 -
Recientemente diversos trabajos apuntan a que el tratamiento con
linezolid
de la NAV
producida por SAMR es más eficaz que la
vancomicina (Kollef M, 2004; Rello J, 2005). También hay estudios en los
que se pone de manifiesto que el uso del linezolid es superior al de la
vancomicina desde un punto de vista coste-eficacia (Grau S, 2005; Plosker
GL, 2005).
Actualmente el linezolid se usa en la infección estafilocócica
resistente a meticilina demostrada en pacientes con insuficiencia renal, en
NAV que en 72 horas no mejora o se deteriora en el mismo plazo de
tiempo o bien en recidiva y en infección por SAMR asociada a drenajes
ventriculares.
A la vista de los trabajos comentados, de las ventajas
teóricas del linezolid frente a la vancomicina y de la frecuencia de la
infección por SAMR se podría utilizar el linezolid en las siguientes
situaciones:
1) Resistencia a glicopéptidos
2) Alergia a glicopéptidos
3) Se produzcan efectos indeseables a glicopéptidos durante el tratamiento
4) Infección por SAMR (empírico, infección confirmada) en pacientes con
insuficiencia renal
5) Mientras se mantenga la situación de endemia, en brotes epidémicos o
en pacientes colonizados por SAMR que presenten shock séptico, sepsis
grave (SEPSIS GRAVE: sepsis con disfunción de órganos, hipoperfusión
(alteración del nivel de conciencia, oliguria, acidosis láctica) y/o
hipotensión. SHOCK SÉPTICO: sepsis grave con hipotensión inducida por
la sepsis a pesar de reposición de fluidos o bien de necesidad de aminas
vasoactivas para mantener la situación hemodinámica) nosocomiales con o
sin foco demostrado que aparezcan tras 7 días de ingreso o NAV tardía
grave (7 días o más) (NAV GRAVE: Neumonía que produce sepsis grave
- 51 -
y/o shock séptico y/o insuficiencia respiratoria que necesite FiO 2 de 0.35 o
más
para mantener saturación arterial de O2 > 90% o necesidad de
ventilación mecánica o si el paciente está en ventilación mecánica la
necesidad de utilizar FiO2 >5 y PEEP > de 5 cm de H2O), como
tratamiento empírico.
6) Tratamiento de la NAV por SAMR (demostrada) que se deteriora en 72
horas o menos de tratamiento (deterioro función respiratoria, sepsis grave,
shock séptico, progresión radiológica con afectación multilobar, cavitación)
o sin mejoría clinica (desaparición de la fiebre, disminución del recuento
leucocitario, disminución de proteína C, procalcitonina, interleukina-6) tras
72 horas de tratamiento, si sepsis grave/shock séptico/insuficiencia
respiratoria severa puede ser más apropiado evaluar la respuesta al
tratamiento cada 24 horas y la mejoría debería de producirse
en las
primeras 48 horas. También se utilizará linezolid en neumonía recidivante
y en toda infección nososcomial por SAMR de mala evolución
(persistencia de la clinica, sepsis grave, shock séptico).
7) La ventriculitis asociada a drenaje ventricular, como tratamiento
empírico en situación de endemia o paciente colonizado por SAMR, en
casos de sepsis grave, shock séptico, y/o deterioro del nivel de conciencia
(disminucón del GCS en más de 3 puntos) completando el mismo tras la
confirmación microbiológica.
8) En la ventriculitis asociada a drenaje ventricular confirmada se usará
linezolid en aquellos con respuesta clínica subóptima después de 72 horas
de tratamiento con glicopéptidos y/o falta de respuesta microbiológica a las
48 horas de tratamiento con glicopéptidos.
- 52 -
9) En la infección comunitaria por sospecha de SAMR (Adicción a drogas.
Tratamiento antibiótico en los últimos 3 meses. Ingreso hospitalario en los
últimos 3 meses, pacientes que viven en residencias. Inmunodeprimidos,
diabéticos, insuficiencia renal, cirrosis).
Como tratamiento empírico y como tratamiento de la infección demostrada
en casos de shock séptico, sepsis grave sin foco, infección de partes
blandas o neumonía grave y en todos los anteriores con mala evolución a
pesar de tratamiento con glicopéptidos.
INDICACIONES DE USO DEL LINEZOLID EN EL HOSPITAL:
1) En pacientes con fallo renal o que lo desarrollen durante el tratamiento
con glicopéptidos y también aquello que desarrollen otras complicaciones
durante el tratamiento con glicopéptidos.
2) En resistencia a glicopéptidos, alergia a glicopéptidos
3) En ventriculitis con drenaje ventricular
4) En sepsis grave, shock séptico secundario a infección de partes blandas
como tratamiento empírico en paciente con sospecha de infección por
SAMR y en infección documentada por SAMR.
5)
En
sepsis
grave,
shock
séptico
en
paciente
hematológico
inmunodeprimido con infección documentada por SAMR secundario a
neumonía. Queda pendiente su aprobación para su uso en casos de
bacteriemias
primarias
por
SAMR
en
inmunodeprimido con sepsis grave, shock séptico.
paciente
hematológico
- 53 -
En la UCI del Hospital de León durante el año 2008 (ENVIN) se han
identificado distintas infecciones por bacterias grampositivas (Tablas
4, 5, 6 y 7):
Germen
Nº
%
St.epidermidis
16
17,78
St.aureus
10
11,11
St.coagulasa negativo
10
11,11
Enterococcus faecalis
4
4,44
SAMR
4
4,44
Strep.viridans
2
2,22
Enterococcus faecium
2
2,22
Streptococcus
1
1,11
Tabla 4. Microorganismos aislados en infecciones intra-UCI.
- 54 -
Localización
Nº
Bacteriemia primaria
20
Infección de catéter vascular
18
Infección urinaria asociada a sonda
16
Neumonía asociada a ventilación
9
Traqueobronquitis
8
Infección cutánea y de tejidos blandos
5
Bacteriemia secundaria a catéter
5
Infección del SNC
2
Infección quirúrgica
2
Bacteriemia secundaria a infección orina 2
Infección urinaria no asociada a sonda
1
Bacteriemia secundaria a infección de
partes blandas
1
Bacteriemia secundaria a infección
respiratoria
1
Tabla 5. Infecciones adquiridas intra-UCI.
- 55 -
Infección
Nº
%
St. aureus
5
41,67
Streptococcus
2
16,67
Infección urinaria
Enterococcus
2
11,11
asociada a sonda
St.epidermidis
1
5,56
Steptrococcus
1
5,56
St. epidermidis
6
23,08
primaria y asociada St. coag. neg
5
19,23
a catéter
St. aureus
2
7,69
SAMR
2
7,69
Enterococcus
4
5,19
Bacteriemia
SAMR
1
25
secundaria a otros
St.epidermidis
1
25
Neumonía
Bacteriemia
Germen
focos
Tabla 6. Microorganismos grampositivos aislados en las diferentes
infecciones.
Infeccion
Germen
Nº
%
Infecciones
comunitarias
St.pneumoniae
SAMR
St.aureus
St.epidermidis
Enterococcus
15
4
3
1
2
19,48
5,19
3,90
1,30
7,69
Infecciones
nosocomiales
extra-UCI
St.epidermidis
St.aureus
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
SAMR
St.coag. neg.
3
3
2
1
1
1
11,11
11,11
7,41
3,70
3,70
3,70
Tabla 7. Microorganismos grampositivos aislados en infecciones
comunitarias e intra-UCI.
- 56 -
2. OBJETIVOS.
- 57 -
Teniendo en cuenta las consideraciones hechas con anterioridad, en este
trabajo se pretenden conseguir los siguientes objetivos fundamentales:
• Analizar la farmacocinética del linezolid durante las técnicas
continuas de depuración extrarrenal (hemodiafiltración o
hemofiltración venovenosa continua) en pacientes críticos con
fracaso renal agudo.
• Establecer unas recomendaciones de dosis óptima de linezolid en
pacientes críticos con fracaso renal agudo tratados con
depuración extrarrenal para conseguir terapia antimicrobiana
efectiva.
- 58 -
3. MATERIAL Y
MÉTODOS.
- 59 -
3.1.- Diseño del estudio:
Se obtuvo de cada paciente el consentimiento informado antes de la
inclusión en el estudio (Anexo II).
Los pacientes solo eran incluidos en el estudio si firmaban el
consentimiento para ello.
Estudio prospectivo, clínico llevado a cabo en la Unidad de Cuidados
Intensivos del Hospital de León. Realizado de acuerdo con las guías del
Comité de Ética de esta Institución (Anexo III).
3.2.- Pacientes:
1.- Criterios de inclusión:
Pacientes con fracaso renal agudo, de edad mayor o igual a 18 años
con infección probada o sospechada de causada por bacterias gram
positivas tratados con linezolid.
Todos ellos recibían además tratamiento con TCRR.
Se permitió la asociación, si el paciente lo precisaba de aminas,
anticoagulantes, sedantes, analgésicos y protector gástrico. También el uso
concomitante de antibióticos que cubren bacterias gram negativas
y
antimicóticos cuando era necesario.
2.- Criterios de exclusión:
Edad menor de 18 años y antecedentes de hipersensibilidad al
linezolid.
- 60 -
3.3.- Administración de linezolid :
Todos los pacientes recibieron 600mg de linezolid (Zyvoxid de
laboratorios Pfizer) cada 12 horas intravenoso. El linezolid se administró en
un periodo de 30 minutos a través de una vía central diferente a la usada
para las TCRR.
El paciente debería llevar 48 horas con tratamiento con linezolid
antes de la extracción de muestras. La duración mínima del tratamiento fue
de 2 semanas.
La decisión de tratamiento con linezolid fue previa a la inclusión del
paciente en el estudio.
3.4.- Procedimientos:
A) Se determinaron los niveles de linezolid en plasma y en el efluente.
A.1) Extracción de muestras para el estudio farmacocinético:
A.1.1) Se extraen 5 ml de sangre y de efluente utilizando los
tubos de suero (tubos SST de Vacutainer).
A.1.2) A continuación, en un periodo de tiempo que no debe
superar los 30 minutos, se centrífuga la muestra durante 10 minutos
a 3500 rpm.
A.1.3)
Seguidamente
se
recoge
con
pipeta
el
suero
sobrenadante (más de 1 ml) y se trasvasa a otro tubo de plástico que
se cierra con tapón.
Cada tubo está etiquetado, tinta indeleble, con la identificación
del paciente, tipo de muestra, fecha y hora de extracción.
A.1.4) Las muestras se conservaran
laboratorio, en un congelador a –70ºC.
hasta su envío a
- 61 -
A.2) Cronograma:
Las muestras se extraen a partir de las 48 horas de inicio del
tratamiento con linezolid.
Las muestras de sangre fueron extraídas de la línea arterial. Se
obtendran antes de iniciar la infusión de la dosis, a los 30 min de finalizada
la dosis, a la hora, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 horas.
Al mismo tiempo se obtendrán muestras de efluente y se mide el
volumen de efluente en ese intervalo de tiempo.
3.5.- Tratamiento con técnicas de sustitución renal:
1) Se obtiene un acceso vascular mediante un catéter de doble luz en
una vena central.
2) Máquina Prismaflex de Hospal.
3) Membrana AN69 de alta permeabilidad y de superficie 0,9 m 2.
4) Utilizamos las modalidades de CVVHDF o CVVHF. El flujo de
ultrafiltrado fue de 35 ml/kg, flujo de diálisis de 0 a 1l/h. El la
modalidad CVVHDF la reposición fue 50% pre y 50% postfiltro.
Cuando se usó CVVHF el 100% de la reposición fue prefiltro.
El flujo de sangre fue de entre 150-220 ml/min.
5) Líquido de reposición de Hospal con bicarbonato como tampón.
6) Como anticoagulante se usó heparina sódica a través del filtro para
TTPa en rama venosa de 1,7 veces el control.
7) El circuito extracorpóreo se cambia cada 48 horas o cuando se
coagula el filtro.
8) Los datos se registraron en un cuaderno de recogida de datos
(AnexoIV).
- 62 -
3.6.- Método de cuantificación del linezolid:
Para poder obtener los niveles de linezolid presentes en las distintas
muestras se necesita un método analítico de cuantificación del Linezolid.
La técnica HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia) parece ser un
método adecuado.
La cromatografía es un método físico de separación en el que los
compuestos a separar se distribuyen entre dos fases:
• Fase estacionaria sólida, de gran área superficial y
• Fase móvil, líquida que es un fluido que pasa a través o a lo
largo de la fase estacionaria.
Los compuestos eluidos (que han atravesado la fase estacionaria) son
transportados por la fase móvil a un detector que los registra en forma de
curvas gausianas. Dichas señales se denominan picos cromatográficos y el
conjunto de picos y líneas base registrados se denomina cromatograma.
Los picos cromatográficos dan información cualitativa y cuantitativa
de la mezcla en cuestión:
1. Cualitativa: el tiempo de retención T R es siempre constante para cada
compuesto bajo condiciones cromatográficas idénticas. Por tanto un
pico puede ser identificado por comparación de tiempos de retención
a partir de un patrón conocido.
2. Cuantitativa: el área de un pico es proporcional a la cantidad de
muestra inyectada, y consecuentemente a la cantidad de fármaco en
la muestra analizada.
Peng y cols., (1999), determinaron Linezolid por medio de HPLC. Lo
hicieron en plasma de perros, ratas, ratones y conejos. Linezolid y un
estándar interno fueron extraídos en una fase sólida y separados con
acetonitrilo en agua al 20% como fase móvil. Se usó para el análisis
- 63 -
cuantitativo el ratio área del pico de linezolid / área del pico del estándar
basado en absorbancia a 251 nm.
Borner y cols., (2001), describieron un método para determinación de
Linezolid. Después de precipitar las proteínas del suero con ácido
perclórico el sobrenadante libre de proteínas fue separado por
cromatografía isocrática en fase reversa, con una columna de Nucleosil-100
5C18. La fase móvil consistío en una mezcla de acetonitrilo y acetato de
sodio en agua ajustado a un pH de 3,7. Las muestras de orina fueron diluida
con solución tampón acuosa. Tras la elución de la columna el Linezolid fue
monitorizada a 250 nm. Se hicieron estudios comparativos de los resultados
obtenidos por HPLC con los resultados obtenidos usando ensayos
microbiológicos.
Tobin y cols., (2001), también usaron HPLC para la detección de
Linezolid. Utilizaron como fase estacionaria Hypersil 50 DS. La fase móvil
fue ácido ortofosfórico 1%, metanol 30%, ácido heptano sulfónico 2g/l, pH
5. Se usó absorbancia en el UV (longitud de onda 254 nm). Las muestras
fueron preparadas mezclando con acetonitrilo y un volumen de inyección
de 20μL.
Buerger y cols., (2003), desarrollaron un método rápido mediante
HPLC usando detección UV para la determinación de Linezolid en plasma
y microdializado. Tras la preparación de las muestras, usando acetonitrilo
para plasma y agua para el microdializado; se inyectaron 20 μL y fue usado
una columna RP-18 como fase estacionaria.
- 64 -
En nuestro método de cuantificación seguimos la siguiente pauta:
Productos utilizados:
Se han utilizado los siguientes productos comerciales:
Acetato Sódico de SIGMA; Acetonitrilo calidad HPLC de Merck;
Linezolid (PNU-0100766) suministrado por Pfizer. Corp. (Lot. Nº
LZD05008V) y cuya información técnica se adjunta como Anexo I;
Oxfendazol
(2
Metoxicarbonilamino-5-fenilsulfinibenzimidazol;
Peso
Molecular de 315,16 y fórmula empírica: C15 H13 N303 S) de SIGMA.
I.-Preparación de las muestras patrones en líquido de ultrafiltración:
Para la elaboración de la recta patrón de Linezolid en muestras de
Ultrafiltrado:
En primer lugar, preparamos las soluciones de Linezolid en Líquido
de Ultrafiltrado (LU) a las concentraciones recogidas en la Tabla 8 y
siguiendo los procesos de dilución sucesivos recogidos en dicha Tabla 8.
- 65 -
Nº de
Cantidad a
Cantidad de Líquido
Concentración
muestra
tomar
de Ultrafiltrado (LU) a
de la muestra
añadir
Madre (M)
10 mg
5 ml de LU
2 mg/ml
Linezolid
1
50 µl de M
950 µl de LU
1000 µg/ml
2
100 µl de 1
900 µl de LU
100 µg/ml
3
50 µl de 2
950 µl de LU
50 µg/ml
4
25 µl de 3
975 µl de LU
25 µg/ml
5
100 µl de 2
900 µl de LU
10 µg/ml
6
100 µl de 3
900 µl de LU
5 µg/ml
7
100 µl de 5
900 µl de LU
1 µg/ml
Tabla 8. Diluciones preparadas de linezolid en ultrafiltrado.
A continuación, tomamos 200 µl de cada una de las soluciones de
Linezolid (2 a 7), a cada una de las cuales añadiremos 50 µl de Oxfendazol
(25 µg/ml) como Estandar (Externo ya que no se requiere proceso de
extracción previo al análisis). Estas muestras se analizaron por HPLC
según el método señalado posteriormente.
- 66 -
I.- Preparación de las muestras patrones en plasma:
Para la elaboración de la recta patrón de Linezolid en muestras de
plasma:
En primer lugar, preparamos las soluciones de Linezolid en salino
(solución al 9 % de cloruro sódico en agua desionizada) a las
concentraciones recogidas en la Tabla 9.
Nº de muestra
Cantidad
ml de salino
Conc. Muestra
de
Linezolid
Muestra A
2mg
10 ml de salino
200 µg/ml
Muestra B
500 µl de A
500µl de salino
100 µg/ml
Muestra C
500 µl de B
500µl de salino
50 µg/ml
Muestra D
500 µl de C
500µl de salino
25 µg/ml
Tabla 9. Muestras de linezolid en suero salino.
A distintas cantidades de plasma control (procedente de muestras
cedidas por el Banco de Sangre del Hospital de León) se les añaden las
cantidades correspondientes de las muestas reseñadas en la Tabla 9,
resultando unas concentraciones finales de Linezolid en plasma de 2,5 a
100 µg/ml (recogidas en la Tabla 10). Las muestras de los distintos
patrones preparados, se congela a -20ºC hasta el momento de su utilización.
Se prepara una solución de Oxfendazol como estandar de 25 µg/ml.
- 67 -
Nº de
Cantidad a
Cantidad de plasma
Concentración
muestra
tomar
control a añadir
de la muestra
Patrón 1
50 µl de A
950 µl de plasma
100 µg/ml
Patrón 2
50 µl de B
950 µl de plasma
50 µg/ml
Patrón 3
50 µl de C
950 µl de plasma
25 µg/ml
Patrón 4
50 µl de D
950 µl de plasma
12,5 µg/ml
Patrón 5
20 µl de D
980 µl de plasma
5 µg/ml
Patrón 6
10 µl de D
990 µl de plasma
2,5 µg/ml
Tabla 10. Concentración patrón de linezolid en plasma.
Método de extracción
Tras la descongelación de las muestras a temperatura ambiente, y
homogeneización, la muestra se procesó siguiendo un protocolo analítico
básico descrito por Alvinieri y Galtier, (1984):
- Una alícuota de 200µl de plasma de cada concentración preparada o
de las muestras problema se deposita en un tubo de polipropileno
“Eppendorf”
- Adicionar 100 µl del IS (estándar interno)
- Adicionar 300µl de acetonitrilo para precipitar las proteínas
- Agitar en vortex 30’’
- A continuación, los tubos son centrifugados en centrifuga Eppendorf
a 13400 rpm (12100g) durante 10 minutos para separar
completamente la fase hidrosoluble del precipitado proteíco.
- Inyectar 50µl en el HPLC.
- 68 -
I.-Análisis por HPLC:
Instrumentación:
Se ha utilizado un cromatógrafo líquido "Waters", formado por los
siguientes módulos (Figura 7):
- Bomba de doble pistón con velocidad de flujo, temperatura y
gradiente programables "Waters" (modelo 600E).
- Inyector "Rheodyne", con lazo de 50 µl.
- Detector de longitud de onda variable ultravioleta-visible, modelo
"WatersTM 486".
- Registrador-integrador Pentium III (software sistema Waters
Empower®).
- Precolumna que incorpora dos filtros de 2 μm de poro y un relleno
peculiar NUCLEOSIL C18 con un tamaño de partícula de 10 μm.
- Columna "Scharlau", NUCLEOSIL 120-C18, 10 μm de partícula,
250×4 mm.
Figura 7. Sistema cromatográfico utilizado, (Departamento de
Ciencias Biomédicas, Universidad de León)
- 69 -
Condiciones cromatográficas
La fase móvil utilizada en las determinaciones estuvo formada por una
mezcla en distintas proporciones de los siguientes elementos:- Acetonitrilo
(calidad HPLC) (componente A).
- Acetato Sódico 25 mM (2,050 g/l) ajustado a pH 5,0 con acido
acético (componente B).
Cada componente en su preparación se filtró, a través de discos
"Millipore" de 0,45 μm de diámetro, con ayuda de un dispositivo de
filtración por vacío, con objeto de eliminar la posible presencia de
partículas sólidas. Posteriormente, cada uno de los elementos se desgasificó
en un baño ultrasónico, y ambos, en el proceso de mezcla en la constitución
del gradiente fueron gasificados con helio.
La detección de los elementos objeto del ensayo y el estándar interno
y/o externo, se realizó a una longitud de onda de 251 nm.
Flujo de 1 ml/min para la fase móvil, constituída por un 20% de A y
80% de B.
Temperatura de la columna: 30 ºC.
En
las
condiciones
cromatográficas
indicadas
se
obtienen
cromatogramas como el recogido en la figura 8, donde se identifican el
linezolid a un tiempo de retención de 6 y oxfendazol de 8,8.
- 70 -
Linezolid
Oxfendazol
Fig. 8. Representación de un Cromatograma
Recta patrón de Linezolid en líquido de ultrafiltración:
Para cada una de las concentraciones de Linezolid estudiadas, y
teniendo en cuenta que ha sido empleado el Oxfendazol como estandar
externo (ES), se ha determinado (siempre por inyección por triplicado) el
“Ratio” entre el área cromatográfica correspondientes al pico del
“LINEZOLID” (T r = 6,0 ± 0,2) y el área correspondiente al
“OXENDAZOL” (ES) (T r = 8,8 ± 0,2) (Tabla 11 y Figura 9):
- 71 -
La ecuación de la regresión lineal (Figura 9) obtenida en la
elaboración de la Recta patrón de Linezolid en líquido de ultrafiltración
(para concentraciones entre 1 y 100 µg/ml) fue:
Y (rátio Lin/OXFZ) = 0,0201●X (Conc. Linezolid)–0,0174
(R² = 0,9984).
R
A
T
I
O
2,5
y = 0,0201x - 0,0174
2
R = 0,9984
2
1,5
1
0,5
0
0
25
50
75
100
Conc.
125 (µg/ml)
Figura. 9. Regresión Lineal. Recta patrón de Linezolid en líquido de
ultrafiltración.
- 72 -
Concent.
Área
patrón
Linezolid
1,0 (µg/ml)
5,0(µg/ml)
10,0 (µg/ml)
25,0 (µg/ml)
50,0 (µg/ml)
100,0 (µg/ml)
Área OXFZ
Ratio
10541
459663
0.0229
12802
491087
0.0261
14059
456118
0.0308
44682
461687
0.0968
49152
461687
0.1033
30534
339889
0.0898
94935
490046
0.1937
95408
485757
0.1964
91548
490271
0.1867
175604
411972
0.4263
211141
477911
0.4418
198604
472398
0.4204
475318
470968
1.0092
485179
497649
0.9749
462428
480103
0.9632
877507
438894
1.9994
1002354
497597
2.0144
993805
494728
2.0088
Tabla 11. Valores obtenidos para construir la recta patrón de
linezolid en líquido de ultrafiltración.
- 73 -
Recta patrón de Linezolid en plasma:
Para cada una de las concentraciones de Linezolid estudiadas, y
teniendo en cuenta que ha sido empleado el Oxfendazol como Estandar
Interno, se ha determinado (siempre por inyección por triplicado) el
“Ratio” entre el área cromatográfica correspondientes al pico del
“LINEZOLID” y al “OXENDAZOL” (IS) (Tabla 12 y Figura 10):
La ecuación de la regresión lineal obtenida en la elaboración de la
Recta patrón de Linezolid en plasma (para concentraciones entre 2,5 y 100
µg/ml) fue:
Y (rátio Lin/OXFZ) = 0,057●X (Conc. Linezolid)–0,0045
(R² = 0,999).
RATIO
7
y = 0,057x - 0,0453
2
R = 0,999
6
5
4
3
2
1
0
0
20
40
60
80
100
Conc.
120 (µg/ml)
Fig. 10. Regresión Lineal. Recta patrón de Linezolid en plasma
- 74 -
Concent.
Área
patrón
Linezolid
2,5 (µg/ml)
5,0(µg/ml)
12,5 (µg/ml)
25,0 (µg/ml)
50,0 (µg/ml)
100,0 (µg/ml)
Área OXFZ
Ratio
39855
248247
0,16055
37585
230761
0,16287
45724
281839
0,16223
63736
255987
0,24898
68283
256128
0,26660
69743
253039
0,27562
158963
266164
0,59724
171835
272324
0,63100
166869
274230
0,60850
337282
256981
1,31248
328128
249797
1,31358
340962
253667
1,34413
691946
240695
2,87478
730091
260420
2,80351
738757
269197
2,74430
1413938
250525
5,64390
1430457
257074
5,56438
1492743
257970
5,78650
Tabla 12. Valores obtenidos para la construcción de la recta patrón
de linezolid en plasma.
- 75 -
3.7.- ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO:
Los datos relativos a las concentraciones plasmáticas y en el efluente de
linezolid, determinada a los distintos tiempos de muestreo, fueron analizados
utilizando un modelo bicompartimental.
Se utilizó el programa farmacocinético PK solutions. Los métodos
farmacocinéticos usados ya habían sido descritos por Thalhammer y Hörl,
(2000).
El tiempo de vida media (t1/2)
se calculó según la ecuación
t1/2 = ln2/Kel donde Kel es la constante de eliminación.
La AUC (área bajo la curva) se calculó por regla trapezoidal y por
extrapolación desde el último tiempo experimental hasta infinito.
El aclaramiento total (CLtot) se estimó como CLtot=dosis iv/ AUC.
El volumen de distribución en estado estacionario fue calculado como:
Vdss = CL/Kel [dosis/AUC·Kel]
El aclaramiento mediante hemofiltración CLHf se determinó mediante la
formula: CLHf = (QUFR + QD/Cuf) / Ca, donde QUFR es el flujo de
ultrafiltrado, QD es el flujo de diálisis, Cuf es la concentración de fármaco en el
ultrafiltrado y Ca es la concentración en la sangre.
El coeficiente de cribado (SC) se calculó como SC = Cuf/Ca. Cuf es la
concentración de la droga en el ultrafiltrado y Ca es la concentración en la línea
arterial del circuito extracorpóreo. Estos cálculos se hicieron para cada par de
muestras.
La cantidad de droga eliminada durante la hemofiltración fue calculada
como Re (mg) = Cmax - Cmin/Cmax • 100 donde Cmax y Cmin son la
concentración máxima y mínima de la droga en suero.
Los resultados se calcularon para cada paciente.
- 76 -
Se determinaron los valores medios y la desviación estándar.
Además se calculó el tiempo que pasaba el paciente por encima de la
concentración inhibitoria mínima %t > CIM siguiendo la ecuación descrita por
Traunmuller y cols. (2002):
%t>CIM= ln[ dosis/Vd.CIM][t1/2/ln(2)].(100/DI)
ln es el logaritmo neperiano y DI es el intervalo de dosis expresado en horas, se
estimó para la dosis administrada que fue de 600 mg/12h y la CIM de 4 mg/l y de
2 mg/l, que son las CIM para microorganismos considerados susceptibles al
linezolid. Calculamos la concentración plasmática en equilibrio estable (Cpss)
según la fórmula Cpss = Dosis/CLtot y la dosis suplementaria necesaria para
alcanzar la concentración plasmática en estado estable deseada utilizando la
fórmula descrita por Joy y cols., 1998:
Dsupl= Cpss. ClHVVDF.T (donde T es el intervalo entre dosis).
PARÁMETRO
FÓRMULA
t1/2
ln2/Kel
CLtot
dosis iv/AUC
Vdss
CL/Kel[dosis/AUC.Kel]
CLHF
(QUFR+QD/Cuf)/Ca
SC
Cuf/Ca
Re
Cmax-Cmin/Cmax.100
FrHF
(UFR/CL).Sc
Tabla 13. Principales parámetros farmacocinéticos.
- 77 -
Dosis
K10
iv
1
K12
K21
2
Figura 11. Esquema de modelo farmacocinético bicompartimental.
Los cálculos relativos al estudio farmacocinética se llevaron a cabo con un
ordenador personal de las características siguientes:
• Microprocesador Pentium IV de 2,40 GHz.
• Programa
específico
para
estudios
farmacocinéticos:
PK
SOLUTIONS.
• Hoja de cálculo: MICROSOFT EXCEL 2000.
• Programa estadístico: SPSS.
3.8.- Análisis estadístico:
Para los valores obtenidos se calculó la media y la desviación
estándar.
Para determinar si había relación estadísticamente significativa entre
el pronóstico y el tiempo que pasaba el paciente con concentraciones en sangre
por encima de la MIC se utilizó el test de Chi cuadrado. Se utilizó como nivel
se significación para decidir si las diferencias eran o no significativas el de
p≤ 0,05.
- 78 -
4. RESULTADOS.
- 79 -
4.1.-CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LOS PACIENTES:
Doce pacientes críticos (seis mujeres y seis hombres) con fracaso renal
agudo en el contexto de sepsis más infección probada o sospechada por
gérmenes Gram-positivos fueron incluídos en el estudio.
Usando hemofiltración o hemodiafiltración veno-venosa continua como
tratamiento del fracaso renal agudo mediante la máquina Prismaflex. En todos
la membrana era AN69 y el área del hemofiltro fue de 0,9 m2. La edad media
fue de 65 años (±12) y el peso medio fue de 63,75 Kg (± 11,20).
El valor medio del APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation) fue de 25,9 (±6).
Todos los pacientes estaban en anuria y necesitaban tratamiento con
ventilación mecánica. Además recibieron tratamiento con protector gástrico
(pantoprazol) o noradrenalina y sedoanalgesia con midazolam y fentanilo o
cloruro mórfico.
La anticoagulación se prescribió a través del filtro con heparina sódica
para aquellos pacientes que no tenían coagulopatía o plaquetopenia
importante; en caso contrario permanecieron sin anticoagulación.
El flujo medio de sangre (QB) fue de 192ml/min (±24,16).
El flujo medio de ultrafiltrado (QUFR) fue de 2141,6 ml/h (±462,1) y el
de diálisis (QD) de 583,3 ml/h (±514,9) y se usó en 7 pacientes.
Año de
Nº paciente
Edad
Sexo
Peso
QUFR
QD
QB
2005
1
44
M
60
2000
0
170
2005
2
78
M
50
1800
0
150
2006
3
75
M
60
2000
0
200
2006
4
71
V
60
2000
0
200
2006
5
37
V
80
2800
1000
220
2006
6
67
M
55
2000
1000
170
2006
7
59
V
70
3000
1000
200
2006
8
79
M
50
2000
0
200
2007
9
70
V
75
2600
1000
160
2008
10
66
M
50
2000
1000
200
2008
11
68
V
75
2600
1000
220
2008
12
66
V
80
3000
1000
220
captación
Tabla 14. Características de los pacientes y de la terapia de sustitución renal.
- 80 - Paciente
Diagnóstico
Germen aislado
APACHE II
Resultado
1
Sepsis
Corynebacterium
19
Exitus
2
Neumonía
No germen
22
Vivo
3
Sepsis
Pseudomonas
30
Exitus
4
Bacteriemia
Enterococcus
29
Vivo
5
Politrauma. Sepsis
St.haemolyticus
12
Vivo
6
Neumonía
St.epidermidis
30
Exitus
7
HSA. Sepsis
St. epidermidis
29
Vivo
8
Shock séptico
Enterococcus
30
Vivo
9
Miocarditis
St. epidermidis
26
Vivo
10
Shock séptico
Enterococcus
27
Exitus
11
Shock séptico
Enterococcus
34
Vivo
12
Sepsis
Enterococcus
23
Exitus
Tabla 15. Diagnóstico y pronóstico de los pacientes.
- 81 -
Tiempo Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente
Paciente
(h)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
0
3,23
1,19
4,89
1,69
1,02
2,24
0,71
7,76
3,40
3,76
2,25
0,0054
0,5
5,14
37,70
13,77
9,96
8,36
13,64
9,94
9
15,09
11,15
13,57
2,48
1
4
24,96
54,89
8,90
9,69
11,99
7,55
7,42
13,57
8,71
12,76
2,27
2
3,98
20,78
49,07
8,86
7,25
10,12
4,60
7,32
11,49
7,19
12
1,87
4
2,36
19,29
37,75
4,76
4,19
8,51
4,58
5,11
8,78
5,88
9,20
0,87
6
1,98
17,09
29,11
4,22
3,11
6,29
3,46
4,91
7,02
5,51
7,98
0,48
8
1,84
11,48
28,64
2,85
2,29
4,44
2,21
4,49
5,83
4,65
7,39
0,13
10
1,76
10,63
23,75
2,21
1,89
3
1,60
4,22
5,58
Nd
5,14
0,11
12
1,01
4,82
17,48
1,69
1,71
3,40
1,21
3,41
4,05
Nd
4,73
0,03
Tabla 16. Concentraciones plasmáticas individuales de linezolid en µg/ml. Nd: no determinada.
- 82 - Tiempo Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente
(h)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
0
14,90
4,80
26,27
0,92
13,83
2,35
1,82
2,02
1,55
4,76
2,47
0,29
0,5
19
24,96
38,51
6,40
20,43
12,76
7,95
9,77
9,22
7,70
12,44
1,96
1
16
1,19
29,34
4,50
17,16
9,87
7,23
9,84
7,06
7,29
12,70
2,92
2
13
17,09
31,20
3,16
17,30
7,92
5,09
5,79
6,53
4,98
8,76
1,41
4
16
11,44
30,26
3,16
15,63
6,10
2,95
6,33
4,74
5,75
8,28
1,44
6
13,36
10,63
21,31
0,75
14,74
4,25
1,41
6,45
4,29
2,51
6,97
1,13
8
14,34
10,37
19,98
0,85
11,67
2,90
0,87
6,38
3,63
1,11
5
0,47
10
14
37,70
7,93
0,65
10,06
1,89
0,42
4,66
2,97
Nd
3,72
0,26
12
13,29
20,78
13,36
0,47
9,96
1,20
0,06
2,37
2,62
Nd
2,80
0,21
Tabla 17. Concentraciones en ultrafiltrado individuales de linezolid en µg/ml. Nd. no determinada.
- 83 -
Tiempo (h)
Plasma(µg/ml)±SD
Ultrafiltrado(µg/ml)±SD
0
2,68 ±2,13
6,33±7,92
0,5
12,48±8,76
14,26±10,04
1
13,89±14,11
10,42±7,67
2
12,04±12,62
10,17±8,35
4
9,27±10,12
9,32±8,11
6
7,59±7,96
6,56±6,54
8
6,35±7,62
6,46±6,30
10
5,44±6,70
7,66±10,88
12
3,95±4,76
6,10±7
Tabla 18. Concentraciones medias durante el periodo de administración en plasma y ultrafiltrado.
- 84 -
Farmacocinética del linezolid.
Paciente
Cmax(mg/l)
Cmin(mg/l)
Tmax(h)
Tmin(h)
t1/2(h)
AUC(mg.h/l)
Cltot(l/h)
Vss(l)
Kel
Re(mg/l)
1
5,1
1
0,5
12
2,3
40
14941
15,46
0,30
80,39
2
37,7
4,8
0,5
12
1,8
329
1823
5,57
0.38
87,26
3
54,9
4,8
1
12
5,2
397
1511
9,75
0,13
109,51
4
10
1,7
0,5
12
5,2
56,8
10558
59,71
0,13
83
5
9,7
1,7
1
12
9,5
48,2
12447
93,43
0.07
82,47
6
13,7
3,4
0,5
12
1,7
99,5
6032
31,50
0,41
75,18
7
9,9
0,7
0,5
12
2,6
55,3
10855
31,80
0,26
92,91
8
7,8
3,4
0,5
12
6,5
72
8292
55,68
0,11
56,41
9
15,1
4,1
0,5
12
4,3
116,2
5161
27,45
0,16
72,84
10
11,2
9,2
0,5
12
8,2
56,6
10609
61,21
0,08
17,85
11
13,5
4,3
0,5
12
6,7
100,4
5975
60,14
0,04
68,68
12
2,5
0
0,5
12
1,1
71
8433
31
0,63
100
Tabla 19. Parámetros farmacocinéticos en plasma.
- 85 -
Cmax: niveles máximos en suero. Cmin: niveles mínimos.Tmax: tiempo al que se alcanza la concentración máxima
Tmin: tiempo en el existe la concentración mínima. t1/2: tiempo de vida media. AUC: área bajo la curva de
concentración tiempo. Cltot: aclaramiento total corporal. Vss. Volumen de distribución en estado estable. Kel:
constante de eliminación. Re: eliminación total de la droga.
Media
Cmax
Cmin
Tmax
Tmin
t1/2
AUC
Cltot
Vss
Kel
Re
12,27
3
0,55
12
4,32
94,46
8915,5
38,48
0,25
74,8
(9,67)
(2,68)
(0,15)
(0)
(2,94)
(85,61)
(3821,5)
(28,61)
(0,22)
(23,2)
(±SD)
Tabla 20. Valores medios para todos los pacientes en plasma.
Media
Cmax
Tmax
AUC
CLHF
Sc
FrHF
10,9
1,4
211,2
3175,16
0,7
0,7
(6,1)
(2,7)
(233,3)
(2049,15)
(0,2)
(1,61)
(±SD)
Tabla 21. Valores medios para todos los pacientes en ultrafiltrado.
- 86 -
Paciente
Cmax
Tmax
AUC
CLHF
Sc
FrHF
(mg/L)
(h)
(mg.h/L)
(L/h)
1
19,3
0,5
61,6
7568,6
0,52
0,11
2
15,4
10
165,2
801,04
0,61
0,26
3
17,9
0,5
204
2118,3
1
0,17
4
6,4
0,5
129,7
1152
0,64
0,24
5
20,4
0,5
224,8
6318,5
0,91
0,68
6
3,2
1
72,9
2794,1
0,52
0,17
7
8
0,5
125
3212,1
0,14
5,83
8
8,9
0,5
886
1977,7
0,98
0,26
9
9,2
0,5
55,8
2132,4
0,61
0,55
10
7,8
0,5
405
2062,5
0,68
0,13
11
12
1
89
3292,6
0,88
0,29
12
2,9
1
116
4672
0,96
0,04
Tabla 22. Parámetros farmacocinéticos en ultrafiltrado.
Cmax: concentración máxima en ultrafiltrado. Tmax: tiempo al que se alcanza la concentración máxima. AUC: área bajo la curva de
concentración-tiempo en ultrafiltrado durante el periodo de observación. Sc: coeficiente de cribado. CLHF: aclaramiento a través de filtro.
FrHF: fracción de droga eliminada por hemofiltro.
- 87 -
- 88 - En las tablas 16 y 17 se detallan los valores experimentales de las
concentraciones individuales plasmáticas y de ultrafiltrado de linezolid
obtenidas tras su administración intravenosa a dosis de 600 mg/12 h.
Mientras que en la tabla 18 se incluyen las concentraciones medias y
las desviaciones estándar.
Además en las figuras 12 y 13 se pueden observar gráficamente la
evolución de las concentraciones experimentales plasmáticas y en
ultrafiltrado frente al tiempo.
- 89 -
Standard Plot
Escala- Time
normal
Concentration
Curve
16,0
14,0
12,0
10,0
8,0
6,0
4,0
2,0
0,0
0
2
4
6
8
10
12
14
Plot
EscalaSemi-Log
semilogarítmica
100,0
Concentration - Time Curve
10,0
1,0
0
2
4
6
8
10
12
14
Fig.12. Curvas concentración-tiempo para los valores
medios en plasma.
- 90 -
Escala
Standardnormal
Plot
40,0
Concentration - Time Curve
35,0
30,0
25,0
20,0
15,0
10,0
5,0
0,0
0
2
4
6
8
10
12
14
Escala
semilogarítmica
Semi-Log
Plot
Concentration - Time Curve
100,0
10,0
1,0
0
2
4
6
8
10
12
14
Figura 13. Curvas concentración-tiempo para los valores
medios en ultrafiltrado.
- 91 -
4.2. - Análisis compartimental:
Una vez determinadas las concentraciones plasmáticas de linezolid a
los
distintos
tiempos
de
muestreo,
el
análisis
farmacocinético
compartimental se llevó a cabo a partir de los valores individuales de
concentración plasmática-tiempo, utilizando un modelo bicompartimental
tal y como señala Meyer y cols., (2005). Para ello se utilizó el programa Pk
solutions.
En las tablas 19 y 20 aparecen recogidos los valores farmacocinéticos
bicompartimentales correspondientes a cada uno de los pacientes así como
los valores medios y desviaciones estándar.
Analizando dicha tabla se puede ver que la Cmax se alcanzó a los 30
minutos de finalizar la infusión de linezolid y fue de 12,27 mg/l (± 9,67).
La Cmin media de linezolid fue de 3 (±2,68) a las 12 horas de finalizar la
infusión.
El t1/2 medio fue de 4,32 (±2,94), la AUC media de 94,4(± 85,6) y
Vss medio obtenido fue de 38,48 (± 28,61). El aclaramiento total medio fue
de 8915,5 (±3821,5) y la Re media es de 74,83 (± 23,23).
En las tablas 21 y 22 se muestran los datos en ultrafiltrado donde se
ve que la Cmax fue de 10,9 (±6,02). El aclaramiento por hemofiltración fue
de 3175,16. El Sc de 0,7 (±0,2) y la FHF de 0,72 (± 1,61).
En la tabla 23 mostramos los resultados del cálculo del % t>MIC de
4 y de 2; así como los de AUC/MIC para los valores de MIC de 4 y 2.
- 92 -
Para patógenos con MIC (concentración inhibitoria mínima) de 2 mg/L el
% de tiempo que el paciente pasó por encima de la MIC calculado fue de 98,3 ±
36,3, para patógenos con MIC de 4 mg/l fue de 56,9 ±17.
Paciente
AUC/MIC(2) AUC/MIC(4)
%t>MIC(2)
%t>MIC(4)
1
20
10
79,4
63
2
164,5
82,2
84,1
69
3
198
99,2
213
168
4
28,4
14,2
99,6
57,1
5
24,1
12,1
131,9
52,3
6
49,7
24,8
43,8
29,8
7
27,8
13,8
68,4
48,2
8
36
18
62,7
36,9
9
58,1
29,1
122,4
82,3
10
26,5
13,2
146
80
11
50,2
25,1
321
182
12
35,5
17,7
145
50,4
Valores
47,1
23,5
98,3
56,9
medios(SD)
(±42,9)
(±21,4)
(±36,3)
(±17)
Tabla 23. Resultados de %t>MIC y AUC/MIC.
El cociente AUC/MIC para MIC de 2 mg/L fue de 47,1 ± 42,9. Para
MIC de 4mg/L fue de 23,5 ± 21,4.
En la tabla 24 se pueden ver los resultados obtenidos de Cpss y de
Dsupl para cada paciente así como los valores medios.
- 93 -
La prueba de Chi cuadrado para valorar la relación de dependencia o
no entre las dos variables cualitativas (pronóstico de los pacientes y % del
tiempo que los pacientes pasaban por encima de la MIC de 4) nos permite
afirmar que hay una probabilidad menor del 90% de que haya asociación
entre las dos variables. Se puede aceptar la hipótesis nula de que no hay
asociación entre las dos variables. (χ2= 0,18 aplicando corrección de Yates,
p< 0,05).
Paciente
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Valores medios
C pss (mg/L)
3,35
27,71
33,3
4,76
4,01
8,21
4,61
6,02
9,68
4,71
8,37
5,92
10,5 (± 9,3)
Tabla 24. Valores de Cpss y Dsupl.
D supl (mg/24h)
607
352
479
137
607
555
353
332
494
232
662
666
456 (± 166)
- 94 -
Aunque no hay una correlación lineal alta, si se observa (como cabría
esperar) una relación directa entre el incremento de la concentración
plasmática de linezolid y la de ultrafiltrado (figura 14).
Correlación entre las concentraciones medias en ultrafiltrado y plasma
durante el periodo de extracción.
16
y = 0,572x + 3,9047
R2 = 0,697
14
Ultrafiltrado
12
10
Serie1
8
Lineal (Serie1)
6
4
2
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Plasma
Figura 14. Regresión lineal. Correlación entre concentración de linezolid
en plasma y ultrafiltrado.
- 95 -
5. DISCUSIÓN.
- 96 -
Tras exponer los resultados obtenidos en este ensayo, estos serán a
continuación comparados y discutidos, en los aspectos de mayor interés,
con los aportados por otros autores. En el presente estudio se ve claramente
que el linezolid se elimina altamente por CVVHF o CVVHDF.
Primeramente vamos a comparar nuestros resultados con los
obtenidos en los estudios realizados en voluntarios sanos y en estudios
llevados a cabo en pacientes con fracaso renal y tratamiento con HDI.
En la tabla 25 se reflejan los datos farmacocinéticos encontrados por
otros investigadores tras la administración de linezolid por vía intravenosa
a dosis de 600 mg/12h en pacientes sanos y en la tabla 26 los parámetros
encontrados en pacientes bajo tratamiento con hemodiálisis intermitente.
Estudio
AUC
Cmax
Tmax
T1/2
Cmin
CLtot
Vss
(µg/ml.h)
(µg/ml)
(h)
(h)
(µg/ml)
(L/h)
(L)
Stalker y cols.
93,4
15,7
0,5
4,7
3,8
7,3
45,5
2003
(32,3)
(2,6)
(0,03)
(1,6)
(2,5)
Burkhardt y
234
24
0,9
7,9
9
4,8
____
cols.2002
(55)
(6,9)
(0,7)
(3)
(4)
McGowan y
89,7
15,1
0,5
4,8
3,7
7,3
____
Wise 2003
(31)
(2,5)
Dehghanyar y
94,9
19,5
1,4
6,9
____
____
____
cols.2005
(24,3)
(4,6)
(1)
(2,6)
Slatter y cols
99,5
17,8
0,87
3,5
2,43
6,5
29,8
2001
(4,7)
(6,1)
(0,3)
(1,4)
(2,15)
Moellering
89,7
15,1
____
4,8
3,6
____
____
2003
(31)
(2,5)
(1,7)
(2,4)
(2,4)
Tabla 25. Farmacocinética en voluntarios sanos.
- 97 -
Estudio
Cmax
Cmin
Tmax
T1/2
AUC
Vss
Cltot
Brier
12,4
____
1
7
83
___
7,8
2003
(4,1)
(1,8)
(23)
Fiaccadori
5,83
4
____
45,91
6
4,68
____
2006
Tabla 26. Farmacocinética de linezolid i.v en pacientes bajo tratamiento
con hemodiálisis intermitente.
Los niveles de Cmax obtenidos en nuestro estudio fueron de 12,2
comparable a los observados en voluntarios sanos, pero superiores a los
que se ven en el estudio en pacientes con HDI de Fiaccadori y cols.,(2004).
A su vez son resultados muy diferentes a los publicados por Brier y cols.,
(2003). También en pacientes con diferentes grados de lesión renal y en
tratamiento con diálisis intermitente donde la Cmax fue de 12,4 ±4,1.
En cuanto a las concentraciones mínimas (3µg) son similares a todos
los estudios hechos en voluntarios sanos, excepto en el estudio de
Burkhardt y cols., (2002), en el que son mayores con niveles de 9 ±4. La
concentración mínima encontrada en el estudio de Fiaccadori y cols.,
(2006), hecho en pacientes bajo tratamiento con HDI encontró Cmin de
4,68.
El aclaramiento conseguido por las TCRR en nuestro estudio es alto
8,9 L(±3,8) L/h, mayor que en voluntarios sanos y en HDI.
El tiempo al que se alcanza la máxima concentración es en nuestro
estudio de 0,55 h, similar al encontrado en individuos sanos, y más corto
que el que se consigue con hemodiálisis intermitente. Lo mismo ocurre con
- 98 -
el t1/2 (4,3) y con el AUC (94,4) con cifras parecidas entre pacientes bajo
tratamiento con TCRR y voluntarios sanos.
Estudio
Cmax
Cmin
T1/2
AUC
Vss
CLtot
mg/L
mg/L
h
mg.L/h
L
L/h
16,4
7,2
7,5
____
49
5
Fiaccadori
23,88
1,35
6,5
____
25,13
____
2004
15,97
3,98
2,59
Pea
40,26
____
0,54
334
0,82
0,2
2004
17,08
0,27
109
1,22
4,8
Kraft
2003
1paciente
37,57
2 pacientes
2 pacientes
Meyer
15,3
1,9
4,31
79,4
51,3
9,31
2005
(4)
(1,7)
(1,74)
(47,9)
(12,3)
(3,48)
15,3
0,2
____
52,9
____
11,28
12,27
3
4,32
94,46
38,48
8,91
8 pacientes
Mauro
2006
1 paciente
Nuestros
resultados
12 pacientes
Tabla 27. Parámetros farmacocinéticos medios de linezolid en pacientes
con fracaso renal y tratamientos con TCRR
- 99 -
Hasta
el
momento
existen
pocas
investigaciones
sobre
farmacocinética de linezolid en pacientes tratados con hemofiltración/
hemodiafiltración veno-venosa continua. Y las realizadas se han hecho con
escaso número de pacientes (tabla 27).
Comparando nuestros resultados con los encontrados por otros
investigadores utilizando pacientes y técnicas de sustitución renal parecidas
(fracaso renal, infección probada o sospechada por gérmenes gram
positivos y tratamiento con TCRR) podemos señalar:
- El primer punto a destacar es que nosotros obtenemos
concentraciones máximas a los 35 minutos de administrar la dosis; menores
que en el resto de estudios. Las concentraciones mínimas son ligeramente
mayores, excepto en el estudio de Kraft y cols., (2003), realizado con un
solo paciente.
- El AUC de nuestro estudio es mayor que el ensayo de Pea, Mauro y
Meyer. El dato de Vss es comparable al obtenido por Fiaccadori en uno de
sus 2 pacientes y menor al obtenido por Kraft y Meyer.
- En cambio es de destacar que nuestro aclaramiento total es alto, en el
rango del publicado por Meyer y cols., (2005): 8,9 L/h vs 9,3 L/h.
La farmacodinamia de linezolid ha sido estudiada en sistemas in
vitro, modelos animales y ensayos humanos.
Patrón de muerte bacteriana:
La CIM (concentración inhibitoria mínima) se define como la menor
concentración a la cual no hay crecimiento visible tras 18-24 horas de
incubación a 35-37ºC. Se considera que hay actividad bactericida cuando
se produce una disminución del número de unidades formadoras de
- 100 -
colonias igual a log 10 3 (99,9% de muerte) y hay actividad bacteriostática
cuando hay < 99,9% de muerte.
Linezolid es fundamentalmente bacteriostático en los experimentos,
esta actividad es más notable contra estafilococos y enterococos a
concentraciones 2, 4 y 10 veces la CIM (Zurenko y cols., 1995; Rybak y
cols., 1998; Wise y cols., 1998; Howe y cols., 2001). Estas concentraciones
son parecidas a las alcanzadas en plasma humano. Concentraciones mucho
más altas por ejemplo: 100 mg/L tienen también acción bacteriostática
contra estafilococos y enterococos (Bowker y cols., 2002).
Se ha visto una moderada actividad bactericida en experimentos
contra Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes (Zurenko y
cols., 1995; Wise y cols., 1998).
Los datos obtenidos en animales apoyan los datos encontrados in
vitro; por ejemplo el aumentar la dosis produce solo un mínimo efecto
concentración-dependiente contra S.aureus y S.pneumoniae en un modelo
de infección en ratas (Andes y cols., 1998). Además se encontró que el
linezolid es bacteriostático en endocarditis en conejos (Jacqueline y cols.,
2000).
Efecto post-antibiótico:
En el caso del linezolid este efecto dura entre 1,8-2,3 horas (Zurenko
y cols., 1995), pero depende de la concentración de exposición, siendo más
largo para S.aureus, E.faecalis y E.faecium. Si los niveles de 4xCMI son
comparados
con
1xCMI.
El
efecto
post-antibiótico
continúa
incrementándose a concentraciones mayores de 10 a 100xCMI (Andes y
cols., 1998).
- 101 -
Modelos animales:
El intervalo de tiempo por encima del cual la concentración de la
droga excede la CMI (%T>CMI) fue el mayor predictor de eficacia en un
modelo de infección en ratas. En este caso se necesitó %T>CMI de 34-49
(media 40) para Streptococcus pneumoniae y un %T>CMI de 35-59 (media
de 41) para Staphylococcus aureus para producir efecto bacteriostático
durante 24 horas (Andes y cols., 1998).
Estos datos se confirmaron en un modelo de neumonía en los cuales
se usaron dosis altas y bajas de linezolid para tratar una infección por
Streptococcus pneumoniae; los resultados demostraron que un %T>CMI
mayor o igual a 45 fue el mejor predictor del resultado (Munckhof y cols.,
2001).
Un %T>CMI de 40% en plasma también se asoció con éxito en el
resultado en un modelo de infección ótica por Streptococcus pneumoniae;
pero se necesitó %T>CIM de 60 en el líquido del oído medio (Humphrey y
cols., 2001). La razón para esta diferencia no está clara pero podía ser
debido al tiempo necesario de penetración de linezolid en los tejidos.
Como es de esperar para todos los fármacos en los que %T>CMI
determina el resultado se han diseñado modelos de infusión continua.
La infusión continua de linezolid para una concentración de 20xCIM
fue bactericida
contra Staphylococcus aureus en un modelo de
endocarditis en conejos (Jacqueline y cols., 2001). No obstante, linezolid es
bacteriostático en experimentos in vitro contra Staphylococcus aureus y
enterococos incluso a concentraciones relativamente altas.
- 102 -
Estudios humanos:
Hay varios estudios de farmacodinamia que han sido publicados. En
los estudios de eficacia, se usaron siempre regímenes fijos; es difícil
diferenciar entre %T>CIM, Cmax/CIM y AUC/CIM. Usando un grupo de
231 pacientes con neumonía, infección de piel o tejidos blandos o
bacteriemia, se evaluó la correlación de %T>CIM y la AUC/CIM con el
fallo clínico y microbiológico. Como el %T>CIM fue de 100% del
intervalo de dosis en la mayoría de los pacientes, de este análisis no se
obtuvo información; pero el AUC/CIM bajo se relacionó con un número
desproporcionado de fallos. No se publicó el AUC/CIM que se asoció a
curación (Cirincione y cols., 2000).
En un estudio adicional de 241 pacientes críticamente enfermos con
infección por Gram positivos el tiempo para la erradicación del patógeno,
la eliminación de la bacteria y la curación clínica fueron predichas por el
ratio AUC/CIM o por %T>CIM. La eficacia fue máxima con un %T>CIM
>85 o un AUC/CIM de 100 (Rayner y cols., 2000).
A pesar de que la actividad bactericida puede ser preferible en casos
de endocarditis o infecciones en pacientes inmunodeprimidos tanto los
fármacos bactericidas como los bacteriostáticos han probado ser eficaces.
(Wise y cols., 1998).
The British Society for Antimicrobial Chemotherapy recomienda un
punto de corte de CIM menor o igual de 4 mg/L basándose en los datos en
los que Staphylococcus y enterococos con CIM = 4mg/L han sido tratados
con éxito. (McGowan y cols., 2001, Wise y cols., 2001).
Experimentos in vitro han demostrado que linezolid es un antibiótico
tiempo dependiente que el %T>CIM y el AUC/CIM son los parámetros
- 103 -
farmacocinéticos-farmacodinámicos que mejor predicen su eficacia;
además de constatar que es un agente bacteriostático cuando se consigue
mantener %T>CIM de al menos 40%. Al mismo tiempo en un modelo de
endocarditis in vivo cuando los niveles séricos mayores que la CIM se
mantuvieron durante >75% del intervalo de dosis, linezolid demostró
también actividad bactericida.
Niveles en suero que consiguen %T>CIM de 50 para patógenos con
CIM de 2-4 mg/L puede ser obtenido con la administración de 600 mg/12 h
i.v. en voluntarios sanos; pudiendo hacernos pensar que la infusión
continua (que es considerada la mejor modalidad para la mayoría de los
antibióticos tiempo-dependiente y que con ella se prolongan los niveles en
suero efectivos) podría no ser esencial. (Adembri y cols., 2008).
Pero en los pacientes críticos y sépticos las alteraciones en los
parámetros farmacocinéticas debido a un incremento en el volumen de
distribución de la droga y/o aclaramiento se observan con frecuencia (Pea
y cols., 2005, Mehrotra y cols., 2004). Además como la mayoría de los
pacientes críticos están inmunodeprimidos los antibióticos con actividad
bactericida podrían ser más efectivos que los que solo son bacteriostáticos.
Basándose
en
esto
parece
importante
optimizar
los
parámetros
farmacocinéticas y farmacodinámicos.
Según los resultados obtenidos por Stalker y cols., 2003 en pacientes
críticos se consiguen mejores resultados cuando el %T>CIM es mayor de
85 y AUC/CIM estaba entre 80 y 120.
También
hay
una
importante
variabilidad
individual
de
concentraciones de linezolid en pacientes con sepsis y shock séptico lo que
sugiere que la administración de dosis diarias con más frecuencia podría ser
- 104 -
más apropiada (Buerger y cols., 2006). En el estudio de Adembri y
cols.,2008 se observa que la administración de 600 mg de linezolid cada 12
horas en pacientes críticos se caracteriza por considerables fluctuaciones en
los niveles plasmáticos con concentraciones valle siempre por debajo del
punto de susceptibilidad (4 mg/L) y en la mitad de ellos por debajo de
1mg/L. Además demostró que la infusión continua de linezolid de 1200mg
diarios consigue más pacientes con %T>CIM mayor de 85 (para CIM de 1
y 2 mg/L) que la administración intermitente. A pesar de que en este
ensayo no se vieron diferencias significativas en el porcentaje de éxito de la
droga en los dos grupos, probablemente debido al pequeño número de
pacientes.
Cuando la investigación se lleva a cabo en pacientes con fracaso renal
y tratamiento con soporte extrarrenal (TCRR) (Meyer y cols., 2005) el
%T>CIM obtenido con dosis estándar de 600 mg/12 h i.v. fue de 93 para
patógenos con CIM de 2 mg/l. Pero al considerar los patógenos menos
susceptibles con CIM mayor o igual a 4 mg/l el %T>CIM fue
considerablemente más corto: 57±32.
En nuestro estudio el %T>CIM para bacterias con CIM de 2 fue de
98,3 y para microorganismos con CIM de 4 fue de 56,9.
Se han publicado casos de resistencia al linezolid en cepas de
enterococos (Zurenko y cols., 1999), esta resistencia se limitó a un grupo
pequeño de pacientes severamente enfermos con infecciones complicadas
por enterococos con material protésico y sitios de infección que no han
podido ser tratados quirúrgicamente debido a la situación del paciente.
La actividad bactericida sería preferible en casos de endocarditis o
infecciones en pacientes inmunocomprometidos (Zurenko y cols., 1996).
- 105 -
La dosis de 600 mg/12h podría ser inefectiva para tratamiento de patógenos
poco susceptibles que tienen CIM mayor o igual de 4 mg/l y que están en
tratamiento con CVVHDF o CVVHF.
Según nuestro estudio la dosis de 600 mg/8h garantizaría en pacientes
graves, inmunocomprometidos o con infecciones severas, por ejemplo
endocarditis, conseguir actividad antibacteriana óptima.
Muchos investigadores han encontrado que la concentración en
sangre del antibiótico tiene que ser al menos 4 ó 5 veces la CIM para
controlar infecciones graves, (Fantin y cols., 1994; Mouton y cols., 1994,
Benko y cols.; 1996, Young y cols., 1997; MacGowan y cols., 1998).
Concentraciones subterapeúticas de un antibiótico tiempo-dependiente
podrían favorecer la aparición de organismos resistentes. Fantin y cols.,
1994 demuestran en un modelo de endocarditis en conejos que el
crecimiento de mutantes podría ser prevenido si las concentraciones del
antibiótico permanecen por encima de la CIM al menos durante el 61% del
tiempo. Otros han sugerido que la aparición de resistencias solo puede ser
evitada si las concentraciones se mantienen por encima de la CIM durante
el 100% del tiempo (Young y cols., 1997).
Al linezolid se le considera un agente tiempo-dependiente por tanto
con dependencia del %T>CIM. La identificación de la AUC/CIM y el
%T>CIM como determinantes de la eficacia de linezolid en un estudio con
pacientes debilitados (Birmingham y cols., 2003) concuerda con el
resultado del estudio hecho en infecciones en ratas (Andes y cols., 2002).
En este estudio clínico, a pesar de la extensa variabilidad farmacocinética,
el %T>CIM y el AUC/CIM tuvieron alta correlación. El alto grado de
asociación entre estos dos índices podría explicar porque
los dos
- 106 -
parámetros han sido correlacionados con el efecto del linezolid en estudios
in vitro e in vivo (Gunderson y cols., 2003, Andes y cols., 2002, Jacqueline
y cols., 2002).
Por tanto para bacteriemia, endocarditis, neumonía e infecciones de
tejidos blandos las concentraciones deben permanecer siempre por encima
de la CIM (Rayner y cols., 2003).
Según concluyen Beer y cols., 2007 el aumento de la dosis podría ser
necesario en ciertos casos para conseguir una respuesta clínica adecuada.
Hay que tener en cuenta también que en un pequeño número de
pacientes no permite extrapolar los resultados a todos los pacientes críticos
con infecciones. Pero debido a la alta mortalidad asociada a la sepsis en
pacientes críticos se debe intentar optimizar la prescripción de antibióticos
mediante la administración empírica rápida, la elección del fármaco
adecuado y por supuesto la dosis y el método de administración son
igualmente relevantes.
- 107 -
6. CONCLUSIONES.
- 108 -
1) Linezolid es altamente eliminado por el filtro en pacientes críticos
con fracaso renal, durante las técnicas continuas de sustitución renal.
2) La dosificación de 600 mg iv cada 12 horas permite mantener el
porcentaje de tiempo que pasa el paciente por encima de la
concentración inhibitoria mínima en niveles aceptables para bacterias
con concentración inhibitoria mínima de 2 mg/L.
3) Para gérmenes con concentración inhibitoria mínima de 4 mg/L y
bajo tratamiento con técnicas continuas de sustitución renal la
dosificación de 600 mg/12 h iv no consigue un porcentaje de tiempo
que pasa el paciente por encima de la concentración inhibitoria
mínma en niveles adecuados.
4) El ratio área bajo la curva-concentración inhibitoria mínima
(AUC/CIM) obtenida en caso de gérmenes con CIM igual a 2mg/L
es adecuado. Mientras que para bacterias con CIM igual a 4mg/L es
inferior al deseado.
5) No encontramos relación estadísticamente significativa entre el
tiempo que pasa el paciente con concentraciones de linezolid en
plasma por encima de la CIM, el ratio AUC/CIM y la supervivencia.
6) Como conclusión final podemos establecer que: la dosificación de
linezolid para tratar infecciones graves por gérmenes gram positivos
en pacientes críticos, bajo tratamiento con técnicas continuas de
reemplazo renal (flujos de 35 ml/Kg/h con o sin flujo de diálisis de
1L/h) debería de ser de 600 mg/8 horas.
- 109 -
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- 126 ANEXO I
- 127 -
ANEXO II:
SOLICITUD DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA PARTICIPACIÓN
EN EL ESTUDIO: “INFLUENCIA DE LAS TÉCNICAS CONTINUAS DE
SUSTITUCIÓN RENAL EN LA FARMACOCINÉTICA Y DOSIFICACIÓN DE
LINEZOLID EN PACIENTES CRÍTICOS”
D./Dña:……………………………………………………………………….,de……..años
de edad y con DNI nº……………………….hace constar que el Dr…………………………
……………………….colegiado en …………….con el número……………….,investigador
para el estudio ( cuyo título se especifica al inicio de la página) del Hospital………………me
ha ofrecido la posibilidad de participar en el mismo.
Manifiesta que ha sido informado/a sobre los beneficios que podrían suponer la extracción
de un volumen de 90 ml de mi sangre para cubrir los objetivos del Proyecto de Investigación
titulado “Influencia de las técnicas continuas de sustitución renal en la farmacocinética y
dosificación de linezolid en pacientes críticos” con el fin de mejorar los resultados clínicos en
pacientes tratados con este fármaco.
He sido informado/a de los posibles perjuicios que la extracción de muestras por una
cantidad total de 90 ml de sangre puede tener sobre mi bienestar y salud.
Así mismo doy mi permiso para la determinación de virus de inmunodeficiencia humana,
hepatitis B y C
He sido informado/a también de que mis datos personales serán protegidos de acuerdo con
lo que dispone la Ley para esta materia y no serán usados sin mi consentimiento previo.
Puedo retirar mi consentimiento cuando lo desee, sin necesidad de dar explicaciones.
La participación en este estudio es voluntaria. En el caso de que no desee participar recibirá
los cuidados médicos habituales en estos casos, sin discriminación alguna.
León: a…………de……………….de 200….
Firma del paciente………………….
DNI nº……………………
Firma del investigador:
………………………..
En caso de incapacidad,
Firma del tutor legal
………………………..
DNI nº…………………
- 128 - ANEXO III
129
ANEXO IV:
CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS.
130
Datos de filiación del paciente:
Iniciales del paciente:___________
Número de paciente:____________
Fecha:____/____/____
Número de historia clínica:___________
Iniciales del paciente:__________
Sexo ( 1 varón. 2 mujer )
Fecha de nacimiento:____/___/_____
Servicio:_________
Fecha de ingreso____/____/_____
Fecha de alta______/____/______
Fecha de inclusión en el estudio:_____/____/____
SOFA
APACHE II
Diagnóstico:
Tratamiento:
Inicio linezolid: ____/____/_____
Dosis: ___________
Fin de tratamiento:_____/____/____
131
HEMOGRAMA:
Leucocitos:
BIOQUÍMICA:
Creatinina:
Neutrófilos:
GOT:
Linfocitos:
GPT:
Monocitos:
Bilirrubina:
Hematocrito:
Glucosa:
Plaquetas:
Aclaramiento creatinina:
DEPURACIÓN EXTRARRENAL:
Inicio: _____/____/____
Fin tratamiento: ____/___/__
Qb:
Quf:
Qd:
Balance negativo:
132
MUESTRAS:
0 MINUTOS: (inmediatamente antes de iniciar la administración)
VOLUMEN EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID SANGRE:
30 MINUTOS: (de finalizada la dosis)
VOLUMEN EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID SANGRE:
1 HORA: (de finalizada la dosis)
VOLUMEN EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID SANGRE:
2 HORAS: (de finalizada la dosis)
VOLUMEN EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID SANGRE:
4 HORAS: (de finalizad la dosis)
VOLUMEN EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID SANGRE:
6 HORAS: (de finalizada la dosis)
VOLUMEN EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID SANGRE:
8 HORAS: (de finalizada la dosis)
VOLUMEN EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID SANGRE:
10 HORAS: (de finalizada la dosis)
VOLUMEN EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID SANGRE.
12 HORAS: (de finalizada la dosis, antes de la siguiente administración)
VOLUMEN EFLUENTE:
NIVELES LINEZOLID EFLUENTE
NIVELES LINEZOLID SANGRE: