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Los Genes y la Evolución
Se creía que en la regulación de los genes de los organismos complejos sólo
intervenían proteínas. Sin embargo, un sistema regulador hasta ahora
desconocido, basado en el ARN, podría encerrar las claves del desarrollo y la
evolución. John S. Mattick, 2004
El redescubrimiento de las leyes de Mendel en los albores del siglo XX, la teoría
cromosómica del la herencia y el descubrimiento de la estructura molecular del ADN
a mediados del siglo, permiten definir teóricamente el gen para ubicarlo material y
estructuralmente. El erróneo concepto de los 1940, de “un gen, una proteína”
simplificó considerablemente la “comprensión” de la genética; daba igual no saber
qué gen codifica qué carácter, podíamos imaginar una porción concreta de ADN
para explicar casi cualquier transmisión hereditaria de rasgos variables. Ello y las
mutaciones, supuso una base práctica fundamental para entender la fuente de
variabilidad heredable de todos los organismos.
Y a pesar de que los guisantes amarillos y verdes de Mendel, explicaban muchas
incógnitas de la herencia, había rasgos que no seguían la predicción de esa genética
simplificadora. Algunos caracteres se heredaban y manifestaban de forma diferente
en machos y hembras y aparecen los conceptos de herencia ligada al sexo; otros no
seguían una distribución ajustada a la teoría y se calificaba de “herencia no
mendeliana” a un conjunto de caracteres que parecían estar controlados por varios
genes a la vez. También se descubrió otro factor de variación con las leyes de la
herencia al encontrarse genes fuera del núcleo, o sea que existían otros cromosomas
además de los del núcleo, el ADN mitocondrial.
Además, los desconcertantes descubrimientos de los últimos años, especialmente
los desprendidos de la secuenciación de genomas completos de diferentes
organismos -incluyendo el humano-, no sólo han llevado a desechar definitivamente
aquella cómoda idea de correspondencia entre un gen y una proteína, sino que
hacen que hoy se estén replanteando las bases mismas de la variabilidad genética.
Las consecuencias del concepto de gen para la teoría evolutiva permitieron
comprender cómo una pequeña mutación puntual podía alterar una proteína normal
y generar una anómala, originando una variabilidad que podía ser seleccionada por
el medio de forma muy lenta y gradual. El desconocimientos de esos conceptos
dificultaron la interpretación original de la teoría de Darwin.
Intrones y variabilidad proteínica
Un intrón es una fracción de ADN que no codifica proteínas y se encuentra insertada
en el interior de un gen codificante. Los intrones deben ser eliminados del ARN
transcrito para que éste pueda ser traducido en una proteína. Aunque el concepto se
conoce desde 1970, durante mucho tiempo se pensó que eran porciones no activas
ni funcionales, de manera que a los fragmentos de ADN codificantes que se
transcribían al ARN se les llamó “exones” (expressed region) y se llamó “intrones”
(intragenic region) a las porciones no codificantes y supuestamente inactivas y sin
función (Gilbert, 1978, 1987).
Se planteaba que un gen consistía de una serie de exones entre los que se intercalan
uno o varios intrones no codificantes y las proteínas se formarían a partir del
ensamblaje de los exones (Blake, 1978). Además, ya desde su descubrimiento, se
postuló la posibilidad de que los intrones representaran puntos de propensión a
recombinación, lo que permitiría el aumento de la variabilidad de genes disponibles.
El propio Gilbert consideró la posibilidad de que los exones se correspondieran con
subunidades estructurales y funcionales de las proteínas, que podrían ser
intercambiadas según se combinaran esos exones.
Se ha encontrado que cerca del 30% del ADN de los eucariotas está formado por
intrones y que los procariotas carecen de ellos. Este nuevo modelo establece una
estructura modular para los genes de los eucariotas, abandonando la antigua
concepción de los genes como cadenas lineales e ininterrumpidas de nucleótidos, a
la par que se establecía la posibilidad de que un único gen pudiera producir
diferentes proteínas, según como se recombinaran sus exones.
La secuencia completa del gen se transcribe al ARNm, de tal forma que ese
transcrito primario no es directamente funcional, ya que primero debe sufrir un
proceso de corte y empalme denominado splicing, para eliminar los intrones:
Un aspecto tan importante como revolucionario para nuestros conceptos
tradicionales de transcripción es que durante el proceso de splicing pueden
producirse distintas alternativas de combinación de los exones (splicing
alternativo), de modo que a partir del mismo pre ARNm pueden obtenerse
diferentes proteínas (Brett et al, 2001). Así, la cantidad y variabilidad de
proteínas posibles aumenta considerablemente sin que lo tenga que hacer el
número de genes; de hecho, se calcula que en el ser humano, cerca del 50% de
transcritos primarios son susceptibles de sufrir splicing alternativo. Estos
descubrimientos han hecho abandonar también el concepto de “un gen, una
proteina” de forma definitiva.
Splicing Alternativo:
En los mecanismos de control de ese proceso se encuentra otro de los
descubrimientos más importantes de los últimos años: la regulación del mismo
no se realiza exclusivamente mediante proteínas, sino que los propios intrones
pueden funcionar como ribozimas, regulando el proceso de splicing que recibe
en este caso el nombre de autoesplicing (Mattick, 2004, Petit, Ruiz & Barbadilla, 2007).
Interruptores genéticos
Los intrones no son el único tipo de ADN no codificante que interviene en la
regulación genética. Otro mecanismo de control muy interesante de está
constituido por los interruptores genéticos (Carrol, Purd’home & Gompel, 2008).
Desde hace mucho se sabe que, tanto en procariotas como eucariotas, al
comienzo de la secuencia codificante de un gen, aparece una sección de ADN
denominada promotor, que es capaz de activar o desactivar la transcripción del
gen, proceso mediado por proteínas llamadas factores de transcripción.
Los interruptores genéticos son estructuras distintas a los promotores, que
están constituidos por dos elementos: los potenciadores y los factores de
transcripción. Un potenciador o intensificador es un fragmento de ADN no
codificante, que puede encontrarse cerca del gen o alejado de éste (incluso a
miles de nucleótidos de distancia) y que presenta unos lugares específicos de
unión para los factores de transcripción, que son un tipo de proteínas. Cuando
los factores de transcripción se unen al potenciador, el gen se «activa»,
produciéndose la transcripción.
Maquinaria transcripcional de levaduras. Tomado de Cramer (2006)
Muchos genes tienen más de un potenciador y, por lo tanto, más de un
«interruptor». Así, un mismo gen puede expresarse en momentos y tejidos
diferentes, dependiendo del interruptor activado en ellos. Eso permite que un
gen juege su papel en distintos momentos y lugares del desarrollo orgánico.
Hay control independiente para cada uno de ellos.
Evolución y Regulación Genética
El conocimiento de los sistemas de regulación genética y de las consecuencias
de esos descubrimientos es de suma importancia para entender cómo se
produce la variabilidad y la evolución de los organismos y comprender
hallazgos en la secuenciación de genomas.
Uno de los resultados más sorprendente del proyecto Genoma Humano fue la
pequeña cantidad de genes funcionales encontrados. De estimaciones de hasta
250 000 genes que en unas épocas, se ha pasado a comprobar que el número
de genes codificantes en el ser humano parece encontrarse en alrededor de
unos 26 000 genes.
La comparación de nuestro genoma con el de otras especies da resultados
sorprendentes: no nos diferenciamos mucho de ratones y moscas. Un ratón y un
humano tienen una coincidencia en genes >del 90%. Esto no significa que no
haya diferencias, tanto en número como en la secuencia de esos genes, pero
indiscutiblemente, tanto el número de genes como su estructura, se ha
conservado bastante durante la evolución. Pero, si no nos diferenciamos tanto
en cuanto a genes estructurales, ¿a que se deben las enormes diferencias
anatómicas observables en eucariotas? Muchos científicos están apuntando
precisamente al ADN no codificante: a los diferentes tipos de reguladores
génicos, mucho más variables y menos conservados evolutivamente, que los
genes codificantes.
Comprender como se puede producir variación y de que tipo, cuando una
mutación afecta a un regulador es mucho más complejo que hacerlo sobre
genes codificadores de proteínas, donde la alteración de la secuencia de ADN
se traduce directamente en una alteración de la secuencia de aminoácidos de la
proteína que codifica.
Las pequeñas mutaciones en el ADN regulador pueden producir efectos más
grandes que las producidas en la secuencia codificante: desde la ausencia o
presencia de subunidades proteicas enteras, si se produce una alteración en un
intrón que regula el splicing del ARN, hasta la inhibición total de la traducción, si
la mutación tiene lugar en uno de los potenciadores o genes codificadores de
factores de transcripción. Dado que existen reguladores para distintos tipos de
tejidos y momentos del desarrollo, una mutación en éstos puede producir la
alteración, ausencia o presencia de proteínas únicamente en un momento o en
una región corporal dada, mientras que una mutación en un gen estructural
obliga a la alteración a presentarse en todo el organismo.
Un ejemplo en el ser humano es el caso de la proteína Duffy, que desempeña
diferentes funciones en el cerebro, bazo, riñones y glóbulos rojos. En ellos, la
proteína Duffy forma parte de un receptor de membrana que es donde se fija el
parásito causante de la malaria, Plasmodium vivax. La gran mayoría de la
población de África occidental ha perdido la proteína Duffy en los glóbulos
rojos, volviéndose más resistente a la malaria, mientras que sigue existiendo en
el resto de los órganos. En ese caso, la pérdida se ha producido por una
mutación puntual que cambia una base nitrogenada -Timina en Citosina- en el
intensificador del gen Duffy en los eritrocitos, lo que lo inutiliza.
Tanto en el gen Yellow de Drosophila, como en el gen Duffy humano, una
mutación del gen estructural produce un efecto en todo el organismo, sin
embargo, la mutación en el intensificador produce efectos en determinadas
partes del cuerpo, mientras que en el resto la actividad sigue siendo normal.
Referencias
Blake, C. C. F. 1978. Do genes-in-pieces imply proteins-in-pieces? Nature, 273: p. 267
Brett, D., Pospisil H; Valcárcel J.; Reich J.; Bork P. 2001. Alternative splicing and
genome complexity. Nature Genetics 30: 29-30.
Carrol, S.B. Prud’homme, B. & Gompel, N. 2008. La regulación de la evolución.
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Cramer, P. 2006. Dos premios Nobel para el RNA. Química viva, 3. Recurso online:
http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/v5n3/cramer.htm
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Gilbert, W. 1987. The Exon Theory of Genes, in Cold Spring Harbor Symposia on
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Mattick, J. S. 2004. Los intrones. Investigación y Ciencia. 339: 26-33.
Olby, R.C. 1963, Charles Darwin’s Manuscript of Pangenesis.The British Journal for the
History of Science, 1:251-263
Petit, N; Casillas, S; Ruiz, A; Barbadilla, A. 2007. “Protein Polymorphism Is Negatively
Correlated with Conservation of Intronic Sequences and Complexity of Expression
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Sabbatino, V. , A. Lassalle, G. Gálvez & S. Márquez. Naturaleza molecular del gen y el
genoma. Genoma Sur (lecturas). Recurso online:
http://www.genomasur.com/lecturas/Guia11.htm.