Download código ogitt: 2-01-05-03-064 - BVS-INS

MINISTERIO DE SALUD
INSTITUTO NACIONAL DE SALUD
CENTRO DE INFORMACIÓN Y DOCUMENTACIÓN CIENTÍFICA
INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS Y
LA POSIBILIDAD DE DESARROLLAR UNA
VACUNA PAR LA BARTONELOSIS
SERIE INFORMES TÉCNICOS Nº43
BLG. CARLOS PADILLA ROJAS
2005
INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS Y LA POSIBILIDAD DE DESARROLLAR UNA VACUNA PAR LA
BARTONELOSIS
CÓDIGO OGITT: 2-01-05-03-064
ARTICULO DE REVISIÓN
INMUNOLOGIA
DE
LA
BARTONELOSIS
Y LA
POSIBILIDAD
DE
DESARROLLAR UNA VACUNA PAR LA BARTONELOSIS
Blg. Carlos Padilla Rojas
Laboratorio de Biotecnología y Biología Molecular
Centro Nacional de Salud Publica
[email protected]
INTRODUCCION
La bartonelosis es un problema de salud importante en nuestro país. Esta enfermedad se
considerada como re-emergente en el Perú y emergente en el mundo. Actualmente, no
existe una vacuna disponible para la bartonelosis, el control de esta enfermedad se basa
en el diagnostico oportuno, el tratamiento eficaz y el control vectorial. Sin embargo, los
métodos de diagnóstico de laboratorio para la bartonelosis actualmente existentes
presentan una serie de inconvenientes y el control vectorial es difícil.
La observación de casos de bartonelosis que han curado sin tratamiento permite sugerir
que el desarrollo de una vacuna para la bartonelosis es posible. Existen 2 tipos de
inmunidad que podrían ser efectivas para la protección contra la bartonelosis: la
generación de anticuerpos neutralizantes contra la infección primaria y la activación de
una respuesta celular citotóxica para eliminar células infectadas.
Las proteínas de membrana externa han demostrado ser buenas candidatas a vacunas en
otros patógenos. En diversas enfermedades bacterianas, la inmunización con estas
proteínas (OMPs) dan una adecuada respuesta protectiva, lo que sugiere que también
pueda usarse como blanco contra la infección primaría de B. bacilliformis.
Por otro lado, la inmunización con proteínas de estrés térmico han demostrado en otros
modelos ser capaces de activar una respuesta citotóxica.
Asi estos antígenos, podrían ser buenos candidatos para vacunas para la bartonelosis.
INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS Y LA POSIBILIDAD DE DESARROLLAR UNA VACUNA PAR LA
BARTONELOSIS
TEXTO DE LA REVISION
La bartonelosis es una enfermedad re-emergente en nuestro país. Los casos se presentan
distribuidos en los valles interandinos comprendidos entre 500 a 3200 m.s.n.m. afecta
principalmente los departamentos de Ancash, Jaén, Cajamarca, Lima, Amazonas y La
Libertad; y en menor incidencia la sierra de Cuzco, Huancavelica, Huánuco, Piura y
Ayacucho (OGE, 2006).
Esta enfermedad es bifásica, la primera fase esta caracterizada por anemia hemolítica, y
fiebre pudiendo llegar a producir la muerte; y la segunda fase es mas benigna y esta
caracterizada
por
erupciones
cutáneas
verrucosas
sangrantes
autolimitantes.
Actualmente, no existe vacuna para la bartonelosis, el control de bartonelosis se basa en
control vectorial, el diagnóstico precoz y la medicación oportuna.
Sin embargo, el control de las enfermedades metaxénicas mediante control vectorial a
demostrado ser difícil debido a que se desconoce los factores que promueven la
proliferación de mosquitos vectores; a que la distribución geográfica de estos vectores
no esta lo suficientemente estudiada y varia en el tiempo; y a lo costoso de implementar
un sistema de fumigación efectivo y eficaz. Esto es agravado por la posibilidad (ya
demostrada) de la resistencia de los vectores a los insecticidas.
En cuanto al diagnóstico de esta enfermedad, el método mas económico y sencillo es el
frotis sanguíneo, lamentablemente este método diagnóstico presenta muy baja
sensibilidad (alrededor del 30%). Entre otros métodos de diagnóstico se encuentra el
cultivo el cual demora de 3 a 5 semanas, los métodos serológicos como el ELISA,
Western blot e IFI que presentan reacciones cruzadas con otras infecciones y otros
métodos mas especializados como el PCR solo sirven a nivel referencial.
Estos problemas en el diagnóstico acarrean una detección subóptima de pacientes con
bartonelosis aguda o crónica, generando demora en le tratamiento de casos agudos
(incrementando el riesgo de mortalidad) e incrementando la tasa de transmisión de la
esta enfermedad.
No existen hasta la fecha información acerca de posibles vacunas para la bartonelosis,
sin embargo, diversos hallazgos indican que el diseño de una vacuna es posible.
El diseño de una vacuna para la bartonelosis es de suma importancia, ya la vacunación
permitiría disminuir la morbilidad y la mortalidad de esta enfermedad. Sin embargo, la
identificación de proteínas que sean buenas candidatas a vacuna no es algo sencillo,
INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS Y LA POSIBILIDAD DE DESARROLLAR UNA VACUNA PAR LA
BARTONELOSIS
requiere de una selección y evaluación de la capacidad de estimular el sistema inmune
de manera protectiva de muchas candidatas.
Las proteínas de membrana externa (OMPs) de muchos patógenos son consideradas
buenas candidatas a vacunas. La inmunización con estas proteínas podría ser protectivas
y anticuerpos contra estas bloquearían la infección en modelos experimentales.
Por ejemplo, la proteína de membrana externa Omp31 de Brucella ovis es un antígeno
inmunodominante, en el modelo murino confiere una importante protección contra la
brucelosis (Cloeckaert A y colab, 2002). Las proteínas de membrana externa son
antígenos importantes de B. ovis, anticuerpos monoclonales contra OMP16, OMP19 y
OMP31 otorgan alta protección y previenen la esplenomegalia en modelo murino
(Bowden R y colab, 2000).
Para Chlamydia trachomatis se ha reportado que la proteína de membrana externa
MOMP purificada puede generar protección en el modelo murino y protege contra
infección vaginal (Pal S y colab, 2001; Stagg A y colab, 1998).
También se ha demostrado que OMP purificadas de Neisseria lactamica protegen
contra la infección de Neisseria spp serogrupo B y C aisladas de cuadros de meningitis
(Oliver K y colab, 2002). Otros estudios en vacunas basadas en OMPs para Neisseria
meningitides del grupo B han demostrado ser eficaces en inducir respuesta protectiva
basada en anticuerpos en voluntarios adultos sanos en Cuba, Brasil, Chile y Europa, con
una eficacia entre el 50 al 80% (Bjune y colab, 1991; De Moraes J y colab, 1992; Sierra
G y colab, 1991; Boslego J y colab, 1995).
Se ha reportado que B. bacilliformis presenta al menos 14 proteínas de membrana
externa, las cuales presentan un peso molecular entre 11 a 75 KDa. De estas proteínas
de membrana externa, las que presentan 31 (OMP31), 42 (OMP42) y 45 (OMP45) KDa
son las más antigénicas (Minnick M, 1994).
Por otro lado, las proteínas de estrés térmico son buenos candidatos a vacuna en otros
patógenos como Chlamydia pneumoniae en modelo murino (Saren A, 2002),
Mycobacterium tuberculosis (Mustafa A, 2002), Brucella (Bae J y colab, 2002).
Además, se detectado anticuerpos anti proteínas de estrés térmico en pacientes
infectados con Leptospira (Guerreiro H y colab, 2001).
La proteína de estrés térmico (Bb65) ha sido reportado en Bartonella bacilliformis
como un importante antígeno (Knobloch J y Schreiber M, 1990).
Asimismo, ya que B. bacilliformis es un patógeno intracelular facultativo es necesario
evaluar la importancia de una respuesta citotóxica para la resolución de la infección.
INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS Y LA POSIBILIDAD DE DESARROLLAR UNA VACUNA PAR LA
BARTONELOSIS
Asi, se ha demostrado que el virus vaccinia es un excelente vector de inmunización, el
cual induce preferentemente una respuesta citóxica vía linfocitos T tipo CD8+ (Bennink
JR y Yewdell, 1990). Asimismo, el uso de el virus vaccinia como vector ya ha sido
evaluado de manera exitosa para el desarrollo de candidatos a vacuna para la
tuberculosis (Feng C y colab., 2001), virus de inmunodeficiencia adquirida (Graham B
y colab., 1994; Glibert P y colab., 2003), leishmaniasis (McMahon-Pratt D y colab.,
1993) y listeriosis (An LL y colab., 1996). Además, en algunos casos algunas vacunas
basadas en humanos ya esta en fase 1 demostrando seguridad (Rochlitz C y colab.,
2003; Glibert P y colab., 2003).
El desarrollo de una vacuna para la bartonelosis requiere de financiamiento, en principio
se podría evaluar específicamente antígenos que han funcionado en otros modelos como
las proteínas OMP31, OMP42, OMP45, asimismo otra buena candidata sería Bb65, ialB
y FTZ de B. bacilliformis, las cuales podrian ser evaluadas como proteínas
recombinantes y demostrar en principio que son capaces de activar una respuesta
inmunológica protectiva in vivo en modelo murino y en cultivo in vitro de células
mononucleares humanas. Si estas candidatas no dan resultados satisfactorios se podría
empezar evaluar la posibilidad de emplear una estrategia masiva, hay reportadas varias,
para poder seleccionar un candidato adecuado. Con una buen antígeno candidato se
podría evaluar de manera experimental con primates no humanos en un pequeño piloto
(entre 5 a 10 primates no humanos) y si se ven resultados exitosos se podría plantear su
evaluación en seres humanos.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
An LL, Pamer E, Whitton JL. A recombinant minigene vaccine containing a
nonameric cytotoxic-T-lymphocyte epitope confers limited protection against Listeria
monocytogenes infection. Infect Immun 1996; 64(5):1685-1693.
Anderson BE, Neuman MA. Bartonella sp. as emerging human pathogens. Clinical
Microbiological Reviews 1997; 10(2): pp 203-219.
Bae JE, Schurig GG, Toth TE. Mice immune responses to Brucella abortus heat
shock proteins. Use of baculovirus recombinant-expressing whole insect cells, purified
Brucella abortus recombinant proteins, and a vaccinia virus recombinant as
immunogens. Vet Microbiol 2002; 88(2):189-202.
INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS Y LA POSIBILIDAD DE DESARROLLAR UNA VACUNA PAR LA
BARTONELOSIS
Bakke H, Lie K, Haugen IL, Korsvold GE, Hoiby EA, Naess LM, Holst J, Aaberge
IS, Oftung F, Haneberg B. Meningococcal outer membrane vesicle vaccine given
intranasally can induce immunological memory and booster responses without evidence
of tolerance. Infect Immun 2001; 69(8):5010-5.
Bennink JR, Yewdell JW. Recombinant vaccinia viruses as vectors for studying T
lymphocyte specifity and function. Curr Top Microbiol Immunol 1990; 163: 153-184.
Bradford MM. A rapid and sensitive method for the cuantification of microgram
quatities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Ann. Biochem 1976;
72:248-254.
Bjune G, Hoiby EA, Gronnesby JK, Arnesen O, Fredriksen HH, Halstensen A, et
al. Effect of outer membrane vesicle vaccine against group B meningococcal disease in
Norway. Lancet 1991; 338:1093-1096
Boslego J, Garcia J, Cruz C, Zollinger WD, Brandt B, Ruiz S, et al. Efficacy, safety
and immunogenicity of a meningococcal group B (15:P1.3) outer membrane protein
vaccine in Iquique, Chile. Vaccine 1995; 13:821-829.[
Bowden RA, Estein SM, Zygmunt MS, Dubray G, Cloeckaert A. Identification of
protective outer membrane antigens of Brucella ovis by passive immunization of mice
with monoclonal antibodies. Microbes Infect 2000; 2(5):481-8.
Brennan FR, Jones TD, Gilleland LB, Bellaby T, Xu F, North PC, Thompson A,
Staczek J, Lin T, Johnson JE, Hamilton WD, Gilleland HE Jr. Pseudomonas
aeruginosa outer-membrane protein F epitopes are highly immunogenic in mice when
expressed on a plant virus. Microbiol 1999;145 ( Pt 1):211-20.
Chamberlin J, Laughlin L, Gordon S, Romero S, Solorzano N, Regnery RL.
Serodiagnosis of Bartonella bacilliformis infection by indirect fluorescence antibody
assay: test development and application to a population in an area of bartonellosis
endemicity. J Clin Microbiol 2000; 38(11):4269-71.
Cloeckaert A, Vizcaino N, Paquet JY, Bowden RA, Elzer PH. Major outer
membrane proteins of Brucella spp.: past, present and future. Vet Microbiol 2002; 90(14):229-47.
De Moraes JC, Perkins BA, Camargo MC, Hidalgo NT, Barbosa HA, Sacchi CT,
et al. 1992. Protective efficacy of a serogroup B meningococcal vaccine in Sao Paulo,
Brazil. Lancet 1992; 340:1074-1078.[
Ellis BA, Rotz L D, Leake J A D, Samalvides F, Bernable J, Ventura G, Padilla C,
Villaseca P, Beati L, Regnery R, Childs JE, Olson JG, Carillo CP. An outbreak of
INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS Y LA POSIBILIDAD DE DESARROLLAR UNA VACUNA PAR LA
BARTONELOSIS
acute Bartonellosis (Oroya Fever) in Urubamba region of Peru, 1998. Am J Trop Med
Hyg 1999; 61 (2): 344-349.
Feng CG, Blanchard TJ, Smith GL, Hill AV, Britton WJ. Induction of CD8+ Tlymphocyte responses to a secreted antigen of Mycobacterium tuberculosis by an
attenuated vaccinia virus. Immunol Cell Biol 2001; 79(6):569-75.
Fuhrmann O, Arvand M, Gohler A, Schmid M, Krull M, Hippenstiel S, Seybold J,
Dehio C, Suttorp N. Bartonella henselae induces NF-kappaB-dependent upregulation
of adhesion molecules in cultured human endothelial cells: possible role of outer
membrane proteins as pathogenic factors. Infect Immun 2001; 69(8):5088-97.
Gilbert PB, Chiu YL, Allen M, Lawrence DN, Chapdu C, Israel H, Holman D,
Keefer MC, Wolff M, Frey SE; NIAID HIV Vaccine Trials Network. Long-term
safety analysis of preventive HIV-1 vaccines evaluated in AIDS vaccine evaluation
group NIAID-sponsored Phase I and II clinical trials. Vaccine 2003; 21(21-22):29332947.
Graham BS, Gorse GJ, Schwartz DH, Keefer MC, McElrath MJ, Matthews TJ,
Wright PF, Belshe RB, Clements ML, Dolin R, et al. Determinants of antibody
response after recombinant gp160 boosting in vaccinia-naive volunteers primed with
gp160-recombinant vaccinia virus. The National Institute of Allergy and Infectious
Diseases AIDS Vaccine Clinical Trials Network. J Infect Dis 1994; 170(4):782-786.
Guerreiro H, Croda J, Flannery B, Mazel M, Matsunaga J, Galvao Reis M, Levett
PN, Ko AI, Haake DA. Leptospiral proteins recognized during the humoral immune
response to leptospirosis in humans. Infect Immun 2001; 69(8):4958-68.
Haake DA, Summers TA, McCoy AM, Scwartzman W. Heat shock response and
groEL sequence of Bartonella hensenlae and Bartonella quintana. Microbiol 1997; 143:
2807-2815.
Knobloch J, Schreiber M. Bb65 a major immunoreactive protein of Bartonella
bacilliformis. Am J Trop Med Hyg 1990; 43:373-379.
Koesling J, Aebischer T, Falch C, Schülein R, Dehio C. Cutting edge: Antibodymediated cessation of hemotropic infection by the intraerythrocytic mouse pathogen
Bartonella grahamii. J Immunol 2001; 167(1):11-14.
Kosoy M, Regnery R, Tzianaos T, Marston E, Jones D, Green D, Maupin G,
Olson J, Childs J. Distribution, diversity and host specificity of Bartonella in rodents
from the Southeastern United States. Am J Trop Med Hyg 1997; 57(5), 578-588.
INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS Y LA POSIBILIDAD DE DESARROLLAR UNA VACUNA PAR LA
BARTONELOSIS
Maguiña C, Gotuzzo E. Bartonellosis. New and Old. Inf Dis N Am 2000; 14(1): 122.
Maguiña C, Perez E. La enfermedad de Carrión y la leishmaniasis andina en la
región de Conchucos, Departamento de Ancash. Diagnóstico 1984, 10 (8): 82-86.
Matar GM, Swaminathan B, Hunter S, Slater LN, Welch DF. Polymerase chain
reaction-based Restriction Fragment Lenght Polymorphism Analysis of a fragment the
ribosomal operon from Rochalimaea species for subtyping. J Clin Microbiol 1993;
31(7): 1730-1734.
McMahon-Pratt D, Rodriguez D, Rodriguez JR, Zhang Y, Manson K, Bergman
C, Rivas L, Rodriguez JF, Lohman KL, Ruddle NH, et al. Recombinant vaccinia
viruses expressing GP46/M-2 protect against Leishmania infection. Infect Immun
1993;61(8):3351-9.
Minnick MF. Identification of outer membrane proteins of Bartonella bacilliformis.
Infect Immun 1994; 62(6):2644-8.
Mustafa AS. Development of new vaccines and diagnostic reagents against
tuberculosis. Mol Immunol 2002; 39(1-2):113-9.
Oliver KJ, Reddin KM, Bracegirdle P, Hudson MJ, Borrow R, Feavers IM,
Robinson A, Cartwright K, Gorringe AR. Neisseria lactamica protects against
experimental meningococcal infection. Infect Immun 2002; 70(7):3621-6.
Padilla C, Carrillo C, Ellis B, Ventura G, Montoya Y. Detección de Bartonella
bacilliformis usando PCR-RFLP. Rev Med Exp del INS 1998, Volumen XV, Número
1-2: 34-36.
Padmalayam I, Kelly T, Baumstark B, Massung R. Molecular cloning, sequencing,
expression, and characterization of an immunogenic 43-kilodalton lipoprotein of
Bartonella bacilliformis that has homology to NlpD/LppB. Infect Immun 2000;
68(9):4972-9.
Padmalayam I, Anderson B, Kron M, Kelly T, Baumstark B. The 75-kilodalton
antigen of Bartonella bacilliformis is a structural homolog of the cell division protein
FtsZ. J Bacterial 1997; 179(14):4545-52.
Pal S, Theodor I, Peterson EM, de la Maza LM. Immunization with the Chlamydia
trachomatis mouse pneumonitis major outer membrane protein can elicit a protective
immune response against a genital challenge. Infect Immun. 2001; 69(10):6240-7.
Patrucco R. Estudio de los parámetros inmunológicos en pacientes portadores de la
Enfermedad de Carrión. Diagnóstico 1986; 12: 138-144.
INMUNOLOGIA DE LA BARTONELOSIS Y LA POSIBILIDAD DE DESARROLLAR UNA VACUNA PAR LA
BARTONELOSIS
Regnery RL, Anderson BE, Clarridge JE, Rodriguez-Barradas MC, Jones DC,
Carr JH. Characterization of novel Rochalimaea species, R henselae sp. nov.,
isolated from blood of a febrile, human immunodeficiency virus-positive patient. J
Clin Microbiol 1992; 30: 265-274.
Rochlitz C, Figlin R, Squiban P, Salzberg M, Pless M, Herrmann R, Tartour E,
Zhao Y, Bizouarne N, Baudin M, Acres B. Phase I immunotherapy with a modified
vaccinia virus (MVA) expressing human MUC1 as antigen-specific immunotherapy
in patients with MUC1-positive advanced cancer. J Gene Med 2003;5(8):690-699.
Saren A, Pascolo S, Stevanovic S, Dumrese T, Puolakkainen M, Sarvas M,
Rammensee HG, Vuola JM. Identification of Chlamydia pneumoniae-derived mouse
CD8 epitopes. Infect Immun 2002; 70(7):3336-43.
Seubert A, Falch C, Birtles R, Schulein R, Dehio C. Characterization of the criptic
plasmid pBGR1 from Bartonella grahamii and construction of versatile Escherichia
coli-Bartonella spp. shuttle cloning vector. Plasmid 2003; 49: 44-52.
Sambrook J, Fritsch E F, Maniatis T. 1989. Molecular Cloning, A Laboratory
Manual. Segunda Edicion. Cold Spring Harbor Laboratory Press.
Scherer DC, DeBuron-Connors I, Minnick MF. Characterization of Bartonella
bacilliformis flagella and efect of antiflagelina antibodies on invasión of human
erythrocytes. Infect Immun 1993; 61: pp 4962-4971.
Sierra GVG, Campa HC, Varcacel NM, Garcia IL, Izquierdo PL, Sotolongo PF,
Casanueva GV, Rico CO, Rodríguez CR, Ferry MH. Vaccine against group B
Neisseria meningitidis: protection trial and mass vaccination results in Cuba. NIPH Ann
1991; 14:195-210.
Stagg AJ. Vaccines against Chlamydia: approaches and progress. Mol. Med. Today
1998; 4:166-173
Urwin R, Holmes EC, Fox AJ, Derrick JP, Maiden MC. Phylogenetic evidence for
frequent positive selection and recombination in the meningococcal surface antigen
PorB. Mol Biol Evol 2002; 19(10):1686-94.
Wright JC, Williams JN, Christodoulides M, Heckels JE. Immunization with the
recombinant PorB outer membrane protein induces a bactericidal immune response
against Neisseria meningitidis. Infect Immun 2002; 70(8):4028-34.