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Darío Peña Seoane
Fecha de creación 11/11/2007
81946322
Grafos Interactivos Vía
WEB
Proyecto Final de Carrera del Alumno
Darío Peña Seoane
UAB(Universitat Autònoma de Barcelona)
Setiembre 2007
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Dedicatorias varias
Indice
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0 - Introducción
El problema de determinar la función de una secuencia de DNA puede ser abordado
desde diferentes vertientes, análisis de homología, búsqueda de motivos secuénciales,
técnicas experimentales…etc. Otra aproximación al problema puede ser la extracción de
conocimiento a partir del análisis de los datos de microarrays. Para ello se analizan los
niveles de expresión de los genes, obtenidos de técnicas masivas de obtención de datos
de datos usando microarrays, gracias a ellas, se pueden extraer los comportamientos
relativos de los niveles de expresión de los diferentes genes. Esta información es muy
importante ya que nos está determinando en cada momento cual es el conjunto de genes
que lo expresan. Al expresarse los genes, se sintetizan las proteínas, y estas proteínas,
actuando de forma independiente o conjuntamente con otras proteínas sintetizadas, dan
lugar a las diferentes funciones celulares, en algunos casos desarrollando el tejido
específico y, de esta manera, llevando cabo las funciones que hacen funcionar a todo
organismo vivo.
Para poder analizar los datos obtenidos de forma masiva comentados anteriormente, las
herramientas matemáticas y estadísticas resultan realmente útiles. Sin embargo, pese a
ser un estudio non-hypothesys-driven no es suficiente obtener rasgos generales, sino que
cada vez es más necesario una mayor precisión por parte de dichos análisis, con
resultados que contemplen la complejidad de los modelos biológicos y se ajusten cada
vez más a los comportamientos reales. En este proyecto se persigue dicho objetivo
mediante un particular enfoque de genetic networks. Dicho enfoque gira principalmente
en torno al análisis de las relaciones no lineales entre los genes. Dado este enfoque no
lineal, resulta también necesaria la búsqueda de una forma idónea para mostrar de forma
detallada pero fácilmente interpretable estas relaciones. Trabajando en esta línea es
usado un método no paramétrico para obtener y trabajar con las genetic networks
generadas. Éstas representarán las relaciones lineales y no lineales entre pares de genes
a partir de muestras no temporales obtenidas mediante microarrays. Una visión global
de la red permite observar los genes distribuidos en clusters según su mayor o menor
vinculación e identificar el tipo de relación que mantiene cada gen con el resto. Por otro
lado, la operación zoom-in selecciona automáticamente los genes de mayor interés para
todo estudio dado, y nos muestra en detalle el conjuntote estados que describen el
comportamiento de los genes seleccionados como conjunto. Seleccionados los genes,
es mostrada la relación entre los niveles de expresión de estos genes.
En definitiva, la compresión de los datos obtenidos después de un análisis exhaustivo de
las relaciones entre todos los genes presentes en una microarray pasa por poder
visualizarlo en un espacio 2D. Es decir, poder representar las relaciones de correlación a
través de la proximidad en el plano.
1 – Objetivos
La ubicación en el espacio 2D de los genes es proporcionada por nuestro algoritmo
específico para dicho cálculo a partir de las correlaciones obtenidas por el calculo de la
PCOP para todos los pares de genes.
Una vez obtenida esta ubicación el objetivo del proyecto es mostrarla gráficamente vía
WEB y permitir operar sobre ella. Para conseguir dicho objetivo, se utilizarán las
librerías JUNG(Java Universal Network/Graph Framework) para trabajar con grafos
interactivos vía WEB.
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A modo de resumen, los objetivos principales de dicho proyecto son implementar la
graphical interface que permita:
 Mostrar o ocultar información sobre el grafo:
o Grado de Correlación.
o Nombre de los genes.
o Filtrado de las relaciones por Grado de Correlación.
 Representar con niveles de gris el grado de correlación previamente
calculado.
 Representar con colores los Clusters previamente calculados.
 Diferenciar gráficamente el minimum spanning tree previamente calculado.
 Permitir realizar las operaciones de zoom-in(selección automática de genes)
y lanzar las interfaces de detalle.
2 – Bioinformática
2 – 1 Bioinformática
La Biología computacional o bioinformática es la ciencia dedicada al estudio de los
fenómenos biológicos de la microbiología molecular desde un punto de vista
computacional, con el objetivo de ofrecer métodos robustos para la comprensión,
simulación y predicción de comportamientos biológicos observados en los seres vivos.
La bioinformática consiguió parte de la importancia que tiene actualmente con el
nacimiento del Proyecto Genoma Humano (HGP). No se trataba simplemente de leer la
secuencia de DNA del ser humano, ya que la parte práctica del HGP, obtener la
secuencia con métodos analíticos de laboratorio, ya hace varios años que finalizó, pero
la parte teórica, comprender el significado de 3.2 Gb de información, dista mucho de
estar completada. Ante esta gran cantidad de datos que generan las nuevas técnicas de
biología molecular, el reto fundamental de la bioinformática es adaptar y utilizar
técnicas computacionales existentes, o crear nuevas, para poder extraer información útil
de estos datos. Esta información ha de servir para complementar y validar la ya
existente basada en experimentos clásicos, para generar nuevos conocimientos sobre
determinados procesos biológicos y también descubrir nuevos.
En campos como el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos la bioinformática
juega un papel fundamental. Combinada con las nuevas técnicas de biotecnología, la
bioinformática permite identificar genes y proteínas causantes de enfermedades o de
mecanismos de resistencia a antibióticos, de otra forma complicados de detectar. En
estos métodos, permite analizar de forma extensiva y lo suficientemente amplia los
genes implicados, recreando un modelo aproximado, y en consecuencia pudiendo
intervenir en los procesos con fármacos más específicos, o incluso con nuevos
paradigmas terapéuticos, como la terapia génica.
La genómica, hasta hace poco la parte más importante de la bioinformática, consiste
básicamente en el análisis de genomas, dedicada al descubrimiento y estudio de los
genes que los componen. A partir de la secuenciación de un genoma la genómica
interviene en diversos aspectos, uno de los principales es el ensamblaje de secuencias
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obtenidas de forma aleatoria para conseguir la secuencia completa y ordenada del
genoma, y encontrar los genes que contiene.
Poco después del boom de la genómica, teniendo ya genomas con proteínas hipotéticas
identificadas por métodos predictivos, hacía falta saber que proteína expresaba cada
secuencia. De aquí nació la proteómica, para descubrir que es y que función tiene una
proteína. Este proceso se aplica hoy en día rutinariamente en lo que se conoce como
anotación del genoma, es decir, dar nombre y función a todas las proteínas hipotéticas
localizadas. Éste último punto es el objetivo que persigue este proyecto.
Un camino obvio hacia la proteómica es, simplemente, coger la secuencia de DNA,
traducirla a proteína y predecir mediante simulación los plegamientos secundarios,
terciarios y cuaternarios de la proteína y, en consecuencia, su estructura. Pero este
camino presenta bastantes inconvenientes, por una parte se estima que, bien hecho, para
una proteína pequeña (de unos 300 aminoácidos) se requieren 6 meses de proceso a 1
petaflop. Por otra parte, el modelo físico real es muy complejo y no se conoce lo
suficiente como para poder simularlo en detalle. Así, todo y que se pudiera predecir
bien el plegamiento a partir de cálculo, podría ser que se siguiese sin tener ni idea de
que hace la proteína.
La bioinformática sería otro campo más de aplicación de técnicas computacionales si no
fuera porque el campo sobre el que se aplican en este caso, la biología molecular, está
experimentando un crecimiento exponencial. Con este panorama, el número y la
complejidad de los datos aumentan a un ritmo más alto que la capacidad de los
ordenadores que los han de procesar, la necesidad de un fuerte desarrollo teórico y
práctico en el entorno de las herramientas bioinformáticas se hace más que necesario.
Otro de los problemas a la hora de tratar toda esta información es la gran cantidad de
ruido que hay, al tratarse de datos obtenidos experimentalmente.
Una vez se han clasificado los datos obtenidos, el último paso en el análisis de los
mismos consiste en extraer la información biológica subyacente a los resultados
experimentales. Para ello, se han desarrollado numerosas herramientas que obtienen
información a partir de bases de datos u ontologías biológicas y permiten sacar
conclusiones finales referentes al experimento realizado. Una especialidad dentro de la
biotecnología es la denominada ingeniería metabólica, una nueva disciplina que tiene
por objetivo último la optimización de las redes génicas, el estudio de la interacción
entre los genes, y metabólicas, así como el desarrollo de software para su estudio. Otro
campo biológico que trata la bioinformática es la recreación de modelos virtuales de
predicción de rutas metabólicas, una ruta metabólica es una serie de reacciones
químicas que ocurren dentro de una célula catalizadas por enzimas, para formar un
producto metabólico cuyo objetivo puede ser su utilización o almacenamiento en la
célula, o la iniciación de otra ruta metabólica.
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2 – 2 Microarrays
¿Cómo puede entenderse un fenómeno sobre la base de la interpretación de grandes
volúmenes de datos? ¿De qué manera puede utilizarse la información para la toma de
decisiones? La respuesta a estas preguntas es el objetivo del datamining (minería de
datos), un conjunto de técnicas agrupadas con el fin de crear mecanismos adecuados de
dirección, entre ellas puede citarse la estadística, el reconocimiento de patrones, la
clasificación y la predicción.
Para descubrir patrones de relaciones útiles en un conjunto de datos se empezaron a
utilizar métodos que fueron denominados de diferente forma, con el término Data
Mining. Desde este ángulo, del Data Mining aplica una dinámica que se mueve en
sentido contrario al método científico tradicional. Con frecuencia, el investigador
formula una hipótesis; luego, diseña un experimento para captar los datos necesarios y
realiza los experimentos que confirmen o refuten la hipótesis planteada. Este es un
proceso, que realizado de forma rigurosa, debe generar nuevos conocimientos. En el
Data Mining, por el contrario, se captan y procesan los datos con la esperanza de que de
ellos surja una hipótesis apropiada. Se desea que los datos nos describan o indiquen el
porqué presentan determinada configuración y comportamiento.
2.2.1 Microarrays
El desarrollo clásico de un experimento de microarray de cDNA es un estudio de
trascripción génica a lo largo del tiempo para dos condiciones, una será la de referencia
y la otra será la propia del experimento. Así se podrá ver como afecta la condición dada
a la trascripción de estos genes. Lo que se quiere ver son las diferencias en la expresión
de los genes entre las dos condiciones. La trascripción génica es el proceso de síntesis
del RNA, que inicia la producción de las proteínas que determinan los procesos
biológicos.
Un microarray de ADN consiste en un gran número de moléculas de ADN ordenadas
sobre un sustrato sólido de manera que formen una matriz de secuencias en dos
dimensiones. Estos fragmentos de material genético pueden ser secuencias cortas
llamadas oligonucleótidos, o de mayor tamaño, cDNA (ADN complementario,
sintetizado a partir de mRNA). A estos fragmentos de ADN de una sola hebra
inmovilizados en un soporte, se les denomina a menudo sondas. Los ácidos nucleicos de
las muestras a analizar se marcan por diversos métodos (enzimáticos, fluorescentes,
etc.) y se incuban sobre el panel de sondas, permitiendo la hibridación (reconocimiento
y unión entre moléculas complementarias) de secuencias homólogas. Durante la
hibridación, las muestras de material genético marcadas, se unirán a sus
complementarias inmovilizadas en el soporte del chip, permitiendo la identificación y
cuantificación del ADN presente en la muestra (mutaciones, patógenos, etc.). Con
posterioridad, el escáner y las herramientas informáticas permiten interpretar y analizar
los datos obtenidos. Los microarrays de ADN, o micromatrices de material biológico,
permiten la automatización simultánea de miles de ensayos.
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2.2.2 Data Mining aplicado sobre microarrays
Hay una serie de de etapas en el tratamiento y estudio de los datos obtenidos con
microarrays, después de la obtención de los datos se normalizan, y un análisis común
para facilitar el estudio de los datos obtenidos por microarrays es la obtención de
clusters. El objetivo del análisis por clusters es, dada una matriz de genes y el resultado
para diferentes experimentos realizados, encontrar un grupo de un conjunto de genes, de
tal forma que los clusters resultantes sean homogéneos i estén bien separados. El punto
clave es reducir la gran cantidad de datos caracterizándolos en grupos más pequeños de
genes similares. Esto implica que los genes pertenecientes al mismo cluster han de ser
tan similares entre ellos como sea posible, mientras que los genes de clusters diferentes
han de ser tan disimilares como sea posible.
Los algoritmos de clustering más usados que pueden dar un buen resultado en un
tiempo razonable son los métodos de aglomeración. Los patrones de expresión de cada
gen son agrupados por similitud. En principio, se puede suponer que genes que están
relacionados en su expresión lo hacen por alguna razón biológica. Para encontrar esta
razón biológica, lo primero es saber cuando se puede considerar que dos genes están
correlacionados y cuando no, es decir, se ha de definir una distancia entre patrones.
Según la distancia que se utilice para agrupar los diferentes patrones de expresión, se
obtendrán diferentes grupos, por tanto, la distancia define la relación que se busca entre
los genes. Los métodos más utilizados son la distancia euclidiana, correlación de
Pearson y correlación de cosinus.
No obstante, esta relación entre la similitud entre genes i la interacción de sus
productos, no es en muchos casos nada clara. Sobretodo en aquellos en que estos
productos estén asociados solo de forma transitoria. Además, en la práctica, la similitud
entre clusters, ya no entre pares de genes, no tiene una definición única. Aunque los
algoritmos de aglomeración son óptimos en cada paso según el criterio de agrupamiento
elegido, la elección de este criterio puede afectar al resultado final. Existen diversos
métodos o criterios para calcular las distancias entre los clusters que se construyen. Los
más habituales son single-linkage, complete-linkage y average-linkage.
2 – 3 Las PCOP
2 – 3 – 1 Introducción
La tecnología DNA microarray permite el análisis de alto rendimiento de expresiones
de genes y permite a los investigadores testar la actividad de miles de genes al mismo
tiempo en múltiples condiciones celulares. Este apartado presenta una nueva
aproximación para relacionar genes, Principal Curves of Oriented-Points (PCOP) y
minimum spanning tree para analizar series de datos temporales y no temporales, Ésta
lleva a cabo un análisis detallado de patrones no lineales, n-dimensionales de una
microarray. Esta información detallada es especialmente útil en el entorno biomédico la
cual no es posible obtener en la aplicación de los métodos actuales de análisis.
Para todos los ejemplos mostrados se han usado los datos de la microarray
proporcionada por el National Cancer Institute (NCI, USA), [scherf et all, nature 2000].
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Estos datos corresponden a las expresiones de 9703 cDNAS que representan
aproximadamente 8000 genes únicos expresados en 60 líneas celulares, después de la
administración de 1400 componentes químicos. Finalmente se han seleccionado las
expresiones ponderadas de las 60 líneas celulares para 1416 genes y 200 sustancias
antitumorales.
2 – 3 – 2 Las PCOP
Las Principal Curves (curvas principales) han sido formuladas para extraer patrones de
comportamientos no-lineales en análisis de datos multivariable. Este método describe
las relaciones entre variables independientes mediante una curva continua trazada a
través de una nube de puntos discretos, como por ejemplo entre datos experimentales de
las microarrays de ADN. Además es inmune al ruido en los datos, preservando su
información, el mayor problema de la tecnología basada en microarrays.
Para espacios muestrales elipsoidales, es decir, una nube de puntos discretos en forma
de elipse alrededor de una recta, estudiar las relaciones lineales entre variables
independientes puede ser suficiente para describir el comportamiento de esas variables.
En los demás casos, se necesita usar Principal Curves debido a que la relación entre
ellas será más compleja.
En nuestra aplicación se han usado las PCOP (Principal Curves of Oriented Points)
formuladas por Delicado [Del01]. Delicado define las PCOP en la generalización a
nivel local, de la siguiente propiedad de los componentes principales: Para una
distribución normal multivariable X, si X se proyecta sobre un hyperplano, la varianza
total de la proyección es mínima cuando el hyperplano es ortogonal al primer
componente principal. Estos vectores locales de las componentes principales serán los
vectores tangentes a la PCOP. En [25] se describe como definir con precisión estas
áreas locales en el espacio global y las muestras pertenecientes a cada una de ellas. Para
entender mejor como pueden aplicarse las PCOP sobre un conjunto de datos, se
mostrará un ejemplo real:
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Los genes están sacados de la microarray anteriormente comentada, de la que además se
extraerán los datos usados durante todo el trabajo. Se puede observar la Principal Curve
calculada para estas variables y la densidad y varianza de la nube de puntos alo largo de
ella. La curva muestra la relación no lineal entre las variables. El grado de correlación
de esta relación nos los proporcionarán los valores de Generalizad Total Variance
(Varianza Total Generalizada) y la Residual Variante (Varianza Residual),
proporcionados por el cálculo de la PCOP. La varianza explicada por la curva permite
saber si ésta puede seguir la tendencia de la nube de puntos. La varianza explicada
mejora cuando la nube de puntos tiene un comportamiento regular bien identificado con
el trazado de la curva. La Varianza Residual (VR) describe el grado de dispersión de las
muestras alrededor de la curva, es decir, la varianza no explicada por la curva. La
Varianza Total Generalizada (VTG) es la suma de estos dos parámetros de dispersión y
el factor de correlación es igual a VTG dividido por VR.
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¿Porque usamos las PCOP?
Los estudios biológicos actuales y especialmente la transcriptómica generan una enorme
cantidad de datos que los científicos deben analizar para entender la célula al completo.
PCOP (Principal Curves of Oriented Points) es un método que permite convertir
enormes cantidades de datos asociados a dos o más variables independientes en
patrones representativos. Además, PCOP no solo contempla los comportamientos
lineales entre estas, sino que también evalúa las relaciones no lineales en un espacio
multivariable. Uno de sus múltiples usos es, por ejemplo, comparar genes y, en
concreto, microarrays de ADN.
Una microarray es la disposición ordenada y conocida de miles de fragmentos de
material biológico (ADN, ARN, Proteínas) sobre un soporte sólido (portaobjetos,
vidrio, plástico). El material biológico se inmoviliza sobre ellos de forma que se sabe en
cada punto de la matriz que es lo que se ha depositado permitiendo el posterior análisis.
El número de posiciones en estas matrices puede llegar a alcanzar las decenas de miles;
la gran cantidad de datos que generan este tipo de ensayos forman un marco ideal para
la aplicación del método de PCOP.
La potencia de la tecnología basada en microarrays de ADN es la capacidad de ofrecer
datos de la expresión de los genes a través de diferentes muestras. No obstante, el
análisis de microarrays desafía los métodos hypothesis-driven (dirigidos por hipótesis o
predicciones) tradicionales y nos empuja al modelo de generación de hipótesis o nonhypothesis-driven.
Para usar eficientemente este modelo, el análisis debe proporcionar al científico una
visión global y asimismo permitir un examen mas profundo en aspectos más específicos
de un subgrupo diferenciado de genes, ya que esa información global no permite, por
ejemplo, comprender el comportamiento de un trío de genes en particular. El objetivo
de la aplicación es proporcionar ese examen de una selección específica de genes
pertenecientes a una microarray dada.
Así, es posible agrupar en seis categorías, de acuerdo con sus formalismos, redes
reguladoras a partir de datos de expresión de genes (modelos hypothesys-driven):
1. Aproximaciones basadas en modelos lineales.
2. Aproximaciones basadas en la descripción de los efectos reguladores usando
conjunto de reglas lógicas.
3. aproximaciones basadas en un conjunto de ecuaciones diferenciales
deterministas caracterizando los patrones de regulación en la red.
4. Modelos completamente cinéticos que sólo incluyen componentes estocásticos a
nivel molecular.
5. Redes probabilísticas.
6. Redes neuronales.
El problema principal estos modelos sobre la técnica de microarrays es precisamente
su determinismo: a pesar de facilitar la visualización del sistema, al mismo tiempo
ocultan su complejidad. La simplificación aplicada puede producir un modelo
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incorrecto (especialmente cuando los datos proporcionados no incluyen todos los genes
de la célula); además, esta simplificación puede no ser requerida por el científico que
intenta usar el modelo, ya que será imposible separar, recobrar y analizar la información
subyacente no descrita por el modelo. Nuestra aplicación, en cambio, trabaja con
relaciones lineales y no lineales entre genes, gracias al uso de las PCOP, y es esta
capacidad para detectar comportamientos no lineales en un espacio multivariable en
donde radica su interés.
Por otro lado, las herramientas que extraen el comportamiento de los genes a partir de
microarrays trabajan con series de datos temporales. Este tipo de datos es útil para
modelar sistemas como por ejemplo el ciclo celular, para detectar los genes reguladores
o analizar la dinámica de las genetic networks. No obstante, debido a la limitación de las
series temporales, este tipo de datos no es útil para ofrecer un completo y realista
comportamiento de los genes; tan solo pueden estudiar los sucesos celulares sincrónicos
temporalmente. El método PCOP no requiere series temporales de datos; analiza el
comportamiento del conjunto de genes para todas las posibles condiciones celulares
proporcionadas por la microarray. Estas condiciones pueden deberse a diferentes
estímulos (temperatura, radiación, desnutrición...) y constituyen todo el espacio
muestral; gracias al uso de PCOP, el sistema obtiene estados discretos a partir de las
expresiones de los distintos genes, creando una secuencia de tendencias locales cuya
suma conforma el comportamiento general de las relaciones de cada grupo de genes.
Pattern análisis de microarrays[Esta sección la pongo en PCOP porque creo
que es una consecuencia del cálculo de éstas]
tu interfaz tiene un botón que lanza el patern análisis de las pcop, que es lo que
aquí se explica, la interfaz que lanza tu aplicación. Si no lo pones en el sitio
correcto no se entenderá que tu aplicación web lanza la herramienta que a
continuación se explica. Has de diferenciar lo que es el calculo de las pcop entre
todos los pares de genes (el pre-proceso), y el cálculo de la pocp como pattern
análisis (o dependence análisis desde el applet) que se realiza para los genes
seleccionados y que el investigador-usuario le interesa examinar. La clave de la
aplicación web realizada es justamente esta, el lanzar el pattern análisis de los
genes seleccionados (por los múltiples métodos que dispone el applet para ahcerlo,
manual, por mspath, por búsqueda por nombre, por búsqueda de la distribución
de las clases, etc…) Ten en cuenta que esto es la descripción de tu aplicación.
La primera aplicación directa del método de PCOP es el Pattern Analysis (Análisis de
Patrones), que determina el patrón subyacente en cualquier nube de puntos discretos.
Combinando el hecho de que no se necesita conocer a priori la relación entre las
variables consideradas ni es necesario que exista una relación lineal entre ellas, la
aplicación aporta una importante herramienta para extraer conocimiento sobre grandes
cantidades de datos biológicos.
La Graphical Interface debe proporcionar los mecanismos para aprovechar al máximo
toda la información proporcionada por la PCOP, lo que incluye varios servicios al
investigador:
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La representación geométrica de la PCOP junto a las muestras sobre la que se
ha calculado. Permitiendo visualizar por pares hasta 8 variables, para ver
estudiar el comportamiento del patrón para esas 2 variables.
La representación paramétrica de la PCOP respecto las distintas variables en una
sola gráfica para observar el comportamiento relativo de cada variable respecto a
todas las demás.
La representación de la Density (Densidad), Span (Amplitud) y Variance
(Varianza) a lo largo de la curva, y observar sus valores para cada uno de los
POPs (Principal Oriented Points) de la curva.
Además, la Interface debe proporcionar al usuario la capacidad de examinar con detalle
zonas de interés de la gráfica y moverse por ellas para analizar con la profundidad
deseada el comportamiento de estas en el espacio. Para ello, la aplicación ofrece una
serie de herramientas de visualización:




Capacidad de hacer Zoom, tanto para acercarse o alejarse, encuadrando cualquier
punto de la gráfica deseada. En todo momento, un indicador de escala informará
al investigador del porcentaje de aumento que esta efectuando sobre la gráfica
Capacidad para desplazarse por la gráfica intuitivamente moviéndola en la
dirección deseada con la herramienta Drag (Arrastrar)
Capacidad de cambiar en cualquier momento de una escala real de proporción
1:1 entre los dos ejes a una escala proporcional que aprovecha al máximo el área
de visualización.
Posibilidad de gestionar los colores de las diferentes variables en la
representación paramétrica, y de la PCOP en la geométrica.
2 – 4 Genetic graph
Este valor comentado nos señala en que medidas están relacionadas estas expresiones.
Por tanto a partir de estos valores podemos generar el grafo con el que trabajar y con el
que representar el experimento que el investigador desea realizar.
El minimum-spanning tree es un árbol construido desde un conjunto de puntos que
verifican esta propiedad: la suma de todos los pesos de las aristas deberá ser igual o más
pequeña que la suma de los pesos de las aristas en otro árbol con la misma entrada de
datos. Basado en la relación PCOP del análisis pairwise entre todos los genes de la
microarray, se define el minimum spanning tree, donde estas aristas son la relación entre
cada par de genes con su correspondiente valor de correlación. Estas aristas mantienen
una relación decreasing-order basada en sus correspondientes valores Del uso de este
valor en la expresión de genes, las relaciones representadas en el árbol pueden ser de
cuatro tipos básicos:
1. Genes co-expressed positivamente.
2. Genes co-expressed negativamente.
3. Genes mutuamente excluidos en esta expresión.
4. Genes correlacionados no linealmente.
La relación del tipo 1 o del tipo 2 involucra genes con una relación lineal. La relación
de tipo 2 muestra genes los cuales son dependientes en esa expresión sólo porque uno
de estos genes puede estar sobre expresado o infraexpresado para activar las
fluctuaciones de expresión de otro gen. La relación de tipo 4 corresponde a la relación
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de correlación completa, como los tipos 1 y 2, pero en el caso no lineal. Se puede
observar que la tangente de los vectores de la curva es todo lo necesario para describir
el tipo de curvas proporcionada por el cálculo PCOP (Delicado y Huerta 2003).
En otras palabras, este valor describe inversamente el nivel de correlación de todos los
genes correlacionados en su expresión, lineal o no lineal, y directamente la obertura del
rango de las gene-expression activa o desactiva los genes mutuamente excluyentes. No
obstante, los genes completamente independientes no son considerados. Los datos de la
microarray son normalizados, y después no aparecen gamas de expresión muy
diferentes respecto otros tales que en los análisis de pair-wise puede proporcionar un f
baja que indica alta dependencia donde hay una dependencia completa.
En la figura (A) el grafo obtenido usando R2 puede compararse, respecto al grafo de la
Figura (B) usando la f proporcionada por el cálculo PCOP.
En los grafos de la figura, la localización en el plano 2D del gen depende de la
correlación con el resto de lo genes usando un algoritmo de layout force-direct con tres
parámetros: atracción, repulsión y gravedad.
En ambos grafos la mejor correlación es la misma (la relación lineal) y muchos de los
genes al pertenecer a cada cluster también, pero otros genes, varían cuando las
relaciones del tipo 3 y 4 son consideradas (Figura B).
2 – 6 Layout
La comprensión de todos los datos obtenidos después de un análisis exhaustivo de las
relaciones entre todos los genes presentes en una microarray pasa por poder
visualizarlos en un espacio 2D. Es decir, poder representar las relaciones de correlación
a través de la proximidad en el plano.
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La representación mediante grafos de información da la posibilidad de organizar de
manera eficiente gran cantidad de datos no homogéneos. Actualmente, un gran número
de aplicaciones de carácter tanto científico como de ingeniería necesitan representar
visiblemente por medio de grafos la información de sus trabajos, de ahí la importancia
de su investigación.
La generación automática de grafos es un problema de optimización extremadamente
complejo no solo desde el punto de vista computacional. Muchas disciplinas, como la
algorítmica, la teoría de grafos y la geometría computacional cooperan con el fin de
encontrar nuevos algoritmos en este campo.
2 – 6 – 1 Características del Layout
Hasta ahora los grafos se han definido como objetos matemáticos abstractos. Pero para
dibujar un grafo a cada nodo se le ha de asignar una localización, es decir, un punto en
el espacio.
De la representación gráfica del grafo abstracto surge la distinción entre grafos planos y
no planos. Si es posible dibujar los vértices en el plano de tal forma que no haya ningún
cruce entre las aristas es un grafo plano.
Como se puede ver en la figura 2, en el grafo K3,3 no hay ninguna permutación posible
de nodos que lleve a eliminar todos los cruces entre sus aristas.
Al dibujar un grafo normalmente se siguen unas convenciones, que tienen que ver con
la representación y posicionamiento de nodos y aristas. Una lista completa de estas
convenciones fue la que dio Sugiyama en [1], y que se muestra en la siguiente tabla:
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Tipo
Convención
Explicación
Posicionamiento de
nodos
Libre
Los nodos se pueden situar en
cualquier lugar del plano, sin
ninguna restricción.
Los nodos se sitúan entre líneas
paralelas,
llamadas
“capas”
(layers).
Un nodo es elegido para estar en
el centro del dibujo y el resto es
situado
sobre
círculos
concéntricos a éste.
Los nodos son situados en líneas
radiales que salen desde un punto
central del dibujo.
Los nodos sólo pueden ser
situados en una rejilla entera.
Los nodos son situados en las
intersecciones definidas por los
círculos concéntricos y las líneas
radiales de una rejilla polar.
Las aristas son dibujadas como
líneas rectas que conectan nodos.
Las aristas son dibujadas como
una secuencia de una o más líneas
rectas.
Las aristas son dibujadas cono
líneas curvas de un cierto tipo.
Las
aristas
son
dibujadas
siguiendo las líneas del sistema de
coordenadas. Por ejemplo, en un
una rejilla ortogonal y Polyline,
cada línea ha de ser dibujada
horizontal
o
verticalmente
siguiendo una línea de la rejilla.
Las aristas pueden ser dibujadas
libremente sin restricciones del
sistema de coordenadas.
Líneas paralelas
Círculos concéntricos
Líneas radiales
Rejilla ortogonal
Rejilla polar
Representación de aristas Straight-line
Polyline
Curved line
Dependencia del
Dependiente
recorrido de las aristas en
el sistema de coordenadas
Independiente
Igual que con las convenciones, también hay algunas reglas estéticas que deben ser
utilizadas en los algoritmos de dibujo de grafos. Describen las propiedades aconsejables
en la distribución del grafo para que la visualización sea apropiada. Algunas de las más
importantes son: el área necesaria para dibujar el grafo completo debe ser lo menor
posible, el ángulo entre las aristas de un nodo ha de ser maximizado, las caras de un
dibujo plano deben ser dibujadas como polígonos convexos, intentar minimizar el
número de cruces entre aristas...
Aunque la mayoría de veces no es posible hacer que todas las reglas se cumplan a la
vez, a veces la mejora de una de ellas implica empeorar otra. Por ejemplo, minimizar
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los cruces entre aristas puede llevar a tener que incrementar la distancia de las aristas.
Dando lugar a un problema de optimización para seleccionar la ponderación correcta de
cada una de las reglas estéticas.
2 – 6 – 2 Métodos del Layout
Dibujo de grafos ortogonales: diseñado para grafos no dirigidos y motivado para
cumplir la regla estética de maximizar el ángulo entre las aristas incidentes en un nodo.
También otras como evitar los cruces entre aristas, aunque para esto primero hay que
hacer que el grafo sea plano. Los nodos se sitúan en una rejilla ortogonal, las aristas son
polylines y están condicionadas al sistema de coordenadas.
El método consta de tres pasos: planarizar, normalizar y ortogonalizar (reducir el grado
de los nodos hasta un máximo de cuatro añadiendo nuevos nodos) y compactar.
Dibujos basados en analogías físicas: estos grafos se basan en las convenciones de situar
los nodos libremente en el plano, usando líneas rectas para unirlos y sin que dependan
del sistema de coordenadas. Según el tipo de analogía se dividen en dos clases:

Force-Directed Placement: intenta minimizar la energía interna del sistema para
iterativamente modificar las posiciones de los nodos respondiendo a las fuerzas
entre los nodos. El primer método de este tipo fue obra de Eades en [2], también
llamado spring embbeder, modelaba el grafo como un sistema de anillos (rings)
y muelles (springs).
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
Energy-Based Placement: El algoritmo de Kamada y Kawai [3] utiliza muelles
con una longitud proporcional al camino más corto entre dos nodos, los nodos
adyacentes con muelles proporcionales a uno, dando una suma de energías
potenciales que es la que directamente se minimiza con una modificación del
algoritmo de Newton-Raphson, que mueve el nodo con mayor gradiente en cada
iteración.
Para grafos muy grandes también hay algoritmos basados en minimizar una función de
energía como el descrito en [4], el algoritmo se llama ACE (Algebraic multigrid
Computation of Eigenvectors). Minimiza la función de energía de Hall , y con este
método se pueden dibujar grafos con un millón de nodos en poco tiempo.
Dibujo jerárquico de grafos: Los nodos se sitúan en capas y se unen con aristas straightline o polyline independientemente del sistema de coordenadas.
A pesar de usar un sistema de posicionamiento de nodos por capas, este método también
da la posibilidad de situarlos usando círculos concéntricos o líneas radiales, con lo que
se puede reducir en algunos casos el número de cruces de aristas.
Dibujo de árboles: Los árboles son un tipo de grafos muy común. Según el tipo de
representación se puede dividir en tres métodos:
1. Dibujo por capas: los árboles se pueden ver como grafos acíclicos, así que es
posible adaptar fácilmente el método de dibujo jerárquico. Además, como los
nodos no tienen ciclos, la distribución en capas se puede hacer cogiendo la
profundidad de los nodos.
2. Dibujos circulares: se sitúa el nodo raíz en el centro del dibujo, y las diferentes
capas en círculos concéntricos a éste. Para evitar cruces entre aristas a cada
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subárbol se le asigna un sector normalmente proporcional en tamaño al número
de nodos que tiene. Con este método generalmente se consiguen dibujos planos.
3. Dibujos ortogonales: este método sólo es aplicable en el caso de árboles
binarios, donde cada nodo tiene exactamente dos hijos. Cada hijo es situado
junto al padre, a la derecha, en la misma línea horizontal o exactamente debajo.
Repitiendo este proceso se posicionan todos los nodos, y además, al igual que en
el método anterior, a cada subárbol se le asigna su propia área para evitar
superposiciones.
2 – 6 – 3 Grafo dividido en Clústeres
Dados los problemas de la representación de un grafo completo, para pintar este se
produce una separación en clusters. Intentar dibujar los clusters con la mayor exactitud
posible, y después situar los clusters formando hyperclusters.
Esta línea de desarrollo busca representar todos los genes sin considerar uno de mayor
peso. Para ello y para superar los obstáculos de los algoritmos estudiados del apartado 3
se separan los genes en clusters, se calcula la posición relativa de cada gen dentro de su
cluster, y después se sitúan los clusters.
Para la separación en clusters se ha utilizado el método de single-linkage. Sean dos
clusters Ci y Cj, la distancia por single-linkage entre los dos clusters es la calculada
como la distancia mínima entre un miembro del conjunto i y uno del j.
Este método genera clusters largos y poco densos. Discrimina outliers con facilidad (los
outliers son observaciones fuera de lo frecuente que tienen una profunda influencia
sobre el valor del coeficiente de correlación del total de datos).
Clusters
Aplicando single-linkage, los genes que pertenecen a un mismo cluster serán los que se
unen por su mejor correlación, es decir, estarán dentro del mismo cluster todos aquellos
genes que su mejor correlación sea con uno de los genes del cluster. Al utilizar singlelinkage se sigue la estructura del minimum spanning tree, y se sitúan más cerca los
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genes que realmente están más cercanos en concordancia con la política de representar
mejor las relaciones de los genes más correlacionados.
Como ahora tratamos sólo con los genes del mismo cluster, los genes a ubicar son
muchos menos y no resulta necesario ubicar el nuevo nodo según las posiciones de los
tres anteriores en el mst. En esta nueva aproximación cada nuevo nodo que se inserte
dependerá del resto de nodos de su cluster que ya hayan sido ubicados. Además, ahora
nos podemos permitir que las distancias del mst se correspondan de forma exacta con
las correlaciones que representan.
Al situar un nodo, se busca su ubicación en un punto de la circunferencia que se forma
con centro en la ubicación de su predecesor en el mst y como radio el valor de su
correlación. Se selecciona entonces el punto de la circunferencia que minimiza el error
respecto a las distancias con el resto de nodos. Se han probado diversos métodos para
considerar dicho error. En las figuras 22, 23, 24 y 25 se puede observar su respectiva
aplicación sobre el cluster del gen ‘SID W 362471, GUANYLATE CYCLASE SOLUBLE,
BETA-1 CHAIN [5':AA018579, 3':AA018580]’.
Figura 22: Ubicación del nuevo gen en función de la suma de errores respecto a los ya
situados
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Figura 23: Ubicación del nuevo gen en función de la suma de errores dividiendo por la
correlación
Figura 24: Ubicación del nuevo gen en función de la suma de errores multiplicando por
el valor absoluto del logaritmo de la correlación
Figura 25: Sumar más error según distancia con la correlación
La figura 22 es directamente eligiendo la posición en la que la suma de error, la
diferencia que hay entre la distancia en el plano entre dos genes y su valor de
correlación, con todos los nodos ya situados del cluster es menor. Pero una de las
prioridades para la representación del grafo era que las distancias más correctas debían
ser las que dejasen que el error que hubiera se acumulase preferiblemente en los nodos
situados a mayor distancia. En esa línea se probaron las dos siguientes variaciones.
Primero la que muestra la figura 23, dividiendo el error por la correlación, así el error de
los nodos que deberían estar más cerca cuenta más en la suma final, tendiendo a situarse
el nodo en la posición más correcta. Al usar la división se consigue un cálculo del error
lineal en función de la distancia, para que la importancia de los más próximos sea aún
mayor se puede utilizar una función logarítmica, utilizada en la figura 24. Como las
correlaciones utilizadas están entre cero y uno, el valor absoluto de su logaritmo será
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decreciente, y al multiplicarlo por el error se consigue aumentar la importancia de la
distancia en la suma final respecto a la prueba anterior.
En el último caso, el de la figura 25, para intentar que los genes que deben estar lejos no
queden cerca, uno de los problemas que se han venido repitiendo en las diferentes
representaciones del grafo desde el principio, el error se ha ponderado en función de si
está más cerca de lo que debería. Si la distancia en el plano es menor que su correlación
ese valor influirá más en la suma total de error. Mientras que si está más alejado de lo
que indica el valor de correlación penalizará menos.
Con este último método se consigue la mejor aproximación a lo calculado
manualmente, ya que se ha minimizado, en comparación con los tres métodos
anteriormente explicados, el número de casos de nodos que se encuentran más cerca en
el plano de lo que deberían por su valor de correlación respecto otros nodos. Es la
implementación que se utilizará en la representación del grafo dividido en clusters de
clusters.
Utilizando las coordenadas obtenidas por el último método como valores iniciales en el
algoritmo force-directed [16], en lugar de valores aleatorios para reducir el tiempo de
cálculo, se consigue refinar el dibujo del grafo. El problema es que este tipo de
algoritmos sitúan los nodos en cualquier posición del plano, y una de las restricciones
impuestas era que se tenían que cumplir las distancias del mst. En este algoritmo [16], al
final de cada iteración se calcula la energía de cada nodo para ubicarlo en una nueva
posición. Se ha modificado para que, una vez ya ubicado en la nueva posición, se ajuste
la distancia de la arista a su más cercano en el mst respetando el valor de correlación
que los une.
Figura 26: Minimizar una función de energía para reubicar los nodos de la figura 25
Con este método se pretendía que el error quedase lo más repartido posible entre todos
los nodos del grafo. La estructura general del grafo se mantiene y únicamente se añade
alguna pequeña modificación, algo que contando el tiempo de cálculo que añade, y
teniendo en cuenta el tamaño de los grafos de los clusters para los que se utilizará, no
sale rentable. Así que finalmente esta modificación no se utilizará en la implementación
definitiva del algoritmo.
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La última modificación que se ha probado, mostrada en la figura 27, es volver a calcular
la posición de los nodos ya ubicados cada vez que se añade uno nuevo, con la intención
de corregir y repartir el error entre todos ellos. Al situar un nuevo nodo se recorre el
MST ya ubicado, a partir del último situado, modificando la posición de los genes para
reajustar las distancias. Pero con cada iteración el grafo cambia su estructura, no
tendiendo a estabilizarse ni en su forma ni en el reparto de errores entre los nodos.
Figura 27: Algoritmo usado en la figura 25 con corrección de la posición de los nodos
ya ubicados en cada nueva iteración.
Hiperclusters
Un hipercluster es un cluster de clusters. Los hipercluster se han montado con el mismo
método de single-linkage, manteniendo las uniones entre los clusters siguiendo el mst.
Con la posición relativa de los nodos dentro de los clusters calculada, queda ubicar en el
plano los clusters dentro de cada hipercluster o cluster de clusters. Si hubiéramos
utilizado el average-linkage en lugar del single-linkage para posicionar los clusters se
calcularía la distancia media entre todos los elementos de un cluster y los del otro.
Posibilidad que en este caso se descartó, debido a que en algunos clusters hay genes que
excepto al nodo que se unen por single-linkage no están excesivamente próximos al
resto de nodos del cluster.
Utilizando single-linkage, los clusters se unen a aquellos que contienen el gen con el
que uno de sus propios genes mantiene la mejor de las relaciones con los genes externos
al cluster. La distancia entre clusters no será la distancia que realmente se mostrará en el
grafo. Ya que es demasiado corta y si se utilizara la mayoría de clusters se
superpondrían con los clusters contiguos. Para evitarlo, las distancias han sido escaladas
de tal forma que los clusters vecinos, en el mst que conforman dentro del hipercluster,
estén a la suficiente distancia como para no solaparse entre ellos.
Para calcular las distancias escaladas, las que realmente se verán en el grafo, se ha
buscado la circunferencia de radio menor que abarca cada cluster, centrada en el punto
medio entre las coordenadas de todos los nodos que lo forman. Las distancias entre los
clusters se escalan lo suficiente para que la longitud de la arista sea como mínimo la
suma de los radios de los clusters. Con las distancias ya calculadas, el algoritmo para
situar los clusters es muy parecido al utilizado para situar los nodos.
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Se va recorriendo en amplitud el mst que forman los clusters dentro del hipercluster . Y
cada vez que se sitúa un nuevo cluster, se busca su posición con la distancia del mst
respecto al último situado, se elige la ubicación en que la suma de errores con el resto
de clusters es mínima, aplicando la misma corrección que al situar los genes en su
cluster. Al igual que con los nodos, se utiliza el método de penalizar más que una
distancia sea menor que lo que debería dada la correlación que representa. Al escalar las
distancias del mst de clusters se consigue que no se superpongan los clusters vecinos.
Pero todavía podría ser que el nuevo cluster se superponga con alguno del resto de los
ya situados. Algo que no interesa ya que provocaría cruces entre aristas que dificultan la
interpretación del grafo.
Para evitar este problema se han probado dos soluciones. La primera es, al igual que
como en el dibujo del grafo en que se usa un gen como semilla, usar una envolvente de
la nube de puntos que forman los nodos pertenecientes a los clusters ya situados en el
hipercluster. Y la segunda, comparar con cada cluster ya ubicado y comprobar que no se
solapan. El problema de la primera solución es que a veces, al tener una envolvente
conjunta, hay espacio que no está ocupado pero que queda dentro del perímetro,
provocando que, en algunos casos, algunos clusters se separen demasiado de lo que
podría ser una mejor ubicación.
En cualquiera de los dos casos, si el nuevo cluster se superpone con alguna de las
envolventes, se va alejando en la dirección respecto a su predecesor en el mst donde
debía haber sido situado, con la posibilidad de ubicarlo en un ángulo de ciento veinte
grados, de la misma forma que con los nodos en el apartado 4.1.2. Tanto los dos tipos de
perímetro que se han utilizado, como la detección de puntos interiores y de
solapamiento entre polígonos es la misma que se ha utilizado en la representación vista
en el capítulo 4.
Finalmente se ha decidido utilizar la comparación con el perímetro de cada cluster de
forma independiente en la versión definitiva. A continuación se muestran los resultados
de los cuatro hiperclusters que forman el grafo con los genes de muestra utilizados.
2 – 7 Selección de genes que vinculan otros
genes[Revisar que la traducción no se Chévere]
2 – 7 – 1 Hierarchical Clustering
En el Hierarchical Clustering, los genes son agrupados por una función de similitud
aplicada a sus patrones de expresión. Para construir el Hierarchical Clustering, en cada
paso, un gen o un cluster de genes se añaden a un gen, o cluster de genes, previamente
añadido siguiendo la mejor correlación no añadida todavía. Como resultado, se obtiene
un dendograma. El Hierarchical Clustering construye con los genes de la Tabla I,(si
citas una tabla, has de poner esa tabla en el documento y correctamente numerar todas
las tablas y citarlas por su numeración) usando single linkage y el factor f como función
de similitud, el hierarchical clustering que se muestra en la siguiente figura.
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Obsérvese que de esta manera no se clasifican los genes por similitud en la expresión,
pero sí por su valor de f. Por lo tanto, los clusters contendrán los genes los cuales sus
relaciones demuestran un valor bajo de f, incluso si estas relaciones son de diversos
tipos. Usando single-linkage, podemos garantizar que los genes que pertenecen a
clusters diferentes son realmente independientes.
La equivalencia entre patrones de expresión implica la semejanza en las relaciones de
estos genes. La probabilidad de que dos patrones de expresión sean similares se
presenta cuando el número de muestras cae. El punto clave para discriminar entre pares
similares de nubes de muestras es la alta precisión del PCOP calculando el grado de
correlación (el factor f).
Como se demuestra en el Hierarchical Clustering representado en la figura, los genes
los cuáles aparecen en el fondo del árbol tienen las correlaciones más altas (por lo tanto,
es probable que tengan funcionalidades relacionadas).
En general está muy mal redactado, y muy mal traducido, corrige las anteriores
secciones que has redactado tu o traducido tu del inglés. Si haces referencias
bibliográficas acuerdate de añadir las referencias al final del documento. Si haces
referencias a factores f, o similares, tienes que asegurarte que se han explicado antes y
hacer referencia a donde se han explicado (la sección). Las figuras del documento han
de ir numeradas de la primera hasta la última, en orden creciente, y desde el texto hacer
referencia a estas por su numeración.
2 – 7 – 2 Algoritmo de Selección
Algoritmo de Selección
Usando sólo el grafo o red es imposible notar un comportamiento específico entre las
redes de genes. Para examinar este comportamiento en detalle, es necesaria la operación
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Zoom-in. En esta operación, los investigadores introducen los genes de interés.
Considerando cuales de las consultas de genes introducidas por el investigador tienen
un cierto nivel de correlación es el conjunto (nivel de correlación el cual el investigador
no desea perder), el primer paso de la operación Zoom-in es seleccionar el máximo
número de genes que conectan con el conjunto de consulta, pero que conservan el nivel
de correlación del conjunto de la consulta en el nuevo conjunto query-plus-selectedgenes. Recordar que cada gene es una variable en un espacio multidimensional cuando
se calcula la PCOP en un conjunto y su correspondiente valor f.
Algoritmo de Selección siguiendo el Minimum-spanning tree[revisar esta
traducción ya que no la veo muy correcta. No se si sería mejor hacer un
resumen más corto, creo haber entrado demasiado en detalle]
Hemos descrito las propiedades del Hierarchical Clustering, pero para seleccionar
genes sólo necesitamos el Minimum-spanning tree implícito en él.
Para el Algoritmo de Selección, seleccionamos los genes (nodos) del Minimumspanning tree, los cuales conectan los genes consultados siguiendo el Minimumspanning tree entre ellos. Esta selección cumple los objetivos de selección inicialmente
descrita, y un algoritmo eficiente para llevar a cabo esta tarea, son descritos. Borrar
texto coloreado
Cuando construimos un Hierarchical Clustering usando single linkage, obtenemos un
Minimum-spanning tree donde cada arista del árbol representa la relación usada para
añadir cada nuevo gen o cluster de genes al hyerarchical clustering (Gower y Ross
1969), En este sentido, podemos aplicar sus clusters, su jerarquía y demás propiedades
del Hierarchical Clustering a su correspondiente Minimum-spanning tree. La figura (B)
de la sección Minimum-spanning tree muestra ésta correspondencia. Las figuras las has
de numerar para todo el documento, no por secciones,
Todo el texto pintado de marrón ha de borrarse:
De esta manera podemos formular las siguientes definiciones: Un conjunto de genes
enlazado por sus mejores correlaciones podría ser considerado como un cluster. Estos
enlaces pueden llamarse relaciones intra-cluster. Un par de genes cuya relación intracluster de cada uno con el otro miembro del par pueden ser llamados par mínimo intracluster. Cada cluster puede estar presente en uno y sólo un par mínimo intra-cluster.
Siguiendo las relaciones intra-cluster que enlazan a miembros del cluster, hay un
camino entre cada gen del cluster y el par mínimo intra-cluster. Eso implica que el par
mínimo intra-cluster será accesible desde cada gen del cluster siguiendo la mejor
correlación de cada gen a través del camino.
Observar que desde cada gen, una y sólo una relación intra-cluster lo deja, pero
cualquier relación intra-cluster pueden alcanzarla. En la figura comentada antes puede
verse dos clusters y sus respectivos pares mínimos intra-cluster puede ser observado
(representados en el grafo b por la relación con los rangos 0 y 3).
En Hierarchical Clustering, los clusters están enlazados a la jerarquía cluster-tree
usando la mejor relación entre uno de estos genes con el resto de genes externos al
cluster. Esta mejor relación del cluster puede ser nombrada relación Inte.-cluster. Para
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cada cluster una sólo una relación intra-cluster puede dejarla, pero cualquier relación
Inter-cluster puede alcanzarla.
Ahora, para seleccionar los genes, sólo se necesita cargar las mejores correlaciones
entre los genes y los cluster (relaciones intra-cluster y inter-cluster) y seguir hacia las
parejas minimum inter-cluster y intra-cluster desde la consulta de genes buscada para el
punto de partida. En este sentido, seguimos la trayectoria de los genes (nodos) del
minimum-spanning path seleccionados con la consulta de genes.
Centrándose en la descripción del algoritmo, este comienza desde la consulta de genes,
que cogerá la peor relación intra.-cluster en cada paso. Si los diferentes caminos no se
cruzan, porque las consultas de genes no pertenecen al mismo cluster, el algoritmo
buscará el cluster de encuentro siguiendo la relación inter-cluster, cogiendo la peor
relación inter-cluster en cada paso también. Para cada cluster visitado, el algoritmo
repetirá el proceso para seleccionar los genes visitados que cruzan el cluster. El
algoritmo efectuará de la misma manera para tratar los clusters de clusters. De esta
manera, el algoritmo solo necesitará la mejor correlación de cada gen y de cada cluster
(relaciones intrac-cluster y inter-cluster) para establecer la selección de gen para todo el
conjunto posible de consultas de genes.
Ahora, hay dos puntos calientes que mencionar sobre las propiedades del minimumspanning tree:
1. La relación inter-cluster siempre representa la peor correlación de las relaciones
intra-cluster del gen del cual primero la deja. La relación inter-cluster que deja
el cluster siempre representa la mejor correlación inter-cluster que alcanza el
cluster. Por eso, en el camino que cruza el cluster (el cual siempre cruza el par
minimum intra-cluster), el camino entre el par minimum intra-cluster y el gene
desde el cual deja la relación inter-cluster usualmente representa la mejor
correlación entre los camino entre los genes que alcanza la relación inter-cluster
y el par minimum intra-cluster.
2. En el camino desde el cluster hasta el par minimum inter-cluster, cada relación
inter-cluster cruzada representa una mejor correlación más cercano al par
mínimo que es. Por tanto, el camino que cruza el cluster desde el gene el cual
recibe la relación inter-cluster hacia el gene desde el cual la relación intercluster del cluster lo deja) usualmente representa una mejor correlación el más
cercano al par mínimo que es el cluster.
Estas dos propiedades permiten a los científicos investigar los objetivos seleccionados
inicialmente esperados. Primero, el conjunto de los genes seleccionados tenderá a
maximizar la correlación entre ellos mismos y el conjunto de genes seleccionados
respecto a cualquier otro conjunto de genes con el mismo número de genes. Segundo, el
sistema tenderá a seleccionar el máximo número de genes para conectar los diferentes
genes consultados sin perder el grado de correlación que estos mantienen. En este caso
la correlación a través de los genes seleccionados siempre estará sujeta a la microarray
de genes y las sample conditions para construir el árbol de partida (un pobre rango de
samples conditions o una carencia de genes relevantes podría significar que los
resultados serán poco precisos).
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El texto de esta sección ha estado corregido, pues la traducción del inglés era pésima,
teniendo en cuenta a que trabajando en el tema deberías entender de que se habla.
Bueno, corrige la traducción de las anteriores secciones basándote en esto.
2 – 8 Definir clases de muestra y estudiar su efecto sobre
las relaciones
2 – 8 – 1 Clustering
La PCOP se define mediante la generalización, a nivel local, de las propiedades de la
varianza de los componentes principales para un espacio multidimensional. Del espacio
muestral proporcionado, el cálculo de las PCOP obtiene una serie de estados
discretizados calculados a nivel local.. Estos estados representan los POPs (Principal
Oriented Points), y conforman la PCOP (Principal Curve of Oriented Points) o patrón
subyacente.
El usuario puede desear conocer que muestras han contribuido a generar cada uno de
estos POPs para entender como han afectado estas al patrón subyacente. De esta forma,
el investigador puede examinar con detalle los diferentes comportamientos locales de la
PCOP. La aplicación de Clustering (Agrupación) proporciona esta y otras interesantes
posibilidades.
La Graphical Interface genera los POPs de forma interactiva, permitiendo al usuario
seleccionarlos y manipularlos de diversas maneras:

Usando la herramienta de Selección para señalar uno o varios POPs ,
diferenciando los POPs actualmente seleccionados del resto. Los POPs pueden
seleccionarse en cualquiera de las gráficas (tanto geométricas como
paramétricas); la selección del usuario se mantendrá para todas ellas.

Se pueden agrupar las muestras que abarca la selección actual de POPs en varios
grupos o clusters (actualmente 8) facilitados por la aplicación que se mostrarán
de distinto color en las gráficas geométricas, para poder analizar grupos de
muestras de diferentes selecciones de POPs y hacer un análisis simultáneo de
varias de ellas.
Si el usuario lo desea puede descargar tres ficheros con las muestras pertenecientes a los
grupos seleccionados para su examen posterior, o como plantilla para la herramienta
Colouring (que se explica a continuación), o como nuevos datos de entrada para la
herramienta Pattern Analysis.
2 – 8 – 2 Colouring
Las muestras que conforman la nube de puntos discretos a analizar representan, en el
caso de análisis de microarrays, las expresiones de los genes respecto a múltiples
experimentos. Mediante la representación geométrica, el usuario obtiene una
representación visual de los valores de la muestras de entrada para cada combinación de
pares de variables de las muestras introducidas.
El investigador puede desear colorear entonces, varias de estas muestras para facilitar su
seguimiento en las diferentes vistas, correspondientes a cada combinación de pares de
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variables, o bien entre diferentes Interfaces si las diferentes combinaciones de variables
se han estudiado como diferentes experimentos mediante la herramienta de Pattern
Analysis.
Para ello, la Graphical Interface proporciona la aplicación de Colouring (Coloración),
que permite manipular de múltiples formas grupos de muestras y colorearlos::
El usuario puede formar varios grupos de muestras (actualmente 8); esas muestras se
colorarán de distinto color que las muestras no seleccionadas o las muestras de otros
grupos (el color de los distintos grupos puede cambiarse según las preferencias del
investigador). Se pueden modificar los grupos tantas veces como desee o eliminar las
selecciones realizadas.
Los diferentes grupos seleccionados pueden activarse o desactivarse, permitiendo o
impidiendo su coloración sobre las diferentes vistas de la representación geométrica.
Así, podemos seleccionar varios grupos de muestras y estudiarlos de forma
independiente o bien conjuntamente con los grupos que deseemos.
Las muestras pueden o bien seleccionarse mediante la aplicación Clustering explicada
en el apartado anterior, o bien manualmente por rango de valores.
Si el usuario lo desea puede descargar tres ficheros con las muestras pertenecientes a los
grupos seleccionados para su examen posterior, o como plantilla para esta misma
herramienta, o como nuevos datos de entrada para la herramienta Pattern Analysis.
[La sección siguiente es la traducción más o menos de la documentación de JUNG
intentando dar una vista general de las posibilidades. Dime si es extensa, si no, si es
demasiado teórica, es explicar como generar un grafo, etc etc….]
Entras mucho en detalle, pero eso no tendría que ser más problema que confundir al
jurado en que has hecho tu y que no. Lo problemático es que metes mucha info de
clases y propiedades que tu no usas. Y esas sobran. Solo has de citarlas en tu discusión
de porque has implementado las cosas de cierta manera, pero solo citandolas y
explicando el porque de tu decisión, y no en esta sección. En resumen, que borres del
apartado 3, todo lo que tu no uses a partir de la sección “grafos vértices y aristas”.
3 – Librerías JUNG
3 – 1 Introducción
3 - 1 - 1 Descripción
JUNG(Java Universal Network/Graph Framework) es una biblioteca de software que
proporciona un lenguaje común y extensible para modelar, analizar y visualización de
los datos que se pueden representar como un grafo o red. Se escribe en Java, que
permite que las JUNG-based applications hagan uso de las extensas capacidades
incorporadas en la API de Java, así como los de otras bibliotecas de terceras personas
existentes de Java.
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La arquitectura de JUNG se diseña como ayuda para el desarrollo de una gran variedad
de representaciones de entidades y sus relaciones, tales como grafos dirigidos y no
dirigidos, grafos multimodales, grafos con aristas paralelas e hipergrafos. Proporciona
un mecanismo para describir grafos, entidades, y relaciones basados en metadata. Esto
facilita la creación de herramientas analíticas para conjunto de datos complejos que
pueden examinar las relaciones entre estas entidades así como las metadatas unidas a
cada entidad y relación.
La distribución actual de JUNG incluye la implementación de un gran número de
algoritmos de teoría de grafos, minería de datos, y análisis de redes sociales, tal como
rutinas de clustering, de descomposición, de optimización, generación aleatoria de
grafos, análisis estadístico, y el cálculo de distancias en grafos, de flujos, y de otras
medidas de importancia (centrality, PageRank, HITS, etc.).
JUNG también proporciona un framework de visualización que hace más fácil construir
herramientas para la exploración interactiva de los datos de la red. Los usuarios pueden
utilizar uno de los algoritmos de layout proporcionados, o utilizar el propio framework
para crear sus propios layouts personalizados. Además, los mecanismos de filtro que se
proporcionan permiten que los usuarios enfoquen su atención, o sus algoritmos, en
partes específicas del grafo.
Como biblioteca open-source, JUNG proporciona un framework común para el análisis
y la visualización de grafos y redes.
3 - 1 - 2 ¿Por qué existe JUNG?
Según la documentación oficial del proyecto JUNG, la creación del framework fue una
percepción de la necesidad de crear una herramienta genérica, flexible y potente para la
creación, manipulación, análisis y visualización de Grafos y Redes en Java. El hecho de
que no existieran otras herramientas o APIS para este objetivo, hizo que se trabajara en
el desarrollo de una nueva ya que ninguna de las anteriores satisfacía las necesidades y
requerimientos en el marco de los proyectos que desarrollaban los autores en sus
respectivos departamentos.
Aún así, existen otras herramientas que se pueden adecuar más a las necesidades y
capacidades específicas de otros proyectos de menor envergadura.
3 - 1 - 3 ¿Qué es y qué no es JUNG?
JUNG es un framework que permite la creación de herramientas de diseño y
visualización de grafos y redes. Puede ser utilizado en el marco de creación de pequeñas
porciones de código para probar ideas o en la creación de herramientas con una interfaz
gráfica de usuario sofisticada.
JUNG no es en si misma una herramienta final (ni lo intenta ser). Es posible construir
una herramienta basada en JUNG, pero para ello es necesario conocer el lenguaje de
programación Java. JUNG proporciona pequeños ejemplos para poder desarrollar
pequeñas tareas, pero son ejemplos de cómo utilizar JUNG, no son ejemplos de
herramientas en el sentido del propio significado de la palabra.
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Pasamos a hacer un pequeño resumen de las posibilidades del framework donde
podremos ver algunas de los objetos usados en este proyecto, no todos, pero si las clases
y objetos básicos de los cuales se han derivado los objetos creados para satisfacer los
objetivos de éste. La intención de los siguientes apartados es explicar a grandes rasgos
las operaciones y las funcionalidades básicas que componen este framework para que
una persona con unos mínimos conocimientos de Java pueda usarlo.
3 – 2 Grafos, Vértices y Aristas
3 – 2 – 1 Propiedades y Operaciones básicas
Grafos, Vértices y Aristas tienen, cada uno, propiedades que se pueden extraer de ellos,
y operaciones que pueden realizar ellos (o que se pueden realizar sobre ellos). Las
operaciones enumeradas en la parte inferior tienen el comportamiento garantizado para
cualquier Grafo, Vértice o Arista que se hayan definido en JUNG. Dependiendo del tipo
específico de Grafo, Vértice o Arista, y de la implementación realizada, un objeto como
estos, puede tener otras operaciones y características disponibles.
Grafos:
 newInstance(): Retorna un grafo del mismo tipo del grafo que invoca éste
método.
 addVertex(v): Añade un nuevo Vértice a este Grafo y devuelve una instancia
del mismo.
 addEdge(e): Añade una nueva arista a este Grafo y devuelve una instancia de la
misma.
 getVertices(): Devuelve el conjunto de Vértices que tiene el Grafo.
 getEdges(): Devuelve el conjunto de Aristas que tiene el Grafo.
 numVertices(): Retorna el número de Vértices que tiene el Grafo.
 numEdges(): Retorna el número de Aristas que tiene el Grafo.
 removeVertex(v): Elimina el Vértice v del Grafo.
 removeEdge(e): Elimina la Arista e del Grafo.
 removeVertices(s): Elimina todos los Vértices del conjunto s en el Grafo.
 removeEdges(s): Elimina todas las Aristas del conjunto s en el Grafo.
 removeAllVertices(): Elimina todos los Vértices del Grafo.
 removeAllEdges(): Elimina todas las Aristas del Grafo.
 copy(): Realiza una copia del Grafo y de todo su contenido.
Vértices:
 getGraph(): Retorna una referencia del Grafo que contiene este Vértice.
 getNeighbours(): Retorna un conjunto con todos los Vértices conectados por
aristas a éste mismo.
 getIncidentEdges(): Retorna un conjunto con todas las Arista incidentes a éste
Vértice.
 degree(): Retorna el número de Aristas incidentes a éste Vértice.
 getEquivalentVertex(g): Retorna el Vértice en el Grafo g especificado, si éste,
es equivalente al Vértice dado.
 isNeighbor(v): Retorna true si el Vértice especificado v y el Vértice dado,
están conectados por, al menos, una Arista, false sino.
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
isIncident(e):
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Retorna
true
si la Arista e es incidente en el Vértice dado,
false sino.


Elimina todas las Aristas del Grafo que son
incidentes en este Vértice.
copy(g): Crea una copia de este Vértice en el Grafo g especificado.
removeAllIncidentsEdges():
Aristas:
 getGraph(): Retorna una referencia del Grafo que contiene esta Arista.
 getIncidentVertices(): Retorna el conjunto de Vértices que son incidentes a
esta Arista.
 getEquivalentEdge(g): Retorna la Arista en el Grafo g especificado, si ésta, es
equivalente a la Arista dada.
 numVertices(): Retorna el número de Vértices incidentes en esta Arista.
 isIncident(v): Retorna true si el Vértice v especificado es incidente en esta
Arista, false sino.
 copy(): Crea una copia de esta Arista en el Grafo g especificado.
3 – 2 – 2 Tipos
El package Graph contiene especificaciones (mediante Java interfaces), con varios
niveles de abstracción, para grafos, vértices y aristas.
ArchetypeGraph, ArchetypeVertex, y ArchetypeEdge
La interfaz Archetype especifica el comportamiento de grafos generalizados,
vértices y aristas; estos se diseñaron para abarcar todo tipo de grafos, incluyendo
grafos dirigidos y grafos no dirigidos, grafos con datos incluidos (Ej. aristas con
peso), hipergrafos, y grafos con aristas paralelas. Todas las implementaciones de
los grafos, vértices y aristas deben implementan una de estas interfaces (o una
interfaz que herede de estas interfaces). Los métodos enumerados anteriormente
están disponibles para los objetos que implementan dichas interfaces.
Graph, Vertex y Edge
Estas interfaces heredan de las interfaces Archetype y especifican el
comportamiento para los Grafos (binarios) en los que cada arista conecta
exactamente dos vértices; esta limitación permite la definición de un gran
número de nuevos métodos.
DirectedGraph y DirectedEdge
es un tipo de arista que impone un orden en los vértices incidentes.
DirectedGraph es una interfaz etiquetada para implementaciones de Graph en los
cuales su conjunto de aristas son implementaciones de DirectedEdge. Así, por
ejemplo, el autor de un método que se crea para operar sólo con grafos dirigidos
debe asegurar que el argumento del grafo pasado al método debe ser un
DirectedEdge
DirectedGraph.
UndirectedGraph y UndirectedEdge
Estas interfaces son análogas a las correspondientes DirectedGraph y
DirectedEdge mencionadas anteriormente, pero para grafos no dirigidos y aristas
no dirigidas (donde no se impone un orden en los vértices incidentes).
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El package graph.impl contiene varias implementaciones de estas especificaciones del
package Graph. Actualmente, todo el código de este package está diseñado para soportar
grafos binarios.
AbstractSparseGraph, AbstractSparseVertex y AbstractSparseEdge
Estas clases son el esqueleto de las implementaciones de las interfaces Graph,
Vertex y Edge. Este intento es para minimizar el esfuerzo requerido para
implementar dichas interfaces, mientras no sea necesario saber si el grafo es o no
dirigido.
Estas clases, y todas las heredadas a partir de ella, están diseñadas para grafos
donde, sólo en algunas ocasiones, el número de aristas es superior al de vértices.
Esta no es la mejor implementación para manipular grafos densos, donde cada
vértice está conectado a varios vértices.
Al ser clases abstractas, el usuario no puede crear instancias de ellas.
DirectedSparseGraph, DirectedSparseVertex y DirectedSparseEdge
Estas clases extienden las clases abstractas de Graph, Vertex y Edge para grafos
dirigidos; las clases Graph y Edge implementan DirectedGraph y DirectedEdge
interfaces, respectivamente.
UndirectedSparseGraph, UndirectedSparseVertex y UndirectedSparseEdge
Estas clases extienden las clases abstractas de Graph, Vertex y Edge para grafos
no dirigidos; las clases Graph y Edge implementan UndirectedGraph y
UndirectedEdge interfaces, respectivamente.
3 – 2 - 3 Creando y Añadiendo Elementos
Crear un grafo es directo: llamar al constructor del tipo de grafo deseado.
Graph g = new DirectedSparseGraph();
Crea un nuevo grafo dirigido y lo asigna a la variable del tipo Graph. (Mirar la Javadoc
para los detalles del tipo Graph y de la implmentación DirectedSparseGraph)
También puede crear un grafo leyendo éste desde un fichero (comentado posteriormente
en la sección Entrada y Salida) o generándo un random graph (comentado
posteriormente en la sección Algoritmos).
Una vez haya creado el grafo, puede crear vértices y añadirlos al grafo:
Vertex v1 = (Vertex) g.addVertex(newDirectedSparseVertex());
Vertex v2 = (Vertex) g.addVertex(newDirectedSparseVertex());
y una vez tiene vértices, puede conectarlos con aristas:
DirectedEdge e = (DirectedEdge) g.addEdge(new
DirectedSparseEdge(v1,v2));
Se puede observar que se crean vértices y aristas y se agregan al grafo combinando dos
operaciones en sólo una línea de código. La naturaleza de estas dos etapas del proceso
permiten crear vértices o aristas “huérfanos” y que no formen parte de ningún grafo.
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Esto se da como compromiso entre las common practices en las APIs de Java y los
efectos secundarios de constructores y la semántica de grafos. Sin embargo, el
comportamiento de un método JUNG para aristas o vértices, con la excepción del
método getGraph(), no está especificad para vértices/aristas huérfanos. Las
implementaciones de JUNG nunca crearán este tipo de elementos, y se recomienda que
los usuarios sigan está práctica jerarquizando la llamada al constructor dentro del
método que agrega ese elemento al grafo (como en los ejemplos mostrados).
Algunas restricciones a tener en cuenta:
 Un vértice/arista sólo puede formar parte de un grafo al mismo tiempo.
 Un vértice/arista sólo puede ser añadido a un grafo al mismo tiempo.
 Una arista no puede ser creada y ser incidente en un vértice huérfano.
 Una arista no puede ser creada uniendo vértices incidentes en diferentes grafos.
 El vértice creado debe de coincidir con el tipo de grafo donde se añade. (Así, por
ejemplo, no se puede añadir un DirectedSparseVertex en una implementación
UndirectedGraph).
 La arista creada debe coincidir con el tipo de vértice que conecta, y con el tipo
de grafo en el cual es añadida.
Si algunas de estas restricciones no se cumple, se genera un error en tiempo de
ejecución, y se genera una excepción del tipo FatalException . Todas estas restricciones
son detectadas en cuanto ocurren, pero puede ocurrir que algunas de estas no sean tan
evidentes y el error que se genere sea más sutil y por tanto más difícil de detectar.
3 – 2 – 4 Equivalencia y Copia de Objetos
Puede realizar la copia de un grafo, de un vértice o de una arista desde un grafo (el
original) a otro (nuevo grafo).
La copia de un vértice o de una arista realiza tres acciones:
 El nuevo vértice o la nueva arista es creada en el nuevo grafo, y del mismo tipo
que los originales.
 Todos los datos de usuario son respetados en la copia y son copiados desde el
elemento original al copiado. (El comportamiento de cómo se copian los datos
de usuario cuando el original se copia es discutida en la sección User Data)
 Una relación de equivalencia es creada entre el vértice/arista original ( y los
vértices/aristas con los que es equivalente el vértice original) y la copia.
La copia de un grafo realiza tres acciones:
 Se crea un nuevo grafo del mismo tipo que el original.
 Todos los datos de usuario son respetados en la copia y son copiados desde el
elemento original al copiado. (El comportamiento de cómo se copian los datos
de usuario cuando el original se copia es discutida en la sección User Data)
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
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Cada vértice y arista del grafo original se copian (como se comentó
anteriormente) al nuevo grafo.
El siguiente código crea un grafo, crea dos vértices y una arista y los añade a éste,
entonces, copia cada vértice y la arista desde el grafo original a un nuevo grafo destino.
Graph original = new DirectedSparseGraph();
Vertex v1_orig = original.addVertex(new DirectedSparseVertex());
Vertex v2_orig = original.addVertex(new DirectedSparseVertex());
DirectedEdge e_orig = original.addEdge(newDirectedSparseEdge());
Graph target = new DirectedSparseGraph();
Vertex v1_copy = v1_orig.copy(target);
Vertex v2_copy = v2_orig.copy(target);
DirectedEdge e_copy = e_orig.copy(target);
Los vértices v1_copy and v2_copy son equivalentes a los vértices v1_orig y v2_orig,
respectivamente, y la arista e_copy es equivalente a la arista e_orig. Esto implica, que
cada uno de las siguientes declaraciones sean evaluadas a true:
v1_orig == v1_copy.getEquivalentVertex(original);
v2_orig == v2_copy.getEquivalentVertex(original);
v1_copy == v1_orig.getEquivalentVertex(target);
v2_copy == v2_copy.getEquivalentVertex(target);
e_orig == e_copy.getEquivalentEdge(original);
e_copy == e_orig.getEquivalentEdge(target);
Como conveniencia, los métodos Java equal están implementados para respetar esta
relación de equivalencia, así, las declaraciones siguientes serán evaluadas a true:
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v1_orig.equals(v1_copy);
v1_copy.equlas(v1_orig);
v2_orig.equals(v2_copy);
v2_copy.equals(v2_orig);
e_orig.equals(e_copy);
e_copy.equals(e_orig);
Hay algunas restricciones que gobiernan la manera de cómo un vértice o una arista
pueden ser copiadas:
 El grafo original y el destino pueden no ser iguales.
 Los vértices incidentes de una arista deben tener equivalencia en el grafo destino
para poder copiar ésta en éste (así, en el ejemplo anterior, no podríamos haber
copiado la arista e_orig hasta no haber copiado sus vértices incidentes v1_orig y
v2_orig)
 Dos vértices equivalentes, o dos aristas, no pueden existir en el mismo grafo.
Así un vértice o una arista no pueden ser copiados en un grafo si en éste existe
un elemento equivalente.
3 – 2 – 5 Eliminando Vértices y Aristas
Para eliminar un vértice o una arista de un grafo, se debe invocar al método apropiad de
eliminación:
g.removeEdge(e);
g.removeVertex(v);
Eliminar una arista del grafo no afectará cualquier otra pare del grafo. Eliminando un
vértice del grafo podría provocar que las aristas incidentes con este vértice sean
eliminadas si estas se convierten en aristas ill-formed (Una arista ill-formed es aquella
arista que es incidente a un número erróneo de vértices. In grafos donde las aristas están
definidas para conectar exactamente dos vértices, eliminar una vértice provocará el
borrado de todas sus aristas incidentes).
Eliminar un elemento de un grafo no libera la memoria usada para almacenar este
objeto. (De hecho, se puede eliminar un elemento del grafo y re-insertarlo en este u otro
grafo diferente). Como en todos los programa Java, the Java garbage collector es el
responsable de liberar memoria de un objeto si éste lleva un tiempo sin usarse. Eliminar
un elemento de un grafo no siempre elimina ninguna estructura de datos de usuario
(discutido en la sección User Data); los usuarios son responsables de actualizar esas
estructuras si es necesario.
3 – 3 User Data
Los usuarios pueden asociar datos a los grafos, a las aristas y a los vértices de dos
maneras: extensión de clases y el mecanismo de anotación de JUNG built – in.
3 – 3 – 1 Extensión de Clases
El usuario puede extender las clases proporcionadas de manera que incluyan
variables/propiedades (y métodos para manipular estos campos) que el usuario desee.
Este mecanismo es muy apropiado para aplicaciones que se diseñan para operar con
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conjuntos específicos de datos, donde cada uno de estos elementos tiene propiedades
conocidas. Por ejemplo, una red que representa una autopista puede almacenar, para
cada tramo de la autopista entre sus salidas (Ej., una arista) la longitud de ese tramo.
La posibilidad para extender las clases de JUNG es una característica del lenguaje Java,
y no es sólo específico de JUNG. Sin embargo, éstas clases deben asegurarse de que las
clases AbstractSparse usen el método Object.clone() para copiar vértices, aristas y
grafos; por lo tanto, las copias de estos objetos serán del tipo “shallow copies”. (Para
más información de la clonación de objetos, y los tipos de copia deep y shallow,
consulte el Java Tutorial).
El siguiente ejemplo crea una clase haciendo un extends de la clase
DirectedSparseVertex y lleva con él algunos de sus propios datos de ejemplo. Se puede
observar que la rutina parece exactamente una extensión de la clase estándar de Java.
PersonVertex extends DirectedSparseVertex {
private String name;
private List publications;
public PersonVertex( String name, List publications ) {
this.name = name;
this.publications = publications;
}
public List getPublications() { return publications; }
}
Pueden existir circunstancias bajo las cuales es mejor almacenar la información a través
del mecanismo de anotación discutido más adelante, o el sistema de extends de la clase.
En particular, el mecanismo de anotación es sustancialmente más flexible que la
extensión de clases. Y es por ello que muchos de los objetos del proyecto son
mecanismos de anotación para poder acceder flexible y rápidamente a la información,
proporcionada por el preproceso, del grafo.
3 – 3 – 2 Anotación JUNG
El package JUNG utils provee un mecanismo built-in, la clase UserData, para almacenar
elementos con datos incorporados. Este mecanismo es muy apropiado para manejar
datos que puedan ser de tipo temporal o específicos (Ej., datos que no todos los
elementos del mismo tipo de un grafo tenga o necesiten).
Cada implementación de un grafo JUNG, vértice o arista extiende la clase
provee las siguiente operaciones:




UserData
y
addUserDatum(key, datum, copyaction):
Añade el objeto específico datum con
su key específica, para poder recuperarlo posteriormente del repositorio de datos
de usuario de dicho objeto, y con su específica copyaction.
getUserDatum(key): Recupera el objeto asociado a su key específica de
recuperación desde el repositorio de datos de usuario de dicho objeto.
removeUserDatum(key): Elimina el objeto asociado a su key específica de
recuperación desde el repositorio de datos de usuario de dicho objeto.
setUserDatum(key, datum, copyaction): Reemplaza el objeto con su key
específica, para poder recuperarlo posteriormente del repositorio de datos de
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


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usuario de dicho objeto, y con su específica copyaction. Si el objeto no existe,
este método es equivalente a AddUserDatum(key, datum, copyaction).
importUserDatum(udc): Recupera los datos de usuario almacendos en udc (el
repositorio de datos de usuario de otro elemento del grafo) y copia éste a este
objeto del repositorio de datos de usuario, acorde con las restricciones de cada
copyaction.
getUserDatumKeyIterator(): Retorna un iterator del objeto que almacena el
conjunto de key del repositorio de datos de usuario; esto permite al usuario
examinar el contenido del repositorio de datos de este objeto.
getUserDatumCopyAction(key): Recupera la copyaction del datum con la key
específica de recuperación para este objeto del repositorio de datos del usuario.
(El proposito y la semántica de las copyactions se discute en la sección posterior
titulada Copiando User Data)
Aquí tenemos un ejemplo de cómo estos datos de usuario son almacenados, como
podemos acceder a ellos, modificarlos y eliminarlos:
Vertex v = (Vertex) g.addVertex(new DirectedSparseVertex());
Vertex w = (Vertex) g.addVertex(new DirectedSparseVertex());
String name_key = "name";
String current_address_key = "address";
String current_student_key = "student";
v.addUserDatum(name_key, "Carl Jung", UserData.SHARED);
w.addUserDatum(name_key, "Sigmund Freud", UserData.SHARED);
v.addUserDatum(current_address_key, "Vienna, AU", UserData.SHARED);
v.addUserDatum(current_student_key, w, UserData.REMOVE
...
String v_name = v.getUserDatum(namekey);
v.setUserDatum(current_address_key, "Basel, SW",UserData.SHARED);
v.removeUserDatum(current_student_key);
Este ejemplo muestra como los userdata pueden contener cualquier objeto de Java,
incluyendo otros vértices.
3 – 3 – 3 Copiando User Data
Cuando un elemento del grafo es copiado (con el método copy), este nuevo elemento
creado b invoca importUserData(a), el cual procura copiar cada uno de los objetos del
repositorio de datos del usuario de a al repositorio de datos de usuario del b. El
comportamiento de cada intento de copia, dependerá de la copy action especificada
cuando el correspondiente objeto fue creado.
La interfaz UserDataContainer contiene una interfaz llamada CopyAction, la cual
consiste en un método simple de firma, onCopy(value, source, target).
importUserData(a) recupera la copy action de cada elemento del repositorio de datos de
usuario. Esta copy action llama al método onCopy(datum, a, b), y basándose en su
resultado, decide que hacer con la específica datum.
JUNG provee tres implementaciones diferentes de
UserData.REMOVE y UserData.SHARED.
CopyAction:
UserData.CLONE,
UserData.CLONE’s,
versión del método onCopy(), devuelve una copia del datum del
usuario, definido éste por el método de Java clone(); importUserData, entonces, coloca
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esta copia en el repositorio de datos del usuario del grafo destino. Esta clonación es
completamente independiente de la original. (Si el datum del usuario no soporta el
método clone(), onCopy generará una excepción Java, CloneNotSupportedException).
UserData.SHARED’s,
versión del método onCopy(), devuelve una referencia del datum
original del usuario; importUserData, entonces, coloca esta referencia en el repositorio
de datos del usuario del grafo destino. Así, cualquier cambio en el datum del usuario que
sea hecho por uno de sus elementos del grafo, se verá reflejado en todos los elementos
que compartan dicho datum del usuario.
UserData.REMOVE’s,
versión del método onCopy(), devuelve null; esto es, los datos de
usuario que se creen con esta copy action no serán copiados con el método copy().
3 – 4 Decorators, Indexers y Labellers
JUNG incluye unas clases que convenientemente proveen de ejemplos estructurados de
uso de repositorios de datos de usuario; estas pueden ser encontradas en el package
graph.decorators. Comentaremos brevemente dos de estas clases aquí; para más
detalles y ver otros ejemplos disponibles, ver la Javadoc documentation
3 – 4 – 1 Indexer
contiene métodos para crear un mapping entre los vértices de un grafo y los
enteros {0, 1, …, n-1} (donde n es el número de vértices del grafo). Provee mecanismos
para recuperar el índice de un vértice dado (getIndex(v)) o el vértice de un índice
específico (getVertex(i)). Entre otras cosas, Indexer también mapea, si lo ve
conveniente, un conjunto de vértices en un array, usando el índice de cada vértice como
índice dentro del array.
Indexer
Nota: Si el grafo que está indexado es modificado, el usuario puede llamar el método
updateIndex para cerciorarse de que todos los vértices están indexados correctamente.
3 – 4 – 2 StringLabeller
es similar a Indexer; proporciona facilidades para encontrar vértices
proporcionando un string (etiqueta) o viceversa. Así mismo, las etiquetas son userdefined y estas no necesitan seguir ningún patrón en particular. Vértices no han sido
etiquetados simplemente porque no serían accesibles desde el indexer.
StringLabeller
3 – 5 Input y Output
Actualmente JUNG provee soporte parcial para dos tipos de formato diferentes: el
formato Pajek (para lectura y escritura) y el formato de fichero GraphML (lectura sólo).
Las clases y métodos relevantes pueden encontrarse dentro del package io.
Nota: Consultar la Javadoc documentation para ver la lista de comandos y etiquetas que
actualmente soporta los readers y writers de JUNG.
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El proyecto JUNG no posee un formato de archivo nativo para la representación de
Grafos.
3 – 6 Algoritmos
JUNG provee un gran número de diferentes algoritmos para grafos y redes.
Generalmente hablando, cada tipo de algoritmo tiene su propio package.
Este es uno de los aspectos más complejo y de más rápido desarrollo en JUNG;
asegurarse de chequear la Javadoc documentation and release notes para asegurarse de
tener toda la información sobre las últimas operaciones disponibles, y cómo usar estas.
3 – 6 – 1 Operaciones en Grafos y Matrices
Estos algoritmos están incluidos en el package principal algortihms (en la clase
GraphMatrixOperations y la interfaz MatrixElementOperations).
Matrices es una de las representaciones más comunes de datos de red.
GraphMatrixOperations
abarca dos clases de operaciones: estas son, tipicamente,
operaciones de cast de matrices, pero que pueden ser eficientemente implementadas
aprovenchándose de la extructura de los grafo; y operaciones que usan el package
CERN Colt package para la manipulación numérica de matrices.
Algunas de estas operaciones en la clase GraphMatrixOperations requiere la
implementación de MatrixElementOperations, para especificar el comportamiento de
una operación sobre un elemento en particular. Esencialmente, los métodos de
MatrixElementOperations especifican como se comporta el vector interno equivalente
del producto. Por ejemplo, implementaciones de esta interficie especificarán como los
elementos del grafo tratan los valores como numéricos o Booleanos.
Actualmente, GraphMatrixOperations contiene las siguientes operaciones:
 square(g, meo): retorna el grafo correspondiente a el cuadrado de la matriz de
adyacencia (matriz de pesos) que especifica la codificación del grafo
especificado, donde el elemento de manipulación está definido por el parámetro
meo, una implementación de MattrixElementOperations.
 computeMeanFirstPassageMatrix(g, edgeWeightKey, dist): calcula el all-pairs
mean-first passage time (donde los pesos tienen un user data key edgeWeightKey)
para el grafo especificado.
 graphhToSparseMatrix(g,
edgeWeightKey):
retorna el objeto Colt
SparseDoubleMatrix2D que representa los pesos de las aristas (donde los pesos
tienen un user data key edgeWeightKey) para el grafo especificado.
 mapTo1DMatrix(m): retorna el objeto Colt DoubleMatrix1D que corresponde al
mapa de vértices especificado m al tipo Double de Java.
Los tipos matrix retornados por graphToSparseMatrix y mapTo1DMatrix se pueden pasar
a las bibliotecas Colt CERN, que permiten que los usuarios hagan uso de las
herramientas proporcionadas por éstas en sus grafos de JUNG.
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3 – 6 – 2 Clustering
Estos algoritmos están incluidos en el package algorithms.cluster.
Un cluster es una colección de objetos donde todos son similares a cada uno en algún
aspecto. En una red, la similitud es a menudo basada en propiedades de topología como
la conectividad, pero en ocasiones puede estar basada también en propiedades de
vértices y aristas de una red.
Actualmente, el package contiene las siguientes clases:
 BicomponentClusterer: Encuentra todos los componentes bipartitos (o bloques)
de un grafo no dirigido g, donde cada componente es definido por el máximo
inducido del subgrafo bipartito de g.
 EdgeBetweennessClusterer: Calcula los clusters de un grafo basándose en las
propiedades de intermediación (Betweenness) de las aristas (Algoritmo
relacionado: BetweennessCentrality, en la sección de Algoritmos Importantes)
 WeakComponentClusterer: Encuentra componentes débiles en un grafo g, donde
una componente débil es definida por la máxima conectividad débil de un
subgrafo de g.
3 – 6 – 3 Topología, Caminos y Flujos
Estos algoritmos realizan operaciones (y calculan propiedades) en grafos relacionadas
con la topología de grafos (esto es, estructuras y subestructuras formadas por los
caminos que forman lo vértices por su enlace con las aristas).
Esta categoría de algoritmos incluyen las siguientes clases:
 Package algorithms.connectivity:
o BFSDistanceLabeler: Etiqueta cada vértice en el grafo con la longitud del
camino más corto sin peso en sus aristas desde un vértice especifico en el
grafo.
o KNeighborhoodExtractor: Devuelve el subgrafo del grafo de quién sus
vértices no están separados más de k aristas desde un vértice específico
del grafo.
 Package algorithms.flows:
o EdmondsKarpMaxFlow: Etiqueta cada arista en un grafo dirigido, con el
flujo a través de esa arista que es constante con el flujo máximo para el
grafo.
 Package algorithms.shortestpath:
o DijkstraShortestPath: Etiqueta cada vértice en el grafo con la longitud
del shortest weighted path desde ese específico vértice en el grafo.
o UnweightedShortestath: Calcula el shortest path pero de un grafo sin
peso en sus aristas.
3- 6 – 4 Importancia
Estos algoritmos están incluidos en el package algorithms.importance.
Algoritmos de importancia de redes miden la importancia de cada vértice (o arista) de
acuerdo con un conjunto de criterios que usualmente se basan en el posicionamiento de
este vértice, o arista en relación al resto del grafo.
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Algunos de los siguientes algoritmos parten de que el grafo es una red de Markov: un
grafo directo con peso en sus aristas en los cuales los vértices representan estados, las
aristas representan transiciones entre estados, y el peso de éstas representan
probabilidades de la transición. La probabilidad estacionaria para un vértice v es la
probabilidad limitada a que, dado un estado arbitrario de inicio, y un gran número de
transiciones, el estado actual será el de v.
Esta categoría de algoritmos incluyen las siguientes clases (añadiendo a otras clases que
proveen una relación estructuras entre estas clases):
 BetweennessCentrality: Etiqueta cada vértice y arista del grafo con el valor que
se deriva del número de caminos mínimos que pasan a través de ellos.
 DegreeDistributionRanker: Clasifica cada nodo según su grado.
 PageRank: Clasifica cada vértice en una red de Markov modificada según su
probabilidad estacionaria.
 PageRankWithPriors: Clasifica cada vértice en una red de Markov modificada
según su probabilidad estacionaria, relativa a un conjunto de vértices raíz.
 HITS: Clasifica cada vértice en un grafo según su medida de importancia tipo
“hubs-and-authorities”.
 HITSWithPriors: Clasifica cada vértice en un grafo según su medida de
importancia tipo “hubs-and-authorities” , relativa a un conjunto de vértices raíz.
 KStepMarkov: Clasifica cada vértice de acuerdo con una aproximación rápida del
algoritmo PageRankWithPriors.
 MarkovCentrality: Clasifica cada vértice en una red de Harkov según una
agregación del primer paso por otros vértices.
 WeightedNIPaths: Clasifica cada vértice del grafo según la longitud y las
trayectorias de los caminos disjuntos que terminan en ese vértice, relativo a un
conjunto de vértices raíz.
3 – 6 – 5 Estadísticas
Estos algoritmos están incluidos en el package statistics, e incluye las siguientes
clases:
 DegreeDistributions: Clase de funciones para analizar el grado de distribución
de un conjunto de vértices.
 GraphStatistics: Conjunto de medidas estadísticas para las propiedades
estructurales de un grafo.
 Histogram: Clase de propósito general para la representación de distribuciones e
Histogramas.
3 – 7 Filtrado
El mecanismo de filtrado de JUNG elimina los vértices y las aristas seleccionadas de
grafos de entrada, y devuelve nuevos grafos. Estos nuevos grafos son una copia del
original, conteniendo las mismas aristas y los mismos vértices, excepto aquellos o
aquellas que hayan sido borrados. Un Filter coge un grafo, y retorna un
UnassembledGraph.
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Un UnassembledGraph es un mecanismo de almacenamiento temporal de nodos y aristas:
lo lleva a cabo para todos los vértices (y al menos todas las aristas) que serán colocadas
al final, filtrando el grafo. En algunas circunstancias, sólo sabiendo que vértices pasaran
el filtro es suficiente; esta información puede ser accesible directamente desde el
UnassembleGraph con la llamada getUntouchedEdges() y getUntouchedVertices(), las
cuales retornan un conjunto de aristas, o un conjunto de vértices que pasan el filtro,
respectivamente. Sin embargo, la mayoría de las ocasiones, se necesita acceder al nuevo
grafo que pasa el filtro; esto es posible con el método assemble() de la clase
UnassembledGraph(), el cual construye el nuevo grafo. Assemble() copia cada vértice que
pasa el filtro en el nuevo grafo, y copia cada aristas que pasa el filtro original en el
nuevo grafo si ésta es incidente en todos los vértices que pasan el filtro (esto asegura
que el resultado sea un grafo well-formed). Resaltar que esto significa que no todas las
aristas retornadas con el método getUntouchedEdges() serán copiadas dentro del nuevo
grafo.
Assemble()
puede ser lento, y en algunos casos es deseable encadenar varios filtros en
una sola fila y no llamar al método assemble() hasta que el último filtro no se haya
ejecutado. Esto esta solucionado creando un filtro que implemente la interfaz
EfficientFilter. EfficientFilter es un tipo de filtro que filtra un UnassembledGraph, y
retorna otro UnassembledGraph. Un filtro que examina características estructurales de
grafos no es, probablemente, muy apropiado para implementar EfficientFilter, porque
UnassembledGraph puede contener información topológica incorrecta (en particular,
según lo observado anteriormente, el conjunto de aristas puede incluir aristas illformed). Es responsabilidad del usuario determinar cuando un mecanismo de filtro
puede ser implementado con EfficientFilter.
Mientras el usuario escribe un filtro común simplemente implementando la interfaz, es a
menudo más fácil hacer una extensión de una o dos clases base proveedoras Filter,
VertexAcceptFilter y EdgeAcceptFilter. Todas estas requieren que el usuario escriba el
método boolean acceptVertex(vertex) o bolean acceptEdge(edge), respectivamente.
Por defecto, estos no se declaran para ser EfficientFilters; Sin embargo, los usuarios
pueden crear extensiones de estos filtros que sean ciertamente EfficientFilter.
El mecanismo SerialFilter aplica una serie de filtros secuencialmente a un grafo
específico, en el orden en el cual él es añadido al SerialFilter. Cuando el filtro es
aplicado, éste chequea para mirar cual de ellos es un EfficcientFilter, y las llamadas
assemble que se necesitan.
La interfaz LevelFilter fue diseñada para ser usada en conjunción con el mecanismo
GraphDraw. LevelFilters son filtros que cogen un parámetro integer, que se usa para
determinar la operación de este filtro (por ejemplo, filtrar aristas con su peso más
pequeño que el valor de este parámetro). Con LevelFilter, se puede añadir un control
tipo slider en una visualización que controle dicho parámetro directamente y así el
usuario pueda controlarlo para cambiar el grafo dinámicamente.
Documentación detallada y ejemplos de código para filtrar se pueden encontrar en
Javadoc para estas clases.
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3 – 8 Visualización
El package de visualización de JUNG provee mecanismos de presentación y
renderización de grafos. Las implementaciones actuales del renderer usan la API de
Java Swing para mostrar grafos, pero puede ser implementada usando otros juegos de
herramientas.
En general, la visualización está compuesta por:
 Un layout, que coge el grafo y determina la localización de cada vértice que se
ha de dibujar.
 Un (Swing) componente, donde los datos son renderizados. (Implementaciones
actuales usan VisualizationViewer, que es una extensión de la clase Swing
JPanel).
 Un renderer, que coge los datos proveídos por el layout y pinta vértices y
aristas en el componente proveído.

Entonces, seleccionando uno de estos tres, es posible coordinar el dibujado. La
implementación por defecto atraviesa el Layout, preguntándole por las
localizaciones de los vértices, y pinta estos individualmente con el Renderer
encima del componente Swing. Además, la infraestructura GraphDraw simplifica
muchas de estas transformaciones empaquetando VisualizationViewer, Render y
Layout juntos. Usuarios pueden costumizar el visualizador apropiadamente.
(Código de ejemplo disponible en la documentación de GraphDraw).
La implementación actual soporta sólo algoritmos de layout de (binarios) grafos 2D; no
da soporte de visualización para otros tipos de grafos (como hipergrafos).
Este package, y el package visualization.graphdraw, también incluyen utilidades y
clases de soporte para facilitar la personalización de la visualización de un grafo. Por
ejemplo, vea las notas en FadingVertexLayout para un mecanismo que se puede usar
para crear efectos de atenuación cuando los vértices son filtrados y posteriormente
restaurados.
3 – 9 Utilidades
JUNG incluye un número de clases utilizables, que incluyen:
 package util:
o GraphUtils: Contiene métodos convenientes para operaciones como
creación de grafos basados en especificas aristas o vértices. Algunos
métodos específicos incluyen:
 addEdge(graph, vertex1, vertex) Añade una arista en un grafo
entre dos vértices. La arista es, adecuadamente, una
directedSparseEdge.
 addUndirectedVertices(graph, n), addVertices(graph, n)
Añade n no dirigidos (o dirigidos, respectivamente) vértices al
grafo de entrada.
 getLabel(StringLabeller, vertex) devuelve la etiqueta del
vertex de entrada almacenado en StringLabeller. Si el vértice no
es miembro del grafo el cual StringLabeller ha etiquetado, y el
grafo contiene el vertex equivalente al parámetro, retorna la
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etiqueta equivalente. Esto es útil para recoger la etiqueta de un
vértice dado si este está siendo ejecutado a través de un filtro.


translateAll(vértices,graph),
translateAllEdges(edges,
graph) devuelve un subconjunto de vértices (o aristas,
respectivamente) desde el grafo de entrada que corresponden con
los elementos al conjunto de entrada. Esta es la mejor vía para
encontrar los vértices originales en un grafo después de que
algunas partes de éste hayan sido filtradas.
o MutableDouble: Envuelve un valor de la primitiva tipo double en un
objeto mutable.
o MutableInteger: Envuelve un valor de la primitiva tipo int en un objeto
mutable.
package random.generator:
o EppsteinPowerLawGenerator: Devuelve un grafo no dirigido tal que los
grados de los vértices están distribuidos según la ley de la energía.
o KleinbergSmallWorldGenerator: Devuelve un grafo con conectividad
small-world.
3 – 10 Código de Ejemplo
La distribución de JUNG incluye infinidad de ejemplos de código con la proposición de
mostrar al usuario como construir tareas simples usando JUNG. Dos de estos ejemplos,
los más completos y representativos, y de los cuales, se han sacado la mayoría de las
ideas para el desarrollo de la web interface son:
 SimpleGraphDraw: Muestra una programa simple par visualizar un grafo usando
JUNG.
 ClusteringDemo: Aplicación simple que demuestra como usar filtros, el
algoritmo
EdgeBetweennesClusterer,
y
como
renderizar
usando
VertexColorFunction y EdgeColorFunction para crear el contraste visual entre
elementos. Además puede ser ejecutado como un Applet de Java.
4 – Aplicación Web para análisis de Microarrays.
4 – 1 Introducción
[He hecho primero una explicación de cómo funciona la aplicación del revresearch,
espero haberlo entendido bien.]
Es mejor que pases de explicar la anterior aplicación, y te centres en explicar en rasgos
generales que existe y cita un ejemplo de operaciones permite realizar, pero sin entrar
en detalle. Sí explica en detalle la subida de las microarrays, el preproceso, y luego las
operaciones que se lanzan desde tu aplicación gráfica. Pero de la actualmente existente
no expliques nada, porque te equivocarás. Si que has de explicar el preproceso que se
hace cuando la microarray es subida, y como se nutre tu aplicación de el(el factors es
calculado a partir de las correlaciones todos con todos que explicas en la introdución en
la sección del genetic graph). Luego, en cada aplicación y preproceso que expliques
tienes que hacer referencia a la sección de la introducción donde se habla del tema. En
la introducción has puesto unas explicaciones de la aplicación (como el pattern análisis
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que iría mejor aquí o antes de explicar el clustering, donde está ahora está descolocado)
La subida de la microarray está mejor explicada en la sección siguiente en el texto que
te pasé. Osea que borralo de aquí. Lo que mejor podrías hacer es eliminar entero este
punto 4. Y reutilizar la información válida en la siguiente sección cuando expliques las
operaciones que se lanzan desde tu aplicación web. Y sobretodos no repitas
explicaciones
Tal como se comenta en la introducción del documento, el objetivo de ésta aplicación
Web es estudiar las relaciones de las expresiones entre genes desde un tipo de datos
llamado microarray con un volumen grande de muestras y relaciones. Estas relaciones
van de relaciones lineales, no lineales y excluyentes mutuas hasta complejas
dependencias no continuas de expresiones de genes. El sistema está basado en patrones
de análisis de relaciones de expresiones (dependencia continua), y el estudio de
ejemplos de Microarrays de efectos de condiciones (dependencia no continua) sobre
esas relaciones.
Hasta ahora, en el IBB existe una aplicación que genera algunas de las operaciones que
se desean incluir en la Herramienta Web. A partir de la selección de un microarray, es
posible realizar éstas con él para poder extraer información relevante o poder realizar
experimentos.
Dario estas pantallas son para hacer un upload de una microarray no para seleccionarla.
Está muy mal explicado además, no se entiende nada, bueno es normal si dices que son
para seleccionarla y no para que el usuario suba su microarray para que pueda
analizarla. Y como aclaración, realmente no se ha añadido ningun analisis nuevo con tu
applet, solo se ha añadido una interfaz(como máximo la operación de mspath).
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todos estos pantallazas y explicaciones asociadas que desaparezcan, pues esta mejor
explicado en el texto de la sección siguiente donde se vuelve a explicar lo
mismo.
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Las pantallas anteriores muestran como seleccionar el microarray y como costumizar
los ficheros de actualización para hacer el upload del microarray cuando se desee. Notar
que estos datos es posible también compartirlos con otros usuarios.
Para evitar que existan ficheros de datos repetidos en el sistema, si un usuario quiere dar
de alta una microarray que ya existe en el sistema, se desecharán los ficheros subidos
por el usuario, y a cambio, el usuario tendrá permisos totales para acceder a la
microarray y a toda la lista de genes, de igual modo como si la hubiese dado de alta el
mismo.
A partir de aquí, para poder realizar los experimentos, por ejemplo un Pattern-Analysis,
o poder visualizar las correlaciones de algunos genes en particular, se deben de
seleccionar éstos y para ello existen diferentes opciones. Una de ellas es la búsqueda por
gen. Otra posible es la de seleccionarlos directamente a través de una lista con todos los
genes del microarray.
Con la lista de selección de genes es posible realizar diferentes operaciones o preparar
“experimentos”. Se puede ver como es posible ver las correlaciones de todos los genes.
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Este gráfico está mal capturado, cógelo de http://revolutionresearch.uab.es
Todas las correlaciones Microarray-pairwise son automáticamente calculadas cuando
los datos del Microarray son actualizados. Que estás diciendo? Que son las microarray
pairwise?, supongo que te estarás refiriendo a los cálculos de la correlación para pares
de genes que se calcula en el preproceso y que has explicado en la introducción.
Se puede usar dicha tabla con todos los genes para observar en que proporción están
correlacionados un grupo de genes, o un solo gen, con el resto. Es necesario recordar
que se trabaja con correlaciones no lineales. Se puede observar también el rango total de
correlaciones para un gen en concreto. Para ello en cada fila con el gen que es posible
seleccionar, tenemos un icono, el señalado en la figura siguiente donde haciendo clic es
posible acceder a las correlaciones de este gen con todos los demás.
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La operación Pattern-Analysis es una operación de relación entre genes que se puede
lanzar de la misma manera que la anteriormente comentada. Una vez seleccionados los
genes para el experimento se pueden normalizar los rangos de expresión de los genes en
un formulario habilitado para ello.
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Haciendo Clic en Launch the Experiment tenemos un nuevo experimento el cual es
posible consultar o modificar. Para ello, sobre uno de estos, haciendo clic sobre él, se
accede al formulario con todas las operaciones disponibles.
Todo esto del launch experiment no lo expliques pq desde tu applet ya no aparece como
te comenté en un mail.
Haciendo clic en el icono que representa una gráfica, se accede a los datos del
experimento y a las operaciones disponibles.
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A partir de aquí es posible lanzar la graphical interface para poder visualizar los
resultados vía Web. En la página siguiente se puede ver la gráfica geométrica donde se
muestra el patrón interno calculado para dos genes, el 1 y el 2, y se puede observar que
es posible seleccionar todas las posibles patterns de genes dentro del cuadrante
haciendo clic fácilmente sobre el cuadrado que corresponde la coordenada deseada que
une los genes.
Se pueden observar también la dependencia entre expresiones de genes.
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En la interface existe un botón, “Menu”, donde haciendo clic aparecen diferentes
operaciones para poder realizar.
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Haciendo clic en Parametric Plots aparece un nuevo menú donde podemos ir realizando
diferentes operaciones.
En la primera opción, Variables, que aparece por defecto, el eje de las X’s representa la
PCOP y el eje de la Y’s representa la expresión de los genes para ser comparada. Se
puede observar la distribución de la muestra a lo largo de la PCOP.
En la segunda opción, Density, podemos ver las fluctuaciones de los datos de dispersión
a lo largo de la PCOP.
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Haciendo clic en Variance, se puede observar en la página anterior la gráfica resultante.
Con la herramienta de clustering, se podrán identificar las muestras del microarraycondition que contribuyen a cada comportamiento específico de los genes. A
continuación podemos ver el Menú con todas las operaciones posibles.
Seleccionando una POP se seleccionan las muestras de ejemplo asociadas a ella. Las
áreas coloreadas representan los hiperclusters asociados para ese punto de vista.
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Se puede apreciar como cada punto de la gráfica tiene un color diferente. Y también que
diferentes grupos de puntos comparten un color. Estos son los clusters los cuales, a
través de la rejilla, se pueden ir seleccionando o no. Además se pueden realizar otras
operaciones como la creación de clusters manualmente mediante el botón New Manual
Clustering,
Por último, es posible visualizar los datos asociados a los clusters que después pueden
descargarse en 3 ficheros diferentes.
Estos ficheros se pueden descargar haciendo clic en el botón Download, Estos 3
ficheros son:
 La lista de los clusters que es visualizan en ese momento por la pantalla con la
paleta de colores asociada.
 La lista de todas las muestras que aparecen en la selección de los clusters y sus
coordenadas relacionadas.
 La lista de los nombres de cada muestra que aparecen en la selección de los
clusters.

Estos ficheros se guardan en el directorio habilitado para el microarray, y se guardan
enlaces en la base de datos para poder acceder a ellos si se desea consultar el análisis, o
se pretende realizar el mismo análisis de nuevo.
Estos clusters que se pueden definir constituirán la nueva paleta de colores de
condiciones para las muestras. Esto nos sirve para estudiar las relaciones no continuas
entre genes observando la distribución de las clases de muestras definidas en otras
relaciones de genes El tamaño de estos clusters y su solapamiento depende de los
parámetros usados para calcular las POPs en el calculo de las PCOPs.
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A partir de esta operación de definición de la class-palette es posible actualizar la
sample-conditions class. El usuario tiene dos alternativas: subir un fichero que contenga
la distribución de grupos de muestras hechas(Figura 4.34-1), por ejemplo mediante un
sample clustering realizado anteriormente sobre la PCOP de una relación entre genes, o
crear el mismo, dichos grupos usando la web (Figura 4.34-2).
Fig. Proceso de selección de muestras
para una plantilla en el gestor de experimentos
En el primer caso, el usuario deberá aportar un fichero que tenga la las muestras
distribuidas por grupos. Estas muestras son excluyentes entre sí, es decir, si una muestra
se encuentra en el grupo 1, no podrá encontrarse en ningún otro. La aplicación
mantendrá un control sobre la verificación de las muestras a ser pintadas para evitar
inconsistencias, como colorear una muestra que no existe en la microarray.
En el segundo caso, podrá ir escogiendo de la lista de nombres de todas las muestras(
las condiciones experimentales de la microarray), aquellas que le interesen, e ir
formando los diferentes grupos o clases. Finalmente te, el usuario le dará un nombre a la
plantilla que acaba de crear y quedará asociada a la microarray, además podrá
descargarse esa misma plantilla en su ordenador.
El diseño de la segunda opción está basado en las mismas tablas de selección que hay
en la aplicación, de este modo, el usuario sin haber creado nunca ninguna plantilla,
sabrá como debe emplearse la lista de nombres que tendrá delante.
El resultado en la graphical interface seria el siguiente, muestras agrupadas por
diferentes colores:
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Fig.4.35 Gráfica de un experimento con una plantilla de colores asociada
La aplicación llevará un control sobre aquellos ficheros de colores que dependan del de
la microarray, es decir los análisis ya hechos y almacenados en las diferentes views, ya
que en el momento que la plantilla de colores de la microarray varíe, también lo deberán
de hacer las que dependen de ella. De este modo, evitamos tener plantillas obsoletas que
aporten información errónea al usuario.
La última operación posible en esta aplicación creada para el IBB es la classdiscrimination gene search la cual lanza un cgi donde un programa c++ busca los genes
que se expresan de lamanera predefinida por el usuario, y devuelve esos resultados.
A partir de la actualización de la sample-class palette es posible realizar dicha
búsqueda sobre estas clases. Es posible encontrar relaciones no continuas bajo un
criterio específico (relacionando un conjunto inicial de genes para generar la classpalette con los genes encontrados en la búsqueda). Los genes mas correlacionados con
los previos son también encontrados. Las dos figuras de la siguiente página realizan una
búsqueda sobre los 4 genes en los que se basan todos los ejemplos.
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Pantalla para definir la búsqueda
Pantalla resultado
Esta pantalla resultado es importante ya que será la que
devolverá los resultados a la Herramienta Vía Web y está
deberá de mostrar estos genes encontrados señalándolos
para su análisis.4 – 2 Estructura de la Interfaz Gráfica Vía
Web
4 – 2 – 1 Herramienta actual
Tal y como ya se ha comentado en el primer capítulo, este proyecto continúa con la
herramienta Web básica que estaba en funcionamiento, con lo cual la base de datos ya
tenía una estructura definida.
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A partir del estudio de las necesidades que iba a tener la aplicación, la base de datos
fue modificada para albergar tantos los cambios en las tablas existentes como las nuevas
tablas para las diversas funcionalidades nuevas de la aplicación. El objetivo final era
conseguir distribuir la información de todas las gestiones que se realizan, de una manera
eficiente, fácilmente accesible, y en el caso que fuese preciso, fácilmente eliminables.
Un ejemplo sería la rápida identificación de contenido de las tablas.
Para realizar el diseño de la base de datos, se ha utilizado una versión gratuita del
programa DB Designer4. Este programa es un sistema de diseño visual de base de datos
que integra el diseño, modelado, creación y mantenimiento de la base de datos. Permite
hacer ingeniería inversa de un modelo de base de datos existente, o en su defecto, la
creación de tablas, especificando los campos y sus tipos, creación automática de claves
e indica las interrelaciones entre ellas. Este programa además está desarrollado y
optimizado para las bases de datos MYSQL, sistema que es el utilizado por la
aplicación aquí desarrollada.
A través de un modelo de la BD, se mostrarán las relaciones que hay entre las diferentes
tablas, y la jerarquía existente entre ellas.
Rel_02
Rel_01
Rel_06
Rel_05
Rel_03
Rel_04
Rel_07
Rel_08
Rel_09
Descripción de la base de datos
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Existen algunas tablas que son secundarias y que no están relacionadas con la aplicación
directamente como por ejemplo, Sections, Sources y Downloads. Las tablas Sections y
Sources están vinculadas entre ellas mediante una relación de 1-n, mientras que las
tablas Sources y Downloads están vinculadas mediante una relación de 1-n. La tabla
Sections se ocupa de guardar los diferentes tipos de secciones que tiene la página web y
Sources, los diferentes tipos de elementos que contienen cada una de las anteriores. La
tabla Downloads mantiene una lista de las descargas que se realizan en alguna de las
subsecciones y del momento en las que fueron realizadas.
Las principales tablas que aparecen en el modelo son Applicants, Experiments, View,
Microarrays, Genes y Personalize_texp. Veamos con detenimiento, en que consiste
cada una de ellas:
 Applicants y Experiments: la primera tabla se encargará de guardar la lista de
usuarios, con todos sus datos, que utilizarán la aplicación. Esta tabla está
vinculada con Experiments, que se ocupará de almacenar todos los datos de los
experimentos que realice cualquier usuario, mediante una relación 1-n ya que un
usuario puede tener n experimentos, pero un experimento solo puede pertenecer
a un determinado usuario.
 Personalize_texp: se ocupa de guardar las preferencias de variables que tiene
cada usuario a la hora de visualizar las tablas de experimentos en la aplicación,
con lo cual está vinculada con la tabla Applicants con una relación de n-1, ya
que una preferencia solo puede pertenecer a un usuario, pero en el caso
contrario, un usuario puede tener n preferencias. Cabe decir que las preferencias
que escoja un usuario, tan solo serán válidas durante la sesión de trabajo en las
que fueron escogidas; en el instante que inicie una nueva sesión, el usuario verá
en las tablas de experimentos, los campos por defecto, pudiendo modificarlos en
cualquier momento.
 View: se ocupa de guardar las vistas creadas por el usuario, tanto para la gestión
de experimentos como para la gestión de microarrays. Está vinculada a la tabla
Applicants con una relación de n-1, puesto que cada vista solo puede pertenecer
a un único usuario, y éste en cambio, puede tener n vistas. La tabla View
también está vinculada con la tabla Microarrays en relación n-1, ya que del
mismo modo, una vista solo puede pertenecer a una de las microarrays, y ésta
por el contrario, puede tener n vistas.
 Microarrays: esta tabla se encargará de almacenar todas las microarrays que
hayan sido dadas de alta por cualquier usuario. Está vinculada con la tabla de
Applicants en relación n-1, ya que un usuario puede dar de alta a n microarrays,
pero una microarray tan solo puede haber sido dada de alta por un usuario.
 Genes: se ocupa de guardar de todos los genes de las microarrays que estén
dadas de alta. Está vinculada con la tabla de Applicants en relación n-1, puesto
que un usuario puede acceder a n genes, pero un gen solo puede haber sido dado
de alta por un usuario; también está vinculada con la tabla Microarrays en
relación n-1, ya que un gen solo pertenece a una microarray, pero ésta puede
tener n genes.
Para identificar en la tabla de View, aquellas vistas que no correspondan a ninguna
microarray en concreto, es decir, que pertenezcan a la gestión de experimentos, serán
identificadas con el número 0, ya que como el índice de la tabla Microarrays es
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automático, el primer índice será siempre 1, con lo cual no habrá incongruencias en el
sistema.
Cada microarray tendrá asociada una tabla Experiments específica, y será en dicha tabla
donde se guardarán los datos y resultados de los experimentos realizados a partir de los
datos de dicha microarray. Así, si en el futuro se quiere implementar una gestión,
modificación o eliminación de microarrays diferente a la actual, la modularidad de la
base de datos permitirá un acceso y una programación fácilmente realizable. Cabe
añadir también, que dicha modularidad, hace que el trasvase de información para los
futuros tratamientos de datos sea rápido y seguro.
El diseño de la tabla de Genes ha sido pensado para que en el futuro, puedan añadirse
unas funcionalidades concretas, como la modificación de los nombres de los genes
según una plantilla específica, puesto que la mayoría de las veces, los genes no tienen
un nombre específico sino un nombre alfa-numérico asignado temporalmente hasta la
definición definitiva de uno.
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Creación de una microarray
No es creación de una microarray sino upload de los datos de una
micrarray.
La creación de una microarray parte de la página de inicio, como puede comprobarse en
la Figura 4.18. A través del botón “New microarray”, nos dirigiremos a la pantalla de
introducción de los datos que identificarán a la microarray.
El diseño de esta pantalla es similar al de la creación de un experimento, de esta forma,
el usuario puede identificar y asociar operaciones de una manera más sencilla. El
proceso es igual de simple: se indican los datos, y los ficheros de entrada.
Veamos como deben ser los ficheros de datos:
 Fichero de muestras: matriz de datos numéricos. Las filas representan a los
genes, y las columnas a las sustancias (experimentos) a las que se ha sometido a
pruebas los genes.
 Fichero de genes: fichero con los nombres de los genes de la microarray
 Fichero de nombres de experimentos de la matriz: fichero con los nombres de
los experimentos de la microarray.
Los ficheros deben concordar en número, es decir, el número de filas de fichero de
muestras debe ser igual al número de nombres de genes, y del mismo modo, el número
de columnas del fichero de muestras, debe ser igual al número de nombres de
experimentos. Si no es así, la microarray no será aceptada por la aplicación.
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Nombres de experimentos
Nombres
de genes
Datos
Debido a que las microarrays son matrices con un elevado número de datos, se optó por
permitir al usuario que pudiera subir una microarray por partes. Primero habría de
proporcionar unos ficheros que fuesen la base del resto de partes, y después especificar
que partes subiría a continuación. Habría dos formas posibles:
1. El usuario añade más sustancias a la microarray: fichero de muestras y de
sustancias.
Datos
originales
Datos
añadidos
2. El usuario añade más genes a la microarray: fichero de muestras y de genes.
Datos originales
Datos añadidos
En ambas posibilidades se verificará que las dimensiones de la nueva microarray sigue
siendo la correcta, y que los ficheros subidos tienen el formato adecuado. El usuario
podrá visualizar en todo momento ( véase la Fig. 4.24 ) que tipos de ficheros ha subido
junto con los de muestras: de genes o de sustancias. Una vez finalice el usuario de
aportar ficheros, la matriz, si no hay ningún error, será dada de alta. En caso de que si
que hubiese algún error, la aplicación informará al usuario de éste, para que pueda
solventarlo.
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Fig.4.24 Pantalla de archivos parciales para la microarray
Para evitar que existan ficheros de datos repetidos en el sistema, si un usuario quiere dar
de alta una microarray que ya existe en el sistema, se desecharán los ficheros subidos
por el usuario, y a cambio, el usuario tendrá permisos totales para acceder a la
microarray y a toda la lista de genes, de igual modo como si la hubiese dado de alta el
mismo.
Sistema de Directorios
Los directorios donde están almacenados todos los archivos que han sido, y son,
utilizados por la aplicación, ya sea como archivos temporales o como resultado de las
operaciones que se pueden realizar en ésta, se encuentran fuera del directorio público
donde se encuentran todos los archivos que conforman la aplicación.
La razón para dicha separación, se encuentra en evitar que dichos archivos puedan ser
copiados por alguien ajeno a la aplicación, puesto que la implementación de la
seguridad de usuarios no ha sido realizada en este proyecto, y cualquier persona desde
un navegador podría acceder a los archivos mediante un http a la carpeta que contuviese
dichos archivos. Para evitar lo descrito anteriormente, hasta que la seguridad en la
aplicación sea implementada, si en el navegador no se introduce una dirección correcta,
aparece una página web de error.
El path donde se pueden encontrar, actualmente, todos los archivos de datos de la
aplicación es /home/revresearch/cgi-bin/pcop. El directorio pcop se ramifica en otros
directorios, los cuales corresponden a determinadas gestiones de la aplicación.
Mostramos a continuación una figura del sistema de directorios:
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Figura 4.37 Sistema de directorios
Descripción del sistema de directorios
No expliques solo los directorios y ficheros que hay hasta ahora, añade todos los
ficheros y archivos que tu has añadido y donde se guardan.
Tal y como puede verse en la Figura 4.37 el directorio /pcop está formado por
directorios y por archivos. Los archivos contenidos son de dos tipos: ejecutables,
necesarios para la creación de experimentos tanto para el gestor de experimentos en
Pattern como para el gestor de experimentos para Microarrays; y temporales, los cuales
son utilizados para ejecutar las operaciones de la aplicación, y para introducir,
secuencialmente, más datos al archivo. El tiempo de vida de los archivos temporales
finaliza en el momento en que la operación que ha generado dicho archivo acaba.
A continuación, pasaremos a describir la función de los directorios de /pcop:
 Compile: directorio donde se guardan y crean versiones diferentes del ejecutable
utilizado para la aplicación.
 Pattern: este directorio está formado por un directorio y por conjuntos de
archivos, identificables por el número de experimento al que representan. Un
experimento, puede tener los siguientes archivos:
o Num_experimento.input : archivo de entrada de datos proporcionado por
el
 usuario. Consta de una matriz de
datos numéricos.
o Num_ experimento.snames: archivo de entrada de nombres de sustancias
proporcionado por el usuario. Es
opcional.
o Num_experimento.ouput : archivo de salida generado por el programa
o Num_experimento.var : archivo de salida generado por el programa
o Num_experimento.cluster: archivo de salida generado por el programa
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
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o Num_experimento.colors: archivo de entrada proporcionado por el
usuario. Este archivo es la plantilla de colores correspondiente al
experimento. Para que exista un experimento debe de haber siempre un
archivo con la extensión .input . El experimento será considerado como
válido si el programa de ejecución genera los archivos con las
extensiones .output y .var , en caso contrario, es considerado fallido. El
archivo con extensión .snames es opcional. Las extensiones .cluster y
.colors , representan a los archivos que serán utilizados para sus
respectivas aplicaciones.El directorio /classification almacenará los
archivos temporales que serán utilizados para la aplicación
Classification. En cada nueva operación de dicha aplicación, el
contenido del directorio es eliminado.
Microarray: este directorio está formado por varios directorios y por un archivo
que contiene la correspondencia entre los nombres de las microarrays y sus
identificadores.
El directorio /classification almacenará los archivos temporales que serán
utilizados para la aplicación Classification. En cada nueva operación de dicha
aplicación, el contenido del directorio es eliminado.
Por cada microarray que haya sido dada de alta por un usuario, existirá una
carpeta, que de igual forma que en /pattern, albergará conjuntos de archivos que
representarán a los experimentos realizados sobre los datos de la microarray. El
nombre de un archivo estará compuesto por la posición de los genes
seleccionados para la creación del experimento, junto con los valores de aquellos
parámetros que no sean los de defecto.
A parte de esos conjuntos de archivos, en cada carpeta habrá los tres archivos
que representan a la microarray:



Num_microarray.samples: archivo de datos
Num_microarray.genes: archivo de nombres de genes
Num_microarray.snames: archivo de nombres de sustancias
4 – 2 – 2 Preproceso
Para poder trabajar con las muestras generadas de un microarray, se necesita un
preproceso que nos genere, a partir de ellas, los ficheros necesarios para poder trabajar
con la Interfaz Gráfica Vía Web, y que son aptos para poder trabajar con el framework
JUNG.
Este paso no es directo ya que se deben realizar operaciones a partir de estas muestras
como el Layout de los genes en el espacio 2D (tal como se comenta en el algoritmo
detallado del apartado 1), el cálculo del Minimum Spanning Tree y el cálculo de los
cluster-color-values para cada uno de los genes.
Tienes que haber explicado en el preproceso, que se lanza cuando se sube la microarray,
de donde salen los ficheros factors.txt, names.txt y clusters.txt . Tienes que hacer más
referencias a las secciones anteriores donde explicas parte de las cosas.
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En el apartado anterior hemos visto como se generan los tres ficheros de datos con los
cuales poder realizar el preproceso. Parar realizarlo usaremos un esquema como el que
mostramos a continuación:
Clusters.txt
Factors.txt
Names.txt
Grafoclusters.cpp C++
BioFactors.net
C
Txt
File
Pajek
File
Mst.c
BioMST.net
Interfaz
JUNG
Los ficheros de entrada del preproceso se generan cuando un usuario sube un
microarray al preproceso. Aquí se calculan la correlación de todos con todos para
obtener la tabla de correlaciones por un lado, Factors.txt y luego, a partir de esta, se
generan los ficheros de correlación de cada gen con los demás, para utilizarlos en la
llamadas a las aplicaciones externas “correlations table”, “correlations” y “gene info”
que comentaremos posteriormente. Este fichero tiene el formato siguiente en cada línea:
idGen-i idGen-j weight(ij)
El id de cada gen es 1-based y la weight es el peso de la arista del grafo, la correlación.
Los otros dos ficheros también se generan en la subida del microarray. Con éstos y el
comentado anteriormente, generamos dos programas que nos sirven para generar los
ficheros que se ven en el esquema. Pasamos a detallar los dos programas usados.
Grafoclusters.cpp
Este programa genera el fichero BioFACTORS.net en el formato específico de
JUNG y realiza para ellos las siguientes operaciones:
 El cálculo del Layout, tal como se comenta detalladamente en el apartado
1, para la ubicación de los genes en el espacio 2D según su grado de
correlación mutua.
 A partir del fichero de Clusters y del fichero BioMST.net, se calcula el
cluster-color-value para cada uno de los genes. Para calcular este valor lo
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que se hace es calcular el valor medio para ese gen sumando las aristas
que pertenecen al MST y que forman parte de ese cluster y se divide por
el número de genes del cluster. Lógicamente, para cada gen que
pertenece al cluster, el valor asignado es el mismo. Este valor servirá,
posteriormente, para calcular el color con el que se debe de pintar el
cluster en la Interface Vía Web.
La generación propia del fichero BioFACTORS.net de salida apto para
JUNG, recogiendo los valores de las coordenadas, calculadas en el
Layout, las etiquetas de cada gen, proporcionadas por el fichero
Names.txt, y el valor calculado del cluster-color-value. El formato del
fichero es una extensión del formato PAJEK, usado para guardar
información de grafos. Así, éste es el formato:
*vertices n
1 “nombre-1” coord-X1 coord-Y1 color-cluster-value-1
…
n “nombre-n” coord-Xn coord-Yn color-cluster-value-n
*edges
i j weight(ij)
n es el número total de vértices del grafo y weight es el peso de la arista
desde i a j, equivalentemente, la correlación entre los genes i y j.
Las aristas incluidas en el preproceso no son todas las recogidas en el
fichero de factors de la microarray. Si fuesen todas tendríamos un largegraph de n * (n-1) aristas y este volumen de información provocaría un
rendimiento pobre en la Interface Vía Web. Así, después de analizar
diversos valores para este número de aristas, se optó por guardar 2K5
aristas del microarray original. Éstas son las aristas que mejor correlación
tienen, ya que son las más importantes para los estudios posteriores que
se desean realizar.
Mst.c
Este programa genera el fichero BioMST.net. Calcula el Minimum Spanning
Tree (MST) con las correlaciones de entrada del fichero Factors.txt. El algoritmo
utilizado para este objetivo es el Algoritmo de Prim. Esto genera n – 1 aristas, el
camino mínimo dentro del grafo que representa el microarray, y donde n es el
número de genes, y lo guarda en el siguiente formato:
ij
weight(ij)
Se optó por guardar las aristas resultantes del MST en un fichero diferente al
principal debido a que, para la generación de éste principal, es necesario tener
calculado previamente el MST para el cálculo posterior del clusters-color-value.
Aunque después se podrían haber añadido las aristas del MST que no
aparecieran en el filtro principal, se optó por tener en un fichero separado, ya
que en la Interface Vía Web es mucho más flexible ya que se tratan estas aristas
de una manera diferente para cargarlas en el grafo principal, se le añaden user-
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data que las aristas del filtro no necesitan y que permiten una visualización
diferente de la aristas que forman parte del MST.
Así, y una vez generados los dos ficheros para poder trabajar con la Interface Vía Web,
pasamos a describir como se ha implementado ésta.
4 – 2 – 2 Herramienta Interactiva Vía Web
Como se ha comentado anteriormente, la Interactive Tool Vía Web está implementada
en Tecnología Java ayudada por el framework JUNG.
El Diagrama de casos de uso de la Interactive Tool, nos muestra la operatibilidad
deseada de ésta (página X). El objetivo de la herramienta es el de poder,
interactivamente, realizar operaciones sobre el grafo que representa un conjunto de
genes de la microarray de entrada que lanza el usuario.
La Web interface está dividida en dos partes bien diferenciadas: la primera es la ventana
de visualización, donde se muestra el grafo; la segunda, el frame de operaciones, en la
parte derecha, donde están todas las operaciones disponibles del usuario a modo de
“Cuadro de Mandos”. En la página siguiente se puede ver una imagen de la Herramienta
Web.
El objetivo o idea principal es que, a medida que el usuario vaya realizando las
operaciones, estas generen unos resultados que se puedan apreciar de forma visual en el
grafo. En ocasiones, estas operaciones destacarán nodos en el grafo (genes) o aristas del
grafo (la representación de las correlaciones entre los genes). Pero lo más importante de
todo esto, es generar un conjunto de nodos seleccionados a partir de estas operaciones.
Así, al final éstos nos servirían para poder compararlos, buscar información relevante
sobre ellos, comparar con otros Microarrays y todo ello a través del lanzamiento de
unas operaciones
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externas.
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Detallaremos a partir de ahora como se comporta funcionalmente la Herramienta y
mostraremos las operaciones que son posibles realizar con ella. Después detallaremos
con más profundidad todos los packages creados para conseguir el objetivo, y el porqué
de esta solución adoptada.
Descripción Funcional
Como hemos comentado, el objetivo final es conseguir un conjunto de nodos (genes)
seleccionados, después de realizar una serie de operaciones sobre el grafo, que nos
permitan lanzar las aplicaciones externas para poder visualizar detalles relevantes sobre
ellos. Un conjunto de genes seleccionados se visualizan en la aplicación como se ve en
la figura siguiente:
Se puede apreciar como hay genes seleccionados con una shape tipo estrella, otros que
están en color naranja, que pueden ser el resultado de una operación como el “mspath”,
y otros de color amarillo que son genes seleccionados explícitamente por el usuario.
Este conjunto de genes pueden ser lanzados a una aplicación externa perfectamente y
también pueden ser deseleccionados para poder hacer otra búsqueda nueva, haciendo
clic en cualquier parte del grafo con el Panel de Operaciones en “Mode Picking”, o es
posible añadir manualmente alguno más pulsando la tecla Shift, y sin soltarla hacer clic
sobre uno de los genes no seleccionados. De la misma manera se puede deseleccionar
un gen de los que están seleccionados.
Sabido el objetivo final, nos vamos a centrar en las operaciones, dividiendo éstas en
bloques según su ubicación en el Panel de Operaciones.
Bloque zoom-in:
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
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mspath: Calcula el Shortest Path entre un grupo de genes seleccionados.
Los genes seleccionados para la búsqueda del mspath son presentados en
forma de Estrella de color naranja, y los nodos que forman parte del
camino son presentados en color naranja suave.
Se puede apreciar como el camino se pinta de color azul, los nodos se
presentan con la inicial del gen y como las correlaciones son mostradas
encima de las aristas.
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
Dependence análisis: Realiza el cálculo del patrón que define la
dependencia en la expresión de los genes seleccionados. Es decir, el
patrón de su relación para las muestras de la microarray cargada. Lanza
la operación externa y se muestra la pantalla siguiente:

Correlations table: Lanza la tabla de correlaciones entre todos los genes
de la microarray.
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
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Search: Realiza una búsqueda a partir del literal introducido en la Input
Box.
Si el Literal, exacto, forma parte de la Label del gen, este gen pasará a ser
seleccionado. A continuación se muestran los genes encontrados, se
resaltan con el Shape estrella naranja, en la búsqueda realizada para el
literal Cytochrome.
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Bloque Gen info:
 Correlations: Lanza una consulta sobre el gen seleccionado y devuelve
los genes más correlacionados con éste. Si hay más de un gen
seleccionado lanza una pantalla por gen. En la página siguiente se puede
observar la pantalla para uno de los genes encontrados en la operación
descrita anteriormente.
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
Gene: Lanza la información de la base de datos del NCBI(Nacional
Center for Biotechnology Information). Si hay más de un gen
seleccionado lanza una pantalla para cada gen. La imagen siguiente
muestra la información recogida en el NCBI para un gen encontrado en
la operación “Search”:

Significative Geo Profiles: Lanza una consulta a la base de datos de
microarray datasets dek NCBI, devolviendo las Microarrays con las que
el gen seleccionado de contrastes relevantes para las muestras de esas
Microarrays. La pantalla siguiente muestra para el gen anterior la
pantalla comentada:
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
Update Samples-Class Palete: Lanza un applet para cambiar la paleta
de colores asociada a la microarray. Es decir, agrupa los diferentes
samples de la microarray en colores de forma que se puedan distinguir
dichos grupos cuando se visualizan las dependencias entre genes.

Class –Distribution Gene Search: Lanza una búsqueda de los genes
que se expresan de determinada forma para los grupos definidos para la
Samples-Class Palette.
Bloque Custom Operations:
 Zoom: Realiza un zoom sobre la ventana de visualización del grafo. Si el
mouse dispone de rueda, la manipulación de esta también aplica un zoom
sobre la ventana de visualización.
 Mode: Permite especificar el modo en el que el mouse actúa sobre el
grafo. Tiene dos opciones:
1. Transforming: Mueve y arrastra el grafo en su totalidad a través
de la ventana de visualización.
2. Picking: Sirve para seleccionar elementos del grafo, tanto nodos
como aristas. Si se hace clic sobre la tecla Shift , y sin soltar ésta,
la operación es acumulativa.

Filter Correlations: Control que es un Java.Swing.JSlider que permite
aplicar un filtro de correlaciones sobre el grafo permitiendo visualizarse
sólo las aristas que tengan un valor menor o igual al escogido con el
control. En la figura siguiente se puede observar la aplicación del filtro
en el grafo realizando un zoom en una región de éste.

Show Ops: Este bloque de operaciones sirve para visualizar en detalle
elementos y entidades del grafo. Son:
1. Correlations: Muestra en cada arista el valor de dicha correlación.
En la figura anterior se puede observar un ejemplo de esta operación
conjuntamente con la de filtro.
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2. Gene Names: Muestra las etiquetas de los genes. Aprovechando el
ejemplo anterior y haciendo clic sobre Gene Names tenemos la
siguiente pantalla de salida:
3. Show mstree: Muestra el minimum spanning tree asociado al grafo y
calculado en el preproceso.
4.
Paint: Bloque que sirve para pintar las aristas o los nodos de una
manera predeterminada y que sirve para hallar información relevante
en el grafo. Son dos operaciones de coloración del grafo:
 Correlations: Asigna un nivel de gris a cada arista equivalente a
el valor de correlación que esta posee. La pantalla siguiente
muestra cual es el resultado de pintar las correlaciones sobre el
grafo filtrado y con la operación mstree realizada. Se aprecia en el
zoom de la región del grafo como existen aristas con un color gris
más tenue y otras con un gris más acentuado.
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
Clusters: Asigna un color a cada nodo, calculando este color
mediante algoritmos que detallaremos más adelante, y que
dependen del color-cluster-value calculado en el preproceso. En
la pantalla siguiente se pude apreciar como se detectan clusters de
nodos con una dependencia entre si muy evidente.
Hasta aquí hemos comentado a grandes rasgos que puede y que se espera de esta
Herramienta Web. La manera de implementar todas estas operaciones se detallan a
continuación mediante la explicación de los packages desarrollados en Java para la
consecución del proyecto.
En las descripción de las operaciones anteriores han de haber continuas referencias, a
las secciones de la intro y similares donde se explican los métodos y tecnicas utilizadas.
Lo que puedes hacer es si eliminas el punto 4.1, insertar la información válida de allí, en
el punto donde explicas que esas operaciones son lanzadas. Porque ahora están muy mal
explicadas allá. Explicalas más brebementes, y las que ya están bien explicadas en la
intro, no las vuelvas a explicar(como el pattern análisis y el clustering). Quizás la única
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que no este explicada anteriormente o posteriormente a esa sección sea la del class
distribution gene search, que le puedes dedicar una sección para ella antes de explicar la
interfaz web propiamente dicha, igual que la explicación de cómo se suben las palettas
de colores que te pasé, a la que le deberías dedicar tb una sección antes de explicar la
interfaz propiamente dicha. Sobretodo en esta sección de upload palette haz referencia
a las secciones de clusters de samples desde la interfaz gráfica, porque sino no se
entenderá de donde vienen estas clases (vienen de haberse realizado clusters de simples
usando las PCOP calculadas). Si quieres tb hazle una sección a la interfaz flash,
recuperando lo que escrivistes del tema en la sección eliminada, y otra sección que si
deberás crear es para la tabla de correlaciones y las listas de genes más correlacionados
(con lo que más que eliminada necesitada de una reorganización, y sí, de la eliminación
de electos repetidos como la subida de una nueva microarray).
Descripción del Desarrollo
En el Apartado 3 se hizo una descripción del framework JUNG usado para la
consecución de este proyecto, analizando las posibilidades que nos brinda éste y
haciendo un recorrido rápido sobre las clases más importantes que lo conforma.
Además, vimos la flexibilidad y rapidez con la que era posible desarrollar aplicaciones
y herramientas útiles que al final nos permitieran el objetivo final de este proyecto.
En sí, el desarrollo de nuevas clases no ha sido extenso, ya que JUNG proporciona toda
la abstracción necesaria para la creación y manipulación de grafos, dejando que el
programador sólo se tenga que centrar en lo que tiene que obtener, y en no cómo ha de
implementarlo para conseguirlo: no ha de preocuparse de la topología de grafos. Sólo ha
de centrarse en detalle en las operaciones necesarias para cumplir los objetivos
funcionales, de ahí que se decidiera este framework como el ideal para el desarrollo de
ésta Herramienta Web.
Cómo se comenta anteriormente, la Herramienta es una herramienta Web, con un claro
objetivo: disponibilidad absoluta desde cualquier ubicación ya que la idea es poder
albergarla en un server desde el cual pueda ser ejecutada interactivamente desde
cualquier ordenador personal conectado a Internet. Para ello, se crea un Applet,
tecnología Java, que nos permite la ejecución en cualquier SO mediante la creación de
un componente para que nuestra aplicación pueda ejecutarse en el contexto de un
navegador Web.
La website contenedora del Applet, BioProject.html, es la lanzadora de esta
Herramienta. Invocará la clase de entrada que será BioProject.class y será la clase que
se deberá especificar en el parámetro <code> de la definición de Applet dentro del
código html de la página. El Applet necesita unos parámetros por defecto que nos
señalan las características de la microarray cargada. Por tanto estos parámetros llegan
con la URL de entrada a través de GET. El literal con todos los parámetros que se deben
de pasar a la clase de entrada del Applet se genera mediante Javascript parseando la
URL de entrada para poder asignar ese literal al único parámetro que posee el Applet.
Una vez hecha esta introducción, pasamos a comentar los packages creados en el
aplicativo:
es.com.uab.ibb.bioproject
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Contiene la clase Applet que lanza la aplicación y la clase contenedora que
genera el JPanel para visualizar la Interactive Tool.
BioProject: Clase extends de la clase JApplet. El método más importante
de esta clase es startFunction() el cual lee el grafo mediante la clase
IBBPajekNetReader y genera un objeto contenedor BioProjectPanel para
poder visualizar la Web Tool. El objeto comentado es un objeto
Java.Swing.Component.JPanel y éste se encarga de toda la gestión
implícita de la visualización y carga de la interface.
BioProjectPanel: El componente sobre el cual construiremos la Web
tool. Como hemos comentado antes, extends de la clase Swing JPanel, y
que implementa la interfaz ActionListener para así poder recoger todos
los eventos generados por lo controles incluidos en él. Se opta por la
implementación ya que el objeto puede encapsular todos los eventos en el
método heredado solamente mirando el control que genera dicho evento.
Los métodos más significativos son los siguientes:
 BioProjectPanel(…): El propio constructor de la clase. Recibe los
siguientes parámetros:
o Objeto Graph que es el grafo leído del preproceso.
o Objeto AppletContext con el contexto del Applet, que nos
permitirá lanzar las Aplicaciones Externas a través del
método showDocument().
o Objeto String en el que vienen los parámetros del Applet.
Se debe de parsear para poder recoger los 3 parámetros
importantes del aplicativo, el applicantID, el id_matrix y
el name_matrix.
o Objeto Set con el conjunto de aristas que forman el MST.
o Objeto double con el máximo valor de correlación
encontrado de las aristas del grafo filtrado en el
preproceso.
o Objeto double con el máximo valor de correlación
encontrado de las aristas del MST calculado en el
preproceso.
o Objeto double con el máximo valor de color-cluster-value
encontrado de los nodos del grafo filtrado en el
preproceso.
Podemos observar estos valores máximos, cotas, máximas, que
nos sirven para realizar las operaciones descritas en el apartado
anterior “Paint Clusters” y “Correlations”
El constructor inicializa todos los atributos de la clase con estos
valores y llama a dos métodos para iniciar la aplicación,
getGraph() e initialize().

getGraph(): Devuelve el grafo filtrado por el valor de correlación
0. Por tanto sin aristas. Esto lo realiza mediante una llamada al
objeto EdgeCorrelationsFilter que explicaremos posteriormente.
El atributo de la clase mCurrentGraph guarda una instancia del
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
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grafo filtrado. Señalar que el atributo mFactorsGraph es el que
guarda en todo momento el grafo original completo calculado en
el preproceso y que sobre él se van realizando las operaciones
para generar un grafo resultado que siempre recaerá sobre
mCurrentGraph. La motivación de esto es el poder tener siempre
el mínimo grafo necesario en el viewer y para ello es necesario
guardar el grafo original en un objeto y el visualizado en ese
momento en otro. Una vez generado el grafo se recogen del
original los UserDatum con las coordenadas del Layout de los
nodos y se genera éste invocando al objeto BioProjectLayout() al
cual se le pasa el grafo por parámetro. Para inicializar el Layout
sólo queda entonces llamar al método del nuevo objeto initialize.
initialize(): Es quizás el método más importante, ya que es el
encargado de hacer el “on”, o puesta en marcha, de la Web tool.
Para entender bien este método la mejor explicación es la de la
figura xxx. JUNG, ya hemos comentado, tiene un clase
contenedora extends de JPanel de Java Swing. Esta es
VisualizationViewer, que recibirá un layout, en nuestro caso el
que generamos con nuestra clase específica para ello, y un
PlugabbleRenderer, clase donde se especifican todas las
particularidades de los objetos y métodos que controlarán y
pintarán el grafo, y sus componentes, según la operación en curso.
A partir de los métodos propios del PlugabbleRenderer es posible
especificar los objetos encargados de las tareas específicas para
pintar aristas y nodos. Por ejemplo, y asumiendo que pr es el
objeto renderer, y dependiendo de la operación en curso:
o pr.setVertexPaintFunction(vcf): Establece en el renderer
el
objeto
vcf, clase es.com.uab.ibb.bioproject.visualization.MyVertexPaintFunction, que gestiona con
que color pintar el vértice.
o pr.setVertexShapeFunction(vssa): Establece en el
renderer el objeto vssa, clase es.com.uab.ibb.bioproject.visualization.MyVertexShapeSizeAspectFunction,
que
gestiona que size tendrá el vértice.
o pr.setEdgePaintFunction(mepf): Establece en el renderer
el objeto mepf, clase es.com.uab.ibb.bioproject.visualization.MyEdgePaintFunction, que gestiona con que
color pintar las aristas.
o pr.setEdgeStrokeFunction(mesf): Establece en el renderer
el objeto mesf, clase es.com.uab.ibb.bioproject.visualization.MyEdgeStrokeFunction, que gestiona el
Stroke que adopta la arista.
o pr.setEdgeShapeFunction(new
EdgeShape.Line()):
Establece en el renderer que la forma que han de tener las
aristas es el de una línea recta.
o pr.setEdgeStringer(es): Establece en el renderer el objeto
es,
clase
es.com.uab.ibb.bioproject.decorators.MyEdgeStringer, que gestiona si se ha o no de mostrar la
label de las aristas.
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o pr.setEdgeFontFunction(fhFont); Establece en el renderer
el tipo de fuente que se mostrará en el labelled de las
aristas.
o pr.setVertexFontFunction(fhFont): Igual que antes pero
para los vértices.
Vemos que esta inicialización es muy importante para después
visualizar el grafo de la manera esperada según la operación
realizada. Por último existe el contenedor con la gestión de zoom
sobre el viewer el cual se inicializa con la siguiente clase:
GraphZoomScrollPane a la cual le pasamos el viewer y el cual
será añadido como scrollPane a la clase BioProjectPanel, y una
clase que gestiona los eventos de mouse, la clase
DefaultModalGraphMouse.
es.com.uab.ibb.bioproject.components
Contiene la clase BioPanel que genera un Jpanel que es el que le da el aspecto al
frame de la derecha donde están todas las operaciones.Es una clase extends de la
clase Swing de Java Jpanel.
es.com.uab.ibb.bioproject.decorators
Contiene todas las clases que usan los Labellers y los UserData que se hacen
servir para guardar información relevante como las aristas del MST, el clustercolor-value, etc. Pasamos a describir brevemente las clases que componen este
package.
BioToolTipFunctions: Esta clase clase es un extends de la clase
edu.uci.ics.jung.graph.decorators.DefaultToolTipFunction. Esta clase
está diseñada para hacer un get de los valores, tanto de una arista como
de un vértice, cuando se genera el evento onmouseover. La motivación de
la extensión de la clase comentada es para visualizar las etiquetas de los
genes cuando el mouse lo posicionamos encima.
El constructor de la clase recibe una edu.uci.ics.jung.graph.decorators.EdgeWeightLabeller parámetro que contiene los valores de
todos los pesos de las Edges del grafo. Los métodos de acceso de la clase
son:
● public String getToolTipText(Vertex v): Devuelve el String
asociada al Vertex v con el método getUserDatum(key) donde key
es la key asociada al user data y que tiene por nombre
jung.io.PajekNetReader.Label.
● public String gettoolTipText(Edge e): Devuelve el String del
valor del peso de la Edge e invocando al método del objeto
EdgeWeightLabeller edge_weight que se pasa al constructor de la
clase, getNumber(e).
ColorVertexValue: Interfaz para la definición de métodos que debe
implementar la clase que genera el Labeller que nos sirve para acceder al
cluster-color-value de cada nodo. Es el metadata que creamos nosotros
para encapsular toda la información sobre el cluster-color-value de cada
nodo que se calcula en el preproceso. De esta manera, cuando se invoca
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el método que retorna el color con el cual se ha de pintar el gen (nodo) si
está habilitada la operación “Clusters”, puede a través de este objeto
recoger el valor correspondiente de dicho nodo.
VertexColorLabeller: Implementa la Interfaz anterior. Esta clase
devuelve los valores asociados al metadata referido al cluster-colorvalue que se almacena en la carga del grafo. El constructor recibe un
objeto del tipo Graph y tiene dos atributos importantes:
● El primero, de tipo estático, que es el key para poder acceder al
User Data, este es el Objeto COLOR_DEFAULT_KEY y tiene el
valor ColorDefaultKey.
● El Segundo, un HashMap, VertexColorMap que sirve para
almacenar las parejas (Vertex, Double) con el cluster-color-value
comentado para cada Vertex. Con este hashmap, es directo el
acceso al color del nodo, de ahí su uso en la implementación de la
intrerfaz.
Los métodos de acceso más relevantes de esta clase son:
● public double getColor(Vertex v): Devuelve el cluster-colorvalue asociado a v.
● public void setColor(Vertex v, double colorVertex): Añade al
atributo VertexColorMap la pareja (v, colorVertex) si v existe en
el grafo pasado al constructor, sino genera una excepción del tipo
IllegalArgumentException.
MSTEdgeValue: Interfaz para la definición de los métodos que debe
implementar la clase que genera el Labeller que nos sirve para saber si
una arista forma parte o no del MST. Se realiza esta interfaz para así
poder dotar al grafo de la información necesaria para poder diferenciar
que aristas forman parte del MST y cuales no. Con esta interfaz tenemos
el metadata necesario para esa gestión cuando haya que pintar
posteriormente con lo métodos adecuados, las aristas.
EdgeInMSTLabeller: Esta clase es similar a la clase
VertexColorLabeller. Es un Labeller como ella, y si aquella
implementaba la Interfaz correspondiente, esta implementa
MSTEdgeValue. Al igual que la clase comentada tiene dos atributos
idénticos en importancia:
● La key INMST_DEFAULT_KEY y tiene el valor
InMSTDefaultKey.
● El HashMap edgeToMST que sirve para almacenar las parejas
(ArchetypeEdge, bolean) que nos señalan si la arista pertenece o
no al MST. Como vimos anteriormente, el acceso al valor es
directo y por tanto muy flexible a la hora de llamar a los métodos
de paintde las aristas y decidir como se ha de pintar.
Los métodos de acceso más relevantes son:
● public boolean isInMST(ArchetypeEdge e): Devuelve un boolean
con la pertinencia o no de e al MST del grafo.
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● public void setInMST(ArchetypeEdge e, boolean isIn): Añade al
atributo edgeToMST la pareja (e, isIn) si e existe en el grafo. Sino
genera un IllegalArgumentException.
FontHandler: Clase que implementa dos Interfaces, edu.uci.ics.jung.graph.decorators.VertexFontFunction
y
edu.uci.ics.jung.graph.decorators.-EdgeFontFunction. Estas interfaces definen como
deben de accederse a la Font asignada a los Vertices y a las Edges y con
la cual se presentará la label asociada al nombre del gen o al peso de la
arista. Se define un atributo, Bold, que es un flag para establecer el tipo
Bold a la fuente y diferentes atributos de tipo Java.Awt.Font que sirven
para definir las diferentes fuentes que se usarán. Los métodos de acceso
son:
● public void setBold(boolean bold): Establece el valor del atributo
bold.
● public Font getFont(Vertex v): Devuelve la clase Font asignada a
v.
● public Font getFont(Edge e): Devuelve la clase Font asignada a e.
MyEdgeStringer: Esta clase, al igual que la siguiente que se comentará,
gestiona la visualización de la etiqueta asociada al objeto implementando
para ello al Interfaz que corresponda. En ésta el objeto es una Edge
cualquiera del grafo por tanto la Interfaz es edu.uci.ics.jung.graph.decorators.EdgeStringer. Según el tipo de operación
realizada en el grafo, en este objeto son “mspath” y “correlations”, el
constructor de la clase costumiza una serie de flags y de atributos para
decidir si a través del método implementado debe devolver o no la label
de dicho objeto para ser pintada en el grafo. Se usan flags booleanas para
saber el tipo de operación en curso, y permiten fácilmente decidir si se ha
de mostrar o no la etiqueta.
Estos dos atributos boolean que controlan dichas operaciones son bMST
y bShortestPath. Además para poder recoger dicha label necesitamos el
Labeller donde se almacenan dichos valores, este será el objeto
EdgeWeightLabeller pasado al constructor. Por último, el objeto donde
están el Set con las Edges que han de ser visualizada su etiqueta.
El método más importante es getLabel(ArchetypeEdge e) que retorna el
Label de e si se dan las condiciones adecuadas.
MyVertexStringerFunction: Como la anterior, esta clase gestiona la
visualización de la etiqueta asociada a un objeto Vertex cualquiera del
grafo. La interfaz implementada por esta clase es edu.uci.ics.jung.graph.decorators.VertexStringer.
Según el tipo de operación realizada en el grafo, en este objeto son
“Search” y “mspath”, el constructor de la clase costumiza como en la
clase anterior los atributos necesarios para decidir si a través del método
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implementado debe devolver o no la label asociada del objeto
ArchetypeVertex para ser pintada en el grafo.
Los dos atributos boolean que controlan las operaciones son bSearch y
bShortestPath. Se necesita también el Set de ArchetypeVertex con los
vértices los cuales deben mostrarse su etiqueta.
El método más importante es getLabel(ArchetypeVertex v) que retorna el
Label de v si se dan las condiciones adecuadas accediendo al valor a
traves del User Data correspondiente.
es.com.uab.ibb.bioproject.filters
Contiene las dos clases que gestionan el filtro aplicado al grafo en la operación
“Filter Correlations”.
LevelDoubleFilter:Clase que define la interfaz que debe de gestionar los
valores aceptados por el filtro del grafo. Define los getters y setters de
los valores mínimos y máximosdel filtro y un extends de la Interfaz
edu.uci.ics.jung.graph.filters.Filter. En el framework de JUNG existe una
interfaz similar pero es para tipos de valores int, por tanto, se tuvo que
realizar dicha implementación con datos de tipo Double para adecuarla a
los valores de correlación que recogen los experimentos.
EdgeCorrealtionsFilter: Clase que implementa dos interfaces,
edu.uci.ics.jung.graph.filters.EfficientFilter
y
la
comentada
anteriormente y que es una clase extends de la clase abstracta
edu.uci.ics.jung.graph.filters.GeneralEdgeAcceptFilter que define un
método que cualquier clase heredada debe implementar para gestionar el
comportamiento del filtro con las Edges que analiza.
El constructor recibe una serie de parámetros para gestionar el
comportamiento del filtro ya que el filtro puede estar activo
conjuntamente con la operación “Show mstree” y por tanto no debe
filtrar las aristas del MST del grafo.Por ello tiene dos atributos, uno un
flag boolean bMST que nos señala si la operación está activada o no, y un
Set edgesMSTSet con todas las Edges que forman parte del MST del
grafo.
El método, comentado antes, que ha de implementar la clase para poder
aplicar el filtro al grafo es public boolean acceptEdge(Edge e) y sirve
para aceptar o no e según los valores que el usuario va escogiendo
mediante el control Slider que existe en la Herramienta Web.
es.com.uab.ibb.bioproject-io
Este package contiene una única clase, IBBPajekNetReader que es muy similar
a la clase que viene en el framework JUNG edu.uci.ics.jung.io.PajekNetReader
y que lee un fichero del tipo PAJEK con la definición del grafo. Para este
proyecto se ha realizado una copia de ésta pero con modificaciones para
adecuarla a nuestro objetivo.
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El original no lee más allá del id, la label y de las coordenadas Layout del nodo.
En la implementación de la Herramienta existe un parámetro más, el clustercolor-value y para ello se ha modificado la clase para poder leerlo, y además se
ha modificado también para leer el fichero del MST generado en el preproceso y
no añadir las aristas de éste si existen en el fichero del grafo filtrado en el
preproceso.
Se le pasan además, diversos User Data para que a la hora de generar el grafo lo
haga con las metadtas que se hacen servir en la Herramienta. La manera de
generar el grafo ya está comentada en el pequeño tutorial de JUNG del apartado
3.
es.com.uab.ibb.bioproject.resources
Este package contiene dos clases de apoyo de la Web tool.
Ctes: Clase que contiene todas los atributos que hace servir la
Herramienta y que su carácter final y static las hace invariables. Desde
las labels de los botones de control, las keys de las User Data usadas,
como los textos de aviso y error que se generan en las operaciones, son
todas estas variables las guardadas en la clase. Esta clase, para mejorar la
comprensión del origen del atributo y a que parte de la aplicación se
refiere, está dividida en Interfaces que separan el contexto y la
operatibilidad de los atributos.
Utils: Clase que contiene métodos comunes a toda la Web Tool. Algunos
de estos métodos, los más significativos:
● public static Set searchGenes(Set vertexs, String sText): Busca en
vertexs si alguno de los elementos tienes una label que contenga
el literal sText pasado como parámetro. La Label del vértice se
recoge a través del método comentado getUserDatum al cual se le
pasa la key correspondiente. Retorna un tipo Set con todos los
genes encontrados.
● public static Color colorCorrelationAlgorithm(double weight,
double maxWeight): Retorna el nivel de gris, pasado con el
parámetro weight y ponderado con el máximo valor de
correlación de las aristas del grafo pasado con el parámetro
maxWeight. Este color servirá para pintar las aristas en la
operación “Correlations”.
● public static Color colorClustersAlgorithm(double valueColor,
double maxColorClusterValue): Retorna el color que pondera el
valor del gen pasado en el parámetro valueColor con el máximo
valor encontrado en el preproceso que genera el color-clustervalue de cada gen, y que viene dado por el parámetro
maxColorClusterValue. Este valor se aplicará a la componente
azul del RGB, que será el que irá cambiando según el valor del
gen, dejando las demás componentes a un valor fijo. Esto permite
visualizar el resultado de la operación “Clusters”.
● public static Set fushionPickeds(Set actualPickeds, Set
newPickeds): Retorna un Set con la unión de los dos Set pasados
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como parámetros que representan los genes resultados de la
operación realizada, newPickeds, y los que habian seleccionados
antes de dicha operación, actualPickeds.
es.com.uab.ibb.bioproject.visualization
Este package contiene todas las clases que se encargan de gestionar el paint de
los diferentes componentes del grafo.
BioProjectLayout: Clase que gestiona el Layout del grafo. Es una clase
extends de la clase edu.uci.ics.jung.visualization.AbstractLayout y su
método más importante es el método protected void initializeLocations()
donde se llama a la clase superior donde se inicializan las coordenadas
(x,y) de cada nodo que serán renderizadas en el viewer. La clase JUNG
ya se encarga de realizar el Layout por nosotros pero hemos de
especificar un Layout propio nuestro para poder realizarlo pasando el
grafo en el constructor el cual tiene almacenadas las parejas de
coordenadas a través del metadata LOCATIONS en cada vértice.
MyEdgePaintFunction: Es un extends de la clase
edu.uci.ics.jung.graph.decorators.-AbstractEdgePaintFunction.
JUNG
Para que esta clase pueda realizar bien su cometido, es necesario pasarle
al constructor una serie de parámetros que preparan la clase, según las
operaciones en curso que tenga el usuario, para decidir como pintar la
arista. Estos son:
 EdgeInMSTLabeller que es el parámetro con el Labeller de las
aristas que pertenecen o no al grafo.
 booleano que nos señala si se está en esos momentos mostrando
el MST.
 booleano que nos señala si en ese momento se está mostrando un
Shortest Path calculado con la operación “mspath”.
 EdgeWeightLabeller que es el parámetro con el Labeller de los
pesos de las aristas.
 boolean que nos señala si se están mostrando las aristas con el
color determinado por la operación “paint correlations”.
 double que nos señala el máximo valor de correlación hallado en
el preproceso para las aristas. Este valor no es exactamente el
valor de una arista, sino que es el valor medio entre la máxima
correlación encontrada en el MST y el encontrado en el
preproceso done un filtro determina las mejores aristas del grafo
con menor valor de correlación.
El método más importante de esta clase es obviamente el que determina
el color de la arista, public Paint getDrawPaint(Edge e) donde e es la
arista de la cual se ha de determinar el color con el que se ha de pintar.
MyEdgeStrokeFunction: Es un extendí de la
edu.uci.ics.jung.graph.decorators.EdgeStrokeFunction.
clase
JUNG
Esta clase determina que aspecto tendrá la arista, en grosor y trazo. Para
ello, la clase recibe unos parámetros en su constructor con la misma
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filosofía que en la clase comentada antes, prepararla para poder decidir
como ha de pintar la arista. Estos parámetros son:
 EdgeInMSTLabeller que es el parámetro con el Labeller de las
aristas que pertenecen o no al grafo.
 booleano que nos señala si se está en esos momentos mostrando
el MST.
 booleano que nos señala si en ese momento se está mostrando un
Shortest Path calculado con la operación “mspath”;
El método más importante de la clase es el que determina como pintarla y
es public Stroke getStroke(Edge e) el cual nos devuelve un objeto Java
java.awt.Stroke con el shape de la arista para las condiciones en curso.
MyVertexPaintFunction: Es un extends de la
edu.uci.ics.jung.graph.decorators.VertexPaintFunction.
clase
JUNG
Esta clase gestiona con que color se ha de pintar un nodo, o gen. Con la
misma filosofía que las clases que forman parte del package, al
constructor se le pasan una serie de parámetros para decidir como pintar
ese nodo:
 booleano que nos señala si en ese momento se está mostrando un
Shortest Path calculado con la operación “mspath”.
 boolean que nos señala si el usuario quiere realizar la operación
“Paint Clusters”.
 Un Set con los nodos que forman parte de ese Shortest Path si
este existe. La motivación de la necesidad de éste objeto es la de
tener esta operación siempre mostrada independientemente de si
el usuario decide realizar otra diferente, que no sea el cálculo de
otro camino mínimo.
 Un Set que contiene los últimos nodos calculados o encontrados a
partir de una operación. La motivación de esto es para señalarlos
con un color diferente de los que ya existían antes de la operación
realizada.
 Un objeto Picked Info que tiene lo nodos los cuales están picked,
seleccionados, en el grafo, y que puede ser consecuencia de que el
usuario los haya seleccionado explícitamente o resultado de una
operación.
 Double que nos guarda el máximo valor calculado en el
preproceso para el color-cluster value de todos los genes. Nos
sirve para ponderar el color a pintar del nodo en cuestión cuando
se realiza la operación “Paint Clusters”.
El método más importante de esta clase es public Paint
getFillPaint(Vertex v) y que devuelve un objeto java.awt.Paint con el
color calculado para ese nodo.
MyVertexShapeSizeAspectFunction: Extends de la clase JUNG
edu.uci.ics.jung.graph.decorators.AbstractVertexShapeFunction
e
implementa
dos
interfaces,
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VertexAspectRatioFunction
VertexSizeFunction.
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y
edu.uci.ics.jung.graph.decorators.-
Esta clase genera el shape y el tamaño del nodo según la operación en
curso. EL constructor recibe unos parámetros para ello:
 Set con los vértices seleccionados en este momento resultado de
las últimas operaciones o que el usuario a seleccionado
explícitamente.
 Set con los vértices resultado de la última operación. Esto es
necesario para “restar” este conjunto al anterior y poder
“destacar” éstos de los anteriores. Esto se realizará cambiando su
forma o su tamaño.
Los dos métodos más importante de esta clase son:
 public int getSize(Vertex v) que devuelve un int con el tamaño del
nodo.
 public Shape getShape(Vertex v) que devuelve un objeto
java.awt.Shape con el shape del nodo. Puede devolver una elipse
o una estrella, esta última para designar genes encontrados en
operaciones del tipo “Search” por ejemplo.
[creo que era necesario este apartado para justificar lo hecho y para hacer una
valoración global del proyecto]
Si, incluso podrías haberlo extendido un poco más.
5 – Conclusiones y valoración de los objetivos
conseguidos
Por último, en esta sección haremos una breve valoración del proyecto y de los
objetivos que finalmente se han podido satisfacer, y las conclusiones a las que se han
llegado.
Pasamos primero a valorar el framework JUNG. La herramienta JUNG permite la
realización de proyectos complejos, con una curva de aprendizaje bastante rápida. El
inconveniente, si se le puede llamar inconveniente, es que el usuario ha de ser un
programador con experiencia en la tecnología Java, con conocimientos sólidos en
Applets, en Swing y que sea capaz de entender clases abstractas como las que JUNG
posee. Estas clases, una vez entendido su funcionamiento, hace mucho más fácil el
proceso de desarrollo de herramientas o porciones de código ya que JUNG se encarga
de la topología y de todo el renderer del grafo, con lo que el usuario sólo ha de
preocuparse de “que ha” de hacer, no “como” ha de hacerlo.
A partir de esta afirmación la conclusión es que, la herramienta, es fácilmente ampliable
ya que las clases que definen la lógica de como debe comportarse ésta, son
prácticamente independientes de la implementación del framework JUNG. Por tanto,
una mejora,.o nueva versión, de éste no debería provocar muchos cambios en el diseño.
El proyecto JUNG dispone de un foro técnico de apoyo, sólo en inglés, donde los
creadores del framework (destacable lo de los creadores, ya que su trabajo es
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incansable, y la contestación al cualquier duda es realizada en no más de 24-48 horas) y
otros usuarios con experiencia, facilitan soluciones rápidas para cualquier duda o
problema que se tenga.
Actualmente JUNG dispone de una nueva versión, JUNG Alpha2, que es una nueva
aproximación que da un salto cualitativo en grafos 3D, y una mejora ostensible en el
renderer del framework, cosa que con la versión usada en el proyecto, ha motivado
algún inconveniente.
Éste inconveniente tiene nombre: el rendimiento. Ha sido un hándicap a la hora de
decidirse por la cantidad de información que se deseaba filtrar en el preproceso. Con
cantidades en torno a las 10K correlaciones, la herramienta funcionaba con una lentitud
notable y se hacia muy lento su uso, sobre todo si en el filtro se ampliaba el intervalo
con el control habilitado al respecto. Así, después de numerosas pruebas, se decidió que
un rendimiento óptimo era 2K5 más las aristas del MST. Así, una posible mejora de la
Herramienta, pasa por intentar la migración a la nueva versión de JUNG para poder
cargar más información del grafo. Para ello en el preproceso se puede fijar el número de
aristas y es fácilmente ampliable en caso de que sea necesario.
Excepto, este pequeño inconveniente, la elección de JUNG como framework para el
desarrollo del proyecto está claramente justificada.
Hablaremos ahora de la Web tool propia haciendo una valoración sobre todo de los
objetivos conseguidos.
Hasta ahora el IBB disponía de una Web tool para poder realizar estudios de
experimentos que daban como resultado microarrays. Estos no proporcionaban una
visión tan directa como puede ser una interface como la realizada. Este proyecto,
además de que será utilizado por el Instituto, facilitará en gran manera la investigación
para encontrar “particularidades” en los experimentos realizados, ya sea a través del
descubrimiento de patrones, mediante clusters o la visualización de relaciones directas
con ayuda de MST o Shortest Paths, etc, etc. La herramienta ha cumplido
satisfactoriamente los objetivos principales del proyecto, pero se han quedado algunos
objetivos por realizar, como por ejemplo la posibilidad de visualización de hiperclusters
del grafo, que también son calculados en el preproceso pero no se muestran y se dejará
para una implementación posterior.
En cuanto a la usabilidad, la Herramienta satisface completamente este aspecto ya que
se dispone de todo el área de la pantalla para poder visualizar el grafo, y se creyó
oportuno el emplazamiento del menú de operaciones en un frame lateral que hace que
sea muy discreto y no interfiera en la visualización del mismo. Además, este panel de
operaciones está dividido en subsecciones que guardan relación a la operación que
realizan y que dan una idea clara de cómo localizar la operación deseada. Otro de los
objetivos planteados era la posibilidad de, a partir del cálculo de una serie de genes
poder lanzar unas aplicaciones externas para poder hacer un estudio mucho más
exhaustivo y con mejores resultados. Éste se ha conseguido en el diseño de la interface.
Respecto a la reutilización, ya hemos comentado antes cuando hablábamos de JUNG
que es posible ampliar la Herramienta sin necesidad de un cambio sustancial en lo ya
realizado. Por tanto, el objetivo de reutilización también esta justificado y conseguido.
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Finalmente, la valoración global del proyecto es alta. Un nuevo framework del cual se
conoce su funcionamiento, con filosofía freeware, el resultado final de la aplicación, el
diseño final, todos estos aspectos se han solucionado de una forma satisfactoria. Pero lo
más importante es el hecho de haber podido trabajar en un campo apasionante, como es
el de la Bioinformática, y saber que la Interactive Web Tool será utilizada en el ámbito
de la investigación médica.
Este último objetivo es el más valorado, ya que es un pequeño grano de arena para
poder ayudar a descifrar el comportamiento de la vida y de nosotros mismos.
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Tables
Table I. Genes usados en los ejemplos. Estos han sido seleccionados de una matriz de
1426 genes enconteraods en un studio de una microarray en la acción de 118
substancias antitumorales . Esta microarray es la muestra de entrada usada en todos los
ejemplos mostrados en esta memoria.
Entrez Gene
CDK7, cyclin-dependent kinase 7
CDK6, cyclin-dependent kinase 6
CCND1, cyclin D1
CCND2, cyclin D2
CCNE1, cyclin E1
TGFBR2, transforming growth factor, beta receptor II (70/80kDa)
TXNDC5, thioredoxin domain containing 5 (EndoPDI)
CPVL, carboxypeptidase, vitellogenic-like
CDKN2A, cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (melanoma, p16)
CDKN1A, cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1)
GADD45A, growth arrest and DNA-damage-inducible, alpha
ERCC5, excision repair cross-complementing 5
CDC34, cell division cycle 34
TP53, tumour protein p53 (Li-Fraumeni syndrome)
MDM2, transformed 3T3 cell double minute 2, p53 binding protein (mouse)
TNK2, tyrosine kinase, non-receptor, 2 (ACK)
6 – Bibliografía
1.
Huerta M., Cerdano J., Peña D., Rodriguez A. y Querol E: PCOPGene-Net:
Holistic Characterisation of cellular states from microarray data based on
continuous and non-continuous analysis of gene-expression relationships. BCM
Bioinformatics, 2009.
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2.
Cedano J, Huerta M, Querol E. NCR-PCOPGene: An Exploratory Tool for
Analysis of Sample-Classes Effect on Gene-Expression Relationships Advances
in Bioinformatics, vol. 2008
3.
Delicado, P. Another look at principal curves and surfaces. Journal of
Multivariate Analysis, 77, 84-116, 2001.
4.
Delicado, P. and Huerta, M.: 'Principal Curves of Oriented Points:
Theoretical and computational improvements'. Computational Statistics 18, 293315, 2003.
5.
Huerta M, Cedano J, Querol E: Analysis of nonlinear relations between
expression profiles by the principal curves of oriented-points approach. J
Bioinform Comput Biol. 6:367-386. 2008.
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Cedano J, Huerta M, Estrada I, Ballllosera F, Conchillo O, Delicado P, Querol
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knowledge. Comput Biol Med. 37:1672-1675.2007.
7.
Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB) de la Universidad Autónoma
de Barcelona. http://ibb.uab.es/ibb
8.
http://revolutionresearch.uab.es : Web server for on line microarray analysis
supported by the Institute of Biotechnology and Biomedicine of the Autonomous
University of Barcelona (IBB-UAB)
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