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Variaciones del material hereditario:
Concepto de mutación: A lo largo del tema hemos visto como una de las
características que tiene que tener el material hereditario debe ser su invariabilidad, para
ello las células han desarrollado un aparato enzimático que lo duplica sin errores y que
en caso de producirse se pueda corregir (ADNpolimerasa I). A pesar de ello se producen
errores en la duplicación que no son reparados y constituyen mutaciones.
Las mutaciones pueden considerarse directas si se producen en un individuo
considerado de tipo salvaje y se produce un individuo mutante, o pueden ser inversas
cuando se producen en un individuo mutante y se restaura el fenotipo salvaje, en este
caso puede invertirse exactamente la mutación anterior o puede producirse una segunda
mutación que aunque no sea exactamente igual, produzca en la traducción la misma
proteína (Recordad que el código genético es degenerado y varios codones pueden
codificar para el mismo aminoácido)
Si las mutaciones se producen en una célula somática del individuo no será
heredable, pero si la mutación se produce en el cigoto o en una célula germinativa, esta
podrá ser heredada por los descendientes, los genes mutantes entonces se acumulan al
conjunto de genes de la especie como nuevos alelos, algunos de estos alelos serán
perjudiciales para la vida del individuo que lo posea, incluso podrán ser letales
impidiendo su vida.
Tanto si son perjudiciales como si son directamente letales, disminuirán la capacidad
reproductiva del individuo que los posea e irán desapareciendo poco a poco de la
población, por el contrario si la mutación favorece en algo la capacidad del individuo para
sobrevivir, los individuos que posean este nuevo alelo tendrán mayor probabilidad de
llegar a adulto y por tanto mayor probabilidad para reproducirse, de manera que el alelo
mutante irá aumentando su frecuencia en la especie. Cualquier mutación beneficiosa,
produce mayor adaptación de los individuos que la poseen al medio, que sobrevivirán a
la selección natural; este es uno de los axiomas de la teoría neodarwinista de la
evolución.
Tipos de mutaciones:
Génicas: son puntuales, afectan a un solo gen, pueden ser por sustituciones de
bases nucleotídicas: Transiciones; cambio de pirimidina por pirimidina o de purina
por purina,se producen cuando algún agente mutágeno altera la estructura química de
una base, por ejemplo la adenina, haciendola semejante a la guanina, en la duplicación
esa adenina no se une con la timina sino con la citosina, en la hebra nieta la citosina se
complementa con la guanina, en dos duplicaciones consecutivas, o lo que es lo mismo
en dos mitosis puede haber ocurrido una transición. transversiones: cambio de purina
por pirimidina o viceversa. En este caso los apareamientos erróneos suponen que en
un momento determinado de la duplicación se formarían complementariedad entre
purina-purina o pirimidina-pirimidina que alterarían mucho la anchura de la doble hélice
distorsionándola y siendo reparadas por la ADNpol I, de manera que se piensa que no
pueden producirse por estos mecanismos de apareamiento erróneo y que son agentes
mutágenos los que producen directamente las transversiones en una sola generación.
En ambos caso se altera solo la colocación de un aminoácido en el polipéptido que
produce el gen. También pueden producirse errores en el orden de lectura del gen,
por adiciones o perdidas de una o pocas bases, en este caso se alteran mucho los
polipéptidos resultantes.
Cromosómicas: o aberraciones cromosómicas, son debidas a alteraciones en la
morfología de los cromosomas, son alteraciones de gran parte del material genético del
individuo, suficientes para poder ser observadas en el microscopio, se dividen en:
Delecciones; perdidas de un fragmento de cromosoma, con la consiguiente perdida de
un número más o menos grande de genes, por lo que normalmente los individuos que la
posean serán inviables.
Duplicaciones, un fragmento de cromosoma está repetido, por lo general el aumento en
el material genético del individuo puede ser favorable para la evolución.
Inversiones, aparece un fragmento de cromosoma invertido con respecto a su posición
normal, los cromosomas tienen el tamaño estandar pero son detectadas por técnicas de
bandeado. No se pierden genes en las células donde se producen pero en la meiosis
hay errores en la formación del complejo sinaptonémico
y si hay recombinaciones en el fragmento invertido pueden perderse trozos de
cromosomas. (Fotocopia pág 199 -> Genética; Ursula Goodenough. ED OMEGA).
Translocaciones, un trozo de un cromosoma pasa a un brazo de otro cromosoma
distinto, ocurre algo semejante a las inversiones en la meiosis. (pág 200)
Mutaciones genómicas: alteran el conjunto de cromosomas de la especie, se producen
por separación incorrecta de los cromosomas en la meiosis, partiendo de un individuo
normas diploide pueden ser:
Aneuploidías; consiste en la ganancia o perdida de cromosomas, resultando individuos
2n+1, 2n+2, 2n-1, 2n-2 ... (Monosomías, trisomías, tetrasomías, dobles trisomías, etc)
Tanto la perdida como la ganancia de cromosomas rompe el equilibrio natural entre los
genes, de manera que son poco tolerables en etapas críticas del desarrollo embrionario,
se calcula que el 60% de los abortos en humanos son causados por monosomías, las
trisomias son toleradas solo para ciertos genes y son conocidas la trisomía de los
cromosomas 8, 16, 18, 21, XXX y XXY.
Euploidías; ganancia o perdida de juegos completos de cromosomas, convirtiéndose los
individuos en triploides, tetraploides, etc. en animales no son frecuentes pero en
vegetales muchas de las variedades más productivas en agricultura son triploides o
tetraploides.
Agentes mutágenos y reparación:
A lo largo de la vida del individuo el ADN puede mutar sin estar expuesto a agentes
mutagénicos conocidos, entonces se habla de mutaciones espontaneas, que tienen una
frecuencia de aparición muy baja, en parte porque son reparadas normalmente, pero la
mayoría de las mutaciones son producidas por la exposición del ADN a agentes
mutagénicos, estos agentes pueden ser:
Físicos, normalmente radiaciones ionizantes que transforman la estructura de las
bases como los rayos  , X, y ultravioletas, también la luz visible y el calor son agentes
mutagénicos físicos.
Químicos, el ácido nitroso, la hidrosilamina, agentes alquilantes como el gas
mostaza y otros, producen la alteración de las bases produciendo transiciones o la unión
por enlace covalente de las dos hebras del ADN impidiendo la duplicación.
Hay dos mecanismos principales de reparación, la fotorreactivación y la reparación por
escisión.
Fotoreactivación.
El efecto de la luz ultravioleta sobre el ADN es unir dos Timinas consecutivas en la
misma hebra de ADN produciendo una distorsión de la cadena que puede llegar a
impedir la duplicación, se ha detectado una enzima que rompe estos dímeros volviendo
a separar las timinas, esta enzima necesita absorber un fotón de luz visible para cumplir
su función, por eso este mecanismo de reparación se llama fotoreactivación. En los
humanos que tienen esta enzima alterada, se produce una extrema sensibilidad a la
radiación ultravioleta del sol, produciéndose la enfermedad hereditaria llamada
Xeroderma pigmentosum.
Reparación por escisión:
Es el mecanismo reparador de la ADNpolimerasa I, esta polimerasa, como ya vimos
en el tema de la replicación, tiene capacidad exonucleasa, recorre el ADN detectando los
errores, posiblemente por diferencias en la anchura de la doble hélice, y digiere la hebra
defectuosa, volviendo a producir una copia buena que sueldan las ADNligasas.
Concepto moderno del gen
Para los investigadores de principios de siglo, un gen era un trozo de cromosoma que
controlaba un carácter visible, forma de las alas en Drosophila, color de los ojos, etc.
Garrod descubrió que la alcaptonuria era una enfermedad hereditaria ocasionada por la
falta de una enzima que metabolizara el alcaptón (ácido homogenístico) que se
acumulaba y era excretado por la orina en grandes cantidades, al contacto con el aire se
vuelve negro y en el organismo produce artritis aguda, descubrió que se producía al
suministrar al individuo tirosina y fenilalanina, determinando que estos aninoácidos eran
los precursores y que en individuos normales no se producía alcaptón, por que estos
aminoácidos se degradaban por completo, Garrod dio semejantes explicaciones para
otras enfermedades hereditarias, relacionando así genes con enzimas. Posteriormente
Beadle y Tatum profundizaron en esta línea, produciendo mutaciones en el hongo
Neurospora crasa y observando qué rutas metabólicas se interrumpían en cada
mutación. Con estos experimentos se produjo la hipótesis de un gen, un enzima, que
dice que el gen es un fragmento de ADN que tiene la información para fabricar un
enzima, al descubrir que había enzimas formadas por más de una cadena polipeptídica
se transformó la hipótesis en un gen, un polipéptido.
Regulación de la expresión génica:
Regulación en procariotas.
Jacob y Monod han cambiado nuevamente el concepto de gen, proponiendo la
existencia de genes estructurales y genes reguladores que no producen proteínas y
sirven para controlar la expresión de otros genes. A lo largo de la vida del individuo, no
se producen a la vez todas las proteínas que puede producir un individuo sino que se
van produciendo según las necesidades de este en cada momento, esto indica que hay
mecanismos reguladores de la expresión génica.
Jacob y Monod, estudiando el consumo de lactosa en la bacteria Escherichia coli,
descubrieron que producía tres proteínas,  -galactosidasa, permeasa y transacetilasa,
al suministrarle lactosa; otras cepas mutantes de ésta bacteria producían estas tres
enzimas de forma constitutiva, sin necesidad de inducir su producción suministrando
lactosa. Con otros mutantes diferentes también se producía la síntesis de manera
constitutiva. Definieron el gen "i" y el gen "o" como genes reguladores y los genes "z","y"
y "a" como estructurales de la galactosidasa, permeasa y transacetilasa respectivamente
y propusieron el siguiente modelo de regulación: los genes z,y,a se encuentran juntos y
precedidos por el gen o (operador), el gen i puede encontrarse en otro punto del
genoma,pero en este caso precede al gen o, al conjunto de genes reguladores y
estructurales lo llaman operón, operón LAC en este caso. El gen i produce una proteína
represora que se une por un lado al gen o y por otro a la lactosa, cuando no hay lactosa
esta proteína impide la lectura del gen o, cuando hay lactosa la estructura de esta
proteína cambia desprendiéndose del gen o y permitiendo su lectura. El gen o esta unido
o solapado a la región de iniciación (promotor) que reconoce la ARNpol para formar el
ARNmensajero de los genes estructurales. Cuando se consume la lactosa, el represor
queda libre y se une al operador impidiendo la síntesis de más enzimas, con el
consiguiente ahorro de energía. Este tipo de regulación se llama inducible y es típica de
procesos catabólicos, se ha descubierto la existencia de sistemas represibles como el
operón Histidina, en este caso la proteína represora es inactiva y se produce histidina,
cuando la histidina se acumula se une al represor que se activa uniéndose al operadorpromotor y anulando la síntesis de más histidina. Estos dos controles tienen la misma
base funcional, se llaman controles negativos, pues la proteína reguladora impide la
transcripción cuando se une al operador.
También se han descrito mecanismos de regulación positiva, en los que una proteína se
une a una región del DNA adyacente al promotor aumentando la afinidad de esta región
hacia la ARNpolimerasa.
Regulación en eucariotas:
La mayoría de los organismos procariotas son pluricelulares y sus células están
diferenciadas en tejidos. Todas las células del individuo poseen proteínas comunes
como histonas, enzimas de las rutas metabólicas centrales, proteínas de membrana,
proteínas ribosómicas, etc; pero aparte, las células de cada tejido producen unas
proteínas específicas y no otras que producen los otros tejidos del individuo, por ejemplo
es casi imposible encontrar hemoglobina en una célula diferente de los glóbulos rojos,
sin embargo se ha demostrado que todas las células de un individuo poseen el mismo
material genético, en la diferenciación no hay perdidas de genes que impidan a una
célula fabricar una proteína por ausencia del gen sino que hay una regulación que inhibe
la síntesis de proteínas específicas de otros tejidos.
Regulación a corto plazo: En los eucariotas existen mecanismos reguladores semejantes
a los descritos para los procariotas, en los que una señal activa o inhibe la síntesis de
una proteína cuando se necesita, en el caso de los procariotas los reguladores suelen
ser las sustancias químicas del medio externo las que desencadenan una respuesta,
como hemos visto en el caso de la lactosa. En los eucariotas el medio externo suele ser
bastante estable, regulado por el sistema excretor, y las sustancias desencadenantes de
la producción de proteínas suelen ser las hormonas, que o bien se une a la membrana y
activan la formación de AMPc(llamado segundo mensajero) que se une a las proteínas
reguladoras de los operadores, o directamente entran en las células uniéndose ellas
mismas a las proteínas reguladoras.
Regulación permanente: Los mecanismos descritos anteriormente son adecuados para
explicar la producción o inhibición de proteínas comunes a todas las células, pero no
para explicar la inhibición permanente de una proteína en una célula que no está
especializada en su producción, se considera que una célula especializada transcribe
solo el 7% de su ADN, el 93% restante pertenece a información necesaria para otras
células, se supone que hay proteínas que inhiben parte del material genético de una
célula en estados tempranos del desarrollo embrionario, estas proteínas además de
inhibir determinados genes se autoestimulan su producción, en cada célula se inhiben
distintas partes del ADN, una vez que se han producido estas proteínas represoras todas
sus descendientes heredaran estos represores, la siguiente generación podrá producir
otros represores además de los heredados, de manera que generación tras generación
se van cerrando las posibilidades de transcripción de una célula determinada para que
fabrique solo sus proteínas específicas. Este modelo es hipotético, basado en la
regulación que realiza el fago  al infectar E. coli (Albers, pág 473).
El mecanismo complementario de estos controles, es la condensación de la
cromatina, solo se transcribe la cromatina que se encuentra en estado de eucromatina,
los problemas mecánicos que tiene una cromatina condensada para transcribirse son
suficientes para explicar que una vez que una proteína haya dado la señal para que esa
cromatina se condense ya no podrá transcribirse.