Download RECOMENDACIONES FINALES: se evalúan en la misma

INSULINA DETEMIR
En diabetes mellitus tipo 1 y 2
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
Hospital Clínico Universitario de Valladolid)
Fecha 14/02/2008
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Insulina Levemir
Indicación clínica solicitada: Diabetes mellitus tipo 1 y 2
Autores / Revisores: Ana López González
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Enrique Romero
Servicio: Endocrinología
Justificación de la solicitud: Perfil más plano, menor variabilidad de absorción y de acción que
la insulina NPH, con duración de la acción hasta 24 horas en función de las dosis.
Fecha recepción de la solicitud: 2 /08/07
Petición a título: Endocrinología
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO1,2
Nombre genérico: Insulina Detemir
Nombre comercial: Levemir® Flexpen 100 UI/ml 5 plumas 3 ml
Laboratorio: Novo Nordisk Pharma
Grupo terapéutico. Antidiabéticos: Insulinas y análogos de acción prolongada
Código ATC: A10AE
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: con receta médica, aportación reducida
Vía de registro: Centralizado por EMEA
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA1,2,3
4.1 Mecanismo de acción
La insulina detemir es un análogo de insulina soluble de acción prolongada, obtenido por
ingeniería genética. La acción prolongada de la insulina detemir está mediada por la fuerte
autoasociación de las moléculas de la insulina detemir en el lugar de inyección y la unión a la
albúmina por medio de la cadena lateral del ácido graso de la molécula. Se distribuye más
lentamente a los tejidos periféricos diana que la insulina NPH, con un perfil de acción más
reproducible que la insulina NPH.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
EMEA: Tratamiento de la DM en adultos y en niños mayores de 6 años (Junio 2004).
FDA: DM tipo 1 y 2 que requieran insulina basal para el control de la hiperglucemia (Junio 2005).
4.3 Posología, forma de preparación y administración
- Adultos, subcutánea: Las dosis deben ser determinadas por el médico según los
requerimientos del paciente. Suele administrarse una o dos veces al día de acuerdo con las
necesidades del paciente.
Se usa como insulina basal en combinación con insulina de acción rápida administrada en
relación con las comidas.
Todas las insulinas presentan una gran variabilidad inter e intraindividual. La potencia de sus
efectos y duración dependen de factores como el lugar de la inyección, la perfusión
sanguínea, la temperatura o el ejercicio físico.
1
Al cambiar de un régimen de tratamiento con una insulina de acción intermedia o larga a un
régimen de insulina detemir puede requerirse un ajuste de la dosis y hora de administración.
Como ocurre con otras insulinas, se recomienda un estricto control glucémico durante el cambio
y las primeras semanas después del cambio.
Puede resultar necesario ajustar el tratamiento concomitante con otros antidiabéticos (dosis y
hora de administración de insulinas de acción rápida).
Puede requerirse un ajuste de la dosis con: la mejora del control metabólico y el incremento
resultante de la sensibilidad a la insulina, si cambia el peso, el estilo de vida del paciente, el
horario de administración o si surgen otras circunstancias que puedan inducir una mayor
sensibilidad a la hipoglucemia o a la hiperglucemia.
- Niños, adolescentes subcutánea: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños
menores de 6 años.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
La insulina detemir se administra por vía subcutánea. No existen diferencias clínicamente
significativas en la insulinemia o en la glucemia tras la administración de insulina detemir en
deltoides, muslo o abdomen. Para evitar la aparición de lipodistrofia en el lugar de
administración, se aconseja ir alternando las zonas de administración de forma que un mismo
lugar no se utilice más de una vez al mes.
La insulina detemir se puede administrar en una única dosis a cualquier hora del día, pero
siempre a la misma hora. Para los pacientes que requieren dosificación dos veces al día (≥ 40
UI) para optimizar el control glucémico, la dosis de la tarde puede administrarse por la tarde o al
acostarse.
La insulina detemir no debe administrarse por vía intravenosa, debido a que podría producir una
hipoglucemia grave ya que sus efectos lentos pero prolongados se producen cuando se
administra subcutáneamente.
Si la solución no presenta aspecto acuoso, no es transparente, incolora o presenta partículas
sólidas visibles, se deben desechar los preparados de insulina detemir.
4.4 Farmacocinética
Vía subcutánea:
- Absorción: La concentración máxima en suero se presenta entre 6 y 8 horas después de la
administración. Si se administra dos veces diarias, la estabilización de la concentración en
suero se alcanza después de la administración de 2-3 dosis. La variación intraindividual en la
absorción es menor que con otros preparados de insulina basal. La biodisponibilidad
absoluta es de aproximadamente un 60%. La duración máxima de la acción es de 24 horas.
En el rango de dosificación de 0,2 – 0,4 U/kg, ejerce más de un 50% de su efecto máximo
entre 3 y 4 horas después de la administración y hasta aproximadamente 14 horas después
de la administración.
- Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 0,1 l/kg.
- Metabolismo: La degradación de insulina detemir es similar a la de la insulina humana
- Eliminación: La vida media terminal es de 5-7 horas según la dosis
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Nombre
Presentación
Características
diferenciales
Insulina Detemir (Det)
Insulina NPH (NPH)
Insulatard® 100 U/ml 1 vial 10 ml
Levemir® Flexpen 100 U/ml 5 plumas
Det presenta una eficacia similar a NPH, con un mejor control de la hipoglucemia
nocturna. La acción más prolongada de Det está mediada por la unión elevada y
reversible a la albúmina.
La Cmáx se alcanza a las 4-8 h para NPH y a las 6-8 h para Det.
La duración de acción es de 12-18 h para NPH y 12-20 h para Det
2
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA4,5,6,7,8,9,10,12
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
a. Ensayos clínicos publicados en diabetes mellitus tipo 1
- Características de los ensayos clínicos. La eficacia clínica de la administración de insulina
detemir en el control de la glucemia comparado con NPH se ha evaluado en los ensayos de
no inferioridad, aleatorizados, abiertos, multicéntricos en pacientes con DM 1. Insulina detemir
se ha comparado con insulina NPH, ambas como insulinas basales administradas 2 veces al
día, excepto en el estudio de Russell-Jones et al. en el que se administra 1 vez al día, en
regímenes combinados con insulinas rápidas. La eficacia clínica de insulina detemir también
se ha comparado con NPH en pacientes con DM 2 en dos estudios aleatorizados abiertos.
- Criterios de inclusión. Pacientes diabéticos desde al menos 12 meses, mayores de 18 años
en DM 1 y > 35 años en DM 2. HbA 1c ≤ 12% , IMC ≤ 35 kg/m2 , insulina basal 100 U/ml
- Criterios de exclusión. Retinopatía proliferativa, fallo hepático, renal, problemas cardíacos,
hipertensión no controlada, embarazo, hipoglucemia recurrente, alergia a insulina y otras
enfermedades graves.
- Objetivo primario. Comparar la eficacia de Det con NPH, medido como la variación de
hemoglobina glicosilada (Hb A 1c)
- Objetivo secundario. Medida de la glucemia en ayunas en mmol/L
Vague P et al; 2003
N = 448 pacientes (2:1)
Insulina Detemir vs. NPH antes de desayuno y noche. Basal con Insulina Aspart. Duración 6 meses
Home et al; 2004
-
N= 409 pacientes (1:1:1)
Insulina Detemir c/12h vs Detemir por la mañana y por la noche vs. NPH antes de desayuno y cena. Basal con
Insulina Aspart. Duración 4 meses
Hermansen K et al; 2004
N= 598 pacientes (1:1:1)
Insulina Detemir vs. NPH por la mañana y por la noche. Basal con Insulina Aspart. Duración 18 semanas
Russell – Jones D; 2004
N = 749 pacientes (2:1)
Insulina Detemir vs. NPH por la noche. Basal con Insulina Regular. Duración 6 meses
Pieber T R et al; 2004
N= 598 pacientes (1:1:1)
Insulina Detemir por la mañana y cena vs Insulina Detemir por la mañana y noche vs. NPH por la mañana y por
la noche. Basal con Insulina Aspart. Duración 18 semanas
De Leeuw I et al; 2005
N= 428 pacientes (2:1)
Insulina Detemir vs. NPH cada 12 h (antes de desayuno y cena). Basal con Insulina Aspart. Duración 12 meses
Robertson K J et al; 2006 en niños y adolescentes
N= 347 pacientes (140 pre-adolescencia y 207 adolescencia) (2:1)
Insulina Detemir vs NPH una o dos veces al día. Duración 26 semanas
b. Ensayos clínicos publicados en diabetes mellitus tipo 2
Haak T et al; 2005
N = 505 pacientes (2:1)
Insulina Detemir vs. NPH cada 12 h. Basal con Insulina Aspart. Duración 26 semanas
Raslova K et al; 2004
-
N= 395 pacientes
Insulina Detemir + Insulina Aspart; 1-2 v/d vs NPH con Insulina Regular, 1-2 v/d. Duración:26 semanas
Los resultados procedentes de la mayoría de los estudios comparativos establecen que insulina
detemir proporciona un control glucémico similar a insulina NPH. En cuanto a los efectos
adversos (hipoglucemia y cambio de peso) sólo se han encontrado diferencias en la tasa de
hipoglucemias nocturnas y produce incrementos menores o ligeras reducciones del peso
corporal, pero estas variaciones son tan limitadas que hay que considerar si la diferencia de peso
que ha resultado en los ensayos clínicos entre el uso de una insulina y otra, es relevante. Se
debería valorar el cambio de peso como variable principal en otros ensayos y más a largo plazo.
3
Las tablas 1 y 2 resumen la evaluación de la eficacia de insulina detemir en DM tipo 1 y las
tablas 3 y 4 en DM tipo 2.
Tabla 1. DM tipo 1
a. Resultados del objetivo principal de los ensayos clínicos en DM TIPO 1, % HbA1c
Insulina Detemir
Insulina NPH
Ensayos clínicos
p
N
% HbA1c final
(media)
N
% HbA1c final
(media)
301
7,60
146
7,64
NS*
Home et al.
137 (c/12h)
139 (mañana,
noche)
7,75
7,78
132
7,94
NS*
Hermansen et al.
298
7,88
297
8,11
-0,22(-0,34 a-0,10)
P<0,001
Russell et al.
491
8,30
256
8,41
NS*
Pieber et al.
139
132
7,67
7,65
129
7,73
NS*
De Leeuw et al.
216
7,53
99
7,59
NS*
Robertson** et al.
232
8
115
7,9
NS*
Vague et al.
* NS: no significativo ** Estudio realizado en niños y adolescentes
Tabla 2. DM tipo 1
a. Resultados del objetivo secundario de los ensayos clínicos en DM TIPO 1, Gluc en ayunas (mmol/L)
Insulina Detemir
Insulina NPH
Ensayos clínicos
p
N
Gluc en ayunas
(mmol/L)
N
Gluc en ayunas
(mmol/L)
301
9,19
146
9,94
NS*
Home et al.
137 (c/12h)
139 (mañana,
noche)
9,75
8,94
132
11,24
P<0,001
Hermansen et al.
298
7,58
297
8,10
NS*
Russell et al.
491
10,27
256
11,4
P<0,001
Pieber et al.
139
132
9,8
9,1
129
11,1
P<0,001
De Leeuw et al.
(EXT)
216
10,7
99
10,8
NS*
Robertson** et al.
232
8,4
115
9,6
P = 0.022
Vague et al.
* NS: no significativo, ** Estudio realizado en niños y adolescentes, EXT: estudio de extensión
En el estudio de Robertson et al., realizado en 347 niños y adolescentes con una edad media de
11,9 ± 2,8 años, IMC 19,2 ± 2,8 kg/m2 y con una duración de la diabetes 5 años (rango 1-15).
4
Se observó una eficacia similar a la disminución de HbA1c, aunque la glucosa en ayunas fue
menor con insulina detemir que con NPH (8,44 vs 9,58 mmol/L, p<0,022), así como la variación
interindividual (DE= 3,32 vs 4,29 mmol/L, p< 0,001). El riesgo de hipoglucemia fue similar para
ambas insulinas excepto la hipoglucemia nocturna que fue menor para insulina detemir (p =
0,011)
Tabla 3. DM tipo 2
b. Resultados del objetivo principal de los ensayos clínicos en DM TIPO 2, % HbA1c
Insulina Detemir
Ensayos clínicos
Haak et al.
Insulina NPH
% HbA1c final (media)
P
164
7,5
NS*
193
7,52
NS*
N
% HbA1c final
(media)
N
341
7,6
185
7,46
Raslova et al.
* NS: no significativo
Tabla 4. DM tipo 2
b. Resultados del objetivo principal de los ensayos clínicos en DM TIPO 2,
Insulina Detemir
Ensayos clínicos
Haak et al.
Insulina NPH
Gluc en ayunas
(mmol/L)
N
Gluc en ayunas
(mmol/L)
P
N
341
9,7
164
9,6
NS*
185
7,28
193
7,32
NS*
Raslova et al.
* NS: no significativo
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
3,4,5,6,7,8,9,10,12
6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)3
En los estudios3 realizados hasta su comercialización, los efectos adversos más frecuentes son infecciones del
tracto respiratorio superior, faringitis y cefalea, diarrea y síntomas gripales en pacientes con DM1 tanto en los
tratados con insulina detemir como los tratados con NPH. En pacientes con DM2 los efectos adversos más
frecuentes fueron síntomas gripales, infecciones del tracto respiratorio superior, cefalea y diarrea. Los más
graves fueron los relacionados con episodios de hipoglucemia.
Los datos descritos en las tablas 5 y 6 reflejan la exposición de la insulina detemir en 1.732 pacientes para la
indicación de DM1 y en 989 pacientes para la indicación de DM2 al menos expuestos durante 6 meses.
Tabla 5. Diabetes Mellitus tipo 1
Insulina Detemir
Insulina Regular
Insulina Regular
Insulina Aspart
N(%)
N(%)
N(%)
N(%)
727
848
480
407
adversos
542 (74,6)
609 (71,8)
356 (74,2)
290 (71,3)
tracto
213 (29,3)
184 (21,7)
126 (26,3)
89 (21,9)
58 (8)
69 (8,1)
30 (6,3)
41 (10,1)
177 (24,3)
168 (19,8)
109 (22,7)
79 (19,4)
Pac. expuestos
Efectos
globales
Insulina NPH
Insulina Aspart
Respiratorios:
-Infecciones
superior
-Faringitis
Sistema Nervioso:
-Cefaleas
5
El perfil de reacciones adversas en pacientes con DM1 es similar en ambos grupos de tratamiento
tras 12 meses de tratamiento, con una incidencia del 5,6% y 7,1% de efectos adversos graves en
pacientes que reciben insulina detemir y NPH respectivamente
Tabla 6. Diabetes Mellitus tipo 2
Insulina Detemir
Monoterapia
Insulina
Aspart
Insulina NPH
Metformina
Monoterapia
Insulina
Aspart
Metformina
N(%)
N(%)
N(%)
N(%)
N(%)
N(%)
221
341
309
218
164
158
Efectos adversos
globales
158 (71,5)
213 (62,5)
214 (69,3)
164 (75,2)
103 (62,8)
102 (64,6)
Síntomas gripales
15 (11,8)
10 (2,9)
9 (2,9)
30 (13,8)
4 (2,49)
1 (0,6)
Infecciones
del
tracto
respirat
superior
24 (10,9)
46 (13,5)
39 (12,6)
31 (14,2)
16 (9,8)
16 (10,1)
Cefalea
25 (11,3)
31 (9,1)
20 (6,5)
24 (11)
15 (9,1)
15 (9,5)
Diarrea
8 (3,6)
2 (0,6)
31 (10)
10 (4,6)
8 (4,9)
18 (11,4)
Pac. expuestos
6.2 Seguridad. Ensayos clínicos comparativos 4,5,6,7,8,9,10,12
Diabetes mellitus tipo 1 (tablas 6 y 7)
Tabla 6. Aumento de peso
Insulina Detemir
Ensayos clínicos
Insulina NPH
N
Cambio en el peso
(Kg.)
N
Cambio en el
peso(kg)
Diferencia
301
-0,6
146
+0,6
-0,98 (p = 0,001)
Home et al.
137 (c/12h)
139 (mañana,
noche)
0,02
0,24
132
0,86
-0.8 (p = 0,006)
-0,6 (p = 0,04)
Hermansen et al.
298
-0,95
132
0,07
-1,01 (p <0,001)
Russell et al.
491
-0,23
256
0,31
NS*
Pieber et al.
139
129
-0,6
0,1
132
0,7
-1,3 (p<0,001)
De Leeuw et al.
216
0,1
99
1,0
1,34 (p<0,001)
Robertson et al.
232
ND**
115
ND**
ND**
Vague et al.
NS*: no significativo, ND**: no disponible
6
Tabla 7. Número de episodios de hipoglucemia
Insulina Detemir
Insulina NPH
Ensayos clínicos
N
-Total
-Grave
-Nocturno
N
-Total
-Grave
-Nocturno
Diferencia
Vague et al.
301
7.522
56
923
146
4.820
41
689
0,78(0,62 a 0,97) p=0,029
0,65 (0,28 a 1,50) NS
0,66 (0,50 a 0,87) p<0,005
Home et al.
137 (c/12h)
139
(mañana,
noche)
----12
4
NS
NS
Hermansen et
al.
298
0,79 (0,63 a 0,98) p=0,036
0,89 (0,35 a 2,22) NS
0,45 (0,35 a 0,58) p=0,003
Russell et al.
491
3.192
(83%)
45 (6,3%)
608
(60,3%)
5.367
(93%)
32 (8,9%)
1.062
(73%)
Pieber et al.
139
129
De Leeuw et
al.
216
----9/24**
4/9**
2.497
(75%)
40 (6,5%)
271
(38,7%)
9.922
(93%)
68 (6,5%)
1.552
(71%)
876 (100)
12 (5)
184 (60)
1.378
(180)**
132
132
256
0,94 (0,79 a 1,13) NS
0,97 (0,45 a 2,10) NS
0,74 (0,6 0 a 0,90) p=0,003
132
1.005 (92)
6(5)
142 (51)
NS*
NS*
NA**
99
926 (87)
0,78 (0,56 a 1,08)
p=0,016
NS*: no significativo, NA**: no aplicable *Hipoglucemia total (grave + leve)** Hipoglucemia grave (se define como síntomas en el
SNC, con hipoglucemia que impide al paciente valerse por si mismo, con gluc < 50 mg/dL, los síntomas revierten tras glucagón o
ingesta).*** Hipoglucemia nocturna menor
Hipoglucemia. La incidencia con insulina detemir en pacientes con DM 1 fue de 75-91% y en
pacientes con DM 2 del 34,6%. Se ha observado un riesgo menor de hipoglucemia, especialmente
nocturna, en los pacientes tratados con insulina detemir vs NPH (p<0,05). La incidencia de
hipoglucemia grave nocturna en los pacientes tratados con insulina detemir varía del 6,6 al 18% y en
el grupo de pacientes tratados con NPH de 9,3 al 21%.
Diabetes mellitus tipo 2 (tablas 8 y 9)
Tabla 8. Aumento de peso
Insulina Detemir
Insulina NPH
Ensayos clínicos
N
Cambio en el
peso (Kg.)
N
Cambio en el
peso(kg)
Diferencia
Haak et al.
315
1,0
156
1,8
0,8 (p = 0,017)
Raslova et al.
195
0,51
199
1,13
p = 0,038*
* En los dos grupos aumenta el peso respecto al basal
7
Tabla 9. Número de episodios de hipoglucemia
Insulina Detemir
-Total
-Grave
-Nocturno
Insulina NPH
-Total
-Grave
-Nocturno
Ensayos clínicos
N
Haak et al.
315
1218
(46,2%)
-----166 (15,8%)
156
708 (49,7%)
80 (23,6%)
NS
NS
Raslova et al.
195
269 (34,6%)
2 (1,1%)
49 (14,9%)
199
317 (36,1%)
1 (0,5%)
82 (17,5%)
NS
--NS
N
Diferencia
NS*: no significativo, NA**: no aplicable *Hipoglucemia total (grave + leve)** Hipoglucemia grave (se define como síntomas en el
SNC, con hipoglucemia que impide al paciente valerse por si mismo, con gluc < 50 mg/dL, los síntomas revierten tras glucagón o
ingesta).*** Hipoglucemia nocturna
Las reacciones en el punto de inyección son poco frecuentes en ambos grupos de tratamiento
aunque superior en el grupo de insulina detemir (1,7% vs 0,8%).
Una carta en la revista Lancet18 describe una serie de pacientes con hipersensibilidad a la insulina
detemir incluyendo reacciones de hipersensibilidad retardada (tipo IV) que son poco usual con otras
formulaciones de insulina. Los autores describen brevemente 4 pacientes con reacciones tipo IV y
dos con reacciones inmediatas (tipo I) a insulina detemir. Comentan que vieron a estos pacientes en
un período de seis meses y comparan estos con 15 vistos en los últimos 10 años con
hipersensibilidad a otras insulinas.
6.3 Precauciones 1,2
 Insuficiencia renal leve (Clcr 60-90 ml/min): se ha podido comprobar que los niveles de
insulinemia son mayores que en pacientes con funcionalidad renal normal, por lo que se
aconseja monitorizar los efectos de la insulina, midiendo la glucemia y la hemoglobina
glucosilada. Puede ser necesaria una disminución de la dosis.
 Insuficiencia hepática leve: los niveles de insulinemia son mayores que en pacientes con
funcionalidad hepática normal, por lo que se aconseja monitorizar los efectos de la insulina.
Puede ser necesaria una disminución de la dosis.
 Efecto somogyi (hiperglucemia de rebote tras una hipoglucemia), en pacientes tratados con
altas dosis de insulina, sobre todo en pacientes con diabetes mellitus tipo I. El efecto podría
deberse a la estimulación de la liberación de hormonas y neurotransmisores antagonistas de
la insulina, como las catecolaminas, la hormona de crecimiento, el glucagón y los corticoides.
Sin embargo, existen grandes dudas acerca de este efecto, ya que en muchas ocasiones no
se ha podido reproducir en ensayos con humanos.
 Pacientes en los que exista tendencia a la hipoglucemia (Enfermedad de Addison,
Hipopituitarismo) o en pacientes debilitados o desnutridos.
 En pacientes en los que exista estenosis coronaria o de los vasos cerebrales, o retinopatía
proliferativa, especialmente en aquellos que no hayan sido tratados con láser, se recomienda
un control riguroso de la glucemia debido a que la hipoglucemia puede dar lugar a
complicaciones cardíacas, cerebrales o amaurosis.
 Resistencia a la acción de la insulina debido en muchas ocasiones a la formación de
anticuerpos anti-insulina. Esta resistencia es especialmente frecuente en pacientes obesos,
con acantosis nigricans, cetoacidosis, endocrinopatías o defecto en el receptor insulínico.
 Síntomas de hipoglucemia. En pacientes diabéticos correctamente controlados con insulina
pueden experimentar cambios en los síntomas usuales de aviso de una hipoglucemia, sobre
todo en aquellos pacientes que cumplan uno de los siguientes puntos:
- Pacientes con glucemia bien controlada
8
-
Pacientes en los que el desarrollo de la hipoglucemia se produzca gradualmente
Pacientes de edad avanzada
Pacientes que cambien de insulina de origen animal a insulina de origen humano
Pacientes con neuropatía autónoma
Pacientes con historial largo de diabetes
Pacientes con enfermedades psiquiátricas
Pacientes que reciban tratamiento simultáneo con determinados medicamentos
6.4 Contraindicaciones 1,2
 Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento. Puede darse el caso de un
paciente alérgico a la insulina, en el que no exista una preparación insulínica alternativa bien
tolerada y que no pueda prescindir de la administración de la insulina. En estos casos, se
administrará la insulina vigilando estrechamente al paciente, y administrando un tratamiento
antialérgico concomitante.
 Hipoglucemia manifiesta o inminente.
 Insuficiencia renal moderada o grave (Clcr< 60 ml/min).
 Insuficiencia hepática moderada o severa. No se ha evaluado su seguridad y eficacia.
6.5 Interacciones 1,2
 Medicamentos que pueden reducir los requerimientos de insulina: antidiabéticos orales,
IMAO, beta-bloqueantes no selectivos, IECA, salicilatos y alcohol.
 Medicamentos que pueden aumentar los requerimientos de insulina: tiazidas,
glucocorticoides, hormonas tiroideas, beta-simpaticomiméticos, hormona del crecimiento y
danazol.
 Los beta-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la
recuperación.
 El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucemiante de la insulina.
7. Evaluación de fuentes secundarias13,14,15,16,17
 Evaluaciones previas por organismos independientes
UK Medicines Information. New Medicines Profile. Insulin Detemir 2005: en su revisión
considera que son necesarios más estudios a largo plazo, controlados que establezcan la
seguridad y eficacia de insulina detemir. Según la evidencia actual podrían ser de utilidad en
pacientes con hipoglucemias severas frecuentes o hipoglucemias nocturnas.
 The Medical Letter, indica que insulina detemir presenta una eficacia similar a NPH, con un
mejor control de la hipoglucemia nocturna para Det en algunos estudios, mientras que en otros
los resultados son parecidos. La ganancia de peso parece mayor para NPH.
 Prescrire, concluye que los resultados de los estudios hasta el momento publicados no
muestra que insulina detemir permita un mejor control de la HbA1c que la NPH. Tampoco aporta
un beneficio notable en cuanto a la reducción de efectos adversos. Siguen recomendando como
primera opción la NPH.
 En el boletín regional de Información Terapéutica (Sacylite) recomienda que los análogos de
insulina se presentan como una opción de tratamiento para aquellos pacientes con DM tipo 1
que tienen hipoglucemias severas frecuentes o hipoglucemias nocturnas. Actualmente se están
utilizando como tratamiento de primera línea para los pacientes que requieren insulina. Esto no
está justificado, dada la falta de superioridad en cuanto a la eficacia y la necesidad de establecer
la seguridad y beneficios a largo plazo de los mismos. No hay evidencia que justifique el cambio
de tratamiento de insulina convencional a análogos si los pacientes tienen un adecuado control
de la glucemia y no tienen problemas con las hipoglucemias.
 El lugar en la terapéutica que establece Micromedex para insulina detemir es considerar su
utilización en pacientes que son difíciles de controlar con frecuentes episodios de hipoglucemia o
alto riesgo de hipoglucemia. Para pacientes controlados con insulina NPH no se requiere el
cambio a insulina detemir por su elevado coste.
9
8. AREA ECONÓMICA
8.1-Coste tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
A. Insulatard® vial 10 ml
(Insulina NPH)
B. Insulatard® Flex Pen, 3
ml (Insulina NPH)
C. Levemir® Flex Pen, 3 ml
(Insulina Detemir)
7,76
0,026
15,70
0,052
9.802
19.604
A: 4.137
A: 13.939
B: 9.802
Precio unitario PVP (€)
14,94
Coste/unidad
0,015
Coste
5.665
tratamiento/año/hospital
Coste incremental
respecto a
* Para un consumo de 377 viales de NPH en 2007
8.2.Coste Eficacia Incremental (CEI).
Se ha publicado un estudio farmacoeconómico, basado en los resultados de un metanálisis,
realizado en la misma publicación que incluye 4 estudios (Hermansen, Home, Pieber y RussellJones) revisados anteriormente, con 1.336 pacientes DM1. Se utiliza el método de efectos fijos
para la combinación de los resultados de los diferentes ensayos clínicos y los objetivos primarios
del metanálisis son los siguientes:
Coste Eficacia Incremental (CEI)19
Palmer AJ, Roze S, Valentine WJ, Smith I, Wittrup-Jensen KU. Cost-effectiveness of detemir-based/basal
bolus therapy for type 1 diabetes in a UK setting: an economic analysis based on meta-analysis results of for
clinical trials.
Insulina Detemir
Insulina NPH
Diferencia (Det -NPH)
media (DE)
media (DE)
(IC 95%)
Cambio HbA1c comparado
con la basal
Cambio en el IMC (kg/m2)
Nº de episodios de
hipoglucemia grave
año/100 pacientes
-0,37 (0,04)
-0,22 (0,04)
-0,15 (-0,22,-0,08)
-0,20 (0,04)
0,06 (0,04)
-0,26 (-0,34, -0,19)
41
42
-1
Para la parte farmacoeconómica sólo se tiene en cuenta los costes directos y las
complicaciones. Según este estudio se deberían tratar a 100 pacientes para evitar un episodio
de hipoglucemia grave.
8.- CONCLUSIONES
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.




Los resultados procedentes de la mayoría de los estudios comparativos establecen que
insulina detemir proporciona un control glucémico similar a insulina NPH.
En DM tipo 1 los estudios muestran una eficacia similar a NPH en cuanto al control de la
HbA1c cumple con el objetivo primario del estudio demostrando no inferioridad.
En DM tipo 2 se han realizado dos estudios que han demostrado eficacia comparable a
NPH.
El riesgo de hipoglucemia nocturna en DM tipo 1 es menor para la insulina detemir. La
hipoglucemia global y severa es similar para ambas insulinas.
10






Se observan algunas diferencias significativas en el cambio de peso entre la insulina
Detemir y la NPH. El cambio de peso oscila entre -0,61 kg a -1,58 kg para diabetes tipo
1 y entre -0,77 y -2,0 en diabetes tipo 2.
No se han realizado estudios para comparar la eficacia de insulina detemir frente al otro
análogo de insulina comercializado (insulina glargina).
Según los resultados de los ensayos el uso de insulina detemir podría tener utilidad en
pacientes con riesgo de hipoglucemia nocturna.
No parece justificarse el cambio de NPH a insulina detemir en pacientes bien controlados
El coste para el hospital es más elevado que con NPH, pero será especialmente
importante la repercusión en Atención Primaria. En nuestra comunidad, Castilla-León16 el
porcentaje de dosis diaria definidas (DDD) de análogos dispensadas en los últimos 7
años ha pasado de un 5% en el año 2000 a un 42% en el 2006.
El aumento del consumo de análogos de acción prolongada en Atención Primaria se
traduce en una demanda creciente en el Hospital para atender las necesidades de
pacientes diabéticos que ingresan por diversos motivos relacionados o no con la
diabetes. El cambio de la insulina detemir a insulina NPH puede suponer un factor
añadido a la descompensación de la diabetes que implica ya de por si el propio ingreso.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital.
RECOMENDACIONES FINALES: se evalúan en la misma sesión de la CFyT los dos análogos
de insulina de acción prolongada.
Inclusión de análogos de insulina de acción prolongada: Si.
- Para cubrir la demanda de análogos de insulina de acción prolongada, insulina glargina
e insulina detemir, como continuación de tratamiento para pacientes que ingresan en el
Hospital por diversos motivos relacionados o no con la diabetes y/o hipoglucemias de
difícil control con insulina NPH.
- En pacientes con buen control glúcemico y sin hipoglucemias nocturno, no se han
encontrado evidencias que expliquen el cambio de tratamiento de insulina humana NPH
a los nuevos análogos de insulina.
 Insulina Detemir (Levemir®Flexpen 100 UI/ml, 3 ml): solicitud por paciente con informe.
La pluma se dispensará por paciente, la enfermera de planta rotulará la pluma con el
nombre del paciente y conservará en frigorífico. El paciente al alta se llevará la pluma
empezada.
 Insulina Glargina (Lantus® Vial 100 UI/ml, 10 ml): solicitud por la supervisora de planta
a través de pacto para mantener un stock en las unidades clínicas.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha Técnica de Insulina Detemir ®
2. Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacéuticos de España. Diciembre 2006.
3. Comité for Propietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR).
Levemir. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Disponible:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/levemir/levemir.htm
4. Vague P, Selam JL, Skeie S, de Leeuw I, Elte JW, Haahr H, Kristensen A, Draeguer E.
Insulin Detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of
hypoglycemia than NPH insulin in patients whith type 1 diabetes on a basal-bolus
regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care 2003; 26 : 590 - 6
5. Home P, Bartley P, Russell-Jones D, Hanaire-Broutin H, Heeg JE, Abrams P, LandinOlson M, Hylleberg B, Lang H, Draeger E; Study to Evaluate the Administration of
Detemir Insulin Efficacy, Safety and Suitability (STEADINESS) Study Group. Insulin
Detemir offers improved glycemic control compared with NPH Insulin in people whith type
1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care 2004; 27:1081-7
6. Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK, Peterkova V, Leth G, Gall MA. Insulin analogues
(insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulins (NPH insulin and
regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients whith type 1 diabetes.
Diabetologia 2004; 47:622-9
11
7. Russell-Jones D, Simpson R, Hylleberg B, Lang H, Draeguer E, Bolinder J. Effects of QD
insulin Detemir or neutral protamine Hagedorn on blood glucose control in patients whith
type 1 diabetes mellitus using a basal bolus regimen. Clin Ther 2004; 26:724-36
8. Pieber TR, Draeger E, Kristensen A, Grill V. Comparison of three multiple injection
regimens for type 1 diabetes: morning plus dinner or bedtime administration of insulin
detemir vs. morning plus bedtime NPH insulin. Diabetes Medicine 2004, 22, 850-857
9. De Leeuw I, Vague P, Selam JL, Skeie S, Lang H, Draeguer E, Elte JW. Insulin detemir
used in basal-bolus therapy in people whith type 1 diabetes is associated whith a lower
risk of nocturnal hypoglycaemia and less weight gain over 12 months in comparison to
NPH insulin. Diabetes Obes Metab 2005; 7:56-64
10. Robertson KJ, Schoenle E, Gucev Z, Mordhorst L, Gall MA, Ludvigsson J. Insulin detemir
compared with NPH insulin in children and adolescents whith type 1 diabetes. Diabetic
Medicine 2007; 24: 27-34
11. Raslova K, Bogoev M, Raz I, Leth G, Gall MA, Hancu N. Insulin detemir and insulin
aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract
2004; 66:193-201
12. Haak T, Tiengo A, Draeguer E, Suntum M, Waldhausl W. Lower within-subject variability
of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH
insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2005; 7:73-82
13. UK Medicines Information. New Medicines Profile. NHS. Insulin Detemir 2005. Issue No
05/03
14. Informe de evaluación sobre Insulina Detemir en diabetes mellitas tipo 1 y 2 según
Programa Madre GENESIS-SEFH para la CFyT del hospital Vall d´Hebron. Julio 2007
15. Informe de evaluación sobre Insulina Detemir en diabetes mellitas tipo 1 y 2 según
Programa Madre GENESIS-SEFH para la CFyT del hospital do Mexoeiro. Junio 2006
16. Análisis comparativo entre insulinas humanas y análogos. Boletín de Información
terapéutica (Sacylite) nº 2 - 2005
17. Micromedex Drug-Dex 200. Drug Evaluation:
18. Sala-Gazagnes A, Pecquet C, Bemba JM, Larger E, Slama G. Type I and type IV allergy
to the insulin analogue detemir. The Lancet 2007;369:637-8
19. Palmer AJ, Roze S, Valentine WJ, Smith I, Wittrup-Jensen KU. Cost-effectiveness of
detemir-based/basal bolus therapy for type 1 diabetes in a UK setting: an economic
analysis based on meta-analysis results of for clinical trials. Curr Med Res Opin. 2004;
2011:1729-46
12