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LA ADMINISTRACIÓN REPETIDA DE CLOZAPINA ALTERA LOS NIVELES DE ÓXIDO NÍTRICO EN REGIONES CEREBRALES DE RATAS CON LESIÓN NEONATAL DEL HIPOCAMPO VENTRAL: IMPLICACIONES PARA LA ESQUIZOFRENIA. Negrete-Díaz JV1,3, Juárez-Cortes E1, Baltazar-Gaytán E1, Aguilar-Alonso P2, León-Chávez BA2 y Flores G1. 1Laboratorio de Neuropsiquiatría, Instituto de Fisiología, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, 2Facultad de Ciencias Químicas, BUAP. 3Departamento de Psicología, Universidad de las Américas Puebla. Actualmente se carece de marcadores bioquímicos que faciliten el diagnóstico oportuno de la esquizofrenia, enfermedad mental incapacitante que afecta al 1% de la población mundial y cuya etiología es multifactorial, aunque existe aceptación de que se debe principalmente a un trastorno del neurodesarrollo. El tratamiento incluye fármacos antipsicóticos, como el haloperidol y la clozapina, cuyo mecanismo de acción no ha sido suficientemente descrito en esta enfermedad. Se habían reportado decrementos en los niveles de óxido nítrico (NO) en pacientes esquizofrénicos, sin embargo no era muy claro si esta alteración se debía al tratamiento prolongado o bien a la enfermedad en sí misma. Recientemente nuestro grupo ha mostrado que ratas con lesión neonatal del hipocampo ventral (LnHV), el modelo animal asociado a la esquizofrenia más caracterizado en la actualidad, presentan niveles elevados de actividad del NO en corteza prefrontal (CPF) y que dicho incremento es revertido por la administración repetida del antipsicótico típico haloperidol. Sin embargo, el tratamiento con haloperidol puede inducir reacciones adversas como catalepsia y discinesias tardías, obligando al empleo de otros fármacos como el antipsicótico atípico clozapina. En el presente estudio se investigó el efecto de la administración repetida de clozapina (2 mg/kg; i.p.) durante 21 días, sobre la actividad locomotora en campo cerrado y sobre los niveles de NO en el cerebro de ratas adultas (P60) con LnHV. La producción de NO se determinó cuantificando la acumulación de nitritos (NO2) en homogenados de diferentes regiones cerebrales mediante una reacción colorimétrica. Los animales con LnHV mostraron incremento de la actividad locomotora ante ambiente nuevo, así como de NO en CPF y corteza occipital (CO), de acuerdo a lo que previamente hemos reportado (Negrete-Díaz et al., 2010). La administración repetida de clozapina generó un decremento de la actividad locomotora exacerbada en los animales lesionados e indujo un incremento de los niveles de NO en CPF y en corteza occipital del grupo con falsa lesión, sin efecto sobre los niveles incrementados en las mismas regiones a causa de la lesión; así como un decremento de los niveles exacerbados del NO en el estriado de ratas con LnHV. Los presentes datos sugieren que el efecto del tratamiento prolongado con clozapina en pacientes esquizofrénicos tiene un impacto sobre el sistema nitrérgico y que los efectos terapéuticos podrían deberse a un mecanismo de acción diferente al que utiliza el haloperidol al actuar sobre dicho sistema del NO [Proyecto apoyado por VIEP-BUAP (FLAG/SAL11/G) y CONACYT (138663); Negrete-Díaz JV y Baltazar-Gaytán E han recibió una beca de CONACYT].