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LA ADMINISTRACIÓN REPETIDA DE CLOZAPINA ALTERA LOS NIVELES
DE ÓXIDO NÍTRICO EN REGIONES CEREBRALES DE RATAS CON
LESIÓN NEONATAL DEL HIPOCAMPO VENTRAL: IMPLICACIONES PARA
LA ESQUIZOFRENIA.
Negrete-Díaz JV1,3, Juárez-Cortes E1, Baltazar-Gaytán E1, Aguilar-Alonso P2,
León-Chávez BA2 y Flores G1.
1Laboratorio
de Neuropsiquiatría, Instituto de Fisiología, Benemérita
Universidad Autónoma de Puebla, 2Facultad de Ciencias Químicas, BUAP.
3Departamento de Psicología, Universidad de las Américas Puebla.
Actualmente se carece de marcadores bioquímicos que faciliten el diagnóstico
oportuno de la esquizofrenia, enfermedad mental incapacitante que afecta al
1% de la población mundial y cuya etiología es multifactorial, aunque existe
aceptación de que se debe principalmente a un trastorno del neurodesarrollo.
El tratamiento incluye fármacos antipsicóticos, como el haloperidol y la
clozapina, cuyo mecanismo de acción no ha sido suficientemente descrito en
esta enfermedad. Se habían reportado decrementos en los niveles de óxido
nítrico (NO) en pacientes esquizofrénicos, sin embargo no era muy claro si esta
alteración se debía al tratamiento prolongado o bien a la enfermedad en sí
misma. Recientemente nuestro grupo ha mostrado que ratas con lesión
neonatal del hipocampo ventral (LnHV), el modelo animal asociado a la
esquizofrenia más caracterizado en la actualidad, presentan niveles elevados
de actividad del NO en corteza prefrontal (CPF) y que dicho incremento es
revertido por la administración repetida del antipsicótico típico haloperidol. Sin
embargo, el tratamiento con haloperidol puede inducir reacciones adversas
como catalepsia y discinesias tardías, obligando al empleo de otros fármacos
como el antipsicótico atípico clozapina. En el presente estudio se investigó el
efecto de la administración repetida de clozapina (2 mg/kg; i.p.) durante 21
días, sobre la actividad locomotora en campo cerrado y sobre los niveles de
NO en el cerebro de ratas adultas (P60) con LnHV. La producción de NO se
determinó cuantificando la acumulación de nitritos (NO2) en homogenados de
diferentes regiones cerebrales mediante una reacción colorimétrica. Los
animales con LnHV mostraron incremento de la actividad locomotora ante
ambiente nuevo, así como de NO en CPF y corteza occipital (CO), de acuerdo
a lo que previamente hemos reportado (Negrete-Díaz et al., 2010). La
administración repetida de clozapina generó un decremento de la actividad
locomotora exacerbada en los animales lesionados e indujo un incremento de
los niveles de NO en CPF y en corteza occipital del grupo con falsa lesión, sin
efecto sobre los niveles incrementados en las mismas regiones a causa de la
lesión; así como un decremento de los niveles exacerbados del NO en el
estriado de ratas con LnHV. Los presentes datos sugieren que el efecto del
tratamiento prolongado con clozapina en pacientes esquizofrénicos tiene un
impacto sobre el sistema nitrérgico y que los efectos terapéuticos podrían
deberse a un mecanismo de acción diferente al que utiliza el haloperidol al
actuar sobre dicho sistema del NO [Proyecto apoyado por VIEP-BUAP
(FLAG/SAL11/G) y CONACYT (138663); Negrete-Díaz JV y Baltazar-Gaytán E
han recibió una beca de CONACYT].