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EFECTOS DE LAS HORMONAS SEXUALES SOBRE FUNCIONES
CEREBRALES EN LA MUJER.
S. Solís- Ortiz
Instituto de Investigaciones Médicas, Universidad de Guanajuato, 20 Enero 929. León,
Guanajuato, México, [email protected]
RESUMEN
Las hormonas sexuales, estrógenos y progesterona en concentraciones fisiológicas pueden influir en la
excitabilidad del sistema nervioso y provocar diversos efectos neurofisiológicos, cognoscitivos y
emocionales. En diversos estudios he observado que la activación cortical y las funciones cerebrales
superiores en las mujeres varían dependiendo de los niveles fisiológicos de las hormonas sexuales. Las
mujeres jóvenes ejecutaron mejor una tarea que demanda funciones prefrontales en la fase lútea temprana
cuando los niveles de progesterona son altos y la activación cortical no mostró cambios. La peor ejecución
fue observada en la fase lútea tardía y se asoció con un decremento en la activación cortical. La ansiedad
fue baja en la fase ovulatoria y se correlacionó inversamente con la activación de la banda de theta. La
atención sostenida fue mejor en la fase lútea temprana y peor en la fase ovulatoria. En mujeres
posmenopáusicas usuarias de estrógenos fue mejor la ejecución de una tarea del lóbulo frontal y los
procesos de atención no parecen cambiar con el tratamiento. Los síntomas depresivos fueron menores que
en mujeres posmenopáusicas no usuarias. Estos resultados sugieren que los estrógenos y la progesterona
parecen influir en las estructuras cerebrales que modulan la cognición y emoción y que se asocian con un
perfil de actividad cerebral específica.
INTRODUCCIÓN
En los últimos años se ha producido un gran progreso en neurociencia y endocrinología molecular,
que ha inducido que los estudios acerca de la acción hormonal y de la neurociencia conductual enfoquen su
atención hacia los eventos no reproductivos de las hormonas gonadales. El estudio de los eventos
reproductivos, la conducta sexual y la función neuroendocrina ha sido el tema central de la acción de las
hormonas gonadales en el cerebro. Sin embargo, desde hace tiempo se conoce que estas hormonas tienen
efectos sobre la coordinación motora, función cognitiva, la frecuencia de epilepsia, mecanismos de dolor,
demencia, depresión y la modulación del síndrome premenstrual (1). Las principales hormonas esteroides
secretadas por los ovarios, estrógenos y progesterona controlan muchos procesos necesarios para la
reproducción en mamíferos. Estas acciones incluyen regulación de la secreción de la hormona pituitaria,
estimulación del endometrio uterino, mantenimiento de la gestación, promoción de la función mamaria y,
en algunas especies, la activación y mantenimiento de la conducta maternal. Los estrógenos y la
progesterona también afectan conductas que no se relacionan directamente con eventos reproductivos.
Estas acciones van desde alterar la temperatura basal del cuerpo hasta afectar funciones cognitivas y
emocionales durante las diferentes fases del ciclo menstrual (2 ).
La investigación sobre los efectos de los estrógenos y la progesterona sobre las funciones
cognitivas esta basa en varios hallazgos interrelacionados. Primero, se observó que los estrógenos, algunas
veces en combinación con progesterona, pueden alterar procesos neuroquímicos en regiones del cerebro
involucradas en el aprendizaje y memoria como el hipocampo y la corteza cerebral (3). Segundo, estudios
epidemiológicos indican una baja incidencia de inicio tardío de la enfermedad de Alzheimer así como una
disminución en la severidad de los síntomas en mujeres que recibieron terapia de reemplazo hormonal en la
menopausia (4). Las evidencias de que las hormonas ováricas alteran las propiedades de las neuronas que
almacenan información como la memoria proporcionan un fundamento para entender los mecanismos de
los efectos de las hormonas sexuales sobre el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, el valor terapéutico
de la terapia de reemplazo hormonal para mejorar el funcionamiento cognitivo se discute mucho debido a
las inconsistencias en los resultados obtenidos y por los riesgos asociados con cáncer de mama
encontrados recientemente.
OBJETIVO
La presente conferencia tiene como objetivo proporcionar una breve visión de los efectos de los estrógenos
y de la progesterona sobre estructuras cerebrales que subyacen en algunos procesos cognitivos tanto en
modelos animales como humanos. Tratar de entender los mecanismos fundamentales a través de los cuales
las hormonas ováricas afectan el cerebro y la conducta puede conducir a mejorar las estrategias en el
tratamiento de trastornos asociados con hormonas ováricas.
Mecanismos Celulares de Acción Hormonal. Las hormonas sexuales, estrógenos y progesterona alteran
las propiedades estructurales, bioquímicas y eléctricas de las células por medio de múltiples mecanismos
(1). En su acción gonómica, las moléculas esteroides excitan el sistema circulatorio, pasan a través de la
membrana celular de lípidos y se combinan con proteínas receptoras dentro de la célula. Los receptores
intracelulares para los estrógenos y para la progesterona son abundantes en áreas cerebrales que controlan
la reproducción, como el hipotálamo, pero también se encuentran en concentraciones menores en regiones
importantes que codifican y almacenan la memoria, como el hipocampo y la corteza cerebral. Los
esteroides, después de unirse con los receptores intracelulares, interactúan directamente con el DNA en el
núcleo celular y afectan la síntesis de proteínas. Dependiendo de la localización y la disposición de la
respuesta celular, los esteroides como los estrógenos pueden estimular la síntesis de varios tipos de
proteínas. En el revestimiento del útero, los estrógenos pueden estimular la producción del factor de
crecimiento endotelial, una proteína que facilita la implantación y el desarrollo del óvulo fertilizado (5).
Las acciones genómicas de las hormonas esteroides se desarrollan lentamente, algunas veces
requieren de muchas horas antes de que se lleve a cabo el efecto máximo. Sin embargo, evidencias
recientes indican que las moléculas esteroides también ejercen sus efectos por mecanismos no-genómicos
que pueden ser activados en lapsos de minutos, segundos o en milisegundos después del contacto del
esteroide sobre la membrana celular. Las acciones no-genómicas parecen ser mediadas a través de la
membrana por receptores a esteroides más que intracelularmente. Estos receptores de membrana pueden
activar vías bioquímicas complejas dentro de la célula que conducen a efectos intracelulares, incluyendo
regulación de síntesis de proteínas. El potencial para las acciones genómicas y no-genómicas, junto con el
reciente descubrimiento de diferentes formas del receptor de estrógenos (ERα y el ERβ), señalan un
repertorio amplio de mecanismos a través de los cuales este esteroide ejerce mucho de sus efectos sobre las
células del cuerpo (6).
Regulación Neuronal por las Hormonas Ováricas. La comunicación química (neurotransmisión) a través
de sinapsis forma la base biológica fundamental para las funciones psicológicas, incluyendo codificación y
almacenamiento de información como la memoria. Los estrógenos y la progesterona alteran muchos
componentes de este proceso. Por ejemplo, en ratas hembras, los estrógenos y la progesterona secretada por
los ovarios o administrada experimentalmente influye en la concentración de enzimas, receptores,
transportadores y otras proteínas asociadas con varios neurotransmisores. Estos neurotransmisores incluyen
al glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro, el ácido gamma aminobutírico (GABA),
el principal neurotransmisor inhibitorio y la acetilcolina. Los esteroides, como los estrógenos, pueden
afectar la comunicación química entre las neuronas alterando la concentración de proteínas que regulan
neurotransmisores específicos (5).
Existen muchos sitios de acción potencial de las hormonas ováricas en el cerebro y muchas
interacciones potenciales en el sistema de neurotransmisión que forma la base bioquímica del aprendizaje y
de la memoria. De acuerdo con un modelo (7), los estrógenos estimulan la síntesis y liberación de
acetilcolina, la cual inhibe la liberación de GABA en el hipocampo. Esta inhibición de un sistema
inhibitorio, un evento común en el sistema nervioso central, excita las principales neuronas del hipocampo,
produciendo un incremento en su actividad eléctrica, una proliferación de sus receptores para el glutamato
neurotransmisor excitatorio y una expansión de sus contactos sinápticos con otras neuronas. Estos eventos
estructurales, eléctricos y bioquímicos parecen apoyar la capacidad de los estrógenos para incrementar la
ejecución cognitiva.
Receptores. Existen evidencias que indican la existencia de receptores a estrógenos y progesterona en
diversas regiones cerebrales. La naturaleza de estos receptores y el posible mecanismo de acción de las
hormonas sexuales sobre la cognición y la emoción han sido descritos en muchos estudios (1, 8).
Receptores a estrógenos han sido encontrados en hipocampo, corteza cerebral y amígdala (9, 10, 11, 12)
áreas cerebrales involucradas en los procesos cognitivos. Además, se ha descrito que los estrógenos
incrementan el número de espinas dendríticas y sinapsis en la región CA1 del hipocampo de la rata (13),
incrementan la potenciación a largo plazo en la región CA1 del hipocampo (14), incrementan la producción
de nuevas células en el giro dentado (15), incrementan la función colinérgica (16) y tienen efectos
neurotróficos y neuroprotectores (17, 18). Receptores a progesterona también se han encontrado en la
corteza frontal (19), en la región CA1 del hipocampo (20), la cual es una región importante para el
aprendizaje y memoria (21) y en otras áreas de la corteza cerebral (22). Las progestinas también están
involucradas en la disminución de la regulación sináptica en la región CA1 del hipocampo durante el ciclo
estral de la rata (13).
CONCLUSIÓN
Las hormonas ováricas, estrógenos y progesterona, claramente afectan el sistema cerebral involucrado en el
procesamiento y almacenamiento de información (23). El valor clínico de las hormonas ováricas es
controvertido por los riesgos recientemente descritos y la inconsistencia de los resultados encontrados. Sin
embargo, deben continuar realizándose estudios conductuales para caracterizar efectos cognitivos y
regiones cerebrales asociadas que respondan a la presencia de hormonas ováricas (24). Estudios
bioquímicos también deben continuar para desarrollar nuevos compuestos que maximicen los beneficios
cognitivos y minimicen los riesgos adversos de las hormonas. Solamente una aproximación
multidisciplinaría puede proporcionar la información necesaria para definir adecuadamente el papel futuro
de las hormonas ováricas en los procesos cognitivos humanos.
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AGRADECIMIENTOS
La preparación de este manuscrito fue apoyado parcialmente por CONCYTEG No. 03-16-K118-028 y por
la Universidad de Guanajuato, DINPO