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Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
CITARABINA LIPOSOMAL
MENINGITIS LINFOMATOSA
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Gregorio Marañón)
Fecha 23/01/2007
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Citarabina liposomal (DepoCyte ®)
Indicación clínica solicitada: Tratamiento por vía intratecal de la meningitis linfomatosa.
Autores / Revisores: Eva González-Haba
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio: Oncología Médica
Fecha recepción de la solicitud: Marzo 2005
Petición a título:  Individual
 Consenso Servicio
 Consenso + Jefe de Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Citarabina encapsulada en un preparado multivesicular liposomal.
Nombre comercial: DepoCyte ®
Laboratorio: Mundipharma pharmaceuticals SL
Grupo terapéutico. Denominación: Antimetabolitos: Análogos de la Pirimidina Código ATC:
L01BC
Vía de administración: Intratecal
Tipo de dispensación: Medicamento de uso hospitalario
Vía de registro: Centralizado
Especialidad Farmacéutca
Forma farmacéutica y dosis
Vial 50 mg suspensión
Envase de 1 Código
unidad
1
8120659
Coste por unidad PVL con IVA
1694,42 €
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción1.
DepoCyte es una formulación de citarabina de liberación prolongada, diseñada para su
administración directa en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El Ara-C se encuentra encapsulado
en cámaras acuosas de una matriz compuesta por lípidos similares a los que se encuentran
normalmente en las membranas celulares humanas (fosfolípidos, triglicéridos y colesterol).
Citarabina es un agente antineoplásico específico de fase del ciclo celular, que afecta sólo a las
células durante la fase S de la división celular. En el interior de la célula, la citarabina es
convertida en citarabina-5’-trifosfato (ara-CTP), que es el metabolito activo. Ara-CTP actúa
fundamentalmente a través de la inhibición de la síntesis de ADN. La incorporación al ADN y al
ARN puede contribuir también a la toxicidad de citarabina.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
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AEM, EMEA (11/07/01)1:
Tratamiento por vía intratecal de la meningitis linfomatosa (ML). En la mayoría de los pacientes,
este tratamiento formará parte de la paliación sintomática de la enfermedad.
FDA (1/04/99)2:
Tratamiento por vía intratecal de la meningitis linfomatosa.
4.3 Posología, forma de preparación y administración1.
Posología:
La dosis para adultos para el tratamiento de la meningitis linfomatosa es de 50 mg
administrado por vía intratecal (por punción lumbar o por vía intraventricular a través de un
reservorio Ommaya). Se recomiendan los siguientes regímenes de inducción, consolidación y
tratamiento de mantenimiento:
Tratamiento de inducción: 50 mg administrados cada 14 días, en un total de dos dosis
(semanas 1 y 3).
Tratamiento de consolidación: 50 mg administrados cada 14 días, en un total de 3 dosis
(semanas 5,7 y 9), seguidos por una dosis adicional de 50 mg en la semana 13.
Tratamiento de mantenimiento: 50mg administrados cada 28 días, en un total de 4 dosis
(semanas 17, 21,25 y 29).
Si aparecen signos de neurotoxicidad, la dosis se debe reducir a 25 mg. Si persisten, se debe
interrumpir el tratamiento.
Forma de preparación:
Se debe dejar que los viales se atemperen a temperatura ambiente (18-22ºC) durante un
periodo mínimo de 30 minutos, e invertirlos suavemente para resuspender las partículas
inmediatamente antes de extraerlas del vial. Es necesario evitar una agitación vigorosa. No es
necesaria una reconstitución o dilución adicional.
Método de administración:
Se tiene que administrar mediante una inyección lenta, efectuada en un periodo de 1-5
minutos, directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), ya sea a través de un reservorio
intraventricular o mediante inyección directa en el saco lumbar. Tras la administración del
fármaco mediante punción lumbar, se recomienda que se indique al paciente que permanezca
acostado durante una hora. Los pacientes deben recibir también dexametasona 4 mg dos
veces al día por vía oral o intravenosa durante 5 días, comenzando el tratamiento el mismo día
de la inyección de la citarabina liposomal.
4.4 Farmacocinética1
Tras la administración por vía intratecal, tanto en el saco lumbar como por medio de un
reservorio intraventricular, se observaron picos de citarabina libre a las 5 horas tanto en los
ventrículos como en el saco lumbar. El perfil de eliminación es bifásico, con una disminución
inicial abrupta y una disminución subsiguiente más lenta, con una vida media de fase terminal
comprendida entre 100 y 263 horas, para un intervalo de dosis comprendido entre 12,5 mg y 75
mg. En contraste, la administración de 30 mg de citarabina libre por vía intratecal ha mostrado
un perfil de concentración bifásico en el LCR, con una vida media de fase terminal de
aproximadamente 3,4 horas. La vida media es prolongada, independientemente de que el
fármaco haya ido administrado por vía lumbar o ventricular.
La liberación de citarabina a partir de DepoCyte y la farmacocinética de citarabina son lineales
en el LCR humano.
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La tasa de transferencia de citarabina desde el LCR hacia el plasma es lenta, y la conversión
en uracil arabinósido (ara-U), el metabolito inactivo, en el plasma es rápida. La exposición
sistémica a la citarabina se consideró despreciable tras la administración por vía intratecal de
50 y 75 mg de citarabina liposomal.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
CITARABINA
CITARABINA VIAL 100 mg
CITARABINA VIAL 500 mg
Posología
50 mg por vía intratecal (IT)
Características diferenciales
Mayor número de administraciones IT con la presentación
convencional.
Mejor perfil de seguridad con citarabina convencional.
No queda claramente demostrado beneficio terapéutico con
la presentación liposomal.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se han realizado tres ensayos en fase III con citarabina liposomal. En meningitis linfomatosa,
frente a citarabina convencional en administración intratecal, los datos se publicaron
inicialmente en el estudio de Glantz et al.(2) con una actualización en el estudio de Howel(3) que
son los datos analizados por la FDA y la EMEA.
Los otros dos ensayos son uno versus metotrexato en tumores sólidos pivotal para la
indicación de carcinomatosis meníngea pero la solicitud fue rechazada por la FDA, y otro fase
III versus citarabina en meningitis leucémica que se cerró prematuramente.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Howell. Liposomal Cytarabine for the treatment of lymphomatous meningitis. Biologycal therapy of lymphoma
2003;6:10-14.
- Nº de pacientes: 35
Ensayo en fase III, multicéntrico, randomizado, abierto y de grupos paralelos para determinar la eficacia y seguridad de
una formulación de liberación retardada de ara-C (AraC-Lip) vs ara-C convencional en el tratamiento intratecal de la
meningitis linfomatosa. Se estratificó según el linfoma estuviera o no relacionado con el SIDA. Todos los pacientes que
cumplían criterios de elegibilidad fueron objeto de una aleatorización centralizada para recibir los tratamientos en una
proporción 1:1 siguiendo el algoritmo de Moses-Oakford.
Protocolo de tratamiento: ara-C liposomal 50 mg cada 2 semanas vs ara-C libre dos veces/semana durante 1 mes.
Los pacientes cuya citología se negativizó en el LCR y que no mostraron progresión neurológica recibieron durante 3
meses más tratamiento de consolidación y posteriormente mantenimiento durante 4 meses. La administración se
realizó mediante inyección intraventricular (IVT) o en el saco lumbar (SL).
Criterios de inclusión: Linfoma demostrado histológicamente con una citología positiva en el LCR en los 14 días
previos a la incorporación al estudio, un estado funcional de Karnofsky superior al 50%, edad ≥ 3 años, supervivencia
esperada > 2 meses.
Criterios de exclusión: Infección no controlada a excepción del virus de la inmunodeficiencia humana, presencia de
toxicidad causada por tratamiento IT previo. Compartimentalización del LCR Se permitía radioterapia previa de
cualquier tipo en el SNC, pero no ara-C IT previa para el tratamiento de una meningitis linfomatosa conocida. Se
permitió la quimioterapia sistémica concurrente para tratamiento de la enfermedad extrameníngea, con la excepción de
MTX en dosis alta (>500 mg/m 2/día), ara-C en dosis alta (>2mg/m2/d), tiotepa en dosi alta (>300 mg/m2/d).
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Análisis por intención de tratar.
Resultado principal
Variable evaluada en el estudio
Tasa respuesta (citológica y
ausencia de progresión
neurológica)
Trat estudio
AraC-Lip
N =18
Trat contro
AraC
N = 17
72%
(13/18)
18%
(3/17)
RAR (IC 95%)
Diferencia Riesgo
Absoluto
54% (27% a
82%])
p
NNT (IC 95%)
0,002
1,8 (1,2 a 3,7)
Como variable secundaria se midió el tiempo hasta progresión neurológica se definió como el
tiempo entre el primer día del tratamiento y el día en el que al paciente se le valora la
progresión neurológica en base al status neurológico o hasta la muerte. Mostró una tendencia a
favor de citarabina liposomal, pero sin diferencias estadísticamente significativas. (77 días con
citarabina liposomal versus 48 días de citarabina convencional).
47% de los pacientesdel grupo de citarabina liposomal completaron la fase de consolidación
versus al 25% de los pacientes del grupo de citarabina convencional.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
- Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: El tratamiento habitual consiste en
radioterapia de las localizaciones radiográficamente visibles de la enfermedad y en la
administración intratecal (IT) de quimioterapia con metotrexato o la combinación de
metotrexato, AraC e hidrocortisona (Chamberlain 1997, Sandor 1998, Siegal 1994) son los
esquemas más frecuentes.
Hay pocos ensayos que que utilicen AraC sólo como primera línea del tratamiento de ML, por
lo que es cuestionable que este sea el estándar de tratamiento. La tasa de respuesta en el
brazo control son bajas comparadas con series históricas que utilizan quimioterapia intratecal
de primera línea. Esto podría ser en parte explicado por los estrictos criterios de respuesta
utilizados en el estudio.
Del total de los 35 pacientes, 8 pacientes en el grupo AraC-Lip y 5 en el grupo AraC recibieron
quimioterapia sistémica, 4 pacientes en el grupo AraC-Lip y 1 en el grupo de AraC recibieron
radioterapia concurrente en el SNC. Un paciente que obtuvo una respuesta completa en el
grupo AraC-Lip recibió irradiación cerebral completa (que estaba prohibida en el protocolo).
El tamaño muestral que se especificó inicialmente fue de 40 pacientes. Debido al número
insuficiente de pacientes al final del periodo de reclutamiento se realizó un análisis no
planificado con 28 pacientes, 14 pacientes en cada rama. Posteriormente 7 pacientes
adicionales completaron el tratamiento y se actualizaron los resultados (análisis final). Estos
inconvenientes metodológicos y el hecho de un tamaño muestral pequeño hacen que la
evidencia de una superioridad de citarabina liposomal frente a la convencional no sea definitiva.
- Relevancia clínica de los resultados: La meningitis linfomatosa es una complicación
devastadora del linfoma sistémico, casi siempre incurable. La frecuencia de esta complicación
oscila entre el 3,7% y el 25% de los pacientes con linfoma sistémico(3). La supervivencia media
de los enfermos en tratamiento es de 2 a 10 meses y, si la enfermedad se controla con el
tratamiento, la mayoría de enfermos mueren por progresión sistémica de la enfermedad. El
control de la enfermedad meníngea es necesario para preservar la calidad de vida, pero no es
suficiente para la supervivencia a largo plazo, ya que la supervivencia de los pacientes está
determinada sobre todo por el grado de control del componente sistémico de su enfermedad.
La aparición de una ML casi siempre anuncia un deterioro neurológico progresivo y un
desenlace mortal. Por tanto, el objetivo del tratamiento es paliativo y comprende el alivio de los
signos y síntomas neurológicos existentes (déficit motores o sensoriales, cefaleas o
encefalopatía) y la prolongación de la supervivencia sin síntomas neurológicos.
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6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos
En base al estudio pivotal (>5%) (relativo al número de ciclos) y de todos los grados.
Efecto adverso (%)
Aracnoiditis
Astenia
Confusión
Cefaleas
Náuseas
Somnolencia
Vómitos
AraC-Lip
22%
2,2%
6,7%
23,6%
9%
6,7%
7,9%
AraC
13%
8,9%
0%
3,6%
3,6%
3,6%
0%
Frecuencia de aracnoiditis (relativo al número de ciclos).
Aracnoiditis (%)
Todos los grados
Grados 3 y 4
AraC-Lip
22%
8%
AraC
13%
7%
6.4. Precauciones de empleo1
Los pacientes que reciben Depocyte® deben ser tratados simultáneamente con corticoides para
mitigar los síntomas de aracnoidosis, que es la reacción adversa más frecuente.
La administración de citarabina liposomal en combinación con otros agentes quimioterápicos
neurotóxicos o con irradiación craneal/medular puede aumentar el riesgo de neurotoxicidad.
La meningitis infecciosa puede estar asociada con la administración intratecal. También se ha
notificado hidrocefalia, desencadenada posiblemente por la aracnoiditis.
El bloqueo del flujo del LCR puede provocar la aparición de unas concentraciones elevadas de
citarabina libre en el LCR, con un riesgo aumentado de neurotoxicidad.
Dado que las partículas de DepoCyte® son de tamaño y apariencia similar a los glóbulos
blancos de la sangre, se debe tener precaución cuando se interprete un examen de LCR tras la
administración de la citarabina liposomal.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / fase y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
AraC-Lip
AraC
DepoCyte® 50 mg vial
Citarabina® 100mg vial
Precio unitario (PVL+IVA) (€)
1694,42
3,23
Coste inducción (€)
3388,84
25,84
Coste consolidación (€)
6777,68
25,84
Coste mantenimiento (€)
6777,68
12,92
Coste tratamiento completo (€)
16944,20
64,60
Diferencia absoluta: 16.879,60€
7.2 Coste Eficacia Incremental (CEI).
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Este incremento está tomado del ensayo clínico de Howel et al.(3) y se ha calculado con el NNT
para conseguir una respuesta adicional.
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Variable evaluada
Tasa respuesta
(citológica y
ausencia de
progresión
neurológica)
Coste incremental
tratamiento AraC-Lip
NNT (IC 95%)
16.879,60€
1,8 (1,2 a 3,7)
CEI (IC95%)
30.383,28€
62.454,52)
(20.255,52
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales
Nº anual de pacientes
5
Coste
incremental
NNT
eficacia
30.383,28€ (20.255,52 a 1,8
62.454,52)
Impacto economico
Unidades de eficacia
anuales
151.916,40
312.272,60)
2,7
(101.277,60-
El coste anual adicional si tratamos 5 pacientes, teniendo en cuenta que el número estimado
de pacientes que adicionalmente obtendrán una respuesta será de 2,7 sería entre 101.277 a
312.272 €
En nuestro hospital, el servicio de oncología estima que durante un año serán tratados un total
de 5 pacientes con el nuevo fármaco, que implicarán un coste total de 84.721 €
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
La nueva formulación de citarabina aporta un menor número de administraciones intratecales
frente a la administración de quimioterapia intratecal convencional con las ventajas que ello
conlleva (mayor comodidad para el paciente y mayor seguridad al reducir el número de
administraciones intratecales).
No obstante, con los datos hasta ahora disponibles, no está claro que aporte un beneficio
terapéutico y si presenta un peor perfil de seguridad en un tratamiento donde el objetivo es
paliar la sintomatología. Por ello recomendamos no incluirlo en la Guía Farmacoterapéutica del
hospital.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
No incluido en guía.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
(1) Ficha técnica de DepoCyte. Laboratorios Mundipharma. . Julio 2001. Disponible en
URL: www.portalfarma.com
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(2) Glantz MJ, LaFollette S, Jaeckle KA. Randomized trial of a slow-release versus a
standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous
meningitis. J Clin Oncol. 1999 Oct;17(10):3110-6.
(3) Howell SB. Liposomal Cytarabine for the treatment of lymphomatous meningitis.
Biologycal Therapy of lymphoma 2003; 6: 10-14.
(4) EMEA. Scientific Discussion DepoCyte. 2005.
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx
Fecha de notificación: xx/ xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” :
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
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