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Trabajo Nº186
Título
IDENTIFICACIÓN DE NUEVOS MODULADORES NO ESTEROIDALES DEL
RECEPTOR MINERALOCORTICOIDE (MR)
Autor Y Coautores
Carlos F. Lagosa,d, Andrea Vecchiolaa, Cristóbal A. Fuentesa, Fidel Allendeb, Alejandra
Tapia-Castilloa, Carolina Valdiviaa, Sandra Solarib, Rene Baudranda, Gareth I. Owenc, Carmen
Campinoa,d, Cristian A. Carvajala,d and Carlos E. Fardellaa,d
Lugar De Trabajo
aDepartamento de Endocrinología, Facultad de Medicina; bDepartamento de Laboratorios
Clínicos, Facultad de Medicina; cDepartamento de Fisiología, Facultad de Ciencias Biológicas;
Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. dInstituto Milenio de Inmunología e
Inmunoterapia, Santiago, C
Relator
Carlos F. Lagos
Contenido (2500 Caracteres, Incluye Los Espacios)
Los antagonistas del receptor de mineralocorticoide (MR) tales como Espironolactona y
Eplerenona, presentan diversos efectos secundarios debido a su afinidad por otros receptores
nucleares de hormonas esteroidales tales como el de glucocorticoides (GR), estrógeno (ER),
andrógeno (AR) y progesterona (PR), lo que pone de relieve la necesidad de identificar nuevos
moduladores del MR no esteroidales y selectivos. Objetivos: Identificar potenciales
antagonistas no esteroidales del MR mediante técnicas de bioinformática estructural y evaluar
biológicamente la capacidad de compuestos seleccionados para disminuir la expresión de genes
blancos del MR en cultivo celular. Material y Métodos: Las estructuras cristalinas de los
dominios de unión a ligando (LBD) de AR, GR, PR, ER y MR en complejos con ligandos
fueron obtenidos desde la base de datos Protein Data Bank y alineados estructuralmente. Se
compilo una librería virtual de ~3.6 millones de compuestos, la cual fue filtrada por parámetros
ADME/Tox considerando la localización citoplasmática y nuclear del MR. La librería de
compuestos fue escaneada virtualmente usando 3 estructuras de complejos MR-ligando y
ordenadas por afinidad promedio para seleccionar los compuestos. Se cuantificó la expresión de
genes blanco del MR en presencia de los compuestos por qRT-PCR en células EAhy926.
Resultados: A partir de una base de datos inicial de 3.633.079 compuestos compilados, se
obtuvo una biblioteca de 478.988.388 confórmeros. Los primeros 4.000 hits obtenidos según el
puntaje promedio de evaluación de acoplamiento molecular (Puntajes de afinidad entre -91,6 y 31,6) fueron refinados usando un modelo de farmacóforo de los agonistas de los otros
receptores nucleares. Una selección final de 40 compuestos diversos fue seleccionado para
ensayos biológicos y algunos de ellos mostraron disminuir la expresión de genes blanco del MR
como SGK1, Need4 y Na+K+/ATPasa en forma similar a Espironolactona. Conclusiones:
Utilizando una estrategia combinadas de identificación in silico de ligandos y la posterior
evaluación biológica de compuestos seleccionados, hemos identificado nuevos moduladores no
esteroidales del receptor MR. Actualmente se trabaja en la determinación de la eficacia y
potencia de estos compuestos, considerados puntos de partida para el desarrollo de derivados
mas eficaces. Financiamiento FONDEF CA12i10150, FONDECYT 1130427 & IMII
P09/016-F, OpenEye Scientific Software & DTP/NCI.
Postulación A Beca
NO
Socio Patrocinador
Carlos E. Fardella
Area Temática
Otro
Tipo De Presentación
Oral