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ENFERMEDAD DE KAWASAKI
Kawasaki Disease
Dra. Juliana Martínez del Sel.
Médica de Planta.
Hospital de Clínicas José de San Martín. División Dermatología.
Córdoba 2351, 4to. piso, CABA, Argentina. CP: 1120.
[email protected]
Resumen:
La Enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica y autolimitada de las
arterias de mediano calibre, con predilección por las arterias coronarias, donde
conduce a la formación de ectasia, dilatación y aneurismas en hasta 25% de
los pacientes no tratados. De etiología desconocida, afecta a niños menores a
5 años. No existe un estudio diagnóstico específico. El diagnóstico de certeza
se basa en criterios clínicos (deben cumplirse al menos 4 de los 5 criterios,
además de la fiebre): fiebre de al menos 5 días de evolución, conjuntivitis
bulbar bilateral no supurativa, compromiso labial y/o de la mucosa oral, rash
cutáneo, cambios en las extremidades y linfadenopatías cervicales. Se
denomina Enfermedad de Kawasaki incompleta a aquella que cumple menos
de 4 de los 5 criterios principales, pero que los estudios complementarios, de
laboratorio o ecocardiograma, sugieren el diagnóstico de la enfermedad. El
objetivo del tratamiento es detener tan pronto como sea posible el proceso
inflamatorio, a fin de evitar el daño arterial. Inmunoglobulina Intravenosa
asociada a ácido acetil-salicílico vía oral constituye el tratamiento de elección y
ha demostrado reducir considerablemente el desarrollo de enfermedad
coronaria. La Enfermedad de Kawasaki es autolimitada, incluso en ausencia
de tratamiento. El pronóstico a largo plazo está determinado por las secuelas
cardíacas. La tasa de mortalidad general es 0,8 a 1% y la principal causa de
muerte, el infarto agudo de miocardio.
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Palabras clave: Enfermedad de Kawasaki, vasculitis, aneurismas coronarios,
inmunoglobulina intravenosa, ácido acetilsalicílico.
Abstract:
Kawasaki disease is a systemic, self-limited vasculitis of medium-sized arteries,
with a predilection for the coronary arteries, which leads to the formation of
stasis, dilatation and aneurysms in up to 25% of untreated patients. Of
unknown etiology, it affects children from 3 months to 5 years. There is no
specific diagnostic test for Kawasaki disease. The diagnosis is based on clinical
criteria: fever of at least 5 days duration, non-suppurative bilateral bulbar
conjunctivitis, lips or oral mucosae changes, skin rash, changes in the
extremities and cervical lymphadenopathy. At least 4 of the 5 criteria must be
satisfied, in addition to fever. Patients that don´t fulfill 4 of the 5 main criteria
are diagnosed with Incomplete Kawasaki Disease if additional studies, such as
laboratory or echocardiogram, suggest the diagnosis of the disease. The
treatment of choice are Intravenous Immunoglobulin associated with
acetylsalicylic acid orally, which reduces the development of coronary disease.
Kawasaki disease is a self-limiting condition, even without treatment. The longterm prognosis is determined by cardiac sequelae. The overall mortality rate is
0.8 to 1% and the leading cause of death, acute myocardial infarction.
Key words: Kawasaki Disease, vasculitis, coronary aneurysms, intravenous
immunoglobulin, acetilsalicilic acid.
1. Introducción
3
La Enfermedad de Kawasaki es una vasculitis aguda sistémica y autolimitada
de las arterias de mediano calibre. Ocurre más comúnmente en niños de 3
meses a 5 años de edad. Es causa de anormalidades en las arterias
coronarias (dilataciones y aneurismas) en 25% de los pacientes no tratados
que la padecen, de los cuales 2 a 3% fallece1-5. Es la segunda vasculitis en
frecuencia en los niños, luego de la púrpura de Schönlein-Henoch, pero es la
causa más común de enfermedad coronaria adquirida en niños en los países
desarrollados, superando a la fiebre reumática y a la miocarditis viral1-3, 6.
Las manifestaciones cutáneo-mucosas de la Enfermedad de Kawasaki ocurren
durante las fases aguda y subaguda de la enfermedad. El reconocimiento de
las mismas es clave para realizar un diagnóstico precoz e instaurar el
tratamiento adecuado, a fin de detener tan pronto como sea posible el proceso
inflamatorio que daña las arterias, fundamentalmente las arterias coronarias; de
ahí la importancia del papel del dermatólogo1, 2.
2. Historia
Tomosaku Kawasaki, médico japonés, describió la enfermedad en 1967 a partir
de 50 pacientes que asistió entre 1961 y 1967, niños en la primera infancia con
fiebre, rash cutáneo, edema e infección conjuntival, labios rojos y fisurados,
lengua en frutilla, adenopatías ocasionales y descamación durante la
convalecencia. Kawasaki la denominó “Sindrome adeno-muco-cutáneo” y la
definió inicialmente como una entidad benigna, autolimitada, que no dejaba
secuelas. Sin embargo, Takajiro Yamamoto, pediatra japonés, observó tiempo
después, alteraciones electrocardiográficas, ritmo de galope o insuficiencia
4
cardíaca en 11 de 23 pacientes estudiados con Enfermedad de Kawasaki, por
lo que estableció una relación causal con la enfermedad1-4, 6, 7.
3. Epidemiología
La Enfermedad de Kawasaki tiene distribución mundial. Afecta a niños
menores a 5 años de todas las etnias y en todas las regiones geográficas. Sin
embargo1-7:
-es más frecuente en el sexo masculino, con una relación 1,5 a 2 : 1.
-afecta a niños entre 3 meses y 5 años, con un pico entre los 18 y los 24
meses. Excepcionalmente ocurre en niños mayores de 8 años y más rara vez
aún, en la edad adulta.
-la prevalencia varía de acuerdo a la etnia, con alta predominancia en Asia
oriental, particularmente en japoneses: en el Reino Unido se calcula en
8,1/100.000 niños menores de 5 años; en Estados Unidos, en 17,1/100.000
niños menores de 5 años y en Japón, en 138 /100.000 niños menores de 5
años (la prevalencia más alta).
-se describen más casos durante el invierno y a principios de la primavera.
4. Etiopatogenia
La etiología de la Enfermedad de Kawasaki es desconocida. Se plantea una
patogenia multifactorial, en donde factores ambientales, posiblemente
infecciosos, actuarían como disparadores de la enfermedad en individuos
genéticamente predispuestos, generando una respuesta inflamatoria aberrante
e intensa que conduce al desarrollo de vasculitis1-3, 7.
5
4.1 Factores genéticos
Se han aislado múltiples genes asociados con la Enfermedad de Kawasaki,
que se relacionan con el funcionamiento de células endoteliales, metabolismo
de los lípidos, adhesión de plaquetas y activación de la inmunidad3.
Se han identificado numerosos polimorfismos de nucleótidos simples que
predisponen a padecer la enfermedad de Kawasaki. Entre ellos se destacan1-3,
7:
-gen ITPKC, locus 19q23, población japonesa y americana: regulador negativo
de la activación de células T a través de la vía del calcio-NFAT. El alelo C
puede contribuir a una hiperreactividad innmune en la Enfermedad de
Kawasaki.
-gen FCGR2A, locus 1q23, población europea y asiática: remarca la
importancia de los receptores IgG en la patogénesis de la Enfermedad de
Kawasaki y sustenta el uso de inmunoglobulina intravenosa (IgIV) como
tratamiento.
-gen ABCC4, locus 13q32, población europea, americana y australiana: es un
transportador multifuncional de nucleótidos cíclicos que estimula la capacidad
migratoria de las células dendríticas; también es un mediador en la secreción
de prostaglandinas.
-CD40,
locus 20q12-q13.2, población japonesa y taiwanesa: el CD40L se
expresa en la superficie de linfocitos T CD4 y plaquetas e interacciona con la
proteína CD40, que se expresa en la superficie de las células endoteliales y
células presentadoras de antígeno; traduce señales relacionadas con
activación celular o desarrollo. Se ha visto expresión elevada de CD40L
6
durante la fase aguda de la Enfermedad de Kawasaki y más elevada aún en
pacientes con aneurismas coronarios.
-gen MMP-13: las metaloproteinasas son enzimas dependientes de zinc que
degradan la matriz extracelular (fibras colágenas y elásticas); son producidas
por las células musculares lisas de las paredes arteriales durante la respuesta
inflamatoria y sufren up-regulation por el FNT alfa. Polimorfismos en el gen
MMP-13 presentarían una asociación significativa con la formación de
aneurismas coronarios.
También se han identificado genes de resistencia a la Inmunoglobulina
intravenosa –IgIV- (tratamiento de elección de la enfermedad): CASP3,
FCGR3B, genes de la cadena de señales de TGF beta2.
Se ha visto mayor incidencia de la enfermedad en niños de origen asiático,
particularmente japoneses y coreanos. Esta mayor incidencia persiste aún
cuando pacientes de estas etnias migran a otros países1, 2. Además de las
diferencias en prevalencia entre las diferentes etnias, la teoría de la
predisposición genética se apoya también en el incremento en 10 veces del
riesgo relativo de padecer la enfermedad en familiares de primer grado de
pacientes con Enfermedad de Kawasaki. En 50% de las familias el segundo
caso ocurre en los primeros 10 días de aparición del caso índice1, 2, 7.
4.2 Factores ambientales
La exposición en la infancia a uno o múltiples factores, en pacientes
genéticamente susceptibles, desencadena una respuesta inmune con gran
componente inflamatorio responsable del daño vascular que culmina en una
vasculitis sistémica con particular predilección por las arterias coronarias.
7
Diversos agentes infecciosos han sido señalados como potenciales factores
desencadenantes, entre ellos1-3, 9:
-bacterias: Propionibacterium Acnes, S. Aureus y/o toxinas estafilocócicas, S.
pyogenes y/o toxinas estreptocócicas, Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia
Pneumoniae.
-virus: retrovirus, coronavirus, virus Epstein-Barr, adenovirus, parvovirus B19,
herpes virus 6, virus varicela-zóster, virus parainfluenza tipo 3, rotavirus,
coronavirus.
Esta hipótesis se basa en1-3:
-el desarrollo súbito de la enfermedad
-las variaciones estacionales de su incidencia
-la resolución espontánea de la enfermedad, aún sin tratamiento, en la mayoría
de los casos
-la mayor prevalencia en niños entre 3 meses y 5 años, que son los más
susceptibles a padecer enfermedades infecciosas. Se plantea que los adultos
desarrollan inmunidad a los agentes causales y que los niños menores de 3
meses están protegidos por el pasaje transplacentario de los anticuerpos
maternos
-el bajo porcentaje de recurrencias.
33% de los pacientes con Enfermedad de Kawasaki presentan, al momento del
diagnóstico de la enfermedad, una infección previa o concurrente. Sin
embargo, hasta la fecha ningún patógeno ha sido fehacientemente confirmado
como agente etiológico1, 2, 9.
8
Se han investigado etiologías por exposición a medicamentos, toxinas,
pesticidas, químicos y metales pesados (mercurio), sin encontrar aún relación
entre la exposición de estos químicos y la enfermedad7.
5. Clínica
La Enfermedad de Kawasaki consta de 4 fases: aguda, subaguda, de
convalecencia y crónica1.
5.1 Fase aguda
En pacientes no tratados dura 1 a 2 semanas. Las manifestaciones ocurren
secuencial más que simultáneamente, lo que dificulta y retrasa el diagnóstico.
La afección cutáneo-mucosa ocurre en esta fase, de ahí la importancia de
conocerla y reconocerla, a fin de realizar un diagnóstico precoz e instaurar
rápidamente el tratamiento adecuado1-3, 7, 9-11.
 Fiebre: alta (39 a 40º), en picos (1 a 2 por día), que no cede con
antitérmicos comunes; sin tratamiento habitualmente dura 11 días, pero
puede persistir por 3 a 4 semanas; con el tratamiento adecuado cede en
48 horas.
 Síntomas constitucionales: astenia, adinamia. La irritabilidad es un
signo presente en 100 % de los niños con Enfermedad de Kawasaki; si
bien no se conoce el mecanismo exacto, se la vincula con el desarrollo
de meningitis aséptica.
 Manifestaciones cardíacas: pueden darse o no: taquicardia,
anormalidades en la conducción, miocarditis (50 a 70%), pericarditis,
derrame pericárdico, valvitis con insuficiencia valvular. Las lesiones
9
arteriales que presentan los pacientes con Enfermedad de Kawasaki
tienen una progresión característica según la duración de la misma. Se
clasifican en varios estadios, según el tiempo transcurrido (Tabla 1).
 Manifestaciones cutáneo-mucosas (90% de los pacientes las presentan):
-eritema, induración o descamación del sitio de inoculación de la BCG: si
bien no siempre se encuentra, es altamente sugestivo de la Enfermedad de
Kawasaki. Se cree que ocurre por reacción cruzada de los linfocitos T entre
proteínas humanas del shock térmico y epitopes específicos de las
Mycobacterias.
-“rash cutáneo”: exantema variable, inespecífico, polimórfico, habitualmente
sin vesículas ni costras, de tipo máculo-papular difuso, urticariforme,
escarlatiniforme, eritrodérmico o símil eritema multiforme; usualmente
aparece al 5to día de iniciada la fiebre; inicialmente compromete la región
inguino-perineo-genital, para luego generalizarse. (Foto 1).
-cambios en las extremidades: eritema + edema palmo-plantar, a veces
doloroso. (Foto 2).
-afección ocular: conjuntivitis bilateral, bulbar, no supurativa (“conjuntivitis
seca”), que inicia poco después que la fiebre y desaparece rápidamente;
uveítis anterior. (Foto 3).
-afección de labios y mucosas oral: labios rojos, fisurados, secos, a veces
con sangrado; lengua roja “en frutilla”(eritema intenso con papilas gustativas
prominentes); enantema faríngeo. (Foto 4).
 Linfadenopatías: habitualmente una linfadenomegalia única, cervical
(localizada en el triángulo cervical anterior), de más de 1,5 cm, no
10
purulenta, asintomática o levemente dolorosa; se ve en 50 a 75% de los
pacientes.
 Manifestaciones osteo-artículo-musculares: artritis, artralgias.
 Manifestaciones gastrointestinales: diarrea, vómitos, dolor abdominal,
ictericia, hidrops vesical, isquemia gastrointestinal.
 Manifestaciones neurológicas: meningitis aséptica, encefalopatía, ataxia,
convulsiones, parálisis de los pares craneales, hipoacusia
neurosensorial transitoria.
 Manifestaciones génito-urinarias: disuria, uretritis, proteinuria, nefritis
túbulo-intersticial, insuficiencia renal.
 Otras manifestaciones: neumonitis, otitis, rinorrea, hiponatremia
secundaria a secreción inadecuada de hormona antidurética, sindrome
de activación macrofágica, plaquetopenia.
Bocián y col12. publicaron en 2003 un estudio realizado en el Hospital
Garrahan sobre las manifestaciones de la Enfermedad de Kawasaki. En
cuanto a los criterios diagnósticos, constataron fiebre en el 100% de los
pacientes, inyección conjuntival en el 77%, compromiso de la mucosa
orofaríngea en el 88%, compromiso de las extremidades en el 89%,
exantema en el 95% y compromiso ganglionar en el 68%. Con respecto a
las manifestaciones clínicas asociadas observaron compromiso
cardiovascular en 39%; gastrointestinal en el 25%; osteoarticular en el 14%;
genitourinario en el 12% y neurológico en el 90%.
5.2 Fase subaguda
Son las dos semanas siguientes a la desaparición de la fiebre. El rash cutanéo
y las linfadenopatías resuelven.
11
15 a 25 % de los niños no tratados desarrollan aneurismas. Las principales
arterias involucradas son las coronarias, seguidas de las axilares. En la
Enfermedad de Kawasaki los aneurismas ocurren predominantemente en los
segmentos proximales y en las bifurcaciones de las arterias coronarias y por lo
general involucran múltiples vasos. Raramente se ha detectado injuria en
arterias de extremidades, renales o de órganos internos, pero siempre en
asociación con el desarrollo de aneurismas coronarios. En todo paciente con
Enfermedad de Kawasaki deben palparse cuidadosamente todas las arterias
periféricas accesibles, en particular las axilares y las inguinales. El
compromiso de las arterias periféricas puede llevar a necrosis distal con
amputación de dedos o partes más extensas de los miembros 1, 2, 6, 7, 9.
Otras alteraciones en esta fase son miocarditis, pericarditis, derrame
pericárdico, insuficiencia valvular, insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio.
Es el período de mayor riesgo para el paciente por el riesgo de muerte súbita 1,
2.
(Tabla 1).
5.3 Fase de convalecencia
Es un período silente, sin síntomas clínicos, que persiste hasta que se
normalizan los valores séricos de los reactantes de fase aguda (indicadores de
inflamación). Dura de 6 a 8 semanas1-3.
No todos los marcadores de inflamación están alterados en las fases iniciales.
Es por esto que los dosajes en sangre deben repetirse y controlarse
periódicamente. La trombocitosis ocurre recién hacia el final de la segunda
semana de enfermedad, llegando a su pico en la tercera (media:
700.000/mm3), con normalización progresiva en 4 a 8 semanas, por lo que no
resulta una herramienta útil para el diagnóstico temprano. Por el contrario, en
12
algunos pacientes se observa trombocitopenia en vez de trombocitosis,
marcador de peor pronóstico2, 3.
Una manifestación cutánea de esta etapa es la descamación de los dedos de
manos y pies, que se inicia a nivel periungueal y luego se generaliza1, 2.
5.4 Fase crónica
Corresponde a aquellos pacientes que han desarrollado enfermedad coronaria:
ectasia, dilatación y/o aneurismas. Los pacientes tratados durante la fase
aguda tienen menor riesgo de desarrollar la fase crónica que aquellos que no
recibieron tratamiento (5% vs 25% respectivamente) 1-4.
La Enfermedad de Kawasaki es la primera causa de cardiopatía adquirida en
niños de países desarrollados, en vías de desarrollo y en Japón. Las dos
secuelas más comunes son los aneurismas coronarios y el infarto agudo de
miocardio –IAM-. (Tabla 1).
Existen numerosos factores de riesgo relacionados con la formación de
aneurismas coronarios1-3, 7, 9:
-edad menor a 1 año o mayor a 5 años
-sexo masculino
-resistencia a IgIV
-enfermedad de Kawasaki incompleta
-fiebre de más de 10 días de duración antes del inicio del tratamiento con IgIV
-albúmina <3 g/l al momento del diagnóstico
-altas concentraciones de PCR
-leucocitosis con predominio neutrofílico o de bandas
-trombocitopenia
-hemoglobina sérica disminuida
13
-hipokalemia
-hiponatremia
-elevación de transaminasas
De 1 a 2 meses después de inciada la fiebre pueden observarse en la uñas
surcos transversales profundos (líneas de Beau)3, 7.
5.5 Enfermedad de Kawasaki en el adulto
Sève y col. 13 realizaron un estudio en 57 pacientes adultos con Enfermedad de
Kawasaki, estableciendo diferencias entre niños y adultos: los adultos
presentan mayor compromiso de ganglios cervicales (93% vs 15%), hepatitis
(65% vs 10%) y artralgias (61% vs 23-38%) que los niños, pero presentan
menos meningitis (10% vs 34%), trombocitosis (55% vs 100%) y aneurismas
coronarios (5% vs 25%). Concluyeron que la Enfermedad de Kawasaki es de
difícil diagnóstico en el adulto, que debe considerarse en todo paciente febril
que no mejora con antibióticos y que se pueden utilizar los mismos criterios
clínicos de diagnóstico que en los niños3, 13.
6. Diagnóstico
El diagnóstico de Enfermedad de Kawasaki debe hacerse en la fase aguda, a
fin de iniciar el tratamiento adecuado para disminuir la inflamación y minimizar
el riesgo de compromiso de las arterias coronarias1, 2.
No existe ningún estudio diagnóstico específico para la Enfermedad de
Kawasaki. El diagnóstico de certeza se basa en criterios clínicos establecidos
en 1990 por el Kawasaki Disease Research Committee y modificados en 2004
por la American Heart Association1-4, 7, 9, 10 (TABLA 2).
14
 6.1 Criterios clínicos de diagnóstico de Enfermedad de Kawasaki:
1) Fiebre: de más de 5 días de duración
2) Conjuntivitis: bilateral, bulbar, no exudativa
3) Linfadenopatías: cervicales, no purulentas, mayores a 1,5 cm.
4) Rash cutáneo: exantema polimórfico, generalizado
5) Cambios en labios y/o mucosa oral: labios rojos, fisurados, secos; lengua en
frutilla; enantema faríngeo.
6) Cambios en las extremidades: fase aguda: eritema + edema palmo-plantar
fase de convalecencia: descamación de los
dedos.
El comité japonés había establecido que para realizar el diagnóstico de
Enfermedad de Kawasaki debían cumplirse 5 de los 6 criterios. La American
Heart Association estableció que la fiebre es un criterio mandatario y que
deben cumplirse al menos 4 de los otros 5 criterios, además de la fiebre, para
el diagnóstico de Enfermedad de Kawasaki10.
Usualmente estos hallazgos no aparecen al mismo tiempo; sin embargo, la
mayoría lo hace durante la fase aguda, en los primeros 7 a 10 días de la
enfermedad2, 3.
Muchos de los pacientes con Enfermedad de Kawasaki cumplen algunos, pero
no todos, los criterios clínicos. Aún así estos pacientes presentan riesgo de
desarrollar aneurismas coronarios. Existen, entonces, criterios diagnósticos
suplementarios que se basan en hallazgos de laboratorio y ecocardiográficos.
Se denomina Enfermedad de Kawasaki incompleta a aquella que cumple
menos de 4 de los 5 criterios principales de diagnóstico pero que los estudios
15
complementarios, de laboratorio o ecocardiograma, sugieren el diagnóstico de
Enfermedad de Kawasaki1-3, 5, 9, 10. (Tabla 3).
Los pacientes con Enfermedad de Kawasaki incompleta representan el 25% del
total de los afectados y son los que presentan mayor riesgo de experimentar
afección de las arterias coronarias debido al retraso en el diagnóstico y en la
instauración del tratamiento adecuado. Niños entre 5 y 12 meses son los que
tienen mayor probabilidad de presentar la enfermedad de Kawasaki en su
variedad incompleta1, 2.
 6.2 Criterios diagnósticos suplementarios de laboratorio de Enfermedad de
Kawasaki1, 10:
1) Albúmina < 3g/dl.
2) PCR > 3mg/dl
3) ESD > 40 mm/h
4) Leucocitosis > 15.000/mm3
5) Anemia normocítica normocrómica
6) GPT elevada
7) Piuria estéril: > 10 piocitos/mm3.
Los exámenes de laboratorio son herramientas útiles tanto para el
diagnóstico como para el seguimiento de la Enfermedad de Kawasaki3, 4.
Es frecuente el hallazgo de leucocitosis (con predominio de granulocitos y
con formas inmaduras) y anemia. En trabajos recientes se ha descripto el
hallazgo frecuente de eosinofilia, con aumento progresivo desde la fase
aguda y con un pico máximo en la fase de convalescencia14. La leucopenia
es rara, así como la trombocitopenia (marcador de peor pronóstico). La
16
trombocitosis es frecuente, aunque más tardía (segunda a tercera semanas
de la enfermedad).
La eritrosedimentación acelerada (con valores superiores a 90 a 100 mm/h)
y la proteína c reactiva son casi una constante1-3, 14.
10% de los pacientes cursan con hiperbilirrubinemia, 40% con elevación de
las transaminasas y 67%, con aumento de la gamma glutamil
transpeptidasa (GGT) 1-3, 14.
La hipoalbuminemia es frecuente y se asocia a un curso más grave de la
enfermedad1-3, 14.
El sedimento urinario puede evidenciar piuria estéril hasta en 33% de los
afectados, posiblemente vinculado a uretritis1-3, 14.
Característicamente FAN y FR resultan negativos en la Enfermedad de
Kawasaki6, 8.
 6.3 Ecocardiograma como herramienta diagnóstica en la Enfermedad de
Kawasaki1-4, 7, 9, 15:
Ante todo paciente con Enfermedad de Kawasaki, tanto en su forma
completa como en la incompleta, deben realizarse al menos 3
ecocardiogramas. El ecocardiograma es un método sensible y específico
para detectar dilatación, ectasia o aneurismas. El primero debe realizarse
al momento del diagnóstico. Si resulta normal y la actividad inflamatoria es
rápidamente controlada, debe realizarse el segundo ecocardiograma entre
los 10 y 14 días siguientes y el tercero, entre las 6 y las 8 semanas
posteriores (esto es porque la mayoría de los aneurismas coronarios se
desarrollan en las primeras seis semanas de la enfermedad). En caso de
17
hallarse afección de las arterias coronarias se impone la interconsulta con
Cardiología para seguimiento y tratamiento.
Actualmente se utiliza la clasificación Z-score para determinar ectasia, pues
evalúa las dimensiones de las arterias coronarias ajustada por superficie
corporal en comparación con la población normal. El ecocardiograma
puede evidenciar aumento del brillo perivascular, ectasia o estrechamiento
de las arterias coronarias, que representan inflamación arterial previa al
desarrollo de los aneurismas, que raramente se ven antes de 10 días de
enfermedad. La American Heart Association clasifica los aneurismas
coronarios en los niños en:
-pequeños: diámetro interno de 5 mm.
-medianos: diámetro interno entre 5 y 8 mm.
-gigantes: diámetro interno mayor a 8 mm.
De acuerdo al Ministerio de Salud Japonés se define la afección coronaria
en el ecocardiograma de la siguiente manera:
-diámetro luminal interno de las arterias coronarias mayor a 3 mm en niños
menores de 5 años y mayor a 4 mm en niños mayores.
-diámetro luminal interno de un segmento arterial 1,5 veces o más mayor
que otro segmento adyacente.
-irregularidades luminales evidentes.
La angioresonancia ha probado ser una buena alternativa no invasiva, así
como la tomografía computarizada de alta resolución, cuando la
ecocardiografía transtorácica no es eficiente.
18
En resumen, debe sospecharse la Enfermedad de Kawasaki en todo niño con
fiebre alta, exantema y evidencia de inflamación, especialmente si la fiebre
persiste más de 4 a 5 días. Y ante toda sospecha de Enfermedad de Kawasaki
debe realizarse un ecocardiograma en forma precoz y repetirse en función de
la evolución clínica y de los hallazgos. Un ecocardiograma negativo no
descarta Enfermedad de Kawasaki.
7. Diagnóstico diferencial
Numerosas entidades pueden cursar con síntomas similares a los criterios
clínicos de diagnóstico de la Enfermedad de Kawasaki (Tabla 3), entre ellas:
otras vasculitis, enfermedades mediadas por toxinas, exantemas virales y
enfermedades inflamatorias.
Los principales diagnósticos clínicos a considerar son: infección por virus
Epstein-Barr, adenovirus, echovirus, sarampión, sindrome de shock tóxico,
escarlatina, intoxicación por mercurio, artritis idiopática juvenil, poliarteritis
nodosa, eritema multiforme y reacciones adversas a fármacos1, 4, 7, 11, 16.
8. Tratamiento
El objetivo del tratamiento es detener tan pronto como sea posible el proceso
inflamatorio, a fin de evitar el daño arterial, fundamentalmente en las arterias
coronarias, y la miocarditis. El tratamiento que reduce la inflamación en la fase
aguda de la enfermedad mejora el pronóstico1, 2, 4.
El inicio durante la fase aguda de Inmunoglobulina Intravenosa (IgIV) asociada
a ácido acetil-salicílico vía oral (AAS VO) constituye el tratamiento de elección
para la Enfermedad de Kawasaki y ha demostrado reducir considerablemente
19
el desarrollo de enfermedad coronaria2-4, 16. Los pacientes que reciben el
tratamiento combinado en los primeros siete a 10 días de la enfermedad tienen
una respuesta favorable; la falta de respuesta al tratamiento debe considerarse
de mal pronóstico, con aumento del riesgo de formación de aneurismas
coronarios3.
8.1)
Inmunoglobulina Intravenosa: 2g/kg en dosis única, como infusión lenta
en 10 a 12 horas.
Constituye el tratamiento de primera elección. La administración de IgIV en la
fase aguda de la enfermedad reduce la aparición de aneurismas de 15-25% a
menos de 5%. Debe iniciarse dentro de los primeros 10 días de fiebre y, si es
posible, antes del día 7. Pasado ese lapso resulta efectiva para disminuir la
inflamación pero NO para prevenir lesiones en las arterias coronarias1, 2, 15.
El mecanismo de acción de la IgIV es desconocido; se ha asociado a la
supresión de monocitos y macrófagos activados, al bloqueo de la interacción
entre el endotelio y las células naturall killer, a la estimulación de receptores
inhibitorios, a la modulación en la producción de citoquinas, a la neutralización
de superantígenos bacterianos, a la disminución de la síntesis de anticuerpos,
al aumento de la actividad de linfocitos T supresores y a la reducción del estrés
oxidativo en los vasos sanguíneos3, 7.
La infusión en monodosis a razón de 2g/kg demostró ser más efectiva en la
prevención de la formación de aneurismas que el pasaje de IgIV 400 mg/kg/día
por 4 días consecutivos, esquema utilizado anteriormente2.
20
Se puede repetir una segunda dosis de IgIV a las 48 horas, asociada a
corticoides IV, en aquellos pacientes con escasa respuesta a la dosis inicial3, 15,
17.
La resistencia a IgIV constituye un factor de alto riesgo para el desarrollo de
enfermedad coronaria. Se da en 11 a 23% de los pacientes. Se define como
persistencia de fiebre y/o signos clínicos y/o marcadores inflamación más allá
de 48 hs de administrada la IgIV a 2g/kg en monodosis. Diversos scores han
sido desarrollados para identificar a los pacientes con mayor riesgo de
resistencia a la IgIV y, por ende, mayor riesgo de desarrollar dilataciones y/o
aneurismas arteriales, entre los cuales se encuentra el score de Kobayashi
(Tabla 4). Sin embargo, estos scores resultan útiles en la población japonesa
pero poseen muy baja sensibilidad en otras etnias, ante lo cual un score de
Kobayashi bajo (<5) no excluye resistencia a IGIV en forma fehaciente1, 2.
8.2)
Ácido acetil-salicílico (AAS, aspirina): 30 a 50 mg/kg/día VO.
Constituye el tratamiento de primera línea de la Enfermedad de Kawasaki, junto
con la IgIV. A altas dosis tiene efecto antiinflamatorio mientras que a bajas
dosis, efecto antitrombótico antiplaquetario.
Se administra a razón de 30 a 50 mg/kg/día VO (dividida en 4, una cada 6
horas), durante la fase aguda de la enfermedad. 48 a 72 horas después de
que cede la fiebre, se continúa con 3 a 5 mg/kg/día VO, en una sola dosis
diaria, por un mínimo de 6 semanas. Se demostró que dosis antiinflamatorias
de AAS de 30 a 50 mg/kg/día resultan igual de efectivas que dosis más altas
usadas hasta hace poco tiempo (80 a 100 mg/kg/día); además son mejor
21
toleradas y tienen menos efectos adversos (toxicidad, sindrome Reye, sordera
neurosensorial)1, 2, 7, 15.
8.3)
Corticoides
El uso de corticoides como tratamiento de primera elección en la Enfermedad
de Kawasaki es controversial.
Chen y col.18 publicaron en 2013 un meta-análisis comparando la frecuencia de
desarrollo de aneurismas coronarios en 1011 pacientes con Enfermedad de
Kawasaki severa tratados con IgIV sola vs IgIV + corticoides. Concluyeron que
los pacientes que recibieron IgIV + corticoides desarrollaron anomalías
coronarias en un porcentaje significativamente menor que los que recibieron
IgIV sola (7,6 vs 18,9%, respectivamente), con una frecuencia de efectos
adversos severos similar en ambos grupos. Dado que la mayoría de los
estudios evaluados fueron realizados en Japón, se desconoce si se pueden
extrapolar los resultados a los afectados de otras etnias2, 18.
El American Paediatric Heart Network Study evaluó el uso de metilprednisolona
30 mg/kg IV en monodosis; el estudio japonés RAISE evaluó dosis más bajas
de prednisolona: 2mg/kg/día IV durante 5 días y luego prednisolona VO y en
dosis decrecientes, durante al menos dos semanas, hasta la normalización de
la PCR. Los resultados fueron contradictorios: mientras que el estudio japonés
demostró amplios beneficios de esta terapéutica, el estudio americano no pudo
encontrar ninguno. Cabe destacar que el estudio RAISE incluyó
exclusivamente pacientes con alto riesgo de resistencia a IgIV según el score
de Kobayashi, no así el estudio americano2.
22
Ni el estudio RAISE ni el meta-análisis de Chen y col. especifican si todos los
niños con Enfermedad de Kawasaki deben recibir el tratamiento combinado
(IgIV + corticoides IV), o solo aquellos con enfermedad severa, ni tampoco
dosis, tiempo total de tratamiento y vía de administración de la medicación.
Recomendaciones actuales para el tratamiento con corticoides de la
Enfermedad de Kawasaki2:
 Indicaciones:
 Resistencia a IgIV: persistencia de fiebre y/o signos clínicos y/o
marcadores inflamación más allá de 48 hs de administrada la IgIV a
2g/kg en monodosis o score de Kabayashi mayor o igual a 5.
 Enfermedad de Kawasaki severa:
-niños menores a 1 año
-marcadores de inflamación severa: PCR elevada persistente a pesar de la
administración de IgIV a 2g/kg; disfunción hepática; hipoalbuminemia;
anemia.
-shock
-sindrome hemofagocítico.
 Pacientes con aneurismas coronarios o periféricos al momento del
diagnóstico de la enfermedad o en ecocardiograma realizado durante la
primera semana de la misma.
 Pacientes con signos de inflamación cardíaca al momento del
diagnóstico de la enfermedad o en ecocardiograma realizado durante la
primera semana de la misma: aumento del brillo de los vasos, dilatación
de las arterias coronarias, insuficiencia mitral, derrame pericárdico.
23
 Dosis, vía y tiempo de administración: se aceptan dos esquemas:
 Inicialmente: metilprednisolona 10 a 30 mg/kg/día IV por 3 días
A continuación: prednisolona 2mg/kg/día VO por 4 días o hasta
normalización de PCR y luego en dosis decrecientes durante 2 a 3
semanas hasta su suspensión.
 Inicialmente: metilprednisolona 0,8 mg/kg cada 12 horas IV por 5 a 7
días o hasta normalización de la PCR.
A continuación: prednisolona 2 mg/kg/día VO en dosis decrecientes,
hasta suspensión en 2 a 3 semanas.
8.4)
Otros tratamientos
8.4.1) Anti-FNT alfa
El FNT alfa se encuentra elevado en los pacientes con Enfermedad de
Kawasaki. Niveles más altos se correlacionan con mayor riesgo de desarrollar
enfermedad coronaria. En base a esto se propone al infliximab como una
posible opción terapéutica para pacientes con Enfermedad de Kawasaki
resistente a IgIV, con buena respuesta, excelente tolerancia y ausencia de
efectos adversos. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murinohumano que se une específicamente al FNT alfa. Se utiliza a razón de 5mg/kg
IV en una infusión de 2 a 3 horas. Etanercept, receptor soluble del FNT alfa,
también ha demostrado ser útil y bien tolerado en niños con la enfermedad2, 15.
8.4.2) Inmunosupresores
24
Se utilizan en pacientes con Enfermedad de Kawasaki resistente a IgIV y que
no responden tampoco a corticoides IV ni a anti-FNT alfa. No existen estudios
controlados sino reporte de casos y experiencia de expertos en el tema.
Se utiliza ciclosporina, ciclofosfamida y metotrexate2, 7.
8.4.3) Plasmaféresis
Posee las mismas indicaciones y las mismas observaciones que los
inmunosupresores antes mencionados2.
El algoritmo de la Figura 1 resume las recomendaciones actuales de
tratamiento de la fase aguda de la Enfermedad de Kawasaki.
8.5)
Tratamiento en las fases de convalecencia y crónica
El objetivo del tratamiento es prevenir la oclusión de las arterias coronarias y el
IAM mediante la antiagregación plaquetaria y la inhibición de la trombogénesis.
Es de fundamental importancia la disminución de los factores de riesgo
cardiovascular: obesidad, dislipemia y tabaquismo.
El tratamiento alargo plazo consiste en AAS en dosis antiplaquetarios: 3 a 5
mg/kg/día VO por un mínimo de 6 a 8 semanas, con ecocardiograma normal.
En pacientes con aneurismas coronarios el AAS debe continuarse hasta dos
años después de resueltos los mismos. Si los aneurismas no resuelven, el
tratamiento con AAS debe continuarse de por vida. En algunos casos
(aneurismas gigantes, aneurismas múltiples) es necesaria la anticoagulación.
25
El tratamiento y seguimiento de los pacientes en esta fase debe ser realizado
por profesionales idóneos; se recomienda dejarlo en manos de cardiólogos
infantiles1, 2, 4.
8.6)
Otras consideraciones
La inmunización con vacunas a virus vivos atenuados debe postergarse por lo
menos 11 meses luego del tratamiento con IgIV en pacientes con Enfermedad
de Kawasaki por la posible falta de respuesta a las mismas (al inhibirse la
replicación viral por la IgIV no se genera inmunidad activa). Además, existe
riesgo de reestimular el proceso inflamatorio quiescente durante la fase de
convalecencia mediante la vacunación. Pasado ese lapso debe cumplirse el
esquema de vacunación habitual según el calendario obligatorio1, 7, 15.
Aquellos pacientes que requieran tratamiento prolongado con AAS deberán ser
inmunizados con la vacuna para el virus varicela-zoster a fin de evitar el
Sindrome de Reye1, 7, 15.
9. Evolución y Pronóstico
La Enfermedad de Kawasaki es autolimitada. Los signos y síntomas
evolucionan en los primeros 7 a 10 días, para desaparecer progresivamente en
la mayoría de los pacientes, incluso en ausencia de tratamiento 3, 4.
Sin embargo, la enfermedad de Kawasaki puede evolucionar de diferentes
maneras1, 2, 4:
-resolución completa sin secuelas cardíacas (75%).
-desarrollo de anormalidades en las arterias coronarias: de los pacientes
tratados con IgIV dentro de los primeros 10 días de fiebre sólo 3 a 5%
26
desarrolla dilatación transitoria de las arterias coronarias y 1%, aneurismas
gigantes; de los pacientes no tratados 25% desarrolla enfermedad coronaria y
de ellos, 2 a 3% fallece.
-compromiso cardíaco, incluyendo miocarditis, insuficiencia cardíaca, arritmias,
trombosis intra-aneurismas e IAM
-recurrencia de la enfermedad: la recurrencia de la Enfermedad de Kawasaki
es muy poco frecuente: 0,8% en estados Unidos, 3% en Japón. El riesgo de
recurrencia aumenta cuanto mayor es la edad del paciente. La recurrencia es
sumamente inusual en los primeros dos años de padecida la enfermedad. Se
han descripto múltiples recurrencias en un mismo paciente, incluso hasta la
edad adulta.
La tasa de mortalidad general de la Enfermedad de Kawasaki es 0,8 a 1% y la
principal causa de muerte, el IAM (más raramente la ruptura de los
aneurismas). El pico de mortalidad ocurre entre los primeros 15 a 45 días de
iniciada la fiebre.
El pronóstico a largo plazo está determinado por las secuelas cardíacas. La
Enfermedad de Kawasaki es una causa importante de enfermedad cardíaca en
la vida adulta2, 6, 7.
La contractilidad miocárdica a largo plazo permanece normal en pacientes con
miocarditis transitoria por Enfermedad de Kawasaki.
Los pacientes con ecocardiograma normal o con dilatación arterial muy leve
cursan con muy buen pronóstico. Sin embargo, aquellos pacientes con
aneurismas o dilatación persistentes tienen alto riesgo de estenosis de las
arterias coronarias y de trombosis2, 6. 50 a 70% de los aneurismas coronarios
resuelven en el transcurso de 1 a 2 años. Por el contrario, los aneurismas
27
gigantes (>8 mm) tienen menor probabilidad de resolver y mayor riesgo de
progresión a estenosis y IAM (16%), secundario a trombosis intra-aneurisma o
a estenosis progresiva de las arterias por el remodelamiento del aneurisma
(fibrosis + proliferación subendotelial). El mayor riesgo de IAM se observa
durante el primer año posterior a la enfermedad. Los IAM se expresen en
forma diferente en los niños que en los adultos: una revisión realizada en Japón
en 197 niños con IAM debido a Enfermedad de Kawasaki mostró que los
principales síntomas fueron malestar generalizado, dolor abdominal, vómitos e
hipotensión arterial; de ahí la importancia de la sospecha clínica para realizar el
correcto diagnóstico2, 6, 7. Los pacientes con aneurismas que persisten más de
6 semanas requieren seguimiento cardiovascular prolongado en la edad adulta.
Se ha visto que las arterias comprometidas por la Enfermedad de Kawasaki
presentan, a largo plazo, menor distensibilidad. Actualmente se está llevando a
cabo un estudio en el Reino Unido para evaluar si la Enfermedad de Kawasaki
padecida en la infancia predispone a ateroesclerosis prematura y calcificación
de las paredes vasculares, con la consecuente rigidez arterial, hecho
denominado “vasculopatía tardía de la Enfermedad de Kawasaki” 1, 2, 6, 7.
10. Conclusiones
La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis aguda y sistémica de las arterias
de mediano calibre, con predilección por las arterias coronarias, en donde se
forman dilataciones y aneurismas en hasta 25% de los pacientes no son
tratados, de los cuales 1 a 2 % fallece.
Autolimitada, afecta a niños menores de 5 años.
28
El tratamiento de elección, IgIV (2g/kg en monodosis como infusión lenta en 10
a 12 hs), asociada a AAS (30 a 50 mg/kg/día VO, dividido en 4 dosis, 1 cada 6
horas) debe instaurarse en la fase aguda de la enfermedad, durante los
primeros 7 a 10 días, a fin de frenar rápidamente el proceso inflamatorio y
prevenir el daño cardiovascular. Actualmente se considera la instauración de
corticoides IV como tratamiento de primera elección, asociados a IgIV + AAS,
en aquellos pacientes con Enfermedad de Kawasaki severa o con resistencia a
IgIV.
La Enfermedad de Kawasaki presenta múltiples y variadas manifestaciones
cutáneo-mucosas, fundamentalmente en la fase aguda. De ahí la importancia
de que el dermatólogo conozca y reconozca esta patología, a fin de colaborar
en el diagnóstico precoz y en la instauración oportuna del tratamiento
adecuado.
El seguimiento de los pacientes con Enfermedad de Kawasaki debe ser
prolongado y multidisciplinario.
11. Agradecimientos
La autora agradece la colaboración de los dres. Ariel Sehtman y Romina
Tellería.
12. Bibliografía
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