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RACECADOTRILO
(TIORFAN)
RESUMEN:
MECANISMO DE ACCIÓN Y DE LAS CARACTERÍSTICAS
FARMACODINÁMICAS, FARMACOCINÉTICAS Y CLÍNICAS.
DEPARTAMENTO MÉDICO
Informe Racecadotrilo
-1-
RACECADOTRILO (TIORFAN)
1. INTRODUCCIÓN
El tratamiento ideal de la diarrea aguda según la NIH, debería ser: a) efectivo mediante una
inhibición de la hipersecreción intestinal, a fin de prevenir la deshidratación o ayudar en su
corrección; y b) seguro, sin los riesgos potenciales de una inhibición de la motilidad (a diferencia
de los efectos de los agonistas de los receptores opiáceos m, tales como el Difenoxilato y la
Loperamida), ni efectos sobre el sistema nervioso central. Hasta la actualidad ningún
medicamento ha cumplido estos requisitos. Es por ello que se realizaron investigaciones para
disponer de fármacos que tuvieran una acción puramente antisecretora.
El Racecadotrilo es un inhibidor de la encefalinasa selectivo y potente que es activo por vía oral.
La encefalinasa, enzima responsable de la degradación de la encefalina, es muy abundante a
nivel de las vellosidades intestinales, donde ocurren los intercambios hidroelectrolíticos. Las
encefalinas, neuropéptidos de la pared intestinal, tienen una acción antisecretora intestinal
fisiológica, a través de una inhibición de la producción de AMP cíclico. Esta acción es de mayor
intensidad y más duración cuando la encefalinasa es inhibida por el Racecadotrilo. A diferencia de
los opiáceos, Racecadotrilo no ejerce ningún efecto colateral central o periférico, tales como
depresión respiratoria o inhibición del tránsito intestinal.
Racecadotrilo está comercializado en Francia desde marzo de 1993 (en cápsulas de 100 mg, tres
veces al día) para el tratamiento de la diarrea aguda en adultos y en el 2000 (en forma de sobres)
en diarrea en niños.
2. MECANISMO DE ACCIÓN
Racecadotrilo es un profármaco de Tiorfán, un potente inhibidor (Ki -2 nM) de la encefalinasa
(neprilisina, EC 3.4.24.11), una metalopeptidasa que rompe dos pentapeptidos opioides o
encefalinas (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu/Met) en fragmentos inactivos (Tyr-Gly-Gly y Phe-Leu/Met) (1, 2).
Mientras que las encefalinas son los ligandos endógenos de los receptores opioides delta, la
encefalinasa no fragmenta ni la beta-endorfina, ni las dimorfinas, esto es, los ligandos endógenos
de los receptores opiodes , y kappa (3).
La inhibición de la encefalinasa también reduce el recambio endógeno de encefalinas, evaluado
mediante la medición de niveles del tripéptido Tyr-Gly-Gly(4).
Como las encefalinas, la encefalinasa se encuentra a lo largo de todo el tracto digestivo (5) y su
inhibición retrasa la inactivación de estos péptidos opioides a este nivel (6-8), aunque otra
metalopeptidasa, la aminopeptidasa M (EC 3.4.11.2) también pudiera estar involucrada en el
proceso (9).
La estimulación selectiva de los receptores opiodes  mediante derivados sintéticos de las
encefalinas que resisten la acción hidrolítica de las peptidasas, muestra una actividad antidiarreica
en modelos animales, que es debida únicamente a una acción antisecretora, sin efecto sobre el
Informe Racecadotrilo
-2-
tránsito, mientras que los agonistas  opioides, como los alcaloides del opio o la Loperamida,
inhiben el tránsito (10-12).
Este patrón de reducción de la hipersecreción intestinal (de forma reversible por la Naloxona), sin
afectación del tránsito intestinal, característico de la estimulación de receptores opioides , se ha
comprobado con Racecadotrilo en estudios en animales y en seres humanos.
En consonancia, Racecadotrilo reduce, de forma sensible a la Naloxona, la diarrea inducida por
aceite de ricino y la hipersecreción intestinal de agua, Na+ y K+ inducida por la toxina del cólera,
tanto en modelos animales (13, 14) como en seres humanos (15, 16), pero no afecta el tránsito
intestinal ni en roedores, ni en seres humanos (13) .
Teóricamente, este patrón de actividad es muy ventajoso para un fármaco antidiarreico, ya que al
carecer de efectos antitránsito, disminuye el riesgo de aparición de efectos secundarios, como
hinchazón, distensión abdominal y dolor, constipación reactiva y estasis bacteriano.
Esta ventajas teóricas han sido suficientemente demostradas en estudios clínicos en los que se
ha comparado la incidencia de efectos secundarios con Racecadotrilo y Loperamida.
3. PERFIL FARMACODINÁMICO
En los tejidos periféricos, Racecadotrilo, administrado por vía oral, es hidrolizado rápidamente a
Tiorfán, un potente inhibidor de la encefalinasa (17, 18). En estos tejidos, la encefalinasa ligada a
las membranas degrada a los opioides endógenos (encefalinas). La inhibición de la encefalinasa
por el Tiorfán aumenta la disponibilidad de estos opioides, los cuales activan preferentemente los
receptores en el tracto gastrointestinal. y, por ello, tiene predominantemente una acción
antisecretora (18, 19).
El grado de inhibición de Tiorfán de la encefalinasa es dosis dependiente, siendo del 59, 76 y 89%
de inhibición con dosis únicas de 30, 100 y 300 mg respectivamente, en un estudio doble ciego
cruzado controlado con placebo en 8 voluntarios sanos (20).
Racecadotrilo redujo significativamente y de forma dosis-dependiente la diarrea inducida por
aceite de ricino en las ratas (17). Los tratamientos fueron administrados 15 minutos antes de una
dosis de 1 ml de aceite de ricino, calculándose el peso total acumulado de las heces a los 90
minutos. El Racecadotrilo administrado por vía intravenosa (5, 10 y 20 mg/kg) redujo
significativamente el peso de las heces en un 61, 79 y 100% respectivamente, en comparación
con las ratas que recibieron el vehículo.
Racecadotrilo redujo significativamente la diarrea inducida por aceite de ricino en 6 voluntarios
adultos. En un estudio cruzado doble ciego controlado con placebo, los participantes recibieron
una dosis única de Racecadotrilo (media de 11,1 mg/kg) o placebo con una semana de intervalo
entre los tratamientos. Al principio de cada tratamiento, los participantes recibieron 5 cápsulas
después de una defecación espontánea, y 45 minutos después se les administraron 30 g de
aceite de ricino. En comparación con el placebo, Racecadotrilo redujo significativamente el peso
de las heces en un 37% durante las siguientes 24 horas, con una reducción del 49% en el número
de defecaciones (p=0,009 y p<0,002 respectivamente) (15, 21).
Informe Racecadotrilo
-3-
4. FARMACOCINÉTICA
Farmacocinética en animal de experimentación
La caracterización farmacocinética en animal de experimentación1 se ha llevado a cabo en las
especies rata y mono con Racecadotrilo marcado radioactivamente, tanto por vía intravenosa
como por vía oral.
Racecadotrilo se comporta como un profármaco al hidrolizarse por las esterasas plasmáticas y
tisulares a Tiorfán que es el metabolito activo. El fármaco se absorbe bien (al menos un 61% en
rata), aunque por vía oral los niveles de Racecadotrilo y Tiorfán estaban por debajo del límite de
cuantificación de la técnica analítica utilizada (HPLC con detector de centelleo).
La distribución en tejidos y órganos es amplia, aunque las concentraciones tisulares son bajas
(1%). Por vía oral, el tracto digestivo, el esqueleto y los órganos de eliminación contienen la mayor
parte de radioactividad encontrada, no detectándose ésta ni en el núcleo estriado ni en la corteza
cerebral.
La eliminación es rápida y principalmente por vía renal (56%) después de metabolizarse
ampliamente, justificándose prácticamente la totalidad de la dosis administrada (92%). En orina no
se detecta Racecadotrilo y los niveles de Tiorfán son prácticamente indetectables. Aparece
metabolito M como metabolito principal (inactivo), así como otros metabolitos polares minoritarios.
El perfil metabólico hallado ha sido similar en rata y mono:
ESQUEMA DE METABOLISMO DEL RACECADOTRILO
H3C
S
O
H
N
O
O
O
(profármaco)
Racecadotrilo
H3C
S
METABOLITO M1
O
H
N
O
METABOLITO M2
OH
O
(METABOLITOS POLARES)
Acetiltiorfan
C6H5
(metabolito inactivo)
O
O
N
H
OH
S
S
S
H
O
O
H
N
H
N
OH
OH
(disulfuros)
C6H5
O
O
S
H3C
Tiorfán (metabolito activo)
O
H
N
OH
(metiltio eter)
1
O
Parte III tomo XXII
METABOLITO M
(Principal metabolito inactivo)
Informe Racecadotrilo
-4-
Farmacocinética en humanos
Cuando se administra por vía oral Racecadotrilo (sin marcar radioactivamente) en el hombre, no
se detectan niveles de fármaco inalterado en orina. Sólo aparecen niveles muy bajos de Tiorfán
(durante 3 horas), disulfuro de Tiorfán, metabolito M (metiltio éter del Tiorfán) que es el metabolito
principal y que perdura 48 horas en la orina.
El perfil metabólico observado es cualitativamente idéntico al observado en mono después de una
administración oral. La identificación de los metabolitos tuvo lugar mediante una técnica por GCMS (estudio nº 13. Parte IV A.2, tomo XXVIII).
En plasma, utilizando las técnicas analíticas usuales (HPLC-UV), no se pudieron seguir los niveles
de Tiorfán de forma cuantitativa debido a que las concentraciones son muy bajas, por lo que no se
pudieron calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizaran la farmacocinética del
metabolito activo.
Tras un estudio cinético de la actividad inhibidora de la encefalinasa plasmática después de la
administración de 30, 100 y 300 mg de Racecadotrilo a dosis única, se halló que el pico de
inhibición máxima de la encefalinasa plasmática está entre 1 y 2 horas desde la administración,
siendo significativa respecto a placebo para las tres dosis. Por otro lado el área bajo la curva de
actividad de la encefalinasa sólo es significativa a las dosis de 100 y 300 mg. La actividad
inhibitoria crece con la dosis, aunque no es lineal. La semivida aparente de inhibición es de 3
horas para las dosis de 100 y 300 mg (estudio nº 14. Parte IV A.2, tomo XXVIII).
P
o
r
c
e
n
t
a
j
e
d
e
i
n
h
i
b
i
c
i
ó
n
m
á
x
i
m
a
(
%
d
e
T
)
0
1
0
0
8
0
%deInhibcó
6
0
4
0
2
0
%
I
n
h
i
b
i
c
i
ó
n
A
j
u
s
t
e
0
0
1
0
0
2
0
0
3
0
0
4
0
0
D
o
s
i
s
(
m
g
)
Dosis (mg)
30
100
300
Informe Racecadotrilo
% inhibición ± DE
59,04 ± 7,19
76,54 ± 8,05
89,79 ± 5,00
-5-
Como consecuencia de que en plasma no se podían seguir los niveles de Tiorfán, se optó por
determinar los del único metabolito cuantificable, metabolito M (directamente relacionado desde el
punto de vista estructural con el metabolito activo Tiorfán), después de la administración repetida
de Racecadotrilo a dosis de 300 y 900 mg/día. La Cmáx del metabolito M está entre 0,1 y 0,4
µg/ml (dosis 300 y 900 mg/día respectivamente). No se aprecia acumulación y la eliminación del
metabolito M es proporcional a da dosis administrada (7%). La Tmáx está comprendida entre 1 y
4 horas (estudio nº 15. Parte IV A.2, tomo XXVIII).
Con el objeto de encontrar una correlación entre la inhibición de la actividad de la encefalinasa y
los niveles plasmáticos de Racecadotrilo, medidos indirectamente a partir de las concentraciones
plasmáticas del metabolito M, se realizó un estudio para buscar si existía un paralelismo
farmacocinético-farmacodinámico administrando a dosis repetida y tres veces al día (3·30, 3·100 y
3·300 mg). El pico de inhibición máxima está comprendido entre 1 y 2 horas y la semivida de
inhibición está entre 2 y 3 horas. No se encontraron diferencias en cuanto a la actividad inhibitoria
del día 1º y el 7º. Las curvas de concentración plasmática-tiempo del metabolito M son
prácticamente siempre superponibles con las curvas homólogas de la variación en la actividad de
la inhibición de la encefalinasa. Los tiempos de máxima inhibición coinciden con los Tmáx del
metabolito (estudio nº 16. Parte IV A.2, tomo XXVIII).
De este estudio se deduce que el metabolito M, como consecuencia de no poder disponer de
niveles plasmáticos cuantificables de Tiorfán, puede constituir un marcador cinético apropiado
sobre la actividad del Tiorfán (metabolito activo de Racecadotrilo) en los estudios de
farmacocinética.
En un estudio más reciente (1996) de farmacocinética de Racecadotrilo a dosis única de 100 mg
en 24 voluntarios sanos, se ha podido obtener un perfil de los parámetros farmacocinéticos del
metabolito activo, Tiorfán, por disponer de un método analítico suficientemente sensible que
determina concentraciones plasmáticas de Tiorfán por una técnica inmuno-enzimática (EIA).
Parámetros farmacocinéticos de Tiorfán
Parámetro
Media ± DE
Cmáx (nM·ml-1)
Tmáx (horas)
AUC0-t (nM·hora·ml-1)
AUC0- (nM·hora·ml-1)
T1/2 (horas)
MRT (horas)
935 ±533
1,31 ± 0,96
1759 ± 914
2006 ± 1050
2,28 ± 2,93
3,14 ± 2,20
Tiorfán se absorbe rápidamente con una Tmáx entre 0,5-4 horas y una concentración máxima
media de 935 nM·ml-1. Tiorfán se elimina rápidamente con una semivida de eliminación de entre
0,6 y 4 horas. Se observa una buena correlación entre los niveles de Tiorfán y la actividad
inhibitoria de la encefalinasa plasmática cuando se mide a los mismos tiempos de muestreo:
Tmáx media de 1,9 h y una Cmáx del 94% de inhibición (documentación complementaria, estudio
nº 95-03/BP 1.01).
Se ha estudiado el efecto de la administración concomitante de Tiorfán con la comida y
antiácidos, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas con respecto a los grupos
control correspondientes, en la actividad inhibitoria de la encefalinasa (estudio nº 25. Parte IV A.2,
tomo XXXII). También se ha estudiado la actividad de Racecadotrilo en geriatría, no
Informe Racecadotrilo
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encontrándose diferencias con respecto a la actividad encontrada en voluntarios jóvenes (estudio
nº 26. Parte IV A.2, tomo XXXII).
En un estudio realizado para evaluar el efecto de Racecadotrilo sobre el citocromo P450 mediante
la administración de Tiorfán con o sin antipirina, se demostró ausencia de fenómenos de
inducción enzimática debida a Racecadotrilo al no verse alterados los parámetros
farmacocinéticos de antipirina (estudio nº 27. Parte IV A.2, tomo XXXII).
En un estudio posterior (1996) sobre interacción de otros fármacos con Racecadotrilo, han
demostrado que la actividad inhibitoria de la encefalinasa plasmática por Tiorfán no se encuentra
modificada significativamente por asociaciones con otros fármacos como: Loperamida y
nifuroxazida (documentación complementaria, estudio nº P 92-15 / BP 0,52).
La tolerancia de Tiorfán se ha completado con estudios farmacocinéticos. en poblaciones
especiales: insuficiencias renal y hepática, comparativamente con voluntarios sanos,
determinando los principales parámetros farmacocinéticos del metabolito activo de Racecadotrilo
(Tiorfán) utilizando una técnica inmuno-enzimática (EIA). Tanto en pacientes con insuficiencia
renal crónica como los de insuficiencia hepática, no se han encontrado diferencias, respecto a los
voluntarios sanos, en el comportamiento farmacocinético de Racecadotrilo (documentación
complementaria,
estudios:
P96406/P96-04/BP0.52/R99.1722
y
P96415/P9603/BP0.52/R99.1723).
Como conclusión consideramos que desde un punto de vista farmacocinético-farmacodinámico,
Tiorfán ha demostrado ser un fármaco suficientemente seguro para la indicación terapéutica
propuesta en el intervalo de dosis ensayado y la forma oral de administración.
Documentación de los estudios complementarios
Nº 95-03/BP 1.01
Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of [R,S]acetorfan 100 mg capsule after single oral
administration in healthy volunteers.
Nº P 92-15 / BP 0.52
Recherche d’une éventuelle interaction du lopéramide et du nifuroxazide sur la biodisponibilité et le
profil pharmacocinétique de l’aceforphan (Tiorfan) par voie orale, en dose unique chez le
volontaire sain.
P96406/P96-04/BP0.52/R99.1722
Etude de pharmacocinétique et de tolerance de l’acetorphan chez l’insuffisant renal chronique
severe apres administration orale unique de 100 mg.
P96415/P96-03/BP0.52/R99.1723
Etude de pharmacocinétique et de tolerance apres administration orale unique de 100 mg
d’acetorphan chez l’insuffisant hepatique.
Informe Racecadotrilo
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5. CLÍNICA
Los efectos antidiarreicos de Racecadotrilo han sido investigados en 15 estudios clínicos, 12 en
adultos y 3 en niños, tanto en diarrea aguda como en diarrea crónica (ver tabla adjunta).
El número de pacientes incluidos para el estudio de eficacia alcanza el número de 2994, de los
cuales 1885 fueron tratados con Racecadotrilo.
TABLA RESUMEN
Grupo estudio
POBLACIÓN
INDICACIÓN CONTROL
ESTUDIO
Adulta
D. Aguda
Hamza
Vetel
Vetel
Placebo
Total Placebo
Loperamida
Rogé
Seljan
Vetel
Total Loperamida
No controlado Clerc
Total No controlado
Total D. Aguda
Caulin
D. Crónica Placebo
Rozenbaum-Baumer
Total Placebo
No controlado Rogé
Total No controlado
Total D. Crónica
Total Adulta
Pediatria
D. Aguda
Placebo
Cezard
Salazar
Total Placebo
Turk
Loperamida
Total Loperamida
Total Pediatria
Otros
No controlado Dorval
Octeotrido (+) Chaussade Beaugerie
Total Otros
TOTAL
Informe Racecadotrilo
RACECADOTRILO
32
173
96
301
37
473
82
592
92
92
985
156
85
241
422
422
663
1648
89
68
157
52
52
209
15
13
28
1885
CONTROL
39
54
102
195
34
472
75
581
0
0
776
44
89
133
0
0
133
909
83
67
150
50
50
200
1109
-8-
TOTAL
GENERAL
71
227
198
496
71
945
157
1173
92
92
1761
200
174
374
422
422
796
2557
172
135
307
102
102
409
15
13
28
2994
A) ESTUDIOS EN PACIENTES ADULTOS
A-1 ESTUDIOS EN DIARREA AGUDA
ESTUDIOS CLÍNICOS DOBLE CIEGO CONTROLADOS CON PLACEBO

Dr. Vetel (15, 22): estudio doble ciego en 198 pacientes con un síndrome diarreico grave (más de
5 deposiciones diarias) la eficacia del tratamiento se evaluó por: el intervalo de curación, la
probabilidad de curación calculada según el modelo actuarial, el número y aspecto de las
deposiciones, la evaluación de los síntomas acompañantes, la exploración física y la evaluación
global. El análisis de eficacia se realizó sobre 193 pacientes, 95 tratados con Racecadotrilo y 98
con placebo.
La eficacia del tratamiento fue estadísticamente significativa tanto en los intervalos de curación
como en los criterios de eficacia así como los síntomas y signos asociados (fig. 1)
Racecadotrilo a la dosis de dos cápsula de 100 mg al inicio de tratamiento seguido de una en
cada deposición líquida acelera de manera significativa (p<0,001) la curación de los enfermos,
siendo la probabilidad acumulada de curación al 4º día de dos veces mayor para Racecadotrilo
que para placebo y los pacientes curados en la segunda consulta es del 93% frente al 76% del
placebo, así mismo se observó una reducción estadísticamente significativa de todos los síntomas
asociados a la diarrea, superior a placebo.

Dr. Hamza (23): Estudio realizado en un marco hospitalario sobre 70 pacientes con diarrea
con un número medio de 6 deposiciones al día, de origen vírico o toxi alimentario, con una
duración entre 1 a cinco días. El criterio de evaluación fue la disminución del número y peso de
las deposiciones en el primer día.
La rápida eficacia de Racecadotrilo se demostró por una disminución estadísticamente
significativa tanto del número (P<0,025) como del peso (p<0,025) de las deposiciones dentro de
las primeras 24 horas del tratamiento.
Otro de los puntos a destacar en este estudio es la ausencia de constipación secundaria a la
curación de la diarrea con Racecadotrilo.
Informe Racecadotrilo
-9-

Dr. Vetel (24): En este estudio se compara la eficacia y seguridad de 3 dosis de Racecadotrilo (30
mg., 100 mg. y 300 mg.) frente a placebo en 227 pacientes con diarrea aguda de origen vírico o
toxi alimentario de al menos 5 días de duración.
Los criterios de evaluación fueron el número y duración de las deposiciones diarreicas. Los
resultados revelaron la eficacia y la rapidez de acción del Racecadotrilo ya que, a las 60 horas, se
observó una disminución estadísticamente significativa (p=0,03) del número de deposiciones
frente a placebo en las tres dosis de Racecadotrilo.
ESTUDIOS CONTROLADOS FRENTE A LOPERAMIDA

Dr. Rogé (25): Estudio doble ciego controlado versus Loperamida en pacientes con diarrea aguda
de más de dos deposiciones diarreicas al día, de cualquier etiología (presumiblemente
infecciosas) durante los últimos cinco días. Se incluyeron 69 pacientes que fueron randomizados
asignándoseles tratamiento con 100 mg. de Racecadotrilo o 1,33 mg. de Loperamida. Los
pacientes recibieron el primer día del tratamiento 2 cápsulas al inicio y 2 cápsulas a las 12 horas
para posteriormente seguir con una cápsula 3 veces al día hasta un máximo de 7 días. Los
criterios de evaluación fueron la reducción y duración tanto del número de deposiciones como de
los síntomas acompañantes y la secundaria constipación postratamiento.
No se observaron diferencias significativas en la eficacia y rapidez en la resolución de la diarrea
entre los dos grupos.
El 31,3% de los pacientes tratados con Loperamida presentaron constipación secundaria frente al
8,1% del grupo de Racecadotrilo (p<0,02).
Racecadotrilo redujo significativamente la duración de la distensión abdominal (p<0,05) y el
número de pacientes que experimentaron distensión abdominal a partir del primer día (50% para
Loperamida versus 27% para Racecadotrilo p<0,05).

Dr. Vetel (26): Ensayo multicéntrico doble ciego versus Loperamida en 157 pacientes con diarrea
aguda con más de 3 deposiciones al día durante los últimos 5 días. La dosis de Racecadotrilo fue
de 100 mg. 3 veces al día y la de Loperamida 2 cápsulas (2 mg.) inicialmente seguida de 1
cápsula tras cada deposición líquida, hasta la recuperación total de los pacientes, considerada
como dos deposiciones sólidas consecutivas o 12 horas sin deposiciones (doble
enmascaramiento).
La rapidez de la resolución de la diarrea fue similar en los dos grupos de tratamiento (14,9 horas
para Racecadotrilo versus 13,7horas para Loperamida). El número de pacientes que refirieron
constipación durante los dos días siguientes fue del 18,7% para Loperamida y del 9,8% en el
grupo Racecadotrilo.

Dr. Seljan(27). Estudio clínico multicéntrico multiestado simple ciego y randomizado de la eficacia,
seguridad y tolerabilidad de Racecadotrilo vs Loperamida en la diarrea aguda de hasta 5 días de
evolución con al menos 3 deposiciones diarreicas diarias. Se incluyeron 945 pacientes de los
cuales 473 fueron tratados con Racecadotrilo (100mg/3veces día) y 472 con Loperamida (2mg/3
veces día), hasta la desaparición de los síntomas (12 horas sin defecar o 2 defecaciones
normales seguidas), hasta un máximo de siete días. Los criterios de evaluación fueron la duración
en horas, el estreñimiento residual y la tolerabilidad.
No se encontraron diferencias significativas entre los dos tratamientos en la duración de la diarrea.
Si que hubo diferencia fuertemente significativa (p<0,001) en el estreñimiento secundario (18%
para Racecadotrilo vs 29 para Loperamida).
Informe Racecadotrilo
- 10 -
Como variables secundarias se estudiaron la distensión, dolor abdominal, y la respuesta clínica
global. Encontrándose diferencia estadísticamente significativa para duración de la distensión
abdominal (p=0,0001). Sin diferencia en los otros dos parámetros.
ESTUDIOS CLÍNICOS NO CONTROLADOS.

Dr. Clerc (28): Fueron incluidos 92 pacientes ambulatorios que padecían diarrea aguda severa (7
deposiciones diarias) durante los últimos 5 días. La eficacia del tratamiento fue evaluada por el
número y características de las deposiciones, la probabilidad acumulada de curación y la
evolución de los síntomas clínicos.
Los resultados de este estudio no controlado son consistentes con los obtenidos en los estudios
controlados, ya que la probabilidad acumulada de curación al día 5 es del 85% y en la segunda
visita el número de deposiciones fue de 1,5 (p<0,0001). La duración media del tratamiento fue de
2,8 días.
A-2 ESTUDIOS EN DIARREA CRÓNICA.
ESTUDIOS CLÍNICOS DOBLE CIEGO CONTROLADOS CON PLACEBO

Dr. Caulin (29): Estudio que incluye 200 pacientes diagnosticados de síndrome del intestino
irritable con molestias dolorosas por lo menos 3 veces a la semana. Fueron tratados durante 6
semanas con placebo o Racecadotrilo a la dosis de 10, 30 ó 100 mg. 3 veces al día. Se evaluó el
subgrupo de pacientes diarreicos, definidos como tales aquellos que tenían un número mayor de
14 deposiciones durante la última semana antes de la inclusión y que fueron evaluados para
observar el efecto de Racecadotrilo en la diarrea crónica.
Los resultados demuestran un aumento de un 15,8% de las deposiciones en el grupo placebo,
mientras que éstas se redujeron en todos los grupos tratados con Racecadotrilo. La máxima
reducción se observó en el grupo de 100 mg. de Racecadotrilo, que redujo el número de
deposiciones en un 33,7%.

Dr. Rozenbaum (30, 31): Estudio de la eficacia de Racecadotrilo versus placebo en el tratamiento
de la diarrea crónica en pacientes HIV positivos ambulatorios. Se estudiaron 174 pacientes
diagnosticados de SIDA portadores de una diarrea crónica con más de dos deposiciones diarias
durante el último mes. Fueron tratados con Racecadotrilo 100 mg. tres veces al día o 200 mg. tres
veces al día en caso de no mejorar la sintomatología 48 horas después de iniciar el tratamiento.
La duración del tratamiento fue de 15 días, que podría aumentarse a 30 días si el paciente lo
requería.
Racecadotrilo a la dosis de 300 ó 600 mg por día durante 2 ó 4 semanas reduce la diarrea en
pacientes con SIDA, especialmente en los pacientes con criptosporidiosis.
Informe Racecadotrilo
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Racecadotrilo redujo el número de deposiciones (p<0,02) a las dos semanas del tratamiento
(variable principal), siendo el número de respondedores del 36,1% versus 23% para el placebo. La
tolerancia biológica y clínica fue similar al placebo.
ESTUDIOS CLÍNICOS NO CONTROLADOS

Dr. Rogé (32) En este estudio no controlado se incluyeron 422 pacientes diagnosticados del
síndrome del intestino irritable tratados con Racecadotrilo 100 mg 3 veces al día durante 1-2
semanas (23 casos), 3-4 semanas (275 casos) , 4-8 semanas (75 casos) y más de 8 semanas
(40 casos). En la primera visita 167 casos (39,6%) referían deposiciones diarreicas.
El objetivo fue valorar la tolerancia clínica, y en segundo lugar la eficacia.
En el subgrupo de pacientes con diarrea se observó una mejoría a lo largo del tiempo en función
de la intensidad del impacto de su patología en las actividades de la vida diaria.
La tolerancia clínica fue considerada como buena o excelente en el 97,3% de los casos. El dolor
abdominal, evaluado según escala analógica visual, se redujo a los 30 días en el 32,7%
(p=0,0001)
B)
ESTUDIOS EN DIARREA AGUDA EN NIÑOS
ESTUDIOS CLÍNICOS DOBLE CIEGO CONTROLADOS CON PLACEBO

Dr. Cézard. (33)
Estudio multicéntrico doble ciego y randomizado vs placebo en diarrea
aguda (al menos 3 deposiciones líquidas al día durante tres días) en niños hospitalizados de 3
meses a 4 años de edad. Se incluyeron 172 pacientes, de los cuales 89 recibieron Racecadotrilo a
la dosis de 1,5mg/kg 3 veces al día, y 83 Placebo.
Los criterios de evaluación principales fueron: el peso de las heces (por Kg. de peso del paciente),
hasta la curación en las primeras 48 h; duración de la diarrea, y el índice de deshidratación.
Racecadotrilo redujo significativamente el peso de las heces (9,3g/kg/h) vs Placebo (15,1g/kg/h)
con una significación p=0,01. La duración de la diarrea fue de 6,9 h para el grupo de Racecadotrilo
vs 36 h en el grupo Placebo (p=0,02) en los pacientes con presencia de Rotavirus. Los efectos
secundarios acaecidos con Racecadotrilo (9 casos) no se diferenciaron de los observados con
Placebo (9 casos). El índice de deshidratación fue 24,1%(Na+/K+ 24 h) para Racecadotrilo y 53,3
(Na+/K+ 24 h) para Placebo (p=0,001).

Dr Salazar (34). Eficacia y seguridad de Racecadotrilo en el tratamiento de la diarrea aguda en
niños de 3 a 60 meses hospitalizados. Estudio doble ciego randomizado controlado con placebo.
135 pacientes de los cuales 68 recibieron Racecadotrilo a la dosis de 1,5mg/kg y 67 recibieron
Placebo. El principal criterio de evaluación fue el peso de las heces diarreicas durante las últimas
48h (g heces/kg).
En el grupo tratado con Racecadotrilo se redujo un 45,6% del peso de las heces diarreicas a las
48 h desde el inicio del tratamiento (p=0,0001) comparado con el grupo tratado con Placebo.
La duración media de la diarrea fue de 28 h para los tratados con Racecadotrilo y 72 h para los
tratados con Placebo (p<0,001). En conclusión estos resultados demuestran una fuerte evidencia
de Racecadotrilo en el tratamiento de la diarrea aguda en el infante con una tolerancia similar al
placebo, y confirman el efecto antisecretor puro.
Informe Racecadotrilo
- 12 -
ESTUDIOS CLÍNICOS DOBLE CIEGO CONTROLADOS CON LOPERAMIDA

Dr. Turck. (35) Ensayo clínico multicéntrico doble ciego randomizado sobre la eficacia y tolerancia
clínica de Racecadotrilo vs Loperamida en la diarrea aguda del niño de 2 a 10 años. Fueron
incluidos un total de 102, 52 paciente ambulatorios recibieron Racecadotrilo en dosis de 1,5 mg/kg
3 veces al día, y 50 niños recibieron Loperamida a la dosis de 0,03 mg/kg mediante una técnica de
doble enmascaramiento.
El criterio principal de evaluación fue la reducción del número de heces diarreicas hasta la
recuperación, y el porcentaje de pacientes con estreñimiento.
Otros criterios de evaluación fueron la duración de la diarrea, la duración del tratamiento, el
número de pacientes que precisaron medicación asociada.
La eficacia de ambas terapéuticas antidiarreicas fue comparable. Sin embargo Racecadotrilo se
comporta diferente a Loperamida en dos importantes criterios sobre Tolerancia del tratamiento: 1.
la menor necesidad de tratamientos asociados (para el dolor, vómitos, y estreñimiento
principalmente) con una significación de p=0,04; 2. La menor incidencia de estreñimiento
secundario (p=0,03) donde un 58% de los niños tratados con Loperamida presentaron
estreñimiento, frente a 36,25% de los pacientes tratados con Racecadotrilo.
C)
OTROS ESTUDIOS RELEVANTES

Dr. Dorval (36): En este estudio se analiza la eficacia de Racecadotrilo (100 mg. tres veces al día
durante 7 días) en 15 enfermos (14 adenocarcinoma colorrectal y 1 pancreático) con diarrea
inducida por quimioterapia (tratamiento con 5 Fluorouracilo). Se trata de un estudio no controlado,
cruzado, con dos periodos de observación de 7 días. Los resultados se compararon con los
obtenidos en otra secuencia sin tratamiento específico para la diarrea durante la quimioterapia.
Con Racecadotrilo 3 pacientes estuvieron libre de diarrea y en los otros 12 se produjo una
disminución estadísticamente significativa tanto del número (p<0,002) como de la duración de la
diarrea, en días (p<0,02).
En conclusión estos resultados sugieren la eficacia de Racecadotrilo en la diarrea inducida por
quimioterapia.

Dr Beaugerie (37): Tratamiento de la diarrea crónica del SIDA. Se trata de un ensayo clínico
randomizado vs Octeótrido en 13 pacientes con SIDA (grupo IV) hospitalizados con diarrea
refractaria de al menos 5 deposiciones líquidas durante más de un mes, y con un peso medio
de más de 400 g/día. En dos secuencias semanales recibieron Racecadotrilo 100-300 mg 3
veces al día, o inyección subcutánea de Octeótrido de 50 a 150 Fg /3veces al día. La variable
principal a estudiar fue el número y peso de las deposiciones; tolerancia clínica y biológica
(hematológica, biológica y lípidos fecales).
Racecadotrilo redujo significativamente la frecuencia de las deposiciones en comparación con la
basal en todos los participantes (4,6 versus 7 al día, p< de 0,05), el Octeótrido no redujo
significativamente dicha frecuencia. Es de destacar que Loperamida en anteriores tratamientos
fracasó en 11 de 12 pacientes.
En 9 pacientes en los que se evaluó la esteatorrea, esta se redujo significativamente con
Racecadotrilo (-39%) pero no con el Octeótrido (+79%) siendo la diferencia estadísticamente
significativa.
Informe Racecadotrilo
- 13 -
D) CONCLUSIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
En conclusión, Racecadotrilo ha probado en diferentes estudios ser más efectivo que un placebo
en la reducción de la diarrea aguda de pacientes adultos y niños, evaluada mediante días de
duración de la misma, número de deposiciones o peso de las deposiciones. Cuando ha sido
comparado con un fármaco de referencia como es Loperamida, no se han hallado diferencias
significativas en la reducción de la duración de la diarrea, pero los pacientes tratados con
Racecadotrilo han presentado de forma constante una menor distensión abdominal durante el
episodio o una significativamente menor tasa de estreñimiento posterior al cese de la diarrea, así
como globalmente una disminución significativa de los efectos secundarios gastrointestinales.
Estos efectos positivos son debidos a que Racecadotrilo, a diferencia de Loperamida, no tiene un
efecto significativo sobre la motilidad intestinal.
Informe Racecadotrilo
- 14 -
6.
SEGURIDAD
El número de pacientes estudiados durante la fase de investigación clínica, para evaluar la
seguridad de Racecadotrilo asciende a 3264 (ver tabla). La naturaleza y el porcentaje de los
efectos secundarios no difiere del observado en el grupo placebo. Se han reportado posibles
efectos secundarios en 227 pacientes (17,1%), el mayor porcentaje corresponde a síntomas
digestivos y pudieran ser achacados a la naturaleza de la patología a tratar (diarrea o síndrome del
intestino irritable).
Racecadotrilo Placebo
Control
Total
Fase I
Voluntarios Sanos 169
169
Fase II
Pacientes adultos 650
73
Fase III
Pacientes adultos 1098
284
581
1963
723
Pediatría
209
150
50
409
Total
2126
507
631
3264
El análisis global de los estudios clínicos doble ciego y comparados con placebo o Loperamida
destaca:
No se han observado diferencia estadísticamente significativas con el grupo tratado con Placebo
Existen diferencias significativas, en los parámetros de tolerabilidad a favor de Racecadotrilo,
sobre todo en los acontecimiento gastrointestinales (estreñimiento, dolor abdominal, distensión
abdominal). Estos acontecimientos son congruentes con el mecanismo de acción de la
Loperamida, que inhibe la motilidad intestinal pero no la hipersecreción, y por tanto la pérdida de
fluidos.
El tamaño del efecto viene representado en la siguiente tabla:
EFECTOS ADVERSOS
Odds Ratio Efectos Adversos
Loperamida / Racecadotrilo
Gastrointestinales
3,1
Distensión abdominal
5,6
Dolor abdominal
4,1
Estreñimiento
5,7
Global Acontecimiento adversos 2,1
Desde su comercialización en Francia en 1992 hasta diciembre de 1998, (ver adjunto el informe
de Farmacovigilancia al Ministerio de Sanidad Francés) han sido tratados 3.940.000 pacientes,
únicamente 28 comunicaciones con 38 efectos secundarios han sido detectadas, lo que
constituye una prevalencia menor de 1 por 140.000 tratamientos. No se encontraron diferencias
entre el adulto, el paciente joven y el anciano.
Informe Racecadotrilo
- 15 -
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