Download Síndrome de Down

Síndrome de Down:
Un aliado para la investigación
Gracias al avance de la investigación, hoy el síndrome de Down genera
nuevas expectativas para mejorar la salud y la calidad de vida de quienes
padecen ésta y otras condiciones.
Se dice que 15 de cada 10 mil nacimientos presentan el trastorno, a nivel
mundial. Este síndrome es causado por la presencia de una copia adicional
del cromosoma 21, conocido como trisomía del par 21. Las personas con
esta afección, son más propensas a desarrollar diversas patologías, entre la
que se encuentra la enfermedad de Alzheimer. Cerca del 25 por ciento de
adultos mayores de 35 años, tiene síntomas de la misma en forma temprana.
El descubrimiento de que la proteína precursora amiloidea (APP), codificada
por el cromosoma 21, tiene relación con el desarrollo del mal de Alzheimer,
podría ser útil para tratar ese trastorno y a su vez mejorar también ciertas
condiciones del síndrome de Down. Además, los avances en el estudio del
genoma e investigaciones centradas en los mecanismos básicos
moleculares del síndrome conducirán sin duda a nuevos tratamientos.
Científicos de las universidades de Londres, Ginebra, Barcelona, Sidney y
San Francisco analizan células madre embrionarias de ratones
genéticamente modificados con una copia del cromosoma 21 humano. A su
vez, investigadores del Hospital de Niños de Boston centran sus estudios en
develar por qué quienes padecen el síndrome de Down, están protegidos
contra ciertos tipos de cáncer. Aparentemente, es la trisomía del par 21 la
causa de esta protección. También se llevan a cabo estudios centrados en
hallar terapias farmacológicas que puedan mejorar los procesos cognitivos
de las personas con esta patología. Rumbos diferentes y nuevas
perspectivas, parten de este nuevo aliado de la investigación.
Paradójicamente los genes responsables de un síndrome, son el punto de partida
para investigaciones contra el cáncer y el mal de Alzheimer. La trisomía del par
21, causa del síndrome de Down, está en la mira de los genetistas e
investigadores de las ciencias médicas, ya que un estudio más profundo del
mismo puede abrir las puertas a terapias alternativas para tratar, no sólo este
síndrome, sino también otros males que ponen en jaque a la salud.
El síndrome de Down pertenece a una condición genética llamada aneuploidía,
que se define por la pérdida o ganancia anormal de material genético, como
fragmentos de cromosomas o bien, cromosomas completos; y que provocan
anomalías congénitas.
Los seres humanos poseen dos copias de los 23 cromosomas que
contienen toda la información genética; una copia por cada progenitor. El
síndrome de Down se debe a la presencia de una copia adicional del cromosoma
21, conocido como trisomía del par 21. Mundialmente, se dice que 15 de cada 10
mil nacimientos presentan el trastorno.
Es un síndrome caracterizado por la presencia de retraso mental en grado
variable y rasgos físicos peculiares, y es la causa más frecuente de discapacidad
psíquica congénita. Debe su nombre al médico inglés doctor John Langdon Down,
que fue el primero en describir esta alteración genética en 1866, sin llegar a
descubrir sus causas. En 1958, el pediatra Jérome Lejeune descubrió que el
síndrome se debía a una alteración en el mencionado par de cromosomas.
Las causas que provocan el exceso cromosómico, no están totalmente develadas,
aunque se relacionan estadísticamente con una edad materna superior a los 35
años. Las personas con síndrome de Down tienen propensión a padecer algunas
patologías, especialmente cardiacas, digestivas y endocrinas, debido al exceso de
proteínas sintetizadas por el cromosoma de más. Pueden padecer también
problemas de visión, de audición, y mayor susceptibilidad a infecciones. Asimismo,
son más propensas que cualquier persona a desarrollar la enfermedad de
Alzheimer. Los estudios sugieren que aproximadamente el 25 por ciento de los
adultos de más de 35 años, con el síndrome, tiene síntomas de esta enfermedad
en forma temprana. Cerca de los 60 años, entre el 50 y el 70 por ciento de las
personas con Down desarrollan demencia. Se ha descubierto que el factor de
riesgo en el Alzheimer, es la proteína precursora amiloidea (APP) que es
codificada por el cromosoma 21. La trisomía de APP es lo que incrementa el
riesgo de padecer demencia de manera frecuente en las personas con el
síndrome.
En los países desarrollados, gracias a los avances en tratamientos médicos
y a los programas de inclusión social, la expectativa de vida hoy va más allá de los
55 años.
Actualmente, los avances en el estudio del genoma humano están
develando algunos de los procesos bioquímicos que subyacen tras el retraso
mental. Se sabe que la trisomía 21 tiene un impacto significativo en el desarrollo
de muchos tejidos, más notablemente los del corazón y el cerebro. La
especificidad dual de la DYRK1A (tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase
1A) y el regulador de la calcineurina 1 (RCAN1), tienen una gran influencia en
cómo se desarrollan estos tejidos. Esta especificidad también está asociada con
una reducción del volumen cerebral, particularmente con el tamaño del hipocampo
y el cerebelo.
Un equipo de científicos de las universidades de Londres, Ginebra,
Barcelona, Sidney y San Francisco analizaron las células madre embrionarias de
ratones genéticamente modificados que tenían una copia del cromosoma 21
humano. Descubrieron que la presencia del cromosoma adicional, altera a un gen
regulador clave, llamado REST (RE1-silencing transcription factor), que a su vez
altera a una serie de otros genes que controlan el desarrollo normal de la célula
madre embrionaria. Los investigadores también encontraron que otro gen, el
DYRK1A, actúa como desencadenante de esa alteración.
El profesor de Biología Molecular y Celular, doctor Dean Nizetic, quien
dirigió el estudio en la Universidad de Londres, sostiene que el hallazgo podría
conducir algún día a nuevos tratamientos para aliviar los efectos de trastornos
como el síndrome de Down.”Esperamos que futuras investigaciones puedan
conducir al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos que puedan atacar tanto el
retraso mental como el del desarrollo, el envejecimiento y la regeneración de
células cerebrales”, señala el investigador. “En otras palabras, esperamos que
nuestro trabajo abra nuevas rutas para atacar la genética de estos trastornos, para
poder enfocarlos desde una puerta trasera”.
Según el doctor Nizetic, las próximas investigaciones deberán enfocarse en
los mecanismos básicos moleculares que algún día conduzcan a nuevos
tratamientos para niños con síndrome de Down y que puedan aplicarse en los
primeros años de la infancia, cuando el cerebro está todavía desarrollándose.
Además, las áreas del genoma humano estudiadas en esta investigación, juegan
también un papel muy importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Así es que este hallazgo, también podría conducir a terapias para tratar ese
trastorno.
Por otro lado, parece haber una constante. Quienes padecen el síndrome
de Down, rara vez sufren ciertos tipos de cáncer. Aparentemente la trisomía 21
provee protección contra el cáncer. La doctora Sandra Ryeom, especialista en
cáncer, junto a investigadores del Hospital de Niños de Boston encontraron que en
la copia adicional, uno de los 231 genes en el cromosoma 21, llamado Down
Syndrome Critical Region Gene 1 (DSCR1), podría inhibir el esparcimiento de
tumores cancerosos sólidos en roedores.Y esto se debe a que este gen bloquea la
acción de la proteína calcineurina y suprime el crecimiento de los vasos
sanguíneos que los tumores necesitan para sobrevivir. Este gen parece actuar en
conjunto con otro gen -que también se localiza en el cromosoma 21- para interferir
con las señales que el tumor debe recibir para estimular el crecimiento de sus
propios vasos sanguíneos, proceso llamado angiogenesis. Si los vasos no nutren
al tumor con su propio abastecimiento de sangre, no puede crecer y prosperar.
Este grupo de investigadores halló la parte de la proteína DSCR1 que bloquea la
calcineurina, y está investigando si ese componente puede ser liberado
específicamente en las células endoteliales, para prevenir que formen nuevos
vasos sanguíneos. Sin afectar el accionar de la calcineurina en otras células
evitando efectos colaterales. Las drogas inmunosupresoras bloquean la
calcineurina en las células endoteliales sin afectar a las células T.
“Nos interesaba estudiar este gen DSCR1 porque sabíamos que estaba
involucrado en evitar el crecimiento de los vasos sanguíneos y en nutrir a las
células tumorales para convertirlas en tumores grandes y letales”, dice la doctora
Ryeom. Por lo tanto los tumores continuarían siendo microscópicos y básicamente
inocuos. “Nuestra hipótesis era que la tercera copia del cromosoma 21 podía
prevenir la angiogenesis y ésta era la razón por la que la gente con síndrome de
Down contaba con una amplia protección contra el cáncer”. Están protegidos
contra todas las formas de tumores sólidos, como cáncer de mama, tumores
cerebrales, de hígado, de páncreas y de pulmón. Después de la investigación con
ratones, los científicos quisieron confirmar los resultados con células humanas.
Para ello, la doctora Ryeom y su equipo, crearon células madre a partir de células
de la piel de un paciente con Síndrome de Down. Cuando insertaron estas células
en ratones para inducir tumores, descubrieron que con la copia adicional del
cromosoma 21, los tumores nunca logran formarse totalmente.
“Esta parte del estudio nos ayudó a confirmar que la supresión de la
angiogenesis que vimos en el modelo con ratones también se aplica en el ser
humano”, afirma la doctora Ryeom. Aunque se sabe que por otro lado, la
sobreexpresión crónica de este mismo gen, el DSCR1, es la que conduce a la
formación de ovillos neurofibrilares, asociados al mal de Alzheimer.
Asimismo, los científicos del Hospital de Niños de Boston han centrado su
investigación en la endostatina, un compuesto anti-angiogénico producido por el
propio cuerpo. Descubrieron que la endostatina es un fragmento de colágeno 18,
cuyo gen también está en el cromosoma 21. Las personas con síndrome de
Down, tienen el doble de endostatina que el resto de las personas, debido a la
copia adicional en el cromosoma 21.
El uso de la ingeniería en cromosomas para generar ratones con la
trisomía, facilita el estudio de las relaciones entre fenotipo y genotipo que se
presentan en los pacientes con el síndrome y que contribuirán con certeza a un
mejor entendimiento del mismo.
Recientemente se han llevado a cabo nuevos estudios concentrados en
hallar tratamientos farmacológicos que puedan optimizar los procesos cognitivos.
LTP es un proceso electrofisiológico que -se supone- subyace en las bases
celulares del aprendizaje y la memoria. Algunos componentes han demostrado
mejorar el aprendizaje en estos roedores modificados genéticamente. Se ha
comprobado que el tratamiento crónico con picrotoxina o pentylenetetrazole
mejoró el aprendizaje basado en el hipocampo y los déficits de LTP en ratones
modificados genéticamente, aún cuando el tratamiento ya había cesado. Estos
componentes reducen la inhibición de gamma-aminobutyric acid-mediated.
También se mejora el aprendizaje con el antagonista non-competitive N-methyl-Daspartic acid receptor (NMDA-R), la memantina. Ésta inhibe parcialmente la acción
del NMDAR y contrarresta el efecto de la trisomía de RCAN1 en la función del
receptor. Se necesitan más estudios para comprobar la eficacia de estas drogas.
El estudio de estos genes, es entonces una herramienta poderosa para
lograr en un futuro, terapias viables contra el cáncer. Centrándose en que el
cromosoma extra surge a razón de una falla en la división celular durante el
desarrollo embrionario; investigadores del Tufts Medical Center, en Boston,
encontraron que el líquido amniótico que rodea al feto con síndrome de Down
exhibe estrés oxidativo que puede dañar a las células, particularmente las del
tejido neurológico y cardiaco. Estos signos aparecen en el segundo trimestre, lo
cual no daría suficiente tiempo para realizar alguna terapia de antioxidantes en el
primer trimestre de embarazo. No obstante, la publicación Proceedings of the
National Academy of Sciences, de los Estados Unidos, del 9 de junio de 2009,
advierte que si se administran antioxidantes en el segundo trimestre, éstos podrían
tener efectos positivos en el tratamiento de algunos aspectos del Síndrome de
Down.
Por mucho tiempo se pensó que el síndrome de Down era intratable, por la
complejidad genética que posee de fondo. Pero hoy, gracias al avance de los
estudios en genómica y específicamente el estudio de la trisomía 21, se están
logrando importantes avances para tratar los aspectos más debilitantes del
síndrome para optimizar la salud y el bienestar de las personas que lo padecen.
Estas mismas investigaciones descubren un nuevo rumbo para tratar otros
desórdenes que encuentran en este síndrome, un aliado para la investigación.
Referencias:
http://www.bbc.co.uk/mundo/ciencia_tecnologia/2009/05/090521_down_cancer_m
en.shtml
http://news.bbc.co.uk/hi/spanish/science/newsid_7599000/7599928.stm
http://en.wikipedia.org/wiki/Down_syndrome
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=192
97404%20%5BPUBMED-IDS%5D