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PETHEMA
PROGRAMA ESPAÑOL de TERAPEUTICA EN HEMATOLOGIA
ASOCIACION ESPAÑOLA DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA
PROTOCOLO ASISTENCIAL PARA EL TRATAMIENTO DE LLA-B
MADURA Y EL LINFOMA DE BURKITT (LB) EN PACIENTES ADULTOS (A
PARTIR DE 15 AÑOS)
Código de protocolo: Burkimab-08
Versión 2:
13 de octubre de 2008
Nº total páginas:
37
Burkimab-08
2 de37
Protocolo Asistencial
COORDINADORES:
Josep Mª Ribera Santasusana.
Institut Català d’Oncologia - Hospital Germans Trias i Pujol.
Carretera del Canyet s/n 08916 Badalona.
Tel
93 497 89 87
ext 3939
FAX 93 497 89 95
Mail
[email protected]
Albert Oriol Rocafiguera.
Institut Català d’Oncologia - Hospital Germans Trias i Pujol.
Carretera del Canyet s/n 08916 Badalona.
Tel
93 497 89 87
ext 3969
FAX 93 497 89 95
Mail
[email protected]
Versión: 2: Octubre 2008
-Grupo PETHEMA-
Burkimab-08
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Protocolo Asistencial
ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO
Adulto (> 15 años) con nuevo diagnóstico (confirmado o sospecha) de leucemia
o linfoma de Burkitt.
Estudio de extensión
Prefase (dias 1 a 5)
Sospecha diagnóstica no confirmada  Protocolo alternativo
LAL B madura.
Linfoma de Burkitt
Linfoma Burkitt-like (criterios OMS)
Edad biológica < 55 años.
Protocolo integral.
Edad biológica > 55 años.
Protocolo matizado.
Ciclo A1 (dias 7 a 27)
Ciclo A1* (dias 7 a 27)
Ciclo B1 (dias 28 a 48)
Ciclo B1* (dias 28 a 48)
Progresión
Estudio de extensión 1 (intermedio)
Ciclo C1 (dias 49 a 76)
Ciclo A2* (dias 49 a 76)
Ciclo A2 (dias 77 a 97)
Ciclo B2* (dias 77 a 97)
Ciclo B2 (dias 98 a 118)
Ciclo A3* (dias 98 a 118)
Ciclo C2 (dias 119 a 146)
Ciclo B3* (dias 119 a 146)
Estudio de extensión 2 (fin ciclos)
Fin tratamiento
para estadios I o
II no bulky con
RC en estudio
de
extensión
intermedio
Remisión completa
Rituximab dosis 1 (semana 21)
Rituximab dosis 2 (semana 24)
Seguimiento
Versión: 2: Octubre 2008
Progresión / remisión parcial
-Grupo PETHEMA-
Salida
de
protocolo
Burkimab-08
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Protocolo Asistencial
Procedimiento
1.- No es obligatoria la firma de la hoja del consentimiento informado para la inclusión del paciente en el
protocolo, al no tratarse de un protocolo aleatorizado y no incluir fármacos experimentales ni dosis de
citostáticos no habituales. Sin embargo es necesario pedir autorización escrita al paciente para la recogida
y análisis de sus datos de forma confidencial.
2.- Se registrará al paciente por FAX (93.497.89.95) en el momento del diagnóstico empleando la primera
hoja del CRD. Para evitar sesgos de selección es importante enviar el FAX de registro en el momento del
diagnóstico con el objetivo de no excluír ningún enfermo que inicie el tratamiento de “prefase”. Los
procedimientos recomendados para el diagnóstico se describen más adelante.
3.- El remitente del FAX de inclusión, recibirá en retorno un CRD en formato Word y un número de
inclusión para el paciente (cinco dígitos seguidos de las tres iniciales del paciente). Se puede enviar el
CRD a los investigadores principales total o parcialmente completo y se admite tanto el correo ordinario
como el FAX o el correo electrónico.
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-Grupo PETHEMA-
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Protocolo Asistencial
RESUMEN
Tipo de protocolo: Protocolo asistencial abierto a hospitales del Grupo Cooperativo PETHEMA
(Programa Español de Terapéutica en Hematología) que incluye registro de datos básicos para el
seguimiento periódico de su eficacia y toxicidad. Incluye especialidades terapéuticas de uso habitual en
neoplasias linfoides a dosis aceptadas.
Investigadores principales. Los Dres. Josep-Mª Ribera Santasusana y Albert Oriol Rocafiguera (Servicio
de Hematología Clínica del Institut Català d’Oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona) en
nombre del Grupo Cooperativo PETHEMA, se responsabilizarán del mantenimiento y actualización del
registro así como de efectuar análisis de datos periódicos para confirmar que el protocolo cumple
requisitos de eficacia y seguridad.
Título. PROTOCOLO ASISTENCIAL PARA EL TRATAMIENTO DE LLA-B MADURA Y EL
LINFOMA DE BURKITT (LB) EN PACIENTES ADULTOS.
Código. PETHEMA Burkimab-08
Centros participantes. Abierto a todos los hospitales que participan en los estudios de PETHEMA.
Comité de ética. A pesar de no tratarse de un ensayo clínico se recomienda que el CEIC de cada centro
participante disponga de una copia del protocolo.
Objetivo. Valorar la eficacia del tratamiento en cuanto a la tasa de respuestas, supervivencia libre de
enfermedad y la supervivencia global y la toxicidad del tratamiento en el contexto de uso asistencial fuera
de ensayo.
Diseño. Estudio prospectivo, multicéntrico y abierto.
Enfermedad en estudio. Leucemia aguda linfoblástica de célula B madura y linfoma de Burkitt.
Duración del tratamiento. 24 semanas. Los pacientes se seguirán durante un mínimo de 3 años.
Población en estudio y número total de pacientes. Adultos de más de 15 años con leucemia o linfoma
tipo Burkitt. El protocolo se mantendrá activo hasta que se considere adecuado introducir modificaciones
en el esquema terapéutico.
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Protocolo Asistencial
INDICE
1. Introducción.
Pag 7-11
2. Fundamento científico del nuevo protocolo y objetivos
Pag 12-13
3. Selección de pacientes. Criterios de inclusión y de exclusión
Pag 14
4. Criterios diagnósticos
Pag 15-16
5. Pruebas iniciales
Pag 17
a. Imprescindibles
b. Recomendables y opcionales
6. Definiciones empleadas en el estudio
Pag 18
7. Criterios de retirada del estudio y duración del reclutamiento
Pag 19
8. Duración estimada del reclutamiento y análisis de resultados
Pag 20
9. Plan de tratamiento
Pag 21-29
a. Plan general
b. Prefase
c. Ciclos
d. Fin de tratamiento
10. Consideraciones importantes durante los ciclos
Pag 30-31
11. Manejo de los fármacos
Pag 32-34
12. Tratamientos de soporte
Pag 35
13. Aspectos éticos
Pag 36
14. Bibliografia
Pag 37
15. Anexo I. Cuaderno de recogida de datos
Pag 38
Versión: 2: Octubre 2008
-Grupo PETHEMA-
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Protocolo Asistencial
1. INTRODUCCIÓN
El Grupo Alemán GMALL ha realizado hasta ahora 3 estudios prospectivos en la LLA-B del adulto.
Entre el 1999 y el 2000, el último de estos estudios (B-NHL90) reclutó 89 pacientes con LLA-B con los
siguientes resultados: malignidad.
Tabla 1: Resultados terapéuticos en la LLA-B
15-55 años
Evaluables
68
56-65 años
21
Total
89
RC
RP
Fracaso terapéutico
Muerte prematura
52 (76 %)
3 (4 %)
6 (9 %)
7 (10 %)
15 (71 %)
0
3 (14 %)
3 (14 %)
67 (75 %)
3 (3 %)
9 (10 %)
10 (11 %)
RCC
Recidiva
Muerte en RC
Tumor maligno secundario
30 (58 %)
20 (38 %)
1 (2 %)
1 (2 %)
5 (33 %)
7 (47 %)
3 (20 %)
35 (52 %)
27 (40 %)
4 (6 %)
1 (1 %)
Supervivencia y duración de la remisión
La supervivencia global fue del 38 % y la duración de la remisión del 56 % (Fig. 1-2), cifra similar a la
descrita en estudios previos. La edad fue factor pronóstico más importante para la supervivencia total y
la duración de la remisión. En los grupos de edad de 15-25, 26-55 y 56-65 años, la duración de la
remisión fue del 77 %, 54 % y 35 %. Así, los resultados en los pacientes más jóvenes se aproximan más
a los resultados obtenidos en adolescentes en los estudios pediátricos.
Figura 1: Estudio B-NHL90
Supervivencia global en la LLA-B
Figura 2: Estudio B-NHL90
Duración de la remisión en la LLA-B
El en la LLA-B fue la edad. Los pacientes > 55 años mostraron en comparación con pacientes más
jóvenes resultados desfavorables en la supervivencia global (45 % frente 14 %) y la duración de la
remisión (59 % frente 35 %).
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-Grupo PETHEMA-
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Protocolo Asistencial
Resultados en el linfoma de Burkitt
En el estudio B-NHL90 se utilizó el protocolo LLA-B por primera vez para el linfoma de Burkitt y otros
LNH-B de alto grado de malignidad. Se incluyeron 181 pacientes. La mayor parte presentaban linfomas
de Burkitt y linfomas similares al Burkitt (65 %) (tabla 2).
Tabla 2: Resultados terapéuticos en los linfomas de Burkitt
Evaluables
118
RC
98 (83 %)
≤ 2 bloques
44 (68 %)
> 2 bloques
13 (20 %)
tras la irradiación*
8 (12 %)
RP
10 (9 %)
Fracaso terapéutico
9 (8 %)
Muerte precoz
1 (1 %)
RCC
74
Recidiva
19
Muerte en RC
3
Tumor maligno secundario
2
* Irradiación tras finalizar el tratamiento (es decir, 4 bloques en el estadio I/II ó 6 bloques en el estadio
III/IV) si existen hallazgos residuales no aclarados.
El índice de supervivencia global en el linfoma de Burkitt después de 4 años fue del 70 % y la duración
de la remisión de los pacientes con RC, el 80 %. La edad no influyó de forma significativa en la
supervivencia global ni en la duración de la remisión. Se observaron diferencias significativas en los
estadios de la enfermedad, con una supervivencia global del 76 % en los estadios I-II y del 44 % en los
estadios III y IV (Fig. 3-4).
Figura 3: Estudio B-NHL90
Supervivencia global en el LNH-Burkitt
Años
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Figura 4: Estudio B-NHL90
Duración de la remisión
LNH-Burkitt
en
el
Años
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Tabla 3: factores pronósticos en los LNH-Burkitt
N
< 55 años
> 55 años
Estadio I-II
III-IV
LDH
< 500
>500
Edad
103
15
61
50
43
52
N Duración
de
la
remisión
ns
85
0,75
13
0,69
0,0006 57
0,82
35
0,57
0,0001 38
0,90
38
0,58
Supervivencia P
0,62
0,64
0,76
0,44
0,83
0,48
P
Ns
0,04
0,002
Tolerabilidad del protocolo B-NHL90
Respecto a la tolerabilidad del protocolo, se observaron principalmente toxicidad hematológica
(trombocitopenia, leucopenia) y mucositis. En la LLA-B, la toxicidad fue claramente mayor que en los
LNH-B, lo que probablemente puede atribuirse a la menor reserva hematopoyética en la afectación de la
médula ósea (Tab. 4).
Tabla 4: incidencia de toxicidades de grado III/IV en la LLA-B y los LNH-B (bloque A1)
Evaluable
LLA-B
LNH-B
82
138
Anemia (Hgb < 8 g/dl)
Trombocitopenia < 50000/µl
Leucopenia < 2000/µl
Mucositis
45 (55 %)
73 (89 %)
77 (94 %)
52 (63 %)
13 (9 %)
74 (54 %)
101 (73 %)
57 (41 %)
Esto se refleja también en la elevada mortalidad de los pacientes con LLA-B (Tab. 1), entre los que se
afectaron especialmente los de más edad. En los LNH-B, el protocolo fue generalmente muy bien
tolerado.
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RESULTADOS DEL ESTUDIO PETHEMA LAL-3/97.
El grupo PETHEMA desarrolló entre 1997 y 2003 un protocolo derivado del B-ALL 05/93 del
GMALL, con ligeras modificaciones. En el momento de su publicación (9) se habían incluido 53
pacientes. Las probabilidades de SLE y de SG fueron del 60% y del 51%, respectivamente. Los
principias factores pronósticos fueron la edad avanzada (>60 años) y las formas leucémicas (LAL3).
Este protocolo, a diferencia de su versión alemana incluyó pacientes infectados por el VIH. No hubo
diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con infección por el VIH y sin ella.
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Protocolo Asistencial
Versión: 2: Octubre 2008
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Protocolo Asistencial
2.- FUNDAMENTO CIENTÍFICO DEL NUEVO PROTOCOLO LLA-B/LB
Se pretende incrementar la eficacia del protocolo anterior con las medidas siguientes:

Reducción de la dosis alta de metotrexato de 3 g/m2 a 1,5 g/m2
El aumento de la dosis de metotrexato de 1,5 g/m2 a 3 g/m2 en el estudio B-NHL90 no se acompañó
de una mejoría de los resultados globales. Se ha reducido otra vez a 1,5 g/m2 (como en el
B-NHL86) para disminuir la toxicidad asociada al metotrexato (sobre todo la mucositis) y evitar el
retraso terapéutico asociado.

Administración de un nuevo ciclo de consolidación con dosis altas de citarabina
Varios estudios3,4 han mostrado resultados favorables con pautas terapéuticas que incluyen dosis
altas de citarabina junto con dosis altas de metotrexato. Por tanto, se incluye como bloque C una
combinación de dosis altas de metotrexato y dosis altas de citarabina con VP16, vindesina y
dexametasona en pacientes jóvenes. Opcionalmente, este ciclo puede aprovecharse para movilizar
progenitores hematopoyéticos.

Administración de G-CSF después administrar los bloques terapéuticos
Debido a los resultados favorables de los estudios aleatorizados, debe administrarse G-CSF después
de todos los bloques terapéuticos con el objetivo de mantener la intensidad de dosis planificada.

Reducción de la duración del tratamiento en estadios localizados
Los buenos resultados terapéuticos obtenidos en los linfomas de Burkitt estadios I y II justifican la
opción de finalizar el tratamiento después de administrar 4 bloques terapéuticos. No se observó
ninguna diferencia en cuanto a respuesta o supervivencia entre los pacientes en estadio I/II tratados
con 4 o 6 ciclos en el protocolo B-NHL90.

Adición de rituximab
Casi el 80 % de los pacientes con LLA-B madura o linfoma de Burkitt muestran una expresión de
CD20 en más del 20 % de los blastos. La adición de anti-CD20 al tratamiento no produjo toxicidad
adicional al menos en tres estudios piloto, incluyendo el del propio grupo PETHEMA (6, 10, 11) a
la vez que se ha constatado un incremento muy valorable en la tasa de remisiones (>90% para los
tres estudios). Asimismo, el ensayo clínico del grupo PETHEMA (Burkimab-04) confirma el
incremento de eficacia así como una toxicidad aceptable también en pacientes VIH-negativos (11).

Profilaxis del SNC
La profilaxis de las recidivas en el SNC se mejora mediante la administración sistémica de dosis
altas de citarabina junto con dosis altas de metotrexato y el tratamiento intratecal. No debe realizarse
una irradiación craneal profiláctica, porque el uso secuencial de dosis altas de metotrexato, dosis
altas de citarabina, tratamiento intratecal e irradiación craneal puede provocar neurotoxicidad. Los
pacientes con afectación inicial del SNC son una excepción (véase más adelante).
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
Radioterapia
Se contempla la radioterapia en las tres situaciones siguientes: Pacientes con masas residuales post
quimioterapia (la irradiación debe realizarse tras finalizar la quimioterapia y consistirá en
irradiación local del tumor residual con 36 Gy). Pacientes con RC no segura (es decir, un hallazgo
residual no aclarado) o RP después de 6 ciclos (misma dosis y momento de administración que en
el caso anterior) y pacientes con afectación inicial del SNC (irradiación craneal tras completar la
quimioterapia).
Otras indicaciones (por ejemplo pacientes con masas extraganglionares) deben valorarse de forma
individualizada.

Estratificación según la edad biológica
El protocolo estratifica en pacientes mayores y menores de 55 años las dosis de los ciclos. Sin
embargo, el límite de edad no se ha fijado numéricamente, sino que es orientativo debido a las
grandes diferencias individuales que existen en cuanto al estado general, las enfermedades previas,
etc., en la edad biológica. Los pacientes de > 55 años pueden incluirse, si presentan una edad
biológica más joven en el protocolo terapéutico para pacientes jóvenes (15-55 años) aunque en estos
casos es necesario reducir la dosis de metotrexato de 1,5 g/m2 a 0,5 g/m2 (como antes) y de
citarabina (de 2 g/m2 a 1 g/m2).
OBJETIVOS DEL PROTOCOLO
Disponer de un protocolo asistencial único para el tratamiento de una entidad relativamente
infrecuente (LLA-B/LB) en los hospitales colaboradores del grupo PETHEMA.
Confirmar los resultados de eficacia y seguridad del ensayo Burkimab en el contexto de un uso
asistencial.
Versión: 2: Octubre 2008
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Protocolo Asistencial
3.
SELECCIÓN DE PACIENTES
Para poder ser elegibles para su admisión en el estudio, los pacientes deberán cumplir todos los criterios de
inclusión y ninguno de exclusión.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
1.
2.
3.
4.
Leucemia linfática aguda del tipo de LLA-B madura (LLA-L3). * Ver criterios diagnósticos.
Linfoma de Burkitt (incluido el linfoma de Burkitt-like).
Edad ≥ 15 años.
Consentimiento informado por escrito del paciente.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
1.
Complicaciones graves relacionadas con LAL3/LB o segunda enfermedad:
- Complicaciones graves, no controlables, por ejemplo, sepsis, neumonía con hipoxia, shock,
hemorragia al establecer el diagnóstico
- Insuficiencia renal no condicionada por el linfoma/leucemia
- Insuficiencia cardiaca o hepática grave
- Enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva grave que no permite tratar al paciente con
quimioterapia intensiva
- Linfoma secundario tras quimioterapia o radioterapia previa o trasplante de órganos, o segundo
tumor maligno en actividad.
- Alergia conocida a proteínas extrañas.
2.
Tratamiento previo con citostáticos
 De la LLA-B o del Linfoma de Burkitt (Excepción: administración a corto plazo de
glucocorticoides ≤ 7 días, administración única de vincristina o ciclofosfamida, o de un ciclo de
CHOP).
 De otro tumor maligno en los últimos 5 años.
3.
Embarazo/lactancia.
4.
Enfermedad psiquiátrica grave u otros trastornos en que el paciente pueda no entender la explicación
ni cooperar con el tratamiento.
5.
Participación en otro estudio clínico que interfiera con el tratamiento del estudio.
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4. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Se emplearán los criterios diagnósticos de la OMS (WHO) para diagnosticar a un paciente como
afecto de una leucemia o linfoma de Burkitt y, en consecuencia, como potencial candidato a
tratamiento según el protocolo.
Por tanto se deberá demostrar la presencia de células B maduras de fenotipo característico
(CD19, CD20, CD79a o CD22 además de IgM en membrana con restricción de cadena ligera y
negatividad para TdT, CD34, CD5 y CD23) y alguna de las traslocaciones características por
citogenética convencional [ t(8;14), t(2;8) o t((8;22) ] o traslocación de MYC por alguna técnica
alternativa (FISH) en una muestra citológica (médula ósea, LCR, líquido pleural o ascítico o
PAAF de masa) o bloque de tejido (masa o biopsia de médula ósea).
Estudio fenotípico recomendado
cCD22 CD1
9
Pro-B
+

Comun
+
+
Pre-B
+
+
B madura
+

CD79a CD3
4
+
+
+

+
+
-
CD1
0
++
+

TdT sCD22 CD2
0
+

+
+

+
+
+
+


CD3
8
++
+


CD4
5


+
+
C SIg
µ
- - + -/
+
Estudio genético recomendado
1. Convencional (cultivo de 24 h y bandas G): t(8;14)(q24;q32), t(8;22) o t(2;8)
2. Análisis FISH (sonda LSI c-MYC/IgH).
3. Genética molecular: Estudio de reordenamiento clonal de las cadenas pesadas de las Ig (IgH)
y de las ligeras kappa o lambda.
La toma de material para el análisis cromosómico debe realizarse antes de iniciar el
tratamiento citorreductor. Se necesita siempre aspirado de medula ósea, ya que
aproximadamente en el 25 % de los casos no se consigue demostrar anomalías
cromosómicas en sangre periférica.
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Protocolo Asistencial
Estudio de extensión
Obligatorios: TC torácica, abdominal y pélvica, estudio de LCR y de médula ósea y exploración ORL.
Opcionales en función de valoración clínica: estudio por PET, RM, biopsia hepática o otras
exploraciones de imagen o invasivas.
El estadio se determina según la clasificación de Ann-Arbor:
Estadio I:
Estadio II:
Estadio III:
Estadio IV:
•
•
•
o
•
Afectación de una región ganglionar única o
Existencia de un foco extraganglionar localizado único (E)
Afectación de 2 ó más regiones ganglionares a un lado del diafragma
Afectación de un foco extraganglionar localizado (E) con afectación de una
o varias regiones ganglionares a un lado del diafragma
o
• Existencia de varios focos extraganglionares localizados (E) con o sin
afectación de una o varias regiones ganglionares a un lado del diafragma
• Afectación de 2 ó más regiones ganglionares a ambos lados del diafragma
o
• Afectación de uno o varios focos extraganglionares localizados (E) con o
sin afectación de una o varias regiones ganglionares, de forma que existe
afectación a ambos lados del diafragma.
• Afectación diseminada de uno o varios órganos extra linfáticos con o sin
afectación ganglionar
• La afectación de la médula ósea o el hígado se considera estadio IV
El bazo, timo, anillo de Waldeyer se consideran regiones ganglionares
Afectación extraganglionar (E):
Manifestación de linfoma limitada fuera del tejido linfático por relación anatómica estrecha o
crecimiento directo. Dos o varias manifestaciones extraganglionares del mismo tipo se deben incluir en
los estadios II o III.
Ejemplos de estos focos extraganglionares: órbita, senos paranasales, mucosa nasal, boca, lengua,
glándulas salivares, tiroides, pleura, mama, peritoneo, ascitis, hígado, páncreas, riñones, glándulas
suprarrenales, vejiga, testículos, ovarios, útero, piel, partes blandas, hueso, SNC.
Sígnos B:
 Pérdida de más del 10 % del peso corporal en los últimos 6 meses y/o
 Fiebre superior a 38 °C y/o
 Sudación nocturna sin ningún otro síntoma reconocible
Enfermedad voluminosa:
Ganglios linfáticos, conglomerado de tumor o tumor mediastínico > 7,5 cm de diámetro mayor.
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Protocolo Asistencial
5. PRUEBAS INICIALES
a. Imprescindibles
 Anamnesis, exploración física. Valoración del estado general del paciente.
 Muestra histológica o citológica válida para el estudio morfológico y fenotípico.
Muestra celular valorable para citogenética convencional y/o FISH.
 Mielograma o biopsia medular incluyendo también fenotipo y citogenética.
 Citología de líquido cefalorraquídeo.
 TC torácica y abdominal/pélvica.
 ECG
 Serologías para VHB, VHC y VIH.
b. Recomendables / opcionales
 Ventriculografía isotópica.
 Estudio fenotípico en LCR.
 Estudio fenotípico / molecular para seguimiento de enfermedad mínima residual.
 Otras exploraciones en función del contexto clínico (particularmente PET y RM).
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Protocolo Asistencial
6. DEFINICIONES EMPLEADAS EN EL ESTUDIO
Respuesta completa (RC):
 Ningún signo clínico, radiológico, ni de laboratorio (LDH) de enfermedad.
 Ningún compromiso de espacio en los órganos afectados inicialmente.
 Sin afectación en la médula ósea (0-5 % de blastos en la médula ósea).
 Normalización del hemograma
Plaq > 100x109/l, Granul > 1’5x109/l, Hb > 100 g/l, ningún blasto en SP.
RC incierta (RCu)
 Se cumplen todos los criterios de RC.
 Las técnicas de imagen detectan alteraciones residuales que no pueden evaluarse claramente.
Remisión parcial (RP)
 Reducción del volumen de afectación global al menos en un 50 %.
 Reducción de al menos 50% de infiltración en médula ósea (con no más del 25 % de blastos
en la médula ósea).
 Ningún blasto en sangre periférica.
Ningún cambio (NC):
 Existe todavía tejido linfomatoso o infiltración medular.
 Ninguna masa ha aumentado más del 25 % en el diámetro mayor.
 No se cumplen los criterios de una RP (reducción menor al 50%).
Progresión (PRO):
 Reaparición de los síntomas.
 Nuevas manifestaciones linfáticas o extraganglionares.
 Claro aumento de las manifestaciones del linfoma (> 25 % en comparación con los hallazgos
iniciales) o aumento de la infiltración medular en leucemia.
Recidiva (REC). Un criterio es suficiente:
 Reaparición de los síntomas al menos 2 meses después de la RC o la RCu
 Nuevas manifestaciones linfáticas, extraganglionares o medulares.
 Aumento de las manifestaciones del linfoma superior al 25 %
Versión: 2: Octubre 2008
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7. CRITERIOS DE RETIRADA Y ABANDONO
Los pacientes serán excluidos o abandonarán el estudio por cualquiera de las siguientes razones:
Deseo del paciente
En cualquier momento, el tratamiento del estudio podrá suspenderse por deseo expreso del paciente. Si
el paciente interrumpe el tratamiento en un centro clínico del estudio, deberán documentarse el
momento y el motivo de la suspensión. Se seguirá la evolución de los pacientes afectados en la medida
de lo posible para valorar la supervivencia global.
Fracaso del tratamiento
Los criterios para considerar el tratamiento como fracasado antes de su finalización son los siguientes:
Evaluación de la respuesta precoz (tras los dos primeros ciclos): se considera el tratamiento fracasado si
tras dos ciclos se objetiva una progresión o no respuesta. Los pacientes que se hallen en RP pueden
seguir el protocolo.
Evaluación final: los pacientes que no se hallen en RC o RCu tras seis ciclos de tratamiento se
consideran fracasos del tratamiento y quedarán excluidos del protocolo aunque seguirán seguimiento
para evaluar su supervivencia global.
Decisión médica
El centro clínico que trate al paciente podrá suspender por motivos médicos el tratamiento del estudio.
Las causas de esta suspensión pueden ser las siguientes:
1.- Enfermedad concomitante nueva, p.ej. insuficiencia renal, tumor maligno secundario, enfermedad
psiquiátrica o falta de cumplimiento del tratamiento, que impiden continuar con el tratamiento del
protocolo.
2.- Toxicidad grave que requiera la suspensión prolongada al tratamiento, una reducción muy
importante de la dosis o impida la administración de bloques terapéuticos esenciales.
3.- Embarazo.
4.- Pérdida de control del paciente o imposibilidad de administrar el tratamiento adecuadamente.
5.- Cualquier otra situación que, según el criterio médico, perjudique al paciente si este continúa
participando en el estudio.
Como se trata de un protocolo terapéutico complejo que incluye combinaciones múltiples de
citostáticos, no se establecerán criterios explícitos. La decisión dependerá del médico que trata al
paciente y los motivos se registrarán en la documentación correspondiente. Se evaluará la supervivencia
global de todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis de tratamiento.
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Protocolo Asistencial
8. DURACIÓN ESTIMADA DEL RECLUTAMIENTO
La fase preliminar de inclusión de pacientes se inició en octubre de 2004. El protocolo persigue un
objetivo básicamente asistencial, por lo que seguirá en activo hasta que se juzgue conveniente efectuar
modificaciones o exista evidencia científica que obligue a sustituírlo. Se efectuarán análisis semestrales
de eficacia y toxicidad con la finalidad de documentar la seguridad y validez del tratamiento.
Recogida centralizada de datos y análisis de resultados
A pesar de no tratarse de un ensayo clínico, el protocolo persigue confirmar los datos de eficacia y
sobretodo de seguridad del ensayo previo y por tanto es responsabilidad de los investigadores reportar
con la máxima precisión los datos de toxicidad de la hoja de recogida de datos.
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Protocolo Asistencial
9. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO
9.a) Plan general
Con el objetivo de evitar el síndrome de lisis tumoral y, a la vez, disponer de tiempo para
confirmar el diagnóstico, se iniciará un tratamiento de prefase tan pronto como se hayan
practicado todas las pruebas diagnósticas y de estudio de extensión.
En pacientes con edad biológica hasta 55 años se seguirá el tratamiento con seis ciclos de
tratamiento intensivo: bloques A, B y C que se repetirán para completar seis ciclos (A1-B1-C1A2-B2-C2)
En pacientes de edad biológica superior a 55 años, el bloque C (metotrexato + citarabina a altas
dosis) no se administrará y los bloques A y B se administrarán en versión matizada, en tres
repeticiones para completar también 6 ciclos totales (A1*-B1*-A2*-B2*-A3*-B3*)
Los pacientes que se encuentren en remisión completa recibirán como tratamiento adicional dos
dosis de rituximab con tras semanas de diferencia (semanas 21 y 24 desde el diagnóstico).
Los pacientes con estadios iniciales I o II no voluminosa y con RC en el estudio de extensión
intermedio (tras dos ciclos) podrán finalizar el tratamiento precozmente tras cuatro bloques de
tratamiento (A1-B1-C1-A2 en jóvenes o bien A1*-B1*-A2*-B2* en edada avanzada). Estos
pacientes no requerirán dosis adicionales de rituximab.
Se efectuarán reevaluaciones de la enfermedad tras dos ciclos y tras seis ciclos de tratamiento. La
progresión tras dos ciclos de tratamiento o la remisión parcial o menor tras seis ciclos son
criterios de retirada del estudio por fracaso.
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Protocolo Asistencial
9.b) Prefase
Para evitar un síndrome agudo de lisis tumoral, antes de empezar el tratamiento deben adoptarse
todas las medidas de soporte necesarias. Entre estas se encuentran especialmente:







Fluidoterapia: el objetivo es eliminar 2,5 l/24 horas
Mantener un equilibrio hidroelectrolítico adecuado
Control del peso corporal una vez al día
Si la diuresis es insuficiente: furosemida
Alopurinol 300 mg/dia VO durante 3-8 días*
Alcalinización de la orina: bicarbonato sódico; objetivo: pH urinario > 7,0
Controles de laboratorio: Hemograma, coagulación, Na, K, Ca, fosfato, ácido úrico, creatinina,
equilibrio ácido-base, cada 12-24 horas
* En los pacientes con factores de riesgo de desarrollo de un síndrome de lisis tumoral debe
considerarse el uso de rasburicasa (Fasturtec®) (0,2 mg/kg y día, 3-5 días). Deberán tenerse en
cuenta los parámetros siguientes previos al inicio del tratamiento:
· Enfermedad voluminosa o LDH > 10 veces LSN.
· Hiperuricemia (> 8 mg/dl).
· Iinsuficiencia renal.
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Protocolo Asistencial
El tratamiento de prefase consistirá en:
Ciclofosfamida 200 mg/m² EV (1 h)
Prednisona 60 mg/m² PO o EV en bolus
Días 1 – 5
Días 1 – 5
Metotrexato 12 mg intratecal (IT diagnóstica y terapéutica) Día 1
Pausa terapéutica el día 6
9.c) Ciclos
Tras la pausa terapéutica de la prefase (dia 6) todos los pacientes recibirán un bloque A
(pacientes de <55 años de edad biológica) o A*(pacientes de edad avanzada). Ambos ciclos
tienen una duración de 6 días (días 7 a 12 del tratamiento) seguidos de 15 días para la
recuperación hemoperiférica durante los cuales se recomienda usar factores de crecimiento para
mantener la intensidad terapéutica siempre que sea posible.
IMPORTANTE: Los pacientes de más de 55 años que sigan el protocolo para biológicamente
menores reducirán de todas maneras el metotrexato a un tercio de dosis (500 mg/m2).
Ciclo A1. Dias 7 a 27.
Rituximab
375 mg/m²
Metotrexato
1500* mg/m²
Dexametasona
10 mg/m²
Ifosfamida
800 mg/m²
Vincristina
2 mg
Etopósido (VP16)
100 mg/m²
Citarabina
150 mg/m²
Profilaxis triple intratecal
Citarabina
40 mg
Metotrexato
15 mg
Dexametasona
4 mg
EV infusión progresiva
EV infusión de 24 horas
PO o EV bolus
EV en 1 hora
EV bolus
EV en 1 hora
EV e 1 hora cada 12 horas
Día 7
Día 8
Días 8,9,10,11,12
Días 8,9,10,11,12
Día 8
Días 11, 12
Días 11, 12
Días 8 y 12
IT
IT
IT
* Si > 55 años la dosis de metotrexato es de 500 mg/m2.
Ciclo A1* (pacientes de edad avanzada) . Dias 7 a 27.
La versión matizada del ciclo A (A*) incluye dosis menores de metotrexato, ifosfamida,
tenipósido y citarabina y suprime la vincristina (puesto que en pacientes de edad avanzada se
administrarán tres ciclos B y por tanto tres dosis en total de este fármaco). También se sustituye
el tratamiento triple intratecal por metotrexato intratecal solo (y tan solo una dosis puesto que no
habrá ciclos sin tratamiento intratecal).
Rituximab
Metotrexato
Dexametasona
Ifosfamida
Etopósido (VP16)
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375 mg/m²
500 mg/m²
10 mg/m²
400 mg/m²
60 mg/m²
EV infusión progresiva
EV infusión de 24 horas
PO o EV bolus
EV en 1 hora
EV en 1 hora
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Día 7
Día 8
Días 8,9,10,11,12
Días 8,9,10,11,12
Días 11, 12
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Protocolo Asistencial
Citarabina
60 mg/m²
EV e 1 hora cada 12 horas
Profilaxis intratecal con metotrexato
Metotrexato
15 mg
IT
Días 11, 12
Día 8
No es necesario practicar un estudio de extensión tras el primer ciclo puesto que todos los
pacientes recibirán el segundo cuando la recuperación hemoperiférica lo permita. Se recomienda
practicar un mielograma en los casos de LAL-L3 puesto que en caso de persistencia de la
infiltración se deberá iniciar el segundo ciclo incluso sin recuperación de las cifras
hemoperiféricas.
El segundo ciclo de tratamiento es un ciclo B (pacientes de <55 años biológicos) o B* (pacientes
de edad avanzada). También tiene una duración de seis días (28 a 33 del tratamiento) seguido de
dos semanas para la recuperación con apoyo de factores de crecimiento si es necesario. En los
ciclos B la ifosfamida rota a ciclofosfamida y el tenipósido y citarabina se rotan a una
antraciclina (doxorrubicina).
Ciclo B1. Dias 28 a 48.
Rituximab
375 mg/m²
Metotrexato
1500* mg/m²
Dexametasona
10 mg/m²
Ciclofosfamida
200 mg/m²
Vincristina
2 mg
Doxorrubicina
25 mg/m²
Profilaxis triple intratecal
Citarabina
40 mg
Metotrexato
15 mg
Dexametasona
4 mg
EV infusión progresiva
EV infusión de 24 horas
PO o EV bolus
EV en 1 hora
EV bolus
EV en 15 min
Día 28
Día 29
Días 29 a 33
Días 29 a 33
Día 29
Días 32 y 33
Días 29 y 33
IT
IT
IT
* Si > 55 años la dosis de metotrexato es de 500 mg/m2.
Ciclo B1* (pacientes de edad avanzada). Dias 28 a 48.
La versión matizada del ciclo B (B*) incluye dosis menores de metotrexato y vincristina, el reso
de fármacos no se modifican. El tratamiento intratecal es con metotrexato solamente.
Rituximab
375 mg/m²
EV infusión progresiva
Metotrexato
500 mg/m²
EV infusión de 24 horas
Dexametasona
10 mg/m²
PO o EV bolus
Ciclofosfamida
200 mg/m²
EV en 1 hora
Vincristina
1 mg
EV bolus
Doxorrubicina
25 mg/m²
EV en 15 min
Profilaxis intratecal con metotrexato
Metotrexato
15 mg
IT
Día 28
Día 29
Días 29 a 33
Días 29 a 33
Día 29
Días 32 y 33
Día 29
Tras dos ciclos de tratamiento se efectúa la primera re-evaluación completa. Los pacientes en
progresión saldrán de protocolo. Continuarán con el tercer ciclo los pacientes en RP, RCu o RC.
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Protocolo Asistencial
El tercer ciclo de tratamiento para pacientes con edad biológica menor a 55 años es un bloque C.
Este ciclo no incluye alquilante ni antraciclina, el tenipósido rota a etopósido y concluye con
dosis altas de citarabina. Por este motivo en este ciclo no se administrará tratamiento intratecal y
tras los seis dias de tratamiento (49 a 54) es conveniente un reposo terapéutico más largo, de tres
semanas (dias 55 a 76). En pacientes en el protocolo intensivo pero edad cronológica > 55 años
se matizarán tanto la dosis de metotrexato (al 33%) como la de citarabina (al 50%).
En el protocolo para pacientes de > 55 años no se contempla el ciclo C por su toxicidad, por lo
que el tercer ciclo de tratamiento seá nuevamente un ciclo A* (ciclo A2*).
Ciclo C1 (pacientes de edad biológica < 55 años). Dias 49 a 76.
Rituximab
Metotrexato
Dexametasona
Vindesina
Etopósido (VP16)
Citarabina
375 mg/m²
EV infusión progresiva
1500* mg/m² EV infusión de 24 horas
10 mg/m²
PO o EV bolus
3 mg/m2 (max 5 mg) EV bolus
250 mg/m²
EV en 1 hora
2 g/m²
EV en 3 horas cada 12 horas
Día 49
Día 50
Días 50 a 54
Día 50
Días 53 y54
Día 54
* Si > 55 años la dosis de metotrexato es de 500 mg/m2 y la dosis de citarabina 1g/m2.
Ciclo A2* (pacientes de edad avanzada) . Dias 49 a 76. Igual a ciclo A1*.
Recolección de progenitores (opcional)
En centros donde por protocolo se recojan progenitores para un eventual autotrasplante de
progenitores se recomienda intentar la movilización tras la recuperación de citarabina a dosis
altas (bloque C en pacientes jóvenes). Para seguir un esquema común se recomienda hacerlo tras
el bloque A2* en pacientes de más de 55 años.
Cuarto ciclo de tratamiento y conclusión precoz de tratamiento para estadios localizados.
El cuarto ciclo de tratamiento será nuevamente un ciclo A para pacientes jóvenes (ciclo A2, días
77 a 97) y un ciclo B para pacientes de edad avanzada (ciclo B2*, días 77 a 97).
Tras el cuarto ciclo de tratamiento se podrá concluír el tratamiento en los pacientes que cumplan
los dos requisitos siguientes:
 Estadio inicial localizado (I o II no voluminoso).
 RC tras los dos primeros ciclos.
Los ciclos quinto y sexto de tratamiento en pacintes jóvenes serán nuevamente un bloque B (B2,
días 98 a 118) y uno C (C2, días 119 a 145) y en pacientes de edad avanzada un bloque A* (A3*,
días 98 a 118) y uno B* (B3*, días 119 a 145).
Por tanto, el tratamiento quimioterápico se completaría en 21 semanas si no se producen
retrasos de dosis. Pasado este periodo se procedería al estudio de extensión definitivo.
En este estudio de extensión se consideraría como fracaso la persistencia de enfermedad
(incluyendo la remisión parcial) y el paciente debería recibir tratamiento de rescate (debe
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Protocolo Asistencial
diferenciarse la remisión parcial de la persistencia de masa residual no activa en pacientes con
afectación inicial voluminosa).
Los pacientes con RC o RCu se considerarán éxitos terapéuticos y recibirán dos dosis de
consolidación con rituximab a dosis estándar (en las semanas 21 y 24 del diagnóstico) para
completar ocho dosis totales de rituximab en el plan terapéutico completo.
Versión: 2: Octubre 2008
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Protocolo Asistencial
Resumen de los ciclos para pacientes con edad biológica < 55 años.
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Protocolo Asistencial
Resumen ciclos para pacientes de edad avanzada
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Protocolo Asistencial
9.d) Fin de tratamiento y seguimiento
Los pacientes en estadios I y II localizado en RC tras los dos primeros ciclos que hayan
completado cuatro ciclos de tratamiento y los pacientes en estadio avanzado inicial que
completen los seis ciclos y las dos dosis adicionales de rituximab habrán completado el
tratamiento previsto y se seguirán determinar su supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia global.
Las reestadificaciones de seguimiento (exploración física, analítica y pruebas de imagen) se
practicarán cada 3 meses durante el primer año después de la estadificación de fin de
tratamiento, cada 6 meses hasta el 4º año y anualmente después de esta fecha.
9.e) Tratamiento de la infiltración inicial del SNC
Pueden seguirse dos opciones:
A: Tratamiento triple intratecal (Citarabina 40 mg, metotrexato 15 mg, dexametasona 4 mg), una
dosis cada 3-4 dias, hasta aclarar el LCR de células neoplásicas, con un mínimo de 5
administraciones. Luego, continuar con la administración de tratamiento triple intratecal en los
bloques de quimioterapia, como está especificado en el protocolo.
B. ARA-C liposómica depot: La pauta recomendada de citarabina liposómica depot para el
tratamiento de la meningosis linfomatosa consta de dos fases: a) una fase de inducción con
cuatro dosis de 50 mg administradas cada 14 días (semanas 1, 3, 5 y 7), b) una fase de
consolidación con cuatro dosis 50 mg administrados cada mes (semanas 11, 15, 19 y 23). Con
cada inyección, se recomienda administrar además dexametasona (4 mg) por vía intratecal, y
dexametasona 4mg/12h p.o, durante dos días, como prevención de la aracnoiditis. Cabe recordar
que debe separarse la administarciom de citarabina liposómica depot de la de MTX y ARAC
sistémico a altas dosis un mínimo de una semana
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Protocolo Asistencial
10.- Consideraciones importantes durante los ciclos de tratamiento
a) Intervalos entre ciclos
El objetivo es conseguir que los bloques terapéuticos se administren en intervalos
adecuados para mantener la intensidad de dosis del protocolo, para ello se recomienda el
uso de factores estimulantes de la granulopoyesis cuando sea necesario así como otras
medidas de soporte. Sin embargo, antes de administrar cada bloque terapéutico deben
cumplirse los siguientes requisitos:
 Resolución al menos a grado 1 de la toxicidad orgánica, particularmente mucositis,
del ciclo previo.
 Estado general aceptable
 Granulocitos > 1x109/l y plaquetas > 50x109/l.
b) Tratamiento en pacientes con insuficiencia renal
Si al establecer el diagnóstico la función renal está alterada por infiltración renal
linfomatosa o por una obstrucción del flujo urinario por el linfoma, el tratamiento debe
realizarse según el protocolo, porque sólo así se conseguirá mejorar la función renal. Con
frecuencia, ya en la fase previa al tratamiento se logra reducir claramente la masa
tumoral. Para el bloque terapéutico A debe ajustarse la dosis de metotrexato según la
función renal (ver apartado siguiente). Una vez normalizada la función renal, puede
administrarse dosis plenas de metotrexato en los siguientes bloques terapéuticos.

Indicaciones de la radioterapia.
En caso de ser necesaria la radioterapia se realizará tras finalizar el protocolo (6 bloques). Pueden
utilizarse las siguientes modalidades de radioterapia
Afectación del SNC
 Radioterapia craneal (24 Gy) después de 6 bloques
Tumor residual (RCu, RP)  Irradiación del tumor residual (36 Gy)
después de 6 bloques
Afectación extraganglionar  Decisión individualizada .
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Protocolo Asistencial
Irradiación local del tumor residual al final del tratamiento (después de los bloques C2 o B3*) en
masas voluminosas iniciales:
Indicación:
Tumor residual (RP) o RC incierta (RCu) después del bloque C2 ó B3*
Procedimiento:
Se irradiará al paciente si en la estadificación obligatoria posterior al bloque C2 o B3* se detecta todavía
afectación linfática. La radioterapia convencional comienza 3-6 semanas después de administrar el
bloque C2, cuando se ha recuperado por completo la hematopoyesis y han desaparecido los signos de
mucositis y la toxicidad orgánica.
Punto temporal: después del bloque C2 o B3* (> 55 años)
Realización:
Volumen diana: tumor residual (no la extensión original) y un margen de seguridad de 1-2 cm.
Dosis:
36 Gy (referencia)
Fraccionamiento: 1,8 a 2 Gy 5 veces/semana
Irradiación craneal en la afectación inicial del SNC
Indicación
Pacientes con afectación inicial de SNC y dudas clínicas de RC después de completar
el tratamiento intratecal completo (tratamiento triple 2-3 veces por semana hasta negativización de LCR
más dos dosis seguido de plan terapéutico estándar en ciclos siguientes).
Realización
Punto temporal: 4-6 semanas después del bloque C2 o B3* (> 55 años)
Volumen diana: Holocraneal hasta C2 (incluido), con colimadores individuales
Dosis:
24 Gy (punto de referencia)
 Fraccionamiento:
1,8 a 2 Gy, 5 veces/semana
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Protocolo Asistencial
11.- Manejo de fármacos
Rituximab:
Primera infusión:
Infusión intravenosa por una vía aparte; se recomienda una velocidad de infusión
inicial de 50 mg/hora; tras los primeros 30 minutos puede aumentarse la dosis de
forma escalonada cada 30 minutos a razón de 50 mg/hora hasta alcanzar un valor
máximo de 300 mg/hora.
Siguientes infusiones: Las infusiones siguientes pueden iniciarse con una velocidad de infusión de
100 mg/hora, que posteriormente puede aumentarse a intervalos de 30 minutos a
razón de 100 mg/hora hasta alcanzar un valor máximo de 400 mg/hora.
Problemas:
Síndrome de lisis tumoral en la primera infusión
Síndrome de "liberación de citocinas"
Reacciones anafilácticas
Vigilancia estrecha, especialmente durante/después de la primera infusión.
Metotrexato:
 Requerirá determinación de metotrexatemias a partir de la 24 horas de finalizada la infusión y rescate
con ácido folínico (leucovorin).
 Infusión: 1/10 de la dosis global calculada en 30 minutos.
9/10 en una infusión prolongada durante 23 ½ horas con 3.000 ml/m2 (si es posible) y
líquidos (glucosa 5 % con 40 meq de bicarbonato sódico/l y 20 meq ClK/l).
 Diuresis forzada: 40 mg de furosemida después de 6 y 12 horas.
 Alcalinización de la orina: pH urinario > 7,5 antes, durante y al menos 48 horas después de la
infusión de MTX.
 Determinación de los niveles de MTX y rescate con ácido folínico.
 Aspectos prácticos de la hidratación .
Rescate con leucovorin con dosis altas de metrotexato
Según la experiencia pediátrica, se realiza un rescate reducido con leucovorin. Este rescate se
practica después de todos los ciclos MTX-AD.
Determinaciones de los niveles de MTX
Nivel sérico de MTX:
24 y 48 horas después de comenzar la infusión de MTX
El nivel de MTX a las 36 y ,60 horas debe determinarse también en caso de niveles de alarma a las
24 horas (MTX > 150 µmol/l o sospecha clínica de mala eliminación de MTX: aumento significativo
de la creatinina, reducción de la diuresis a pesar del tratamiento con furosemida).
Rescate con leucovorin
Procedimiento estándar para controlar de forma adecuada la evolución de las concentraciones
de MTX
Si la evolución de niveles de metotrexate es correcta:
El nivel de MTX: en la hora 24: MTX < 150,0 µmol/l
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Protocolo Asistencial
en la hora 36: MTX < 3,0 µmol/l
en la hora 42: MTX < 1,0 µmol/l
en la hora 48: MTX < 0,4 µmol/l
administración de leucovorin:
hora 36: 60 mg/m2 i.v.
hora 42: 30 mg/m2 i.v.
hora 48: 15 mg/m2 i.v.
hora 54: 15 mg/m2 i.v.
* siempre horas después de comenzar la infusión de MTX
Si las concentraciones no evolucionan normalmente deberá determinarse la concentración de MTX
cada 12 horas. El rescate se iniciará en cuanto aumente la concentración y mantener leucovorin 30
mg/ m2 cada 6 horas i.v. hasta MTX < 0, 25 µmol/l.
Ifosfamida/ciclofosfamida:
 Balance de líquidos; aporte de líquidos y diuresis (mínimo 2.000 ml/24 h)
Vincristina/vindesina
Observar dosis máximas: VCR: 2 mg (1 mg en pacientes mayores) y VDS: 5 mg.
 Efectos secundarios más importantes
Alteraciones neuromusculares (neuropatía periférica con parestesias, paresias, dolores neurálgicos,
estreñimiento, ileo paralítico), náuseas, vómitos, diarrea, mielodepresión, alopecia, reacciones de
hipersensibilidad, convulsiones.





Medidas acompañantes
Profilaxis del estreñimiento.
Controles neurológicos regulares.
Reducción de la dosis en los casos de toxicidad neurológica
un 50 % si aparecen parestesias intensas
retirada a si aparecen paresias o síntomas de íleo
Reducción de la dosis en la insuficiencia hepática.
Citarabina
 Infusión de citarabina antes de la infusión de tenipósido.
Doxorrubicina

Administración intravenosa en 15 minutos. Vigilancia de la cardiotoxicidad.
Precoz: alteraciones del ritmo cardíaco (aumento de la frecuencia, prolongación del QT, ESSV,
ESV, taquicardias supraventriculares y ventriculares)
Tardía: cardiomiopatía irreversible con insuficiencia cardíaca.
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Protocolo Asistencial



ECO o ECG antes de la primera administración y controles de seguimiento.
No debe superarse una dosis total de 550 mg/m2 (DNR y ADR)
Reducir la dosis en la insuficiencia hepática, porque las antraciclinas no se metabolizan en el
hígado:

con bilirrubina > 2 mg/dl al 50 %

con bilirrubina > 5 mg/dl, contraindicada; si la bilirrubina aumenta por la enfermedad de
base, reducir la dosis al 50 %
Profilaxis triple intratecal:
 Indicaciones para su realización en el apartado 7.8.
 Tratamiento intratecal adicional en la afectación inicial del SNC (véase el apartado 7.8).
Dosis altas de citarabina:
Efectos indeseables particulares:
 Conjuntivitis, fotofobia, exantema cutáneo maculopapular eritematoso generalizado (principalmente
palmar y plantar).
 Neurotoxicidad: disfunción cerebral con disartria, disdiadococinesis y ataxia, nistagmo (riesgo
elevado con una creatinina sérica > 1,2 mg/dl, edad > 40 años, fosfatasa alcalina > 3 veces el valor
normal)
 Edema pulmonar.
 En la conjuntivitis grave refractaria tratamiento, reacción alérgica grave, síntomas neurológicos
graves y transaminasas > 5 veces el valor normal, debe suspenderse el tratamiento con ARACAD.
 Procedimiento: 1ª administración por la mañana en 3 horas, etopósido al cabo de 6 horas
(mediodía/tarde) y 2ª administración por la noche en 3 horas.
 Profilaxis de la conjuntivitis.
 Control: si aparece nistagmo/ataxia/disartria/disdiadococinesia, interrumpir la infusión.
 La citarabina no puede mezclarse con el metrotexato (incompatible)
 La citarabina puede reducir de forma reversible la concentración plasmática de digoxina; si es
necesario, se cambiará el tratamiento a digitoxina.
 La citarabina reduce in vitro la sensibilidad de Klebsiella pneumoniae a la gentamicina, si es
necesario, utilizar otro antibiótico.
 Reducción de la dosis en la insuficiencia renal.
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Protocolo Asistencial
12. Tratamientos de soporte
Deberán tenerse en cuenta los siguientes aspectos, para los cuales se emplearán los protocolos
institucionales de cada centro participante.
 Medidas generales
 Cuidado de la piel y las mucosas, profilaxis y tratamiento de la mucositis
 Profilaxis y tratamiento de la conjuntivitis
 Profilaxis antimicrobiana, antimicótica y profilaxis de PCP
 Vigilancia microbiológica
 Tratamiento antimicrobiano y antimicótico sistémico, de las infecciones por el virus del
herpes y CMV, neumonía por Pneumocystis jiroveci
 Transfusión de componentes sanguíneos
 Hidratación y alcalinización
Si el recuento de células tumorales o la masa tumoral son altos, además de añadir líquido por vía
oral aproximadamente a razón de 2 l/día, hay que administrar aproximadamente 3-4 l de líquidos
por vía parenteral y alcalinizar la orina (pH > 7,0) (bicarbonato sódico i.v. o Uralyt U). El tiempo
que debe administrarse el suplemento líquido y alcalinizarse la orina depende de la evolución
clínica, el pH urinario y el valor de los parámetros renales y la LDH.
Para determinar la cantidad de líquidos diaria y deben tenerse en cuenta las enfermedades
acompañantes cardiopulmonares. Debe mantenerse cuidadosamente el balance hidroelectrolítico
en los primeros días de la quimioterapia.
 Profilaxis de la nefropatía urática (alopurinol, rasburicasa). Ver apartado específico en la
descripción del tratamiento.
 Tratamiento antiemético
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Protocolo Asistencial
13. ASPECTOS ÉTICOS
Este protocolo se llevará a cabo según las leyes españolas al respecto (Real Decreto 561/1993, de 16 de
abril de 1993), con respeto a las normas de Buena Práctica Clínica CPMP/ICH/135/95 y a los principios
enunciados en la Declaración de Helsinki (enmienda de World Medical Association General Assembly,
Edinburgh, Octubre 2000),
Antes de todo tratamiento, el paciente será informado acerca de la naturaleza del mismo. Se explicará al
paciente los procedimientos a los que será sometido y los riesgos posibles a los que podría verse expuesto.
El investigador informará de que sus datos serán evaluados para seguimiento de la eficacia y seguridad del
tratamiento y que esta evaluación se efectuará de forma totalmente confidencial.
Aspectos prácticos del mantenimiento de la confidencialidad:
El médico responsable deberá registrar a todo pacientes seleccionado para recibir tratamiento mediante
la hoja nº 1 de la plantilla de recogida de datos. Recibirá a cambio un número de identificación del
paciente que se empleará para cualquier intercambio de información posterior con los investigadores
principales.
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Protocolo Asistencial
14.- Bibliografia
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