Download aripiprazol mostró un aumento significativo respecto a

CLINICA UNIVERSITARIA
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4 Abril 2005
ABILIFY (Aripiprazol)
INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
Solicitante:
Fecha de solicitud: 1 de Marzo de 2005
Acción farmacológica principal y uso terapéutico que justifican la admisión reseñados por el solicitante:
Agonista parcial de los receptores D2. Indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. Posibles ventajas frente a Haloperidol:
mejoría en síntomas negativos. Menor incidencia de reacciones extrapiramidales.
Grupo Terapéutico:
Laboratorio:
Forma Farmacéutica:
Conservación:
Caducidad:
Dispensación:
Régimen de aportación:
Presentación:
PVP(por comprimido):
Antipsicótico Código ATC:
N05AX12
BRISTOL MYERS SQUIBB
Comprimido
Conservar en el embalaje original para evitar humedad
Inferior a 5 años
Receta médica. Visado de inspección en pacientes mayores de 75 años.
Aportación reducida. (Cicero)
Envases de 28 comprimidos de 5, 10, 15 mg.
4,90 Euros comprimidos de 5 mg. 5,14 Euros los comprimidos de 10 y 15 mg.
Mecanismo de acción:
Aripiprazol es un antipsicótico atípico que tiene un mecansimo de acción único. Mientras que el resto de los antipsicóticos,
típicos y atípicos, actúan como antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, aripiprazol muestra una actividad agonista
parcial sobre estos receptores D2. También actúa a nivel del sistema serotonérgico, siendo agonista parcial de los receptores
5-HT1A y antagonista de los receptores 5-HT2A. Este mecansimo de acción le permite actuar como un antagonista en
aquellas áreas de elevado tono dopaminérgico como el sistema mesolímbico, pero no en otras como la vía nigroestriada y
tuberuloinfundibular, minimizando reacciones adversas. El agonismo de los receptores 5HT1A está asociado a propiedades
ansiolíticas. El antagonismo de los receptores 5HT2A podría ser interesante en el control de la enfermedad esquizofrénica, se
ha asociado a un mejor control de los síntomas negativos.
Indicaciones:
Tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adultos.
Posología:
Dosis recomendada de inicio y mantenimiento: 15 mg/día. Es eficaz en un rango de dosis de 15 a 30 mg/día. La dosis máxima
diaria no deberá exceder 30 mg/día.
No ha sido estudiado en pacientes menores de 18 años.
No es necesario ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática, ni en pacientes geriátricos.
Farmacocinética:
Absorción: La biodisponibilidad es del 87% y no se ve modificada por las comidas. La concentración plasmática máxima se
observa a las 3-5 h tras la administración.
Distribución: El volumen aparente de distribución es de 4,9 L/Kg. La unión a proteínas plasmáticas es superior al 99%, siendo
la albúmina aquella a la que se une en mayor proporción.
Metabolismo: Se da en el hígado a través de las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2D6 vía deshidrogenación,
hidroxilación y N-dealquilación. En estado de equilibrio estacionario aproximadamente el 40% de la dosis de aripiprazol está
representada por su metabolito principal dehidroaripiprazol. Éste tiene afinidad por los receptores D2 y contribuye a la acción
farmacológica.
Excreción: Tras una única dosis oral de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 27% de la radioactividad
administrada se recuperó en la orina y aproximadamente el 60% en las heces. La semi-vida de eliminación de aripiprazol es de
aproximadamente 75 horas para metabolizadores rápidos del CYP2D6 y de aproximadamente de 146 horas para
metabolizadores lentos del CYP2D6. Este polimorfismo se deberá tener en cuenta para reducir la dosis.
1
Interacciones de importancia clínica:
-Utilizar con precaución con alcohol u otros fármacos de acción central, se solapan los efectos adversos como sedación.
-Fármacos que afectan al metabolismo hepático de aripiprazol, fundamentalmente inhibidores de CYP2D6: quinidina,
fluoxetina, paroxetina, inhibidores de CYP3A4 como antifúngicos azólicos o inductores de CYP3A4 como carbamacepina,
fenitoína o fenobarbital.
En ensayos clínicos, dosis de aripiprazol de 10-30 mg/día, no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los
substratos CYP2D6 (índice dextrometorfano/3-metoximorfinano), 2C9 (warfarina), 2C19 (omeprazol) y 3A4 (dextrometorfano).
Por ello es improbable que provoque interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estos enzimas.
Precauciones:
- No hay ensayos en mujeres embarazadas bien controlados y adecuados con aripiprazol. Este medicamento no debe utilizarse
en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto. La FDA la inc luye
dentro de la categoría C de fármacos con potencial teratógeno.
- Aripiprazol se excreta en la leche. Se deberá advertir a las pacientes que no den de mamar si están tomando aripiprazol.
Eficacia clínica:
Terapia aguda: Existen varios ensayos clínicos controlados con placebo (1-4) y un metaánalisis (5) en los que Aripiprazol fue
efectivo tratando los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.(1-4).
Terapia de mantenimiento: En un ensayo de 26 semanas, controlado con placebo, en pacientes con esquizofrenia crónica
estable, aripiprazol (15mg/día) tuvo una reducción significativa en la tasa de recaída, 34% vs 57% en el grupo placebo. El
tiempo medio hasta la recaida fue significativamente mayor con aripiprazol que con placebo. (6).
Esquizofrenia resistente a la terapia: En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, se evaluó la eficacia de aripiprazol (30
mg/día) versus perfenadina en pacientes con esquizofrenia no controlada tras tratamiento durante 4 a 6 semanas con
risperidona u olanzapina, ambos mostraron una eficacia similar. (27% y 25%). (7).
Reacciones adversas
La información que se detalla a continuación procede de un meta-análisis (8) de varios ensayos clínicos en fases II y III de
entre 4 y 6 semanas de duración, doble ciego, en el que se analizaron los datos de 3 grupos terapeúticos, aripiprazol (2-30
mg/dia), haloperidol (5-20 mg/día) o placebo.
Tolerabilidad general: Aripiprazol es bien tolerado, similar a placebo.
Reacciones extrapiramidales:
Incidencia: No hubo diferencia entre los grupos aripiprazol y placebo. (21.1% vs 19,4%) Sí hubo un aumento significativo
en el grupo de haloperidol. (43,5%).
Gravedad, medida con varias escalas de evaluación clínica: La puntuación obtenida en la escala SAS (Simpson-Angus escale)
fue comparable a la de placebo. Haloperidol mostró un aumento significativo de la puntuación. En la escala BAS (Barnes
Acatisia scores) aripiprazol mostró un aumento significativo respecto a placebo. Haloperidol también.
Aumento de peso: Aripiprazol produjo aumento de peso clínicamente importante (>7% con respecto al inicio del tratamiento)
en el 8,1% de pacientes del grupo, frente a 9.8% de haolperidol y 3.2% de placebo.
Secreción de prolactina: Aripiprazol no se asocia a un aumento de la prolactinemia. De hecho se observó una reducción
significativa de la prolactinemia en comparación con placebo.(-56.5% vs 0.0%) Haloperidol sí produjo un aumento significativo.
(120% vs 0,0%).
Lípidos y glucosa plasmática:
No hay diferenecias significativas con placebo.
Efectos cardiovasculares: El porcentaje de pacientes en los que se observó un aumento del intervalo QT de más de 30 ms fue
similar entre los grupos que usaron aripiprazol, haloperidol y placebo. 4,3%, 7,8%, 5,5% respectivamente.
Otros: Se han evidenciado casos raros de Síndrome Neuroléptico Maligno y de convulsiones.
Comparación con haloperidol:
Aunque no se compara directamente aripiprazol versus haloperidol se puede decir que la eficacia de ambos es similar a
corto plazo, en términos de mejoría clínica frente a placebo, evaluada mediante las escalas PANSS (Positive and Negative
Syndrome Scale) y sus subescalas total, positiva y negativa , Clinical Global Improvement (CGI), y Brief Psychiatric Rating
Scale (BPRS) (1-4).
Existe un ensayo clínico, de 52 semanas de duración, randomizado, doble ciego, en el que se compara la eficacia de
aripiprazol (30 mg/dia) versus haloperidol (10 mg/dia) en 1294 pacientes en fase de recaída, que previamente habían
respondido a medicación antipsicótica y que no son considerados refractarios a antipsicóticos atípicos (9). Los resultados se
muestran en la tabla 1. Algunos de los autores del ensayo son de Bristol Mayers que comercializa el aripripazol.
2
Tabla 1.
Aripiprazol
Haloperidol
p
n
861
433
Abandonos
57%
70%
<0,001
Por falta respuesta
7%
9%
ns
Por efectos adversos por empeoramiento de esquizofrenia
17%
13%
ns
<0,001
Por otros efectos adversos
8%
19%
Respuestaa a 28 días
0,003
52%
44%
0,001
a las 52 semanas
31%
20%
Respuesta como reducción > 20 % en escala PANSS-total
72%
69%
0,362
Pacientes sin fallosa a las 52 semanas
0,427
Entre los que tenían reducción de PANSS > 20%
77%
73%
0,098
Entre los que tenían reducción de PANSS > 30%
85%
79%
<0,05
PANSS-negative a las 52 semanas
-4,4
-3,3
<0,05
MADRS
-2,6
-1,7
ns
PANSS-total, PANSS-positive, CGI
Efectos adversos
78%
87%
Reacciones extrapiramidalesb
27%
58%
<0,001
Aumento de peso
5% (1,05 kg)
0,39 kg
ns
Cambio niveles prolactina
-8,1
+34,2
<0,001
Graves
18%
17%
ns
Por empeoramiento de la esquizofrenia a 8 semanas
23%
55%
<0,001
PANSS-negative = escala que indica el control de los síntomas negativos de la esquizofrenia, cuanto más negativo mejor.
MADRS = escala de sintomatología depresiva, cuanto más negativo mejor.
a Respuesta = porcentaje de pacientes con una reducción > del 30% en la escala PANSS-total, esta fue una definición posterior
de respuesta, inicialmente la definieron como reducción > 20% en la escala. En ambos casos se tenía que dar además que no
tuvieran ninguno de los siguientes factores que se consideraban como fallos: CGI de 6 o 7, un efecto adverso de la
complicación de la esquizofrenia o un valor de 5,6 o 7 en cualquiera de las escalas PANSS.
b Los pacientes del grupo de aripiprazol obtuvieron menor puntuación en las escalas de valoración clínica SAS, AIMS y BARS
frente a haloperidol en las semanas 8, 26 y 52.
Comparación con otros antipsicóticos atípicos:
Los antipsicóticos atípicos presentan la ventaja con respecto a los típicos de producir menos reacciones adversas
extrapiramidales e hiperprolactinemia y de ser más efectivos que éstos en el control de los síntomas negativos. Por el contrario,
se han asociado a otro tipo de reacciones adversas: aumento de peso, diabetes, dislipidemia, y prolongación del intervalo QT:
No hemos encontrado ensayos comparativos sólidos publicados que comparen la eficacia de aripiprazol y antipsicóticos
atípicos. Hay estudios que comparan efectos puntuales de aripripazol y olanzapina como su efecto en el peso. En un ensayo
clínico (10) de 26 semanas de duración de aripiprazol versus olanzapina la incidencia de aumento de peso clínicamente
relevante fue significativamente menor con aripiprazol que con olanzapina (14% vs 37%). La media de incremento de peso fue
de 4,23 Kg de olanzapina frente a 1,37Kg de aripiprazol. Y con respecto a cambios metabólicos en glucosa o lípidos
plasmáticos aripiprazol mostró un perfil más favorable que olanzapina. En ninguno de los ensayos clínicos con arirpipazol o
haloperidol arriba mencionados se observa aumento del intervalo QT.
Aripiprazol podría tener un perfil más favorable que otros antipsicóticos atípicos en cuanto a este tipo de reacciones adversas
características de este grupo, aunque se requieren más ensayos clínicos comparativos entre ellos para determinar los
beneficios reales de la terapia con aripiprazol.
Al igual que olanzapina y en contraposición a haloperidol, aripiprazol se adminsitra una vez al día y no es necesario un
aumento progresivo de dosis al inicio del tratamiento.
Serían necesarios estudios farmacoeconómicos para determinar si el mejor perfil de tolerancia de aripiprazol puede
contrarrestar la pequeña diferencia de precio con respecto a otros antipsicóticos atípicos, en términos de mejora de la calidad
de vida, costes de hospitalización etc.
Los antipsicóticos atípicos presentan una gran variabilidad interindividual y generalmente la elección entre ellos se basa en la
experiencia del propio paciente con tratamientos anteriores y el perfil de reacciones adversas.
Coste:
Haloperidol 10 mg Olanzapina 10 mg Aripiprazol 15 mg Aripiprazol 30 mg
Coste/día (PVP+IVA) 0,728€
5.02 €
5,14€
10,28€
Teniendo en cuenta los datos del ensayo comparativo entre aripiprazol y haloperidol vamos a considerar la diferencia en
reacciones extrapiramidales ya que la diferencia en eficacia es dificil de valorar, aunque sería necesario realizar una evaluación
económica completa valorando diversos efectos (calidad de vida, etc) y diferentes costes además de solo el fármaco. La
diferencia en % de reacciones extrapiramidales es del 31% (58% - 27%), y en tanto por uno: 0,31. Luego el número de
pacientes que es necesario tratar (NNT) con aripiprazol en lugar de haloperidol para que un paciente se beneficie de no tener
efectos extrapiramidales siendo Eh el efecto con haloperidol y Ea el efecto con aripripazol será NNT= 1/Eh –Ea = 1/0,31= 3,23.
Teniendo en cuenta la diferencia de costes por paciente y día es Ca –Ch= 10,28-0,728 =9,552 Euros, y multiplicando por los
pacientes a tratar para que uno se beneficie 9,552 x 3,23 = 31 €, sería necesario gastar 31 € más día (930 € mes) para que un
paciente se beneficie de no tener reacciones extrapiramidales si sustituimos haloperidol por aripripazol.
3
Conclusión
Frente a haloperidol:
En los ensayos a corto plazo Aripiprazol muestra una efectividad similar a haloperidol aunque no hay estudios comparativos
directos. En el ensayo comparativo a largo plazo algunas medidas secundarias de respuesta son favorables a aripripazol frente
a haloperidol como la puntuación obtenida en la escala PANSS-negative, que valora los síntomas negativos de la enfermedad.
En el ensayo comparativo frente a haloperidol, aripiprazol presenta menos reacciones extrapiramidales y no produce aumento
de la prolactinemia.
Es bastante más caro y es necesario realizar una evaluación económica completa para sacar conclusiones sólidas pero en
principio la diferencia de costes podría no compensar de modo general para todos los pacientes la diferencia de eficacia o
efectos adversos.
La ventaja de menores reacciones extrapiramidales y mejora de los síntomas negativos frente a haloperidol también la tienen
otros antipsicótiocs atípicos.
Frente a antipsicóticos atípicos:
Sólo hay comparaciones puntuales en efectos puntuales frente a olanzapina y podría tener menor efecto que ésta en cuanto a
ganancia de peso o niveles plasmáticos de glúcidos y lípidos. Los precios son similares si se utiliza una dosis de 15 mg de
aripiprazol.
Recomendación
El único hueco que puede tener es en pacientes que requieran antipsicótico atípico y no respondan satisfactoriamente o no
toleren por las reacciones adversas los otros antipsicóticos atípicos. Sus ventajas en este sentido no están claramente
demostradas pero parece aumentar menos el peso y alterar menos los niveles de lípidos y glúcidos. Por ello recomendamos
incluirlo en el formulario como alternativa para estos pacientes.
Bibliografia
1. Kane JM, Carson WH, Saha AR, et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and
schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry. 2002;63:763–771.
2. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in
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4. Daniel DG, Saha AR, Ingenito G, et al. Aripiprazole, a novel antipsychotic: Overview of a phase II study result. Int J Neuropsychopharmacol.
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8. Marder SR, McQuade RD, Stock E, et al. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: Safety and tolerability in short-term, placebocontrolled trials. Schizophr Res. 2003;61:123–136.
9. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following
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10. McQuade RD et al. A comparison of weight change durig treatment with olanzapine or aripiprazole: results from a randomized double blind
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Otras fuentes consultadas:
- Aripiprazole: A comprehensive review of its pharmacology, clinical efficacy, and tolerability Clinical Therapeutics Volume 26, Issue 5 , May
2004, Pages 649-666
- MICROMEDEX: Drugdex drug evaluations, Aripiprazol.
- EMEA, resumen de las características del producto: ABILIFY.
- Swainston Harrison T, Perry CM. Aripiprazole: A review of its use in schizofrenia and psicoaffective disorder. Drugs 2004, vol 64, nº15, 17151736.
Elaborado por: Luis Javier Hernández
Revisado por: Dra. Ana Ortega
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