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LA DENERVACION DOPAMINERGICA SUPERSENSIBILIZA LOS RECEPTORES D4 DE LA SUSTANCIA NIGRA PARS RETICULATA AUMENTANDO SU SENSIBILIDAD, EL NUMERO DE LOS RECEPTORES Y SU REPUESTA FUNCIONAL. Póster Acosta-García J2, Villalobos N4, Sierra A1, Paz-Bermúdez F1, Aceves J1, Erlij D3, Florán B.1 ([email protected]). 1. 2. 3. 4. Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias. CINVESTAV-IPN. Departamento De Farmacología. CINVESTAV-IPN SUNY Downstate Medical Center. Brooklyn, N.Y. Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía. IPN Los receptores dopaminérgicos se encuentran ampliamente distribuidos en los ganglios basales modulando el disparo neuronal a nivel somático o la liberación de neurotransmisor a nivel presináptico. Así los receptores D1/D5 se asocian a las neuronas GABAérgicas de la vía estriadonigral. Los receptores D2/D3 se asocian a las neuronas de vía estriado-palidal, en tanto que los receptores D4 se asocian a nivel del soma y proyecciones de las neuronas palidales que van al Núcleo Reticular del Tálamo, el Subtálamo y la Sustancia Nigra Pars Reticulata. La denervación dopaminérgica como la que ocurre en la enfermedad de Parkinson, produce cambios importantes en la expresión, sensibilidad y respuesta funcional de los receptores dopaminérgicos. Se ha mostrado una disminución del número de receptores D1/D5, particularmente en la vía estriado-nigral, sin cambios en su sensibilidad, pero con una supersensibilización de la respuesta funcional resultado de su activación (Rangel-Barajas, C.R., et al. 2008). Por otro lado los receptores D2, parecen aumentar en cuanto a número y sensibilidad (Gerfen, C., et al. 1990), sin embargo poco se sabe de los que ocurre con los receptores D4. Por ello nos propusimos estudiar el efecto de la denervación dopaminérgica sobre la sensibilidad, número y respuesta funcional resultado de la activación de receptores D4. Para evaluar la sensibilidad y número de receptores D4 durante la denervación realizamos experimentos de unión-ligando específico (binding) en membranas de Sustancia Nigra Pars Reticulata de ratas lesionadas unilateralmente con 6-hidroxidopamina (16μg/μl) 2 semanas antes del experimento y comparamos el lado control con el lado denervado. Para evaluar la respuesta funcional, estudiamos la liberación de [3H]GABA en rebanadas de este núcleo, en donde hemos mostrado que la activación de receptores D4 inhibe la liberación del neurotransmisor en aferentes provenientes del Globo Pálido (Acosta-García, J., et al. 2009). Los experimentos de binding revelaron un incremento en el número de unión a receptores D4 en el lado denervado con respecto del control. Los valores obtenidos de Bmax y Kd fueron de 107.1± 13.4 fmol/mg de proteína y 4.64±1.08 nM, y en el lado control el valor de Bmax fue de 28.63 ± 6.3 fmol/mg de proteína y la Kd de 3.06 ± 1.7nM. Estos resultados muestran que la denervación dopaminérgica induce una regulación al alza y una mayor sensibilidad de estos receptores en la Sustancia Nigra Pars Reticulada. En estudios de liberación de [3H] GABA, se encontró que el receptor D4 produce una mayor respuesta funcional, ya que el agonista selectivo de estos receptores, el PD 168,077 tuvo una IC50 de 0.18 nM, mucho menor que en el lado control que fue de 7.15 nM. Los resultados obtenidos en este trabajo muestran por primera vez, que la denervación dopaminérgica, producida por la lesión unilateral con 6-hidroxidopamina, induce un incremento en la sensibilidad y el número de receptores, así también como en la respuesta funcional de los receptores dopaminérgicos D4 en la Sustancia Nigra Pars Reticulada. Estos datos son importantes para entender el papel de la dopamina en los ganglios basales y en el Parkinson Experimental. Financiado por el donativo 50428 del Conacyt. Gerfen, C., et al. (1990). Science. 250, 1429-1432. Rangel-Barajas, C.R., et al. (2008). Neuropharmacology. 55, 704-711. Acosta-García, J., et al. (2009). Neuropharmacology. 57, 725-730.
