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Neoplasias
Características Generales
Neoplasias
Características Generales
Introducción
Las neoplasias son la enigma de la biología: porque una célula
bien diferenciada y que responde a numerosos mecanismos de control, pierde estas dos características? En humanos, las neoplasias son
la segunda causa de muerte; en animales la situación es diferente: en
animales de compañía las neoplasias son una causa importante de
muerte, mientras que en animales de renta, hay neoplasias epidémicas. Además, los animales sirven de modelo de estudio.
Definiciones
El término neoplasia deriva del griego neo- nuevo, y –plasia, formar. Rupert Willis definió (1967) la neoplasia como masa anormal de
tejido con un crecimiento superior al tejido normal y no coordinado
con el resto de tejidos del organismo, y que continua creciendo cuando
se ha eliminado el estímulo. Por tanto, podemos resumir las características de las neoplasias:
 Crecimiento tisular excesivo
 No responde a mecanismos de control
 Una vez iniciado, crece independientemente del estímulo
 Alteración de la expresión del código genético
El término tumor deriva del latín (masa) al igual que el término
coloquial cáncer (cangrejo).
La oncología (griego: oncos, tumerfacción; logos tratado) es la
ciencia que estudia las neoplasias.
Metástasis (griego: meta- más allá; stasis – asentamiento) es el
asentamiento tumoral alejado del origen neoplásico. La reincidencia
es la reaparición neoplásica en el lugar de origen después de una extirpación.
Neoplasias benignas y malignas
Los términos benignidad y malignidad hacen referencia al comportamiento biológico más o menos peligroso o agresivo, es decir, la capacidad de causar una enfermedad grave. El diagnóstico anatomopatológico de una neoplasia en estos términos se basa en la correlación
entre el patrón de crecimiento anatomopatológico y su comporta-
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miento clínico; el diagnóstico también puede proveen una predicción
del comportamiento del tumor en el futuro.
Para el diagnóstico de neoplasia benigna o maligna, se utilizan
criterios macroscópicos y microscópicos.
 Criterios macroscópicos. La mayoría de las neoplasias son nódulos sólidos pero macroscópicamente no se puede saber si una
neoplasia tendrá un comportamiento benigno o maligno.
o Tamaño – pequeño/grande
o Forma – simétrico/asimétrico
o Márgenes – bien limitado, expansivo/mal limitado, invasivo
o Ritmo de crecimiento –lento /rápido
o Necrosis, hemorragia, úlceras
 Criterios microscópicos. Son el fundamento del diagnóstico de
benignidad o malignidad. Estos criterios nos permiten determinar el origen de la neoplasia y prever su comportamiento.
o Criterios microscópicos generales:

Morfología de la célula

Diferenciación y anaplasia.

Tasa de crecimiento

Invasión local

Metástasis
Criterios microscópicos
Diferenciación y anaplasia
La diferenciación celular refiere a la medida en que un tejido y una
celular tumoral se parecen al tejido normal y a la célula de origen
morfológica- y funcionalmente. Las neoplasias bien diferenciadas son
benignas – sufren maduración y especialización. La anaplasia es la
falta de diferenciación. Las neoplasias indiferenciadas son malignas
– sufren proliferación sin maduración y diferenciación.
Para detectar la diferenciación
celular, hay que fijarse en los criterios indicativos de atipia celular,
característicos de la anaplasia.
 Pleomorfismo, anisocitosis, células gigantes.
 Anisocariosis, relación núcleocitoplasma alta, hipercromasia, células multinucleadas.
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Características Generales
 Nucleolos prominentes, múltiples o gigantes.
Además de la diferenciación celular, las neoplasias pueden clasificarse en función de la diferenciación arquitectónica (reproducción de
la estructura histológica normal) y por la diferenciación funcional
(las células diferenciadas conservan los procesos metabólicos básicos).
Tasa de crecimiento
La tasa de crecimiento hace referencia a la velocidad de crecimiento; en general, las neoplasias de crecimiento lento son benignas,
mientras que las de crecimiento rápido son malignas. Es una simplificación, ya que hay muchas excepciones, como la histiocitoma del
perro, la leiomioma, el carcinoma del cuello uterino etc.
Microscópicamente, los criterios para determinar la tasa de crecimiento es la presencia de mitosis y de necrosis.
Invasión local
Después de la metástasis, la
invasión local es la característica más importante para determinar benignidad o malignidad. Las neoplasias benignas se
caracterizan por crecimiento
expansivo (delimitado) mientras que las malignas presentan
crecimiento invasivo (no delimitado). La forma de crecimiento también es una característica importante: papilar, pedunculado, quístico, encapsulado, ulcerado, infiltrado, mal delimitado etc.
Metástasis
La metástasis es la siembra o asentamiento de células neoplásicas
en otro punto del organismo sin continuidad con el crecimiento primario. Es una característica exclusiva de las neoplasias malignas.
Cada tipo de neoplasia tiene su propio patrón de metástasis.
 Etapas
o Alteración de la adhesión
o Degradación de la matriz
o Diseminación
o Implantación
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Características Generales
 Vías
o Siembra a cavidades
o Linfática
o Hematógena
o Trasplantación – TVT
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Características Generales
Nota la presencia de células en el interior de
los vasos linfáticos (embolo neoplásico)
Bases Moleculares de las Neoplasias
Introducción
A pesar de las grandes diferencias macroscópicas y microscópicas,
las neoplasias comparten ciertas características que les confieren un
crecimiento y comportamiento típico:
 Lesión genética no letal – mutación, translocación, amplificación…
 Origen monoclonal
 Proceso multifactorial
 Múltiples pasos – progreso tumoral
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Anatomía Patológica
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Bases Moleculares
Lesión genética no letal
La lesión altera el material genético alterando la expresión génica. Esta lesión puede alterar la proteína o su síntesis, influyendo el
funcionamiento adecuado de la célula. Si la lesión afecta una proteína reguladora, esta mutación implicará alteración en la regulación de
la replicación celular.
Origen monoclonal
Todas las células neoplásicas
se originan de una célula alterada. Las células neoplásicas van
acumulando errores genéticos y
pueden transformarse en células
neoplásicas malignas.
Proceso multifactorial
Para la transformación de
una célula normal en una célula
neoplásica, hace falta de más de una mutación: se requiere la acumulación de varias mutaciones que provocaran la pérdida de control sobre la multiplicación.
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Anatomía Patológica
Progresión tumoral
Las neoplasias empiezan todas como alteración de una célula y se
desarrollan en un tumor
benigno o maligno. La
neoplasia empieza como
tumor inicial, que a continuación provoca invasión local. Esta invasión
estimula la angiogénesis, necesaria para el
crecimiento neoplásico.
El tumor maligno se
propaga por metástasis.
El proceso multifactorial requiere múltiples
pasos para la formación
de la neoplasia, y por
tanto implica la progresión tumoral.
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Bases Moleculares
Anatomía Patológica
Neoplasias
Bases Moleculares
Genes implicados en la carcinogénesis
Hay unos grupos de genes que son los que se ven lesionados a más
frecuencia en la mayoría de las neoplasias. Los genes se dividen en
estos grupos según su papel en la regulación de la división celular.
En general, son genes que codifican proteínas relacionadas con el ciclo celular: proliferación, inhibición, diferenciación etc.
Los genes que participan en la regulación celular codifican proteínas que participan en diferentes niveles de regulación y transmisión de estímulos:
 Factores de crecimiento
 Receptores de factores de crecimiento
 Efectores intracelulares
 Transmisores
 Enzimas de transcripción
 Reparadores de DNA
 Reguladores de la apoptosis
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Anatomía Patológica
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Bases Moleculares
Protooncogenes – oncogenes
Los protooncogenes fueron los primeros genes implicados en la
carcinogénesis descritos. Se descubrieron investigando los mecanismos de oncogénesis vírica; los virus contenían en su genoma un gen
que era el responsable de la transformación neoplásica, y por eso se
denominaron oncogenes. Después se comprobó que los mismos genes
se encontraban en las células eucariotas, y se denominaron protooncogenes.
En el año 1971, Howard Temin propuso que los virus podían haber
adquirido los oncogenes de las células eucariotas; en 1972, Huebner y
Todaro propusieron que los protooncogenes se podían convertir en
oncogenes y ser causa de neoplasias por transducción vírica o por acción de carcinógenos.
De protooncogenes a oncogenes
En la célula normal, los Control celular
Oncoproteína
Oncogen
protooncogenes
codifican
PDGF-β
sis
proteínas relacionadas con GF
EGF-receptor
erb
la proliferación y diferen- Receptor-GF
ciación celular; son im- Efector intracelular GTP-vinculante ras
prescindibles en periodos
Transcripción
Activadores
myc
embrionarios, de regeneCiclinas
cyclin D
ración y de cicatrización. División celular
CDK
CDK Y
En las células neoplásicas,
los oncogenes tiene su función incrementada – estimulan el crecimiento y la división celular. Hay diferentes tipos de oncogenes según
el tipo de proteína que codifican en el control del ciclo celular.
Factores de crecimiento
Ejemplo: sis --> PDGF-β
Los factores de crecimiento (GF) son proteínas que estimulan la
proliferación de las células, estimulando el paso de G0 a G1 (en el ciclo celular).
El oncogen sis codifica la cadena –β del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Se identificó como v-sis (simian sarcoma) y
después se descubrió que muchas neoplasias producían PDGF-β. Es un
gen que tiene efecto autocrino y tamben produce su receptor.
Receptores de factores de crecimiento
Ejemplo:
erb B – receptores de EGF
erb A – receptores de hormonas esteroideas
Los receptores de los factores de crecimiento son complejos oligoméricos transmembranales: tiene un dominio externo glicosilado,
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Bases Moleculares
región transmembrana hidrófobo y dominio citoplasmático con actividad tirosina-quinasa que se activa transitoriamente.
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Bases Moleculares
Los oncogenes de la familia erb B codifican los receptores del factor de crecimiento epitelial EGF, mientras que los oncogenes de la
familia erb A codifican los receptores de las hormonas esteroideas.
Fueron descritos por primera vez como v-erb (eritroblastosis aviar).
Los oncogenes del grupo erb B están implicados en carcinomas escamosos – neoplasias de epitelios (pulmón, vejiga, digestivo); los oncogenes del grupo erb A están implicados en las neoplasias de tejidos
que presentan receptores para hormona esteroideas, como la mama,
ovario etc.
Transmisores de señal
Ejemplo: ras --> Ras (p21)
Los transmisores de señal son proteínas situadas en la cara interna de la membrana celular; su función es recibir estímulos, transmitirlos hacia el núcleo. Hay dos tipos de transmisores: proteínas intercambiadoras de GTP y proteínas tirosina-quinasa no intercambiadoras de GTP.
El gen ras fue identificado como v-ras (rat sarcoma); posteriormente oncogenes de esta familia fueron los primeros identificados en
neoplasias humanas. En el hombre se describen mutaciones de ras en
más de 30% de las neoplasias, especialmente en colon, páncreas y
tiroides.
La proteína Ras es intercambiadora de GTP. Su forma inactiva es
cuando esté unida a GDP; una vez activada, intercambia su GDP a
GTP y envía señal al núcleo. La proteína permanece activada poco
tiempo y enseguida su GTP pierde un fosfato para transformarse en
GDP; esta actividad está potenciada por la acción de GAP (GTPasa Activating Protein). Si la proteína muta, no puede hacer el paso de inactivación y sigue enviando constantemente la señal al núcleo.
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Anatomía Patológica
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Bases Moleculares
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Bases Moleculares
Reguladores de la transcripción nuclear
Ejemplo: c-myc --> Myc (p62)
Los reguladores de la transcripción nuclear son proteínas que inician la transcripción del DNA y finalmente la división celular.
El oncogen c-myc codifica la proteínas p62 (Myc), es proteína reguladora nuclear que actúa como factor de transcripción permitiendo
la síntesis de proteínas necesarias para la replicación y síntesis de
DNA. En las células en reposo (G0), el gen myc se queda inactivo.
El oncogen fue descrito como c-myc (mielocitomatosis aviar); se
identificó mutado en linfoma de Burkitt (c-myc), neuroblastoma (Nmyc) y carcinoma del pulmón (L-myc).
Reguladores del ciclo celular
Ejemplo: CDK-cyclin
El resultado final de todos
los estímulos promotores del
crecimiento es que las células
en reposo entren al ciclo celular. El paso ordenado por las
diferentes fases del ciclo está
coordinado por las CDK (Cyclin Dependent Kinases).
Las CDK pertenecen a una
familia de proteínas que se activan por otra familia de moléculas – las ciclinas. Las ciclinas se producen y se degradan
de forma cíclica regulando así
el ciclo celular. Las CDK fosforilan proteínas inactivas que
se expresan durante el ciclo
celular de forma constitutiva
(ejemplo: pRb). En muchas
neoplasias se describen mutaciones o sobreexpresión de
CDK o cyclin.
Los CDK-cyclin son complejos proteicos constituidos por una proteína CDK y la ciclina. El complejo CDK-cyclin D1 regula la actividad
de la proteína pRb; la proteína pRnb es codificada por el gen del retinoblastoma (rb es un antioncogen). La proteína pRb hiperfosforilada es inactiva y permite la progresión del ciclo celular de G1 a S. En
muchas neoplasias se describen mutaciones o sobreexpresión de CDK
o cyclin D.
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Anatomía Patológica
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Bases Moleculares
Antioncogenes
En la célula normal, la función de los antioncogenes es inhibir el
crecimiento celular, es decir, son supresores de tumores. Los antioncogenes fueron descubiertos en el estudio de retinoblastoma, una
neoplasia que afecta niños de forma esporádica o familiar. En algunos antioncogenes se conoce su acción en el ciclo celular, y en otros
sólo se ha descrito su actividad en situaciones anormales; en las células neoplásicas su función está disminuida o alterada – no inhiben el
crecimiento de las células con daño al material genético.
Hay diferentes tipos de oncogenes según el tipo de proteína que
codifican y su papel en el control del ciclo celular, como los oncogenes:
 Factor de crecimiento
 Receptor de factores de crecimiento
TGF-receptor
 Efector intracelular, transmisión
 Reguladores nucleares
APC, NF-1
Rb, p53, p16, BRCA-1,2
Antioncogenes
 Reguladores del ciclo celular
o rb-pRb
o TP53-TP53
o BRCA-1 y BRCA-2 – carcinomas de mama
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Bases Moleculares
 Reguladores de la transmisión de señal
o APC – Adenomatous Polyposis Coli
o NF-1 – Neurofibromatosis tipo 1
 Receptores de superficie
o Receptor inhibidor de GF – TGF-β. En las células epiteliales,
hematopoyéticas y endoteliales, TGF-β es un inhibidor potente de la prolferacion; detiene la célula en G1. La mutación
de este gen se ha observado en 100% de las neoplasias de
páncreas y el 85% de las neoplasias del colon.
rb – pRb
El gen del retinoblastoma Rb codifica la proteína pRb; fue el primer antioncogen identificado en una neoplasia humana. pRb es una
fosfoproteína nuclear que se expresa en todos los tipos de células estudiados; la proteína puede encontrarse hipofosforilada o bien hiperfosforilada:
 Hiperfosforilada – es la forma activa de la proteína pRb en las
células en reposo (G0); la proteína frena el paso del ciclo celular
de G1 a S.
 Hiperfosforilada – es la forma inactiva de la proteína pRb, que
activa el paso del ciclo celular de G1 a S.
Cuando la celular entra en la fase M, las fosfatasas separan los
grupos fosfato y la proteína hipofosforilada se activa. En una célula
neoplásica, el gen rb puede estar mutado, o bien los genes que codifican las proteína que fosforilan y defosforilan la proteína.
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Bases Moleculares
p53 – p53
La proteína p53 es una fosfoproteína nuclear de 53 Kd
que tiene una vida media corta
de 20”. Su función es la vigilancia de la integridad del genoma – se denominan “guardia
del genoma” o “policía nuclear”. Este antioncogen está
mutado en un 70% de las neoplasias humanas.
Cuando hay una lesión del
DNA (radiaciones, agentes
químicos etc.), en la célula
normal se acumula la proteína
p53, que frena el ciclo a G1 y
permite la reparación del DNA
antes de iniciar la replicación.
Si el DNA no se puede reparar,
la p53 acumulada induce apoptosis. En una célula con lesiones al gen p53, no se frena el ciclo, no se
repara el DNA y no se induce la apoptosis, y así la célula acumula
más fácilmente mutaciones que pueden inducir una transformación
neoplásica maligna.
Genes que regulan la reparación del DNA
Las células normales tienen gran capacidad de reparación de DNA
lesionado previniendo mutaciones en genes que regulan el crecimiento celular. Se sabe que el origen y acumulación de mutaciones que
dan lugar a una neoplasia se da por defectos en la reparación del
DNA.
Se han identificado diferentes genes implicados en la reparación
del DNA; los individuos que heredan mutación en estos genes tienen
gran riesgo de desarrollar neoplasias. Los genes reparadores de DNA
por sí solos no son oncogénicos pero favorecen las mutaciones de
otros genes implicados en el proceso de división celular. Enfermedades hereditarias con defectos en estos genes incluyen el CCNPH (carcinoma de colon no polipoide hereditario, la xeroderma pigmentosa y
BRCA – neoplasias de mama.
Agentes Carcinógenos
Carcinógenos químicos
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Anatomía Patológica
Neoplasias
Agentes Carcinógenos – Carcinógenos Químicos
En 1778 Sir Percival Pott relacionó el efecto de la exposición continuada al carbón con lesiones a la piel del escroto en los escurachimeneas. El gremio de escurar chimeneas danés estableció como
norma de sus miembros el baño diario – medida completamente eficaz.
Hay cientos de productos químicos que causan neoplasias, siempre en función de la dosis. No tienen relación estructural – hay naturales y sintéticos. Provocan diferentes tipos de neoplasias en función
de la especie, la vía etc.
Etapas de la carcinogénesis
A pesar de las grandes diferencias entre los agentes carcinógenos,
todos actúan por etapas; en 1947 Berenblum propuso un modelo teórico que describe la formación de una neoplasia por un agente químico como un proceso de tres etapas:
 Iniciación
 Promoción
 Progresión
Su teoría no incluía los conceptos de biología molecular conocidos
hoy en día; experimentalmente se ha demostrado que en la carcinogénesis química se sigue una secuencia de iniciación-promociónprogresión.
Iniciación
La iniciación es un proceso irreversible en el cual un agente químico iniciador (I) provoca una lesión permanente, no letal, en el DNA
celular que favorece la transformación neoplásica. Hay relación dosis-respuesta; cuanto más dosis, más probabilidad de que la célula
quede iniciada.
Promoción
La promoción es un proceso reversible en el cual un agente químico, promotor (P) puede inducir la división y crecimiento de una célula iniciada. No provoca una lesión permanente en el DNA y es un
efecto acumulador – ha de ser una exposición mantenida y repetida,
pero no hay relación dosis-respuesta. Los promotores por sí solos no
son capaces de producir una neoplasia por alta que sea la dosis. La
progresión es una fase irreversible de crecimiento y proliferación de
la célula neoplásica.
Iniciación y promoción
 Iniciación
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o Carcinógeno
detoxificación
o Electrolitos intermedios
detoxificación
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Neoplasias
Agentes Carcinógenos – Carcinógenos Químicos
o Lesión del DNA

Reparación

Muerte celular
o Lesión permanente del DNA
o Célula iniciada – la célula se ha dividido y la lesión del DNA
queda fijada.
 Promoción
o Proliferación celular
o Diferenciación alterada
o Clon preneoplásico
o Mutaciones adicionales
o Neoplasia
Grupos de agentes químicos carcinogénicos
 Hidrocarburos aromáticos
 Aflatoxinas
 Aminas aromáticas
 Nitrosaminas
Hidrocarburos aromáticos
Los hidrocarburos aromáticos contienen anillos bencénicos, que
se encuentran en los combustibles fósiles y/o son resultados de su
combustión. Ejemplos:
 Escura-chimeneas – carbón
 Trabajadores de parafina, alquitrán, petróleo
 Combustión del tabaco
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Anatomía Patológica
Neoplasias
Agentes Carcinógenos – Carcinógenos Químicos
 Grasa animal a la brasa. Asociado a cáncer del tracto gastrointestinal.
 Ahumados – en países nórdicos el consumo es muy habitual y la
prevalencia de cáncer del tracto gastrointestinal es más elevada.
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Anatomía Patológica
Neoplasias
Agentes Carcinógenos – Carcinógenos Químicos
Aminas aromáticas
Las aminas aromáticas están formadas por anillos bencénicos con
radicales amínicos. Ejemplos:
 β-naftalina. Presente en productos de tintorería; relacionada con
neoplasias de vejiga de la orina en trabajadores del a industria
tintorera en Alemania.
 Tabaco. Relacionado con carcinomas de vejiga (aparte de los tumores del aparato respiratorio).
 Colorantes alimentarios (rojo y amarillo)
Aflatoxinas
Las aflatoxinas son los carcinógenos químicos más potentes que
se conocen – actúan a dosis de microgramo/Kg. de peso vivo. Las
aflatoxinas son los productos del metabolismo de hongos de la especie Aspergillus flavus que se desarrolla sobre los cereales; la toxina
más potente es la aflatoxina B. Provocan neoplasias hepáticas – hepatocacinoma.
En el mundo occidental la incidencia de estas neoplasias es baja,
ya que se puede prevenir el desarrollo del moho mediante almacenamiento adecuado; en ciertas regiones de África hay elevada incidencia de estos tumores por la contaminación dietética – almacenamiento a humedad y temperaturas elevadas. En animales hay brotes
ocasionales por consumo de cereales contaminados.
Nitrosaminas
En el grupo de las nitrosaminas se incluye gran cantidad de sustancias químicas diferentes, que actúan a dosis elevados – mg/Kg. de
peso vivo. Muchas de las nitrosaminas se forman in situ – el consumo
de nitritos (embutidos y conservados) permite la formación de nitrosaminas en el estómago (en presencia de clorhídrico); en el intestino
se favorece su síntesis por la acción de bacterias nitrificantes.
Alimentos conservados con nitritos:
 Embutidos
 Hamburguesas, salchichas
 Pescado en conservas
Otros agentes químicos carcinogénicos
 Asbesto, cloruro de vinilo, níquel, cromo
 Insecticidas, fungicidas
 Exógenos: humo de tabaco, sacarina, ciclamat
 Endógenos: hormonas (estrógeno, dietilestilbestrol), ácidos biliares
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Anatomía Patológica
Neoplasias
Agentes Carcinógenos – Carcinógenos Químicos
El término mutagénico y carcinogénico son ambiguos ya que la
mayoría de los productos pueden con mayor o menor probabilidad,
más o menos rápido, inducir en algún momento una neoplasia.
Carcinogénicos físicos – radiaciones
Todas las formas de energía radiante pueden transformar casi todos los tipos de células e inducir neoplasias:
 Radiación ultraviolada
o Luz solar
 Radiación ionizante
o Radiaciones electromagnéticas
 Partículas
La radiación atraviesa los tejidos vivos y cede su energía a las células provocando diferentes efectos:
 Acción directa – rotura de la doble cadena del DNA y rotura del
cromosoma.
 Acción indirecta
o Alteraciones químicas en biomoléculas – la radiación reacciona con compuestos químicos celulares; por ejemplo el
agua se descompone dando radicales libres que provocan lesiones al DNA.
o Las bases primidinicas (citosina y timina) absorben la energía solar formando dímeros de timina que alteran las funciones del DNA (replicación, transcripción etc.).
 Acción no carcinógena – edema por lesión de la membrana, descontrol mitótico (dotaciones aberrantes, multinucleadas), muerte celular.
Radiosensibilidad celular
La radiosensibilidad refiere a la susceptibilidad de las células de
un tejido a ser lesionadas por el efecto de la radiación. En general,
las células lábiles son más sensibles que las células estables y las células permanentes. Las células lábiles con un recambio muy rápido
(epitelios, médula ósea y tejido linfoide) son más susceptibles de sufrir una lesión a su DNA y mantenerla, por su elevada tasa de división.
Radiación UV
La principal fuente de rayos UV (A, B y C, de menos a más fuerte)
es el sol, pero la capa de ozono absorbe gran parte de esta radiación,
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Anatomía Patológica
Neoplasias
Agentes Carcinógenos – Carcinógenos Químicos
filtrando los UVB y UVC. Los melanocitos también absorben la radiación UV que llega a la piel.
La acción depende del tipo de rayo (A, B y C), de la dosis y de la
sensibilidad de las células expuestas. Los rayos UVB no ionizan la
materia. Los rayos UV ejercen acción indirecta, generando dímeros
de bases pirimidínicas provocando mutaciones del DNA. La célula
mutada intenta reparar los daños, y las reparaciones erróneas son las
que provocan mutaciones duraderas.
Las neoplasias cutáneas son relacionadas con:
 Exposición acumulada total
o Carcinoma basocelular. Frecuentes en gente mayor; benignas.
o Carcinomas de células escamosas. Menos frecuentes y más
invasivas, se pueden tratar.
 Exposición intensa e intermitente. Melanoma. Los melanomas
pueden ser benignos y malignas (invasivo y metástasis local y
distal).
Radiaciones ionizantes
Las radiaciones ionizantes son radiaciones electromagnéticas (rayos X, γ) neutrones de alta energía y partículas cargadas (α y β); las
genera la propia tierra y aparatos creados por el hombre. Pueden
ejercer acción directa (rompen el DNA), acción indirecta (formación
de radicales libres que lesionan el DNA) y acción no carcinógena
(edema, muerte celular). Están relacionadas con neoplasias de células lábiles, sobretodo hematopoyéticas (leucemias, linfomas, sarcomas).
Carcinogénesis vírica
La existencia de “virus oncogénicos” se conoce desde el principio
del siglo pasado y cada descubrimiento ha proporcionado amplios
conocimientos sobre las bases moleculares de las neoplasias.
 1908 – Ellerman y Bang. Etiología vírica de la leucemia aviar.
Demostraron que es posible producir la neoplasia inoculando
sangre sin células o extracto de células.
 1911 – Peyton Rous. “Sarcoma de Rous” en gallinas (Nobel 1966).
Demostró que una neoplasia sólida se puede provocar con un
agente filtrable.
 1970 – Temin y Baltimore. Transcriptasa inversa (Nobel 1975).
Demostraron que los viriones del virus del Sarcoma de Rous y de
la leucemia felina tendían una DNA polimerasas RNA dependiente.
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Anatomía Patológica
Neoplasias
Agentes Carcinógenos – Carcinógenos Químicos
 1976 – Bishop y Varmus. “Oncogenes” (Nobel 1989). Trabajando
con el sarcoma de Rous demostraron que el virus tenía oncogenes porque han incorporado protooncogenes de las células.
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Anatomía Patológica
Neoplasias
Agentes Carcinógenos – Carcinógenos Químicos
Virus oncogénicos
 RNA virus – familia retroviridae
o Subfamilia
ridae
oncornavi-
 DNA virus – familia poxviridae
o Poxviridae
o Herpesviridae

Alfaretrovirus
o Adenoviridae

Betaretrovirus
o Papovaviridae

Gammaretrovirus

Papilomavirus

Deltaretrovirus

Poliomavirus

Epsilonretrovirus

Lentivirus

Espumavirus
o Hepadnaviridae
Oncogénesis – virus RNA – familia retroviridae
Los retrovirus son carcinógenos potentes por dos razones: no son
citotóxicos ni citolíticos para la célula afectada, y todos ellos están
equipados con mecanismos integración como parte de su ciclo de replicación, y eso les permite estar asociados de forma estable y eficaz
con el cromosoma del hospedador. La supervivencia de la célula junto
con la estabilidad genética de su información oncogénica facilita la
transformación neoplásica.
Retrovirus – estructura básica
 Cuerpo ribonucleoproteico
o Genoma – 2 cadenas de
RNA
o Enzimas víricas

Transcriptasa inversa

Integrasa

Proteasa
o Cápside
 Envoltura
o Doble capa lipídica
o Glicoproteínas transmembranales
Retrovirus – estructura del genoma
Las dos cadenas de RNA codifican dos o más proteínas:
 GAG (Grup Specific Antigen). Codifica proteínas estructurales
del cuerpo. Son específicos de cada oncornavirus.
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Neoplasias
Bases Moleculares
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Neoplasias
Bases Moleculares
 POL (polimerasa). Codifica dos enzimas:
o Transcriptasa inversa – necesaria para la transcripción inversa. Es una DNA polimerasa RNA dependiente.
o Integrasa – permite la integración del provirus.
 ENV (envoltura). Codifica las proteínas de transmembrana de la
envoltura. Son especie-específicas – permiten el reconocimiento
de una célula de una especie animal.
Retrovirus – replicación
Retrovirus – clasificación
Según:
 Mecanismos de replicación
 Forma de transmisión
 Mecanismos de oncogénesis
 Tiempo de latencia o de transformación
Mecanismos de replicación
 Replicante competente – helper. Su genoma tiene dos copias
idénticas de la molécula de RNA con los tres genes. Ejemplo: virus de leucosis aviar.
 Replicante defectivo. Muchos retrovirus han incorporado un voncogen a su genoma y es el responsable de la proliferación
neoplásica de la célula infectada. El oncogen, al incorporarse al
RNA vírico lo hace en lugar de los genes del virus, que son defectivos y necesitan un virus competente para replicarse. Ejemplo:
virus de eritroblastosis aviar.
o Hay una excepción: el virus del sarcoma de Rous que incorpora un v-oncogen igual al v-src sin perder ninguno de sus
genes.
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Neoplasias
Bases Moleculares
Forma de transmisión
 Endógenos – transmisión vertical. Una vez han integrado una
copia completa del provirus en el DNA de la célula, se puede
transmitir de padres a hijos en la línea germinal – óvulos y espermatozoides. Están bajo el control de los genes reguladores
celulares, y normalmente son silenciosos. La expresión del provirus puede ser inducida por radiaciones, exposición a mutágenos químicos, estímulos inmunológicos etc. No suelen tener oncogenes en su genoma.
 Exógenos – transmisión horizontal. Se componen como un agente infeccioso típico y se transmiten por contacto entre individuos. Normalmente son oncogénicos; la mayoría son portadores
de un oncogen incorporado en su genoma.
Mecanismos de oncogénesis
 Transductores. Insertan un v-oncogen en el genoma de la célula.
Suelen ser replicantes defectivos e inducen neoplasias rápidamente.
o Transducción – transferencia de genes de un organismo a
otro mediante un virus.
 Cis-activadores. No tienen un v-oncogen en su genoma pero al
integrarse en el DNA del hospedador lo hacen al lado de un concogen y actúan alterando la función de éste. Son replicantes
competentes y si inducen neoplasias lo hacen lentamente.
o Cis – propio.
 Trans-activadores. Tienen un gen que codifica una proteína reguladora que puede actuar incrementando la transcripción del
LTR del virus o interfiriendo en el control de de la transcripción
de los genes celulares. Son replicantes competentes y no suelen
ser oncogénicos; solo en algunos casos afectan la transcripción
celular.
o Trans- separado, alejado.
Tiempo de latencia
 Latencia corta – transformación aguda. Son capaces de trasformar la célula infectada y generar tumores con un tiempo de latencia muy corto – días o semanas. Son portadores de un voncogen, incorporado a su genoma y responsable de la transformación neoplásica.
o Virus con oncogen sin perder ningún gen celular. Ejemplo:

Virus del sarcoma de Rous – src
o Virus con oncogen pero que han perdido sus genes. Ejemplo:
112
Neoplasias
Bases Moleculares

Virus del sarcoma del gato – FeSV – fms

Virus de la mielocitomatosis aviar – myc
 Latencia larga – transformación no aguda. Son capaces de inducir neoplasias al cabo de mucho tiempo; en muchas ocasiones el
animal afectado nunca llega a desarrollar la enfermedad. No tienen un oncogen en su genoma pero se integran en puntos concretos del genoma de la célula para regular la acción de ciertos
c-oncogenes. Ejemplos:
o Leucemia felina – c-myc
o Leucosis aviar – c-myc
o Leucosis enzoótica bovina (leucemia bovina) – tax
Oncogénesis por virus DNA
En 1933 se descubrió la
primera neoplasia inducida
por un virus DNA – Cottontail
rabit papillomavirus. El virus
CRPV produce papilomas en
conejos. A los conejos infectados experimentalmente si
se aplican carcinógenos, los
papilomas pasan a ser carcinomas.
La estructura de los virus
DNA oncogénicos es variable:
 Doble cadena de DNA
 Cápside proteica
 Envoltura lipídica
La replicación se produce
al núcleo de la célula – cuerpos de inclusión intranucleares eosinofílicos.
Familia poxviridae
La familia poxviridae es la que contiene más virus oncogénicos.
Su genoma incluye diferentes grupos de genes:
 E – early. Genes iniciales. Codifica proteínas “tempranas”:
o α - iniciales inmediatas
o β – iniciales
Son enzimas que regulan la transcripción y replicación del DNA
vírico y actúan como “oncogenes”.
113
Neoplasias
Bases Moleculares
L – late. Genes tardíos. Codifican proteínas “tardías”.
o γ – proteínas estructurales
114
Neoplasias
Bases Moleculares
Familia herpesviridae
Dependiendo de la especie animal, la célula, factores ambientales
etc., el DNA puede seguir dos vías distintas:
 infección productiva – ciclo citolítico. El DNA vírico se integra
en el DNA de la célula y después de un periodo de latencia empieza la síntesis de proteínas estructurales y producción de viriones.
o Liberación del virus – productivo
o Muerte de la célula – lisis – lítico-citolítico.
 Infección no productiva – ciclo transformante. Producción de
neoplasias. Al replicarse el virus controla la maquinaria productiva de la célula y con proteínas E (E6 y E7) bloquea proteínas de
la célula (p53, pRb).
 Infección latente – hay DNA vírico sin las proteínas de transcripción.
Enfermedad de Marek
Por vía aerógena el virus penetra e infecta numerosas células:
 Ciclo citolítico: destruye las células y se eliminan viriones.
o Células epiteliales del folículo de plumas – vía aerógena.
o Linfocitos B – timo y bursa de Fabricio – inmunosupresión
asegura la persistencia.
 Ciclo de transformación en linfocitos T
o Integra unos 70 anillos de DNA en el genoma de los linfocitos T y activa genes que inducen la proliferación celular.
o El animal presenta linfoma T multicéntrico – nervios, ojos,
riñón…
Linfoma T con infiltración del nervio ciático
Lesiones cutáneas
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Neoplasias
Bases Moleculares
Lesiones oculares
Virus de Epstein-Barr
El virus activa el gen myc provocando proliferación de los linfocitos B (mononucleosis infecciosa) o bien provoca linfoma B de Burkitt
en las personas inmunodeprimidas.
Familia papovaviridae
La familia papovaviridae incluye los géneros papiloma y polioma.
Papilomavirus
Los papilomavirus son los responsables de producir papilomas
(verrugas) – neoplasias benignas de epitelios de revestimiento en
personas y muchas especies animales.
Los papilomavirus son virus muy complejos que contienen un DNA
bicatenario circular. Su DNA contiene genes E que desencadenan la
proliferación celular.
 Papilomavirus bovino
o La proteína E6 inactiva el
p53 y activa la telomerasa
o La proteína E7 inactiva pRb
y algunas ciclinas
Los papilomavirus normalmente
producen neoplasias benignas autolimitantes pero ocasionalmente producen activación de oncogenes y se produce una neoplasia maligna.
El papilomavirus bovino produce
neoplasias benignas que generalmente
presentan regresión espontánea.
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