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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SAN LUIS POTOSÍ
FECHA DE RECEPCION. 04.AGOSTO.2015
FACULTAD DE MEDICINA.
HOSPITAL CENTRAL “DR. IGNACIO MORONES PRIETO”
REGISTRO PROVISIONAL
SUBDIRECCIÓN DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN
REGISTRO DEL PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN
1. DATOS GENERALES.
1.1. TITULO DEL PROYECTO
Valor pronóstico de líquido cefalorraquídeo para mortalidad en tuberculosis meníngea.
1.2. AREA DE INVESTIGACION.
Neurología
1.3. SUBAREA DE INVESTIGACION.
Neuroinfectología
1.4. LINEA DE INVESTIGACION.
Tuberculosis meníngea
1.5. FECHA DE INICIO
20 agosto 2015
FECHA DE TERMINACION
20 octubre 2015
1.6. INVESTIGADOR PRINCIPAL.
INVESTIGADOR PRINCIPAL
NOMBRE(S)___Nephtali
Cruz
Reyes__________
ADSCRIPCION_______Hospital Central ________________
CARGO________Medico Residente_____________
NIVEL MÁXIMO DE ESTUDIOS______Licenciatura________________
PERTENECE AL H.C._____Si_______ A LA U.A.S.L.P.____Si______
TIPO DE TESIS: Licenciatura_____ Especialidad___X____ Maestría____
Doctorado______
2. MARCO TEORICO.
Antecedentes
La tuberculosis (TB) continúa siendo la más mortal de las enfermedades contagiosas en el mundo,
declara la OMS en su reporte global 2014. Se estima que en 2013 fueron 9.0 millones de personas
que desarrollaron la enfermedad y 1.5 millones mueren a causa de la misma y 360 mil eran VIH
positivos. 1
La presentación de TB extrapulmonar es directamente proporcional a la prevalencia de infección
por TB, y la afectación neurológica de la infección por TB, constituye aproximadamente 5 a 15% con
un predominio en niños. El involucro del Sistema Nervioso Central (SNC) en TB es cinco veces más
frecuente en pacientes VIH positivos comparándolos con pacientes VIH negativos, por otra parte la
presencia de TB en CNS es definitoria de Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), sin
embargo se presenta también en individuos inmunoconpetentes, se han identificado varias
presentaciones clinicopatologicas, de la infección por TB en SNC, Meningitis tuberculosa,
tuberculoma, absceso tuberculoso, y otras. Virtualmente todas las formas de infección por TB son
causadas por M tuberculosis, y otras micobacterias no tuberculosas como M avium intracellulare,
que pueden causar infección sobre todo en pacientes inmunocomprometidos. 2
M. tuberculosis. Como resultado de esta diseminación y gracias al desarrollo de inmunidad celular
específica, entre ellos la formación de anti TNF alfa, Il-12 e interferón gamma, se crea inmunidad
protectora frente a la bacteria, con la consiguiente formación de granulomas que contienen en su
interior bacilos viables. Aunque puede suceder en cualquier momento tras la infección primaria, lo
más frecuente es que aparezca años o décadas después, ante la existencia de una alteración de los
mecanismos de respuesta inmune responsables, bien por edades extremas (niños o ancianos), por
condiciones médicas favorecedoras o bien por tratamientos que alteren la inmunidad celular. La
alteración de los mecanismos de inmunidad que forman al granuloma, predispone a la reactivación
de estos focos latentes y desarrollo de enfermedad tuberculosa. A pesar de que en los últimos años
se ha objetivado una constante reducción del número total de casos de tuberculosis, la disminución
de casos de tuberculosis extrapulmonar no ha sido constante e incluso ha aumentado. Las razones
no se conocen con profundidad, aunque podrían ser secundarias a varias causas, entre ellas la
menor utilización de la vacuna BCG o cambio en la población susceptible, pero no existen estudios
prospectivos que hayan analizado los motivos de este incremento.5
Los factores de riesgo que se atribuyen al desarrollo de tuberculosis extrapulmonar son
fundamentalmente la edad, el género femenino, la existencia de infección por VIH y las
comorbilidades del paciente como la presencia de insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus o la
existencia de inmunodepresión. La media de edad de los pacientes con tuberculosis extrapulmonar
es mayor que en los pacientes con tuberculosis pulmonar. Entre los pacientes que presentan una
tuberculosis extrapulmonar, aquellos que desarrollan tuberculosis pleural o meníngea son por lo
general más jóvenes que aquellos con afectación ganglionar, osteoarticular, genitourinaria y
gastrointestinal5.
La mortalidad en TBM (TB Meníngea) se estima en un 20 a 41%, y se han reportado diversos factores
pronósticos, en los que se incluyen la edad, el nivel de conciencia, el estadio de la enfermedad,
aislamiento de M tuberculosis en Líquido Cefalorraquídeo (LCR), estudios bioquímicos de LCR,
Infartos cerebrales, e hidrocefalia, así como el diagnostico e inicio de tratamiento de manera
temprana, todos estos factores mencionados pueden afectar las tasas de complicación y mortalidad
de la TBM.
La epidemia de SIDA, la sobrepoblación mundial, el incremento en la migración, y el aumento de la
drogo-resistencia de M tuberculosis, han contribuido sustancialmente a la morbilidad y mortalidad
de la infección, existen 15 millones de pacientes coinfectados con VIH y M Tuberculosis, y 50
millones de los infectados con M tuberculosis multidrogoresistente. En la actualidad la tuberculosis
es la principal causa infecciosa de muerte y representa un problema prioritario de salud.
A pesar de los avances en las herramientas de diagnóstico y las opciones de tratamiento, continúa
siendo una patología cuyo manejo es muy retador. De los pacientes que reciben tratamiento con
medicamento antituberculoso, un 20 a 50% mueren y de los que sobreviven la mayoría tienen
déficits neurológicos significativos, los casos fatales tiene una notable relación con retraso en el
diagnóstico y tratamiento así como relación con infección por VIH.
Ante la falta de herramientas que nos permitan hacer un diagnóstico más preciso y temprano en
nuestro medio (ácidos nucleícos en LCR, ADA, mejores medios de cultivo), requerimos de buscar
factores pronósticos que nos ayuden a determinar el riesgo de mortalidad en un paciente con TBM
e intentar modificar este riesgo con un tratamiento más temprano y oportuno.
2.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
La tuberculosis del SNC se desarrolla en dos fases, en la primaria hay desarrollo de los focos de Rich
(tuberculomas) resultado de una bacteriemia primaria y que se desarrollan poco después; estos se
localizan en la superficie subpial, o subependimal del cerebro o de la medula espinal, y se pueden
hacer lesiones activas aún después de varios años. En la secundaria, estas pequeñas lesiones se
rompen al espació subaracnoideo o a la región ventricular ocasionando meningitis.2
Para el diagnostico microbiológico se puede recurrir al análisis del LCR, que suele mostrar pleocitosis
linfocitaria, aumento del número de proteínas y disminución de la glucosa. La elevación de los
niveles de ADA por encima de 9,5-10,5 U/l tiene una sensibilidad del 81-87% y una especificidad del
80-90%. La baciloscopia tiene escaso valor por las pocas posibilidades de ser positiva. En el caso de
los tuberculomas se pueden abordar dependiendo de su localización realizando una biopsia
estereoataxica. La cirugía estará indicada también en los casos de hidrocefalia.5
Aunque se ha reportado que la disminución en LCR en la concentración de proteínas (≤ 60 mg/dl) se
puede utilizar como un predictor de mortalidad en pacientes con TB meníngea, tanto en pacientes
VIH seropositivos como seronegativos, en comparación a los que tienen aumento en la
concentración de ellas3, es lógico es suponer que la hiperproteinorraquia facilita la presencia de
hidrocefalia y se asocia a aracnoiditis.
Siendo la tuberculosis meníngea la más letal de todas las formas de tuberculosis, el mejor camino
para incrementar la sobrevida, es a través de un diagnóstico temprano y tratamiento oportuno,
pero esto no se hará posible hasta sin que se mejoren las pruebas diagnósticas con las que contamos
en estos momentos en nuestra institución y que identifican el mal pronóstico.4
3. JUSTIFICACIÓN.
La tuberculosis meníngea es una causa mayor de enfermedad grave en especial en países en
desarrollo, la mortalidad para la tuberculosis meníngea es alrededor de 20-41%.11 Más de un cuarto
de los pacientes con tuberculosis meníngea mueren antes de iniciado el tratamiento, y hasta un 50%
de los que se ha iniciado el tratamiento fallecen dentro de los primeros 60 dias.6
Se han hecho varios avances en cuento al diagnóstico temprano mediante algoritmo y validados,7
basados en datos clínicos y análisis de LCR, para lograr un inicio más oportuno del tratamiento,
también se han reportado muchos factores pronósticos en lo que se han incluido edad, etapa de la
enfermedad nivel de conciencia, presencia de enfermedad fuera del sistema nervioso central,
aislamiento de M tuberculosis, hidrocefalia, e infarto y LCR.6
Aun con estos avances en el abordaje diagnóstico y las relaciones que se han demostrado sobre el
líquido cefalorraquídeo que característicamente muestra pleocitosis, con predominio de linfocitos,
y niveles elevados de proteínas, que se han relacionado con pacientes no tratados, y la
hipoglucorraquia, se ha correlacionado con estadios más avanzados de la enfermedad,2 y la relación
con alteraciones en las características del líquido cefalorraquídeo como niveles de proteínas, lactato
y glucosa son factores pronósticos para los pacientes.15 Por otra parte, otros estudios no han
demostrado esta relación directa entre alteraciones del LCR y el mal pronóstico para estos
pacientes, aun no hay evidencia suficiente que apoye o rechace algunas asociaciones (nivel de
proteínas). Por lo que este estudio trata de identificar si existe alguna alteración en el LCR que logre
identificarse relacionada a aquellos pacientes que tienen un mal pronóstico.
4. OBJETIVOS E HIPÓTESIS.
4.1. OBJETIVOS.
General.
Determinar si las alteraciones existentes en los componentes del líquido cefalorraquídeo están
relacionadas con la mortalidad en pacientes con tuberculosis meníngea.
Específicos.




Determinar si la concentración de proteínas en líquido cefalorraquídeo se relaciona con la
mortalidad.
Determinar si la cuenta de leucocitos en líquido cefalorraquídeo es proporcional a la mortalidad
(mayor celularidad, mayor mortalidad)
Determinar si la proporción de células mononucleares en líquido cefalorraquídeo se asocia con
la mortalidad
Determinar la concentración de glucosa en líquido cefalorraquídeo relacionado con la
mortalidad, relación inversa (menor nivel de glucosa mayor mortalidad).
4.2. HIPÓTESIS.
Las alteraciones en líquido cefalorraquídeo inicial de pacientes con meningitis tuberculosa tienen
valor pronóstico para la mortalidad de los pacientes con TBM.
5. DISEÑO DEL ESTUDIO.
5.1. TIPO DE INVESTIGACIÓN.
OBSERVACIONAL
5.2. TIPOS DE DISEÑOS
ESTUDIO DE COHORTE
5.3. CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO
ANALÍTICO
LONGITUDINAL
PROSPECTIVO
X
__
_
DESCRIPTIVO
X
TRANSVERSAL
__
RETROSPECTIVO _X
6. METODOLOGIA.
6.1. LUGAR Y DURACIÓN.
Hospital Central Ignacio Morones Prieto, en San Luis Potosí, se realizara en los próximos 4 meses,
revisando expedientes de pacientes con diagnóstico de TBM del 2008 a la fecha.
6.2. UNIVERSO, UNIDADES DE OBSERVACION, METODOS DE MUESTREO, Y
TAMAÑO DE LA MUESTRA.
El universo para el trabajo será los pacientes con diagnóstico de meningitis crónica, y la
muestra final es el total de pacientes con diagnóstico de tuberculosis meníngea.
6.3. CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSION.
1. Inclusión: Todos los pacientes con diagnóstico de tuberculosis meníngea y que
cuenten con datos suficientes en el expediente utilizando los criterios reportados
por: Suzaan Marais y cols. Tuberculous meningitis: a uniform case definition for
use in clinical research Lancet Infect Dis 2010; 10: 803–12, y que presento a
continuación:
.
Consensó de diagnóstico en tuberculosis meníngea
Criterios clínicos de entrada:
Síntomas y signos de meningitis que incluyan uno o más de los siguientes: cefalea,
irritabilidad, vomito, fiebre, rigidez de nuca, crisis epilépticas estructurales, déficits
neurológicos focales, alteración de la conciencia o letargia.
Clasificación de la tuberculosis meníngea.
Tuberculosis meníngea definitiva.
Los pacientes deben cumplir con los criterios A y B.
A. Criterios clínicos de entrada más, uno o más de los siguientes, observación de ácido
alcohol resistente en LCR, desarrollo de Micobacterium tuberculosis en cultivo de
LCR, o positividad en prueba de comercial para amplificación de ácidos nucleicos.
B. Bacilos acido alcohol resistente, observado en el contexto de cambios histológicos
de tuberculosis en cerebro o medula espinal, con signos y síntomas sugerentes y
cambios en LCR, o meningitis visible en autopsia.
Tuberculosis meníngea probable.
Criterios clínicos de entrada más, un puntaje total de 10 o más puntos (cuando no hay
imagen cerebral disponible) y de 6 a 11 puntos (cuando hay disponible imagen cerebral),
más la exclusión de un diagnostico alternativo. Al menos 2 puntos deben ser del LCR o
imagen
Tuberculosis meníngea posible.
Criterios clínicos de entrada más, un puntaje total de 6 a 9 puntos (cuando no hay imagen
cerebral disponible) y de 12 punto o más (cuando hay disponible imagen cerebral), más la
exclusión de un diagnostico alternativo. Al menos 2 puntos deben ser del LCR o imagen
No tuberculosis meníngea.
Se estableció diagnostico alternativo, sin diagnóstico definitivo de tuberculosis meníngea
u otro signos de convincentes de enfermedad dual.
Exclusión: Aquellos expedientes que no cuenten con los datos suficientes para el estudio.
6.4. VARIABLES EN EL ESTUDIO.
Nombre
Definición operacional
Valor posible
Tipo de variable
Sexo
Fenotípico
Mujer 1
Dicotómico
Hombre 0
Edad
Años de vida
Edad en años
Continua
Proteínas del LCR
Concentración
proteínas en LCR
de Valor en mg/dl
Continua
Glucosa en LCR
Concentración
glucosa en LCR
de Valor en mg/dl
Continua
Leucocitos en LCR
Medición
leucocitos en LCR
de Valor en cel/ml
Continua
Mononucleares en LCR Porcentaje de cel Valor en %
mononucleares en LCR
Continua
Reacción en cadena de Medición de PCR en Valor en mg/dl
polimerasa
para LCR
tuberculosis
Continua
Cultivo para TB
Desarrollo
de Desarrollo 1
micobacterias cultivo
No desarrollo 0
de LCR
Dicotómica
Desenlace
Tipo de desenlace
Dicotómica
Vivo 1
Muerte 0
Tiempo al desenlace
Tiempo transcurrido al Valor en horas
desenlace muerte
Continua
6.5. RECOLECCION DE DATOS.
Se hará mediante una hoja de recolección de datos para la obtención de características
demográficas, clínicas, y características de líquido cefalorraquídeo al ingreso del paciente.
Así como el seguimiento, y el tiempo al que presente el resultado final.
6.6. PRUEBA PILOTO.
6.7. PLAN DE ANALISIS.
Se utilizara el programa Microsoft Office Excel para la captura de los datos.
Se utilizara el programa PASW Statistics SPSS v.18 para el análisis estadístico y creación de
tablas y gráficos.
El cálculo y descripción de frecuencias se generara mediante el programa estadístico. Se
realizara la comparación de variables categóricas mediante tablas de contingencia utilizando
la prueba de chi cuadrada o prueba exacta de Fisher según corresponda para determinar
independencia de las variables, así como phi o V de Cramer para variables cualitativas
nominales de 2x2 o politónicas respectivamente, tomando una p menor a 0.5 como
significativa. De igual manera se realizara análisis multivariado y regresión logística para
establecer el riesgo atribuible.
6.8 METODOLOGÍA ESTADÍSTICA
6.9. ASPECTOS ETICOS.
Investigación sin riesgo.
Por tratarse de un estudio descriptivo, observacional, no se realizaron intervenciones y no
será necesario el consentimiento informado de los sujetos incluidos en el estudio. La
información personal que se recabara durante el estudio solamente será utilizada para el
análisis de resultados.
7. ORGANIZACION.
7.1. RECURSOS HUMANOS Y MATERIALES.
RECURSOS HUMANOS: Los estudios descriptivos tienen la ventaja de ser
poco costosos. Los datos serán recabados mediante los sistemas electrónicos con los que ya
se cuenta y mediante la consulta en archivo clínico, y el autor principal cubrirá los costos de
material extra, por lo que no se requira de ningún apoyo económico extraordinario.
RECURSOS MATERIALES: hojas, lápiz, carpetas, borrador,
lapicero.
7.2. CAPACITACION DE PERSONAL.
CAPACITACION DE PERSONAL:
ADIESTRAMIENTO DE PERSONAL:
7.3. FINANCIAMIENTO:
INTERNO___________________________EXTERNO____________________________
____
(En caso de Financiamiento Externo)
FUENTE_________________________________________________________________
_____
MONTO__________________________________________________________________
____
8. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.
2. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. Global tuberculosis report 2014.
Publications of the World Health Organization are available on the WHO
website (www.who.int)
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15. C.-H. Lu,W.-N. Chang, H.-W. Chang. The Prognostic Factors of Adult
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outcome Future Microbiol. (2012) 7(9), 1101–1116
18. Suzaan Marais, Guy Thwaites, Johan F Schoeman, M Estée Török, Usha K Misra,
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19. Noraini PHILIP MSc, Timothy WILLIAM, MBBS, MRCP, and Daisy Vanitha
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20. M Ersoz, MT Yildirmak, H Gedik, F Şimşek, A Kanturk, NE Iris, E Dinc.
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61 (6): 592
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES.
Julio 2015
Elaboración de
documento y
recolección de
Bibliografía
Sometimiento y
Probable
Aprobación
Recolección de
Datos
Análisis de Datos
Presentación de
Resultados
Agosto 2015
Septiembre
2015
Octubre 2015