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Drogas - Hígado
Dr. Estrada
Tony-Pauli-Beeche
Objetivos:
1. Biotransformación de fármacos
2. Interacciones cinéticas
3. Efectos indeseables de fármacos enfocado en hepatotoxicidad
1. Biotransformación de fármacos
Clopidogrel. Tiene absorción intestinal a través de transportadores, pero es
importante notar que una parte del metabolismo de primera fase forma parte del
proceso de absorción.
Existe una serie de esterasas que generan metabolitos inactivos. De la dosis total,
queda aproximadamente un 10% de fármaco activo.
Luego sigue la distribución y eliminación, para posteriormente alcanzar el estado
estacionario y llegar a su efector (P2RY12).
Entonces, el clopidogrel es un medicamento que depende necesariamente del
metabolismo de primera fase para activarse (por eso lo usamos de ejemplo), y eso
rompe mucho del paradigma de que el metabolismo hepático es para la eliminación
del fármaco.
Metabolismo de primera fase. Todo este complejo enzimático (recordar que se
encuentra dentro de las células, a nivel intestinal y a nivel hepático en retículo
endoplasmático) involucra el CYP-óxidoreductasa, que está ensamblado en membrana;
que lo que hace es llevar a una serie de cambios químicos en los fármacos, lo cual
llamamos metabolismo de primera fase.
El metabolismo de primera fase implica:
1. Inactivación de la droga, o
2. Activación del metabolito
Metabolismo de segunda fase. El objetivo de las modificaciones que se realizan al
fármaco en ésta fase es permitirle ser más hidrofílico para efectos de excreción. Por
ejemplo, medicamentos a nivel hepático que se deben excretar por vía biliar: si es un
fármaco muy lipofílicos es poco probable que se pueda excretar, tiene que disolverse
en las sales y para eso es necesario cambiar su polaridad por medio de conjugación.
Isoniazida. Primero se acetila (fase II), luego se hidroliza (fase I). De manera que la
hepatotoxicidad se genera derivada de una reacción de segunda fase.
Esto es para ejemplificar que no necesariamente ocurre la “secuencia” fase I y fase II
(que es lo que siempre pensamos, pero no siempre es en ese orden).
Los que si es cierto es que la gran mayoría de los fármacos tienen una ruta metabólica
de fase I por CYP3A4/5. Es importante recordar dentro del grupo de metabolismo de
primera fase las esterasas y las hidrolasas.
Estas son todas las modificaciones que se realizan con las reacciones de metabolismo
de fase I y II.
Es importante memorizar este cuadrito que sigue de metabolismo de fase II.
Agregar un grupo hace que el fármaco sea más polar o le permite excretarse en una
ruta metabólica específica.
*Tarea buscar si es más probable que se degrade la epinefrina o la norepinefrina en la
ruta metabólica de MAO y COMT*
2. Interacciones cinéticas
Con las interacciones tenemos que:
-Fármacos: hay algunos que son usuales sustratos de un citocromo específico,
pero hay fármacos que pueden inducir e inhibir ese citocromo. Entonces puede
ocurrir una intoxicación o un fallo terapéutico.
Del cuadro anterior le da importancia a:
-1A2 Sustratos: teofilina.
-1A2 Inducción: tabaco (produce inducción 1A1 y 1A2), entonces una persona
que fume va a tener disminución de la concentración de los fármacos sustratos de este
citocromo.
-3A4 Sustratos: la gran mayoría de medicamentos pasa por ahí, importante
macrólidos, aldactone, ritonavir, amiodarona, casi todas las que tienen que ver con
esteroides como progesterona, estradiol. Otros como verapamilo.
-3A4 Inducción: Barbitúricos (fenobarbital), carbamacepina, rifampicina,
hierba de San Juan.
-3A4 Inhibidores: Macrólidos como la eritromicina y claritromicina, derivado
imidazolicos (itra, keto y fluco).
-Interesante que el ritonavir es sustrato y a la vez produce una inhibición.
Ojo un ejemplo: paciente de 80 años hipertenso que viene con una fibrilación atrial y
entonces le dan amiodarona (sustrato 3A4), resulta que ese paciente esta tomando un
inhibidor 3A4 entonces quiere decir que con la dosis de amiodarona que le dieron es
mucha y puede producir efectos adversos (hipertiroidismo). Entonces el paciente
aunque tenga dosis correctas de amiodarona sigue estando en ACFA y con HTA y es
por el hipertiroidismo secundario a todas las interacciones de las drogas.
-2C19 Sustratos: diazepam, omeprazol, plavix.
-2C19 Inductores: rifampicina y barbitúricos
-2C19 Inhibidores: imidazólicos.
Tenemos pacientes metabolizadores rápidos y lentos. Hay pacientes que a pesar de
que no este con medicamentos que producen interacción, pueden tener efectos
adversos por parte del medicamento principal que está tomando. Ejemplo las
benzodiacepinas que hay algunas personas que dicen que no les sirve para nada y
otras que con 3 gotas ya está dormido. Se puede averiguar si el paciente es
metabolizador rápido o lento pero aquí no se hace.
Otro ejemplo (dio un artículo para eso) en un estudio se evalúa que pasa con el 2C19
cuando a un paciente con infarto se le da plavix. El plavix solo se absorbe 15% y no se
sabe si el paciente es metabolizador lento o rápido entonces hay posibilidad de que no
funcione ese fármaco y es por su propio metabolismo.
Al paciente de la línea roja
es
un
metabolizador
rápido entonces a ese
paciente hay que darle
más dosis de plavix.
*El Dr. manda que
busquemos cuanto hay
que aumentar la dosis
según la FDA para estas
personas con la variante
alélica… sorry no lo
encontré.
En esta tabla el RITONAVIR
es un error porque es un
inhibidor, quítenlo de ahí.
Importante carbamacepina
porque interactúa con ella
misma
y
con
otros
medicamentos.
Importantes:
allopurinol,
cimetidina (3A4),
alcohol (2C1),
itraconazol
(recordar que
interacciona con
MUCHAS cosas).
Se debe poner atención a las estatinas. Son los fármacos más importantes que se
utilizan mucho, que tienen como ruta metabólica el 3A4.
Todo lo que se trató anteriormente en la clase es de metabolismo de primera
etapa, que no es dependiente del flujo hepático. No importa que tanto se aporte del
fármaco al tejido hepático, el metabolismo no va a cambiar. Los siguientes no cumplen
con esa regla. Por ejemplo el antihipertensivo Labetalol (y otros betabloqueadores)
es dependiente de flujo. Tiene que aumentar el flujo hepático para aumentar el
aclaramiento. La morfina también es dependiente de flujo. Esto explica porque
algunos pacientes, más que todo adultos mayores, tienen un aclaramiento disminuido
y el efecto se mantiene más tiempo. Entonces en resumen este metabolismo depende
por cuanto fármaco se le aporte al tejido hepático.
3. Efectos indeseables de los fármacos
La hepatotoxicidad aguda (hepatitis fulminante) propiamente se ve en 3
situaciones: isquemia, toxinas o drogas y *tarea (lo busqué y sale como de etiología viral
más que todo B y también las metabólicas como Wilson). Con drogas y toxinas en realidad es
difícil de ver una hepatitis fulminante. Una toxina o droga que es letal es la Amanita
phalloides (hongo), este es un ejemplo extremo. Este efecto es muy severo, sólo un
pedazo pequeño es suficiente (de un artículo: Cada gramo de hongo seco contiene
aproximadamente 1,5 a 2,5 mg de amatoxina, siendo la dosis letal en el hombre de 0,1 a 0,3
mg/kg. La ingestión de 20 gramos de un ejemplar es potencialmente mortal). También se
puede ver con acetaminofén, pero la dosis tóxica es en realidad alta.
Mecanismos de lesión hepática (importante!)
Muchos médicos creen que la toxicidad por fármacos a nivel hepático se reduce
a dos cosas: lesión hepatocelular o lesión colestásica, pero esto no es así. El
fármaco como molécula de cualquier polaridad y de cualquier estructura lo primero
que va a 1)lesionar es la membrana del hepatocito y puede lisar la célula, esta es la
lesión típica hepatocelular. En realidad, dentro del hepatocito hay más “cosas”. Por
ejemplo, el transportador MRP2(transporta aniones orgánicos conjugados en la membrana
canalicular de los hepatocitos, por ejemplo bilirrubina conjugada) del 2)canalículo también
pueden afectarse cuando la concentración del fármaco es muy elevada. Si se daña el
trasportador y no se logra excretar al canalículo un fármaco X, habría colestasis.
En el hepatocito también hay RE donde hay 3)citocromos. Si hay desacople de
citocromos por toxicidad directa a la membrana, se puede alterar la vía enzimática de
los citocromos que se ha descrito durante la clase. Esa es otra parte de la
hepatotoxicidad. Esto afectaría a un paciente que no logre aclarar un medicamento o
activar un fármaco.
Las 4)vesículas son formas de secreción o de incorporación de proteínas
nucleares a la membrana celular (transportadores, receptores y canales por ejemplo).
Hay fármacos que pueden alterar la movilización de las vesículas propiamente o que
haya una adición externa en el hepatocito que afecte. Un ejemplo clásico NO de
farmacología es la hepatitis viral. Si hay hepatitis B u otra causa de hepatitis aguda se
da una reacción inflamatoria sistémica y se elevan las citokinas. Estas citokinas
pueden afectar la membrana y la secreción de vesículas normales de la célula e
incluso afectar otros mecanismos (como el 5to mecanismo).
Si hay un 5)aumento del TNF, también por inflamación, se puede
desencadenar una cascada asociada a caspasas y a apoptosis. Si el paciente está
tomando un agonista (¿? debe ser antagonista) de TNF, ya que la hepatotoxicidad es
parte de sus efecto adversos.
El último y más importante es el 6)daño mitocondrial. Cualquier efecto que
dañe o altere la vía de los citocromos, también produce daño celular hepático. Si la
célula no puede producir ATP, se acabó todo el sistema.
Acetaminofén
Este es el intermediario final del metabolismo de acetaminofén que es tóxico:
N-acetylbenzoiminoquinone. El acetaminofén puede irse por la ruta de
glucoronidación y una sulfación (ambos de metabolismo de fase 2) o del CYP
(metabolismo de fase 1, fase oxidativa); pueden suceder simultáneos. Por la ruta de
glucoronidación o sulfación no hay ningún problema. Si toma por la vía del 3A4 o el
2E1, puede producirse el metabolito realmente tóxico. ¿De qué depende que suceda
esto? (Acá no entendí muy bien 48:20, les pongo lo del año pasado: Existen dos vías que
son la sulfatación y la glucuronación mediante la cual se metaboliza acetaminofén. Cuando estas
dos se saturan se metabolizan por CYP2E1 que el metabolito toxico, sin embargo está la vía del
glutatión. Pero si se satura este mecanismo o el paciente se depleta de glutatión como ocurre en
una lesión hepática por acetaminofén. Se alteran las cadenas citocromales, inclusive las de
glutatión.”)
Patrones de lesión según fármaco (Importante saberlo*)
En la tabla de abajo se muestran los fármacos que pueden producir colestasis.
Los más importantes son los estereoides en general. Los hipolipemiantes como
Ezetimibe. Los ACO’s también. Los que más se verán en la práctica clínica son los
antibióticos.
Los fármacos que pueden producir hepatitis son muchos. Los que interesan
son el halotano, que es un anestésico. Los azoles también son importantes, al igual que
los antirretrovirales. Entre los anticonvulsivantes es importante el ácido valproico. En
realidad todos los inductores pueden producir lesión hepatocelular.
La lesión de hígado graso se produce con amiodarona, el ácido valpróico y
antiretrovirales (importante en pacientes con VIH).
Con respecto a la necrosis directa el acetaminofén es importante.
Hay fármacos que hacen lesión granulomatosa: alopurinol, carbamacepina y
las sulfas.