Download transcobalamina II

Casos Clínicos de Trastornos de los Leucocitos
Asignatura: Patologia Sistemica
Seccion: 1801
Catedratica: Dra. Elizabeth Casco de Nuñez
Alumnas:
Cindy Castellanos
Fiorella Anariba
Melissa Matamoros
Mariela Matamoros
Karen Lobo
Fecha: sábado 19 de Febrero 2011
Caso Clínico 1
Mujer de 25 años de edad remitida por anemia. Se encuentra asténica,
adinámica y presenta pérdida de 4 kg de peso en 1 mes. Además presenta
picos febriles entre 38 y 39°C de predominio vesperal y diaforesis profusa
nocturna.
Al examen físico se encuentran adenopatías supraclaviculares bilaterales de
predominio derecho y de aproximadamente 3 cm. de diámetro. No se palpan
megalias.
El cuadro hemático muestra:

Eritrocitos: 3.1 1012/L

Hemoglobina: 8,8 g/dl

Hematocrito: 27%

VGM: 80 fl

Reticulocitos: 0.8%

Plaquetas 875. 109/L

Leucocitos: 13.5 109/L, PN 70% Linfocitos 25% Monocitos 5%

VSG 87 mm

LDH 856 U/L
El mecanismo de la anemia más probable en este caso es
1. Hemolítico
2. Por sangrado crónico
3. Por un síndrome de malabsorción
4. Inflamatorio crónico
5. Alteración de la producción medular
R: d. No hay evidencia de hemólisis ni clínica ni biológica. La anemia por
sangrado crónico es microcítica por la ferropenia secundaria, como puede
verse en el síndrome de malabsorción. No hay reducción de los recuentos
plaquetarios o de leucocitos que muestren un posible trastorno en la
producción medular.
La anemia de tipo inflamatorio crónico se caracteriza por:

Anemia de tipo central

Ferritina elevada

Diseritropoyesis medular

Ausencia de reticulocitos

Hemoglobina inferior a 8 g/dl
La hemoglobina en la anemia inflamatoria crónica no será inferior a 8 g/ dl y
la ferritina se observa característicamente elevada por aumento del
almacenamiento de hierro en el sistema reticuloendotelial, secundario a
citoquinas inflamatorias como la interleuquina 1 (IL-1) o el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-a). No se observarán alteraciones en la producción medular
Como causa posible de la anemia inflamatoria en esta paciente tenemos:
Enfermedad de Hodgkin
Leucemia mieloide crónica en fase crónica
Salpingitis crónica
Lupus eritematoso sistémico
Mononucleosis Infecciosa
. La localización de las adenopatías y su tamano asimétrico está a favor de una
patología neoplásica. La leucemia mieloide crónica en fase crónica, se
presenta con esplenomegalia sin adenopatías.
El tratamiento de la anemia para esta paciente consiste en:
Suplencia con hierro
Suplencia con vitamina B12 y ácido fólico para mejorar la síntesis de
proteínas
Quimioterapia
Corticoides a altas dosis
Transfusión de Glóbulos Rojos desleucocitados
Es necesario tratar la enfermedad de base para corregir la anemia.
Caso Clínico 2
Paciente de 68 años de edad con historia de síndrome anémico de varias
semanas de evolución, que presenta en un estudio preoperatorio
(hemorroides), pancitopenia severa con células inmaduras.
Exploración física: obesidad importante. Intensa palidez mucocutánea.
Edemas en miembros inferiores. Hemorroides externas. Restos sin interés.
Exploraciones complementarias:
Hemograma: Hb: 5.5 gr/dl; Hcto: 16.2%; VCM: 106.3 fl; leucocitos:
2.400/mm3 (30% de células blásticas); reticulocitos 67.000/ mm3; plaquetas:
20.000/ mm3.
En el frotis se observa intensa dishemopoyesis junto con la presencia de
células blásticas.
Bioquímica y estudio de coagulación normales. E.C.G. y Radiografía de tórax:
normales.
Aspirado de médula ósea (foto 1) médula ósea hipercelular con escasos
megacariocitos, algunos con rasgos dismórficos. Hiperplasia de la serie
mieloide, fundamentalmente a expensas de sus elementos más indiferenciados.
Serie eritroide prácticamente borrada con intensa diseritropoyesis. Los
mieloblastos (30-40% del total celular) son de tipo II (granulares), no
observándose bastones de Auer.
Citoquímica: se observa intensa actividad mieloperoxidasa y moderada alfa
naftil acetato esterasa. Moderado incremento de los depósitos férricos
extracelulares (tinción de Perls).
Citogenética: sin alteraciones cromosómicas.
Diagnóstico:
Leucemia aguda mieloblástica M2, probablemente secundaria a Síndrome
mielodisplásico tipo AREBT (anemia refractaria con exceso de blastos en
transformación).
Evolución: el paciente fue ingresado en régimen de aislamiento y se inició
tratamiento quimioterápico (Daunoblastina y Citarabina), con buen tolerancia
clínica y sin complicaciones relevantes. Coincidiendo con la recuperación
hematológica periférica, se realizó nuevo aspirado medular (foto 2), que
resultó similar al previo. Se instauró nuevo tratamiento quimioterápico
(Novantrone y Citarabina) con resultados similares. Dada la mala respuesta al
tratamiento agresivo, se continuó con tratamiento paliativo, falleciendo el
paciente a los 9 meses del diagnóstico. La mala respuesta al tratamiento
quimioterápico apoya la sospecha de leucemia mieloblástica aguda secundaria
a mielodisplasia previa.
Discusión: la presencia de una leucemia aguda con intensos rasgos
displásicos, debe hacer sospechar la posibilidad de una mielodisplasia previa,
sobre todo en pacientes de edad avanzada o que hayan recibido quimioterapia
y/o radioterapia previamente (leucemias secundarias). En las leucemias
agudas de novo, no suele existir mielodisplasia tan intensa y los pacientes
presentan de forma más o menos aguda, un cuadro general acompañado de
signos y síntomas originados por la insuficiencia medular (síndrome anémico,
diátesis hemorrágica, cuadro infeccioso...). En las mielodisplasias la clínica
suele ser de instauración lenta y silente.
Las leucemias agudas son originadas por la transformación clonal de una
célula de estirpe mieloide que desplaza e inhibe la hemopoyesis normal,
mientras que en los síndromes mielodisplásicos existe una alteración en la
célula madre hematopoyética, lo cual conduce a una insuficiencia medular
crónica con deficiente fabricación de hematíes, leucocitos y plaquetas.
Sin tratamiento el 100% de los enfermos fallecen en días o semanas, por ello
la decisión de tratar debe ser inmediata, excluyendo a aquellos enfermos en
los que su edad o estado general impida una mínima esperanza de sobrevivir a
dicho tratamiento.
En las leucemias secundarias la evolución suele ser más lenta y la respuesta al
tratamiento agresivo, en general, es mala. Por ello deben individualizarse los
tratamientos y sólo en pacientes jóvenes, sobre todo con donante de médula
ósea disponible, cabe plantearse tratamientos agresivos.
CASO CLÍNICO 3
Lactante varón de 2 meses de edad, tercer hijo de padres jóvenes,
sanos y consanguíneos. El primer hijo había fallecido al mes de vida por
parada cardiorrespiratoria durante un cuadro de fiebre, diarrea, vómitos,
hemorragia digestiva y pancitopenia de inicio a los 12 días de vida. El
segundo
hijo, igualmente, había fallecido a los 2½ meses durante un cuadro de diarrea
mucosanguinolenta, hepatomegalia, ascitis y pancitopenia, de inicio a los 13
días de vida. Tras gestación controlada y que cursó sin complicaciones, el
parto tuvo lugar en la semana 38 mediante cesárea. La amniocentesis mostró
cifras de α-fetoproteína normales, así como cariotipo 46XY normal. El peso al
nacimiento fue 2.670 g y la longitud 49,5 cm. Alimentación con lactancia
materna exclusiva.
A los 16 días de vida presentó cuadro de fiebre y rinorrea, apreciándose
en la analítica cifras de hemoglobina de 10,3 g/dl, hematocrito 27,2%, 4.700
leucocitos/μL, 830 neutrófilos/μL y 21.000 plaquetas/μL. La bioquímica
mostró
valores normales de proteína C reactiva (PCR 3,19 mg/L), glucosa (92 mg/dl),
urea, creatinina, transaminasas, iones y equilibrio ácido-base. Se descartó la
presencia de hemoglobinopatía. La biopsia de médula ósea no mostró
hallazgos patológicos, lo mismo que el estudio inmunológico. Los niveles de
vitamina B12 y ácido fólico fueron normales. Las serologías de virus de
Epstein
Barr, Herpes 6, citomegalovirus, rubéola, lúes, toxoplasmosis y Parvovirus
fueron negativas. El niño recibió tratamiento con hemoderivados y factor
estimulante de colonias (G-CSF) con mejoría discreta.
Al mes de iniciado el cuadro hematológico y habiéndose mantenido
tratamiento con G-CSF, el niño inició diarrea, inicialmente consistente en
deposiciones blandas mezcladas con hilillos de sangre. En la evolución
apareció fiebre y elevación de PCR (máxima 116,97 mg/L), manteniéndose las
citopenias detectadas previamente. Se inició tratamiento antibiótico,
resultando
negativos los cultivos de sangre, heces y exudado nasofaríngeo. La diarrea fue
haciéndose progresivamente más líquida y abundante, sin respuesta a la
introducción de fórmula extensamente hidrolizada y posteriormente elemental,
por lo que fue preciso instaurar nutrición parenteral. Analíticamente el cuadro
cursó con acidosis metabólica persistente e hiponatremia, sin alteración de las
cifras de glucosa, urea, creatinina, ácido úrico y pruebas de función hepática.
Neurológicamente, el paciente mostraba hipotonía y escasa respuesta a
estímulos. Los niveles de amonio fueron normales (68 μg/dl).
A los 8 días de iniciado el cuadro de diarrea se realizó estudio
bioquímico de enfermedades metabólicas congénitas, detectándose excreción
urinaria elevada de homocistina (28,2 mmol/mol de creatinina), ácido
metilmalónico (419 mmol/mol de creatinina), ácido 3-OH-propiónico (34
mmol/mol de creatinina) y ácido metilcítrico (379 mmol/mol de creatinina).
En
sangre se apreció elevación de homocistina y homocisteína y disminución de
metionina y carnitina libre. Estos hallazgos eran compatibles con una
acidemia
metilmalónica con homocistinuria (AMMH), error innato del metabolismo
(EIM)
de la cobalamina. Se inició tratamiento con hidroxicobalamina, betaína
anhidra,
carnitina y control proteico, normalizándose a lo largo de las dos primeras
semanas tanto las alteraciones metabólicas como las citopenias en sangre
periférica. Se descartó un déficit materno de vitamina B12.
El estudio en fibroblastos mostró una incorporación normal de [1-14C]
propionato a proteínas tanto en ausencia como en presencia de
hidroxicobalamina, descartando una alteración en el metabolismo intracelular
de la vitamina B12. Ante este hallazgo, se decidió retirar el tratamiento con
hidroxicobalamina y carnitina (previamente se había retirado la betaína
anhidra).
A los dos meses de retirar el tratamiento el paciente fue llevado al
servicio de Urgencias por decaimiento, disminución del apetito y exantema
petequial. Analíticamente se constataron cifras de hemoglobina de 6,2 g/dl,
hematocrito 16,2%, 6340 leucocitos/μL, 610 neutrófilos/μL y 2000
plaquetas/μL.
La gasometría venosa fue normal, así como los niveles de glucosa, urea,
creatinina, iones y pruebas de función hepática. Se realizó nuevo control
bioquímico de alteración en el metabolismo de la vitamina B12, detectándose
elevación moderada en la excreción urinaria de ácido metilmalónico, ácido 3OH-propiónico y ácido metilcítrico, así como niveles elevados de
homocisteína
plasmática. Todas las alteraciones citadas se normalizaron tras reiniciar el
tratamiento con hidroxicobalamina (Tabla I).
En el momento actual se encuentra pendiente el resultado de estudio de
receptores y proteínas transportadoras de la vitamina B12, factor intrínseco y
transcobalamina II.
Día 0 Día 7 Mes 6 Mes 24
Hcistina o
mmol/mol cr
28,2 4,2 - Hcisteína p
μmol/L
26 0,7 4 23,3
AMM
mmol/mol cr
419 13 3 68
AMC
mmol/mol cr 379 30 9 46
A3OHP
mmol/mol cr 34 8 25 78
OH-cbl No Sí Sí No
Tabla I: Evolución bioquímica. Hcisteína: homocisteína; AMM: ácido
metilmalónico; AMC: ácido metilcítrico; A·OHP: ácido 3-OHpropiónico;
OH-cbl: tratamiento con OH-cobalamina im.
DISCUSIÓN
La vitamina B12 es esencial para el funcionamiento normal de todas las
células, especialmente a nivel de la médula ósea, sistema nervioso y aparato
digestivo. Su presencia es imprescindible para la síntesis de ADN.
Tras la digestión de los alimentos, la cobalamina unida al factor
intrínseco (FI) atraviesa la membrana de las células de la mucosa del íleon
terminal. En el citoplasma, la vitamina es liberada del FI para unirse a la
transcobalamina II (TcII), proteína de origen hepático encargada de su
transporte a los tejidos y hematíes. Una vez dentro de las células, la
cobalamina, tras unos pasos iniciales comunes, puede ser reducida en las
mitocondrias a 5´desoxiadenosilcobalamina o ser convertida en el citosol en
metilcobalamina2. La primera actúa como cofactor de la metilmalonilcoenzima
A mutasa, enzima de la vía metabólica del propionato que convierte
Lmetilmalonilcoenzima A en succinil-coenzima A3. La segunda es cofactor de
otra enzima, la metionina sintetasa, que transfiere un grupo metilo del
metiltetrahidrofolato (MTHF4) a la homocisteína para dar lugar a
tetrahidrofolato
(THF4) y metionina (Figura 1). La ausencia de metilcobalamina
condicionaría,
por lo tanto, un déficit de THF4 y sus derivados activos, cofactores esenciales
en la síntesis de ADN4.
Figura 1: Metabolismo intracelular de la cobalamina3. TcII: transcobalamina
II; OH-cbl:
hidroxicobalamina; Me-cbl: metilcobalamina; (M)THF4:
(metil)tetrahidrofolato; Ado-cbl: adenosilcobalamina.
La deficiencia de vitamina B12 puede tener múltiples orígenes, dado su
complejo mecanismo de absorción, transporte y posterior metabolismo
intracelular2. Las causas más frecuentes se resumen en la tabla II.
TABLA II: PRINCIPALES CAUSAS DE DÉFICIT DE VITAMINA B12
Ingreso disminuido
Vegetarianismo estricto
Hijos de madres vegetarianas estrictas alimentados exclusivamente al pecho
Trastornos de la absorción intestinal
Déficit de factor intrínseco (FI)
Anemia perniciosa
Gastrectomía total / subtotal
Falta de unión cobalamina-FI
Síndrome de Zollinger-Ellison
Insuficiencia pancreática
Sobrecrecimiento bacteriano
Resección ileal
Trastornos del transporte
Déficit de transcobalamina II
Déficit de proteína R
Errores innatos del metabolismo celular de la vitamina B12
CblA, CblB, CblC, CblD, CblE, cblF, cblG, cblH
Se estima que, en el individuo sano, la reserva de vitamina B12 es
suficiente para cubrir los requerimientos diarios durante años, en caso de
instaurarse un régimen con muy bajo aporte o un estado de malabsorción.
En el caso clínico referido, al no presentar la madre del paciente ninguna
alteración en relación con la ingesta y absorción de la vitamina B12, se
sospechó un EIM de la cobalamina como causa de los hallazgos analíticos5,6.
De ellos, las variantes cblC, cblD y cblF son las que dan lugar a un perfil
compatible con AMMH. El estudio realizado en fibroblastos, sin embargo,
mostró una incorporación normal de [1-14C] propionato a proteínas tanto en
ausencia como en presencia de hidroxicobalamina en las células del paciente,
descartando así esta posibilidad. En el momento actual está pendiente el
resultado de la investigación de otras posibilidades etiológicas, como el déficit
de transcobalamina II7.
Los síntomas de la AMMH se deben a la acumulación de ácido
metilmalónico, homocistina y otros metabolitos en el organismo,
manifestándose el cuadro clínico con vómitos, rechazo del alimento, fallo de
medro, distensión abdominal, letargia, hipotonía y convulsiones. Algunas
variantes muestran hallazgos compatibles con síndrome hemolítico-urémico,
linfohistiocitosis hemofagocítica y afectación multisistémica grave8,9. En el
paciente presentado, el antecedente de 2 hermanos fallecidos en las primeras
semanas de vida con una sintomatología similar y los signos de afectación
multisistémica hicieron pensar en la posibilidad de una enfermedad
metabólica
hereditaria.
El diagnóstico se basa en el patrón de aminoácidos en plasma y orina y
de ácidos orgánicos en orina. Los estudios de actividad enzimática en
fibroblastos y los análisis mutacionales (para las variantes en que están
descritas las mutaciones genéticas) completarán el diagnóstico definitivo. En
aquellos cuadros cuyo origen no esté en una alteración del metabolismo
intracelular de la cobalamina, será precisa la realización de análisis
inmunohistoquímicos (déficit de transcobalamina II) o pruebas funcionales
(déficit de absorción)10.
El tratamiento de la AMMHC debida a defectos en el metabolismo de la
cobalamina (cblC, cblD y cblF) o a déficits en su absorción y transporte
responden a la administración de hidroxicobalamina intramuscular. Los
trastornos del metabolismo intracelular pueden beneficiarse de la
administración de betaína, que aporta grupos metilo para la remetilación de la
homocisteína a metionina y pueden requerir restricción proteica y tratamiento
con carnitina11.