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Factores que afectan la acción de la Insulina
Lugar y profundidad de la Inyección: preferiblemente administrarla en el tejido
subcutáneo, si se administra de manera muscular que no es la vía que se utiliza la
absorción va a ser mucho más rápida, el pacientes tiene que saber como se le va a
administrar de manera correcta.
La Tasa de absorción:
Masaje local: la tasa de absorción aumenta cuando se masajea la zona donde se
administró el fármaco y los niveles de insulina van a aumentar en sangre de manera
abrupta y puede generar una hipoglicemia.
Calor Local: los pacientes diabéticos insulino dependiente tienden a desmayarse
cuando hay mucho calor, el paciente y doctor tienen que tomar en cuenta eso a la hora
de administrar las dosis de insulina.
Aumento de la temperatura del ambiente: aumentar el metabolismo basal del
paciente y comienza entonces a generar hipoglicemia.
Ejercitar la extremidad donde se ha administrado la hormona: si se lo puso
en los muslos y comienza a caminar puede generar una hipoglicemia.
Especie del Origen de la hormona: antes se utilizaba mucho la de origen animal ya
prácticamente no se utiliza, se utiliza es la de origen humano que se obtiene por ADN
recombinante pero la de origen animal generaba reacciones anafilácticas y lipoatrofia
o lipodistrofia
Mezclas de Insulina
NO se debe mezclar: insulina ultracorta o rápida con glargina
NO insulina lenta o ultralenta con regular
SI insulina ultracorta o rápida con Intermedia o prolongada
(regular/ NPH)
Es decir no se debe mezclar insulina lenta con ninguna otra insulina. La insulina que
se puede mezclar es la NPH con una insulina de tipo rápida.
Reacciones adversas
Hipoglucemia es el efecto más común
Para evitar esto se deben regular las dosis, aumentar la ingestión de
alimentos, evitar masaje en el sitio de la administración, y evitar hacer
ejercicios en el momento de la administración de la insulina.
Se considera hipoglicemia cuando está en 50mg/dL (3,1 mmol/L)
Síntomas autonómicos (primeros síntomas): temblor, palpitaciones, ansiedad,
sudoración, hambre, la persona se vuelve irritable, empieza a sudar frío. Con esos
síntomas se debe aumentar la ingesta de azúcar (jugos, agua con azúcar…) para
que no pase los síntomas neuroglucopénicos.
Síntomas neuroglucopénicos: irritabilidad, falta de concentración, fatiga,
cefalea, convulsiones, pérdida de conocimiento y coma. En estos casos se debe
administrar glucagón 1g como a los 15 min retoma la conciencia se aumenta la
ingesta de azúcar o se le puede administrar dextrosa (IV) para que ese paciente
vuelva a los niveles de glicemia.
¿Por qué se dan síntomas autonómicos? ¿Qué hace la adrenalina en el hígado? Al tener
una baja de glicemia ese es un estímulo de estrés, empiezo a secretar adrenalina que
intenta aumenta los niveles de glicemia. La adrenalina no solamente va a llegar al hígado
para aumentar los niveles de glicemia sino que va a generar todos sus síntomas
sistémicos (palpitaciones, temblor, hambre, sudoración). El paciente al no tomar nada
llega a los síntomas neuroglucopénicos ¿Por qué se dan esos síntomas
neuroglucopénicos? El cerebro utiliza glucosa como combustible, el no tiene tiempo de
generar grupos cetónicos en ese momento, el necesita glucosa en gran cantidad sino se
le administra glucosa pueden generar irritabilidad hasta llegar a convulsiones y perdidas
del conocimiento.
Un paciente cuando utiliza insulina dentro de su terapia debe avisarle a sus familiares
y amistades, porque muchas veces él no se da cuenta que está teniendo estos síntomas
sino que se dan cuenta la gente que está a su alrededor. Muchas veces esos pacientes
ya llevan con ellos una ampolla de glucagón. El paciente se vuelve irritable, agresivo y
no hace caso entonces son los familiares o amigos los que tienen que administrarle el
glucagón.
Muestra la imagen de la Lipoatrofia (como un hueco, una redistribución de la grasa)
y lipohipertrofia (abultamiento) cuando se utilizaba la insulina de tipo animal. Para
evitar eso se recomienda que el paciente rote los sitios de administración de la insulina,
porque la constante administración en un solo sitio se puede redistribuir la grasa.
Hipoglicemiantes orales
1. Facilitadores de la secreción de la insulina
 Sulfonilureas
 Análogos de la Meglitidina
2. Facilitadores de la captación de glucosa
 Biguanidas
 Tiazolidinedionas (glitazonas)
3. Inhibidores de la absorción de glucosa
 Inhibidores de la alfa glucosidasa
4. Reguladores de la vía de incretinas
 Análogos estructurales no hidrolizables de GLP-1
 Inhibidores de DDP-4
1.Facilitadores de la secreción de la insulina
Esta es una célula beta del páncreas entra la glucosa, sufre metabolismo que genera ATP
¿El ATP que hace en el canal de potasio? El ATP cierra el canal de potasio y eso hace un
cambio en la membrana (despolarización), entra calcio y aumenta la exocitosis de insulina
¿Qué hace la Sulfonilureas y análogos de Meglitidina? Su mecanismo de acción: bloquean
canal de potasio, provoca que entre más calcio y ayudan entonces a que se secrete
mucha más insulina, ¿Esto es útil en pacientes que tienen insulino resistencia? NO. Se
utilizan en pacientes que tienen déficit en la secreción de insulina, que secretan pero no
las cantidades adecuadas.
 Sulfonilureas de Primera Generación: tolbutamida, clorpropamida,
tolazamida, acetohexamida. Ya prácticamente no se utilizan por sus efectos
adversos.
 Sulfonilureas de Segunda Generación (más utilizados):
 Sulfonilureas de Tercera Generación: glimepirida y glicazida MR
Las Sulfonilureas son de primera elección en pacientes que son diabéticos pero tienen un
peso normal, que no tenga problemas hepáticos ni renales.
Efectos adversos de las Sulfonilureas:


Hipoglicemia
Otros: náuseas, vómito, ictericia colestática, agranulocitosis, anemia aplásica y
hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizadas y dermatológicas.
Indicaciones de la Sulfonilureas:
 Diabetes tipo 2 no controlable con dieta (se puede asociar con insulina u otros
antidiabéticos). Solitos son de elección cuando el paciente tiene un peso normal.
Precauciones:


Insuficiencia Renal
Insuficiencia Hepática
Contraindicaciones:
 Embarazo y lactancia
¿A las embarazadas y las que lactan que se les administra? Insulina
 Derivados de Meglitidina
Ambos son secretagogos
 Repaglinida
 Nateglidina
-
Derivado de D-fenilalanina
Eficaz por vía oral
Estimula la secreción de insulina al bloquear canales de potasio que son sensibles a
ATP en las células Beta del páncreas.
Favorece la secreción más rápida pero menos sostenida de la insulina que otros
antidiabéticos orales
Su principal efecto terapéutico es el de reducen la hipoglicemia. El paciente
presenta menos hipoglicemia con los derivados de Meglitidina en comparación con
las Sulfonilureas.
-
Metabolismo hepático
Produce menos episodios de Hipoglicemia que otros secretagogos de insulina en
este caso las Sulfonilureas.
2. Facilitadores de la captación de glucosa
 Biguanidas
--Fenformina
--Metformina
--Buformina
La metformina es la única que se utiliza hoy día porque las otras presentaban reacciones
adversas a nivel hepático.
Es un antihiperglicemiante no un hipoglicemiante. No deben generar hipoglicemia a
menos que la combinen con otros fármacos que generen hipoglicemia. Si un paciente
tiene su glicemia normal no la va a disminuir, sin embargo si un paciente tiene la glicemia
aumentada ella va a atacar esa glicemia aumentada sin generar una hipoglicemia.
No se conoce el mecanismo de acción propiamente dicho de la metformina pero se sabe
que actúa activando una cinasa de ATP que no es lo mismo que PKA, al activar esa cinasa
el AMP por ejemplo en el hígado va a disminuir la gluconeogénesis disminuyendo los
niveles de glucosa eso permitiría en un momento dado que el cuerpo tenga que asir esa
glucosa que tiene en sangre. A nivel del intestino disminuye la absorción de glucosa tiende
a concentrarse más en el intestino ¿Qué pasa si tenemos grandes cantidades de azúcar en
el intestino? Un efecto osmótico, las primeras semanas que el paciente empieza a tomar
metformina va a haber un efecto osmótico, va a aumentar los problemas
gastrointestinales son un efecto adverso y ese paciente va a tener diarrea, una vez el
cuerpo se acostumbre a este medicamento entonces ya disminuyen los efectos.
NO causa liberación de la insulina a partir del páncreas. No es secretagogo de insulina.
Mejora a nivel del hígado y del páncreas el tejido graso mejora la captación de glucosa y la
utilización de la glucosa.
NO produce hipoglicemia incluso en altas dosis.
NO posee acciones importantes sobre la secreción de glucagón, cortisol, hormona de
crecimiento o somatostatina. La hormona de crecimiento va muy de la mano con los
niveles de insulina entonces no hay aumento en el paciente.
Disminuye la glicemia de manera primaria al aminorar la producción hepática de glucosa
y aumentar la acción de la insulina en el músculo y la grasa. Ella ayuda a la insulina mas no
aumenta la secreción de insulina.
Un paciente que está siendo tratado con metformina en el hígado disminuye la
gluconeogénesis por eso disminuye la glicemia, en el intestino disminuye la absorción de
glucosa por eso aumenta el transporte de glucosa intracelular ¿Qué pasa con los niveles
de insulina? Disminuyen si el cuerpo puede captar mejor la glucosa ese mecanismo
compensatorio que tenía el cuerpo de aumentar la secreción de insulina se va a mejorar
van disminuyendo los niveles de insulina en este paciente y disminuye la resistencia a la
insulina.
La metformina actúa no solamente a nivel del hígado, tejido graso sino que actúa en
múltiples sitios. En el ovario por ejemplo es utilizada pero su uso no está aprobado por la
FDA en pacientes son síndrome de ovario poliquístico, porque las pacientes con este
síndrome tiene un problema a nivel de los GLUT en el ovario teniendo resistencia a la
insulina, ese ovario no funciona adecuadamente porque no puede pasar glucosa,
problemas en el sitio en el ovulación ese ovulo no sale a término y se empiezan a
enquistar en el ovario y de allí que se llame poliquístico. La metformina mejora este ovario
poliquístico, disminuye los niveles de andrógenos que son células de insulina, estas
pacientes tienen grandes cantidades de hormonas masculinas (andrógenos). Una paciente
con ovario poliquístico tiende a la obesidad, a desarrollar diabetes y a tener hirsutismo
por las altas cantidades de hormonas masculinas que tiene. La metformina se ha
mostrado que mejora ese perfil, hoy en día la mayoría de la pacientes que tienen ovario
poliquístico se les prescribe metformina. ¿Por qué se le puede dar metformina a una
paciente que no es diabética pero que tiene ovario poliquístico? Porque no es un
Hipoglicemiantes es un antihiperglicemiante, esa paciente no tiene riesgo de sufrir Shock
hipoglicémico.
Absorción principalmente a partir del intestino delgado. No unión a proteínas
plasmáticas. Excreción sin cambios en la orina.
No causa hipoglicemia, produce trastornos gastrointestinales pero eso se va mejorando
con el uso a la 1 o 2 semana el paciente ya no debe presentar estos síntomas, disminuye la
absorción intestinal de vitamina B12 y folato aunque no se ha visto que produzca anemia
es importante en las pacientes que tienen ovario poliquístico porque pudieran causar
amenorrea o hemorragias, entonces si una paciente tiene una hemorragia porque está
regulando sus niveles hormonales y está tomando metformina entonces la hemorragia
que produce puede llevar a una anemia y encima la metformina va a reducir los niveles de
vitamina B12 y ácido fólico se debe tener cuidado en eso. Muy raramente produce
acidosis láctica pero cuando se produce es motivo de retirar el medicamento.
Farmacocinética de la metformina no se une a proteínas plasmáticas
Interrupción del tratamiento
¿Cuándo no se toma metformina? Cuando se va a hacer un procedimiento que vaya a
utilizar medios de contraste esto tiene mucho que ver con los radiólogos. Si se tiene que
hacer un medio de contraste debe suspender el tratamiento con metformina atenderse
con insulina porque aumenta los niveles de lactato. En acidosis láctica se suspende el
tratamiento.
Ante cualquier procedimiento quirúrgico. Se indica insulina.
Si los niveles de lactato plasmático son mayores a 3mM.
Si ha disminuido la función renal o hepática.
Si el paciente se va a someter a ayuno duradero. Porque ella disminuye los niveles de
glicemia en el hígado y a nivel de grasa.
En Infarto agudo al miocardio debe darse insulina.
En septicemia debe darse insulina.
Usos
Diabetes tipo II es de elección y que presentan obesidad o tendencia a la obesidad.
Cuando el paciente tiene un peso norma ¿Qué se administra, si no tiene ninguna patología
en el hígado o renal? Sulfonilureas.
Se ha mostrado que la metformina disminuye las cifras de hemoglobina glucosilada en
2% entonces un efecto benéfico.
3. Inhibidores de la absorción de glucosa
 Inhibidores de la alfa-glucosidasa
¿Qué hace un alfa-glucosidasa según esta figura? A nivel del intestino descompone
glucógeno en glucosa. Si yo inhibo la alfa-glucosidasa ¿Qué pasa? Se inhibe la
descomposición de glucógeno en glucosa, disminuyendo la absorción de glucosa a nivel
del intestino.
 Acarbosa
 Miglitol
Reducen la absorción intestinal de la glucosa, reducen la hiperglicemia postprandial, en
combinación con otros agentes no inducen hipoglicemia.
Efectos adversos: recuerden que su acción es a nivel del intestino entonces hay mala
absorción, flatulencia, diarrea, meteorismo. La eficacia se aumenta con dieta rica en fibra
y almidón.
Esta tabla lo que busca es comparar los efectos de Sulfonilureas, Metformina, Acarbosa,
Repaglinida. Poner atención en el colesterol HDL, el colesterol LDL y en la hemoglobina
glucosilada.
¿Qué pasa con las Sulfonilureas a nivel de la hemoglobina glucosilada? ¿La disminuyen
más en comparación con las demás? Sí este es porcentaje de disminución, la Acarbosa
(0.7-1) la disminuye menos. En los triglicéridos no tiene efectos, HDL no tienen efecto, LDL
no tienen efecto, el peso corporal tiende a aumentar por eso es útil en pacientes con peso
corporal normal.
La metformina tiene un efecto muy similar a las Sulfonilureas ¿Qué pasa con los TG?
Los disminuye, ¿Qué pasa con el HDL? Aumenta y ¿Es bueno o malo? Bueno, ¿Qué pasa
con el LDL? Disminuye, ¿Qué pasa con el peso corporal? Disminuye. Entonces en un
paciente que tenga problemas de dislipidemias que sea obeso, la metformina sería útil.
La Acarbosa y Repalinida no tienen efecto en estas áreas y los niveles de hemoglobina
glucosilada son menores (la disminución es menor).
2. Facilitadores de la captación de glucosa
Tiazolidinedionas o glitazona al mercado salieron 3: Troglitazona, Pioglitazona y
Rosiglitazona.
La Troglitazona se sacó del mercado porque producía hepatotoxicidad.
La Rosiglitazona en el 2010 se sacó del mercado porque aumentaba la incidencia de
infarto agudo al miocardio e insuficiencia cardíaca.
Su mecanismo de acción ya establecido ellos tienen un receptor que es el receptor
gamma del proliferador activado por los peroxisomas, actúa a nivel nuclear ¿Cómo es ese
mecanismo a nivel nuclear? ¿Qué características tienen que tener estas sustancias para
poder actuar a nivel nuclear? Liposolubles, ellas atraviesan la membrana ¿Su receptor
está donde? En el citoplasma, ellos pasan la membrana, se unen a su receptor en el
citoplasma, entra al núcleo y se fija a ciertos sitios específicos en el ADN y va a aumentar o
inhibir transcripción de ciertas proteínas. Por ejemplo inhibe la transcripción de ciertos
mediadores de la inflamación (efecto antiinflamatorio), efecto antidiabético.
Disminuye la insulina en tejidos periféricos, disminuye la producción de glucosa en el
hígado, aumenta el transporte de glucosa hacia el musculo y tejido adiposo, activan genes
que regulan el metabolismo de los ácidos grasos ayudando a la expresión del HDL y
disminuyen los ácidos grasos dañinos. Otras hipótesis: activación de hormonas
adipociticas (adiponectina) y activan cinasa de AMP que es un mecanismo similar a la
metformina.
La Tiazolidinedionas se unen en su receptor, actúan a nivel del núcleo y ahí van a
mediar el aumento de glucosa intracelular lo que genera una disminución de la glicemia,
disminuye la insulina, la gluconeogénesis, disminuye la resistencia a insulina.
Propiedades farmacocinéticas y efectos adversos
4. Reguladores de las vías de la incretina
 Análogos de Péptido Glucagoide (GLP-1)
¿Qué son las incretinas? Son sustancias que se secretan en el intestino después de la
ingestión de alimentos que aumentan la acción de la insulina. Se secretan de las células K
secretan en la GIP (péptido insulino trópico dependiente de glucosa) y las células L
secretan el péptido parecido al glucagón.
El GIP va a actuar en las células alfa del páncreas y genera una disminución del
glucagón.
La GLP-1 actúa en la células beta del páncreas generando disminución de glucagón y
aumento de la secreción de la insulina.
Las incretinas favorecen la secreción de insulina y disminuyen la secreción de glucagón.
Los análogos de las incretinas van a nivel del intestino las células L y las células K solo
que a nivel del intestino existe una enzima la DPP4 esta enzima degrada incretinas, si se
administra análogos de incretinas van actuar pero su vida media va a ser corta porque es
degradada por estas enzimas. Por lo que se han generado hoy día además de los análogos
de incretinas, inhibidores de estas enzimas.
Exenatina (Exendina-4)
Se han generado sustancias que son resistentes a la enzima que degrada las incretinas y
se han aislados de la glándula salival del mostro de Gila y tienen una homología a las
incretinas. Son agonista total de los receptores GLP-1 de las incretinas, reducen
eficientemente la hemoglobina glucosilada pero se administran dos veces al día por
inyección. ¿Por qué no se utilizan tanto? Por la forma de administración y el costo, a pesar
de que son muy buenos estos medicamentos no se prescriben tanto.
Efectos adversos: náuseas e hipoglucemia (al darse combinados).
 Inhibidores de DPP-4
Sitagliptin
Vildagliptina
Saxagliptin
Los inhibidores selectivos de la DPP-4 no son homólogos a las incretinas. Aumentan
niveles de insulina y reducen niveles de glucagón porque mejora que las incretinas puedan
actuar, aumenta la vida media de las incretinas porque ya no se pueden metabolizar.
Efecto inhibidor en 24 horas en pacientes que estén enfermos, biodisponibilidad buena de
87% , se metaboliza a nivel hepático, tiene un efecto pobre sobre la hemoglobina
glucosilada esto es un parámetro que afecta a la hora de prescribir porque si en un
paciente se busco que los niveles de hemoglobina glucosilada disminuyan entonces este
medicamento no es de elección.
Ventajas: hay menos hipoglucemia y menor ganancia de peso.
Los objetivos de la terapia





Desaparición de los síntomas en los pacientes diabéticos
Retrasar la aparición de las complicaciones
Retrasar la progresión de las complicaciones
Aumentar la calidad de vida de ese paciente.
Reducir los niveles de glicemia no es un objetivo de la terapia.