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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
Facultad de Química
MATERIA
Farmacología
TRABAJO
Monografía: Proceso ADME del Tamoxifeno
PROFESOR
Dr. Rolffy Ortiz Andrade
ALUMNO
Lezama Xool Marcos Moisés
SALÓN
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FECHA DE ENTREGA
18 de Octubre de 2010
Tamoxifeno
El Tamoxifeno es un compuesto no esteroide sintético con una estructura muy
similar a la del dietilestilbestrol. Actúa como agonista para la mayoría de las
proteínas séricas y provoca alteraciones muy similares a las inducidas por los
estrógenos
naturales.
El
Tamoxifeno
confiere
protección
contra
las
enfermedades cardiovasculares.
El Tamoxifeno (TAM) es un modulador selectivo del receptor de estrógenos
que esta siendo usado comúnmente durante las dos últimas décadas para el
tratamiento y prevención del cáncer de mama, teniendo una eficacia
demostrada en la reducción del riesgo del cáncer de mama del 50%. TAM
actúa como antiestrogénico en tejido mamario interfiriendo con la actividad de
los estrógenos, hormonas femeninas que promueven el crecimiento de las
células cancerosas en la mama. Debido a su efecto agonista parcial, TAM
ejerce efectos beneficiosos sobre el metabolismo de lípidos y óseo. Su uso
durante 5 años en dosis de 20mg/día es la pauta considerada estándar. 1
(pagina23)
Dosificación

Tratamiento adjunto para el cáncer de mama: 20 a 40mg vía oral
diariamente por 5años.

Cáncer de mama, de riesgo elevado; Profilaxis: 20mg vía oral por 5
años.

Cáncer de pecho, terapia de Neoadjuvant, enfermedad receptor-positiva
de la hormona, en mujeres posmenopáusicas: 20mg vía oral una vez al
día por 3 a 4 meses antes de la cirugía fue lo utilizado en ensayos
clínicos.

carcinoma Intraductal In situ de la mama, después de la cirugía de
mama y de la radiación, reduce el riesgo de enfermedad invasiva: 20mg
vía oral.

Neoplasma maligno del endometrio del cuerpo uterino: 20mg dos veces
al día por 5 años
2

Metástasis del cáncer de mama: 20-40mg vía oral una vez al día.
Niveles y tiempo de concentración
Tiempo a la concentración máxima: Tabletas Oral: 5 horas.
Se observa que después de una sola dosis oral de 20 mg tamoxifeno en
adultos, se obtiene una concentración media en el plasma de 40 nanogramos
por mililitro (ng/mL) (ng/mL de la gama 35 a 45) esto ocurre en
aproximadamente 5 horas después de la dosificación.
La administración de 20 miligramos tamoxifeno por 3 meses dio lugar una vez
diariamente a una concentración de estado estacionario media del plasma de
122 nanogramos por el mililitro (ng/mL).
Las concentraciones de estado estacionario para tamoxifen se alcanzan en
aproximadamente 4 semanas.
Absorción
Como sucede con la mayoría de los fármacos que se administran por vía oral y
sin ser una excepción, el tamoxifeno es absorbido por el tracto intestinal,
obteniendo así una concentración máxima a las 5 horas aproximadamente de
ser administrado.
Sitios de Distribución
El tamoxifeno tiene una distribución cinetica que presenta un tiempo de vida
media de distribución de entre 7 y 14 horas, a continuación se presentan
algunos lugares y niveles de distribución del tamoxifeno:

Se presenta niveles mayores de hasta 46 veces mayor de tamoxifeno y
sus metabolitos en la metástasis cerebral y el tejido circundante del
cerebro en comparación con las concentraciones séricas en tres
pacientes de cáncer de mama. Se tomaron muestras dentro de las 28
horas después de administrar la dosis del
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medicamento. Las
proporciones de fármaco que dan origen a los metabolitos fueron
similares a las relaciones que se encuentran en el suero.

Niveles más altos de aproximadamente 60 veces del tamoxifeno y sus
metabolitos en relación con los niveles séricos se encontraron en el
hígado de un paciente en estado estacionario.

Los estudios en ratas han encontrado niveles de tamoxifeno y sus
metabolitos a ser más altos en el tejido pulmonar entre todos los tejidos
examinados. En un solo paciente en estado estacionario, las
concentraciones de tejido pulmonar eran realmente altas, aunque
inferiores
a
los
que
se
encuentran
en
el
tejido
hepático
(aproximadamente el 70% de los niveles de tejido hepático). Por
desgracia, los niveles séricos de este paciente no se han previsto para la
comparación.

Niveles más altos de aproximadamente 30 veces del tamoxifeno y sus
metabolitos en relación con los niveles séricos se encontraron en el
páncreas de un paciente en estado estacionario.
Metabolismo
El tamoxifeno es metabolizado por hidroxilación de glucorionidos, de otros
conjugados y de metabolitos polares no identificados. Se trata de un sustrato
de CYP3A, CYP2C9 y CYP2D6, y un inhibidor de la P-glicoproteína.
El tamoxifeno es primeramente convertido en
dos metabolitos distintos N-
dismetil-TAM y 4-hidroxi-TAM. Cual quiera de los dos tiene la capacidad de
convertirse en 4-hidroxi-N-dismetil-TAM (figura 1).
Desde que fue descrito por primera vez el 4-hidroxi-TAM ha sido considerado el
principal metabolito activo de TAM debido a su alta afinidad por los receptores
de estrógenos y por su potencial de 30 a 100 veces mayor que el propio
tamoxifeno en suprimir, in vitro, la proliferación celular en tumores de mama.
Sin embargo, investigaciones recientes han puesto en manifiesto importantes
hallazgos a cerca de otro metabolito de TAM, 4-hidroxi-N-dismetil-TAM,
también llamado endoxifeno. Recientemente han puesto de manifiesto que:
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1. La formación de endoxifeno tiene lugar gracias a la oxidación de TAM y
formándose como intermediario mayoritario N-dismetil-TAM (NDM).
2. Endoxifeno tiene un potencial antiestrógenico in vitro que es 4 veces
superior al de 4-hidroxi-TAM y alcanza concentraciones plasmáticas 6
veces mayores en pacientes que están siendo tratadas con TAM.
Además, otras investigaciones han demostrado, en pacientes con dicho
tratamiento, que los dos metabolitos más abundantes en el plasma son Ndismetil-TAM y endoxifeno siendo éste último el que presenta una afinidad por
el receptor de estrógenos 100 veces mayor que N-dismetil-TAM o el propio
TAM.
H3C
H3C
N
N
O
H3C
O
H3C
CH3
CH3
HO
4-hidroxi-TAM
Tamoxifeno (TAM)
H3C
H
N
N
H3C
H
O
O
CH3
CH3
HO
N-dismetil-TAM (NDM)
4-hidroxi-N-dismetil-TAM (ENDOXIFENO)
Figura 1. Estructura química del tamoxifeno y de sus principales metabolitos
Desde que fue descrito por primera vez el 4-hidroxi-TAM ha sido considerado el
principal metabolito activo de TAM debido a su alta afinidad por los receptores
de estrógenos y por su potencial de 30 a 100 veces mayor que el propio
tamoxifeno en suprimir, in vitro, la proliferación celular en tumores de mama.
Sin embargo, investigaciones recientes han puesto en manifiesto importantes
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hallazgos a cerca de otro metabolito de TAM, 4-hidroxi-N-dismetil-TAM,
también llamado endoxifeno. Recientemente han puesto de manifiesto que:
3. La formación de endoxifeno tiene lugar gracias a la oxidación de TAM y
formándose como intermediario mayoritario N-dismetil-TAM (NDM).
4. Endoxifeno tiene un potencial antiestrógenico in vitro que es 4 veces
superior al de 4-hidroxi-TAM y alcanza concentraciones plasmáticas 6
veces mayores en pacientes que están siendo tratadas con TAM.
Además, otras investigaciones han demostrado, en pacientes con dicho
tratamiento, que los dos metabolitos más abundantes en el plasma son Ndismetil-TAM y endoxifeno siendo éste último el que presenta una afinidad por
el receptor de estrógenos 100 veces mayor que N-dismetil-TAM o el propio
TAM.
Excreción
El tamoxifeno tiene un tipo de excreción biliar/fecal de 65%, menos del 30% sin
cambios, de la misma manera sólo pequeñas cantidades son excretadas por
vía renal. En los pacientes pediátricos que recibieron 20mg al día durante el
síndrome de McCune-Albright, la eliminación ajustada al peso corporal fue de
aproximadamente 2 a 3 veces mayor que en los pacientes con cáncer de
mama.
Vida media de eliminación
La vida media plasmática o vida media de eliminación es el tiempo necesario
para eliminar el 50% del fármaco del organismo. O bien el tiempo que tarda la
concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles
máximos.
Para el caso del tamoxifeno este presenta una vida media de eliminación de
entre 5 y 7 días. Para el caso de los metabolitos como el N-dismetil-TAM
(metabolito activo) el tiempo de vida media de eliminación, es de
aproximadamente 14 días.
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Con todo lo mencionado anterior es claro que el uso del tamoxifeno como
tratamiento auxiliar del cáncer, principalmente el de mama es uno de los más
efectivos, de la misma manera se conoció cual es el proceso ADME que tiene
dicho fármaco en el cuerpo los cuales incluyen parámetros como los tiempos
de absorción, excreción y eliminación, esto con el fin de
ampliar el
conocimiento sobre dicho proceso farmacocinético.
BIBLIOGRAFÍA
1. Lien EA, Solheim E, & Ueland PM: Distribution of tamoxifen and its
metabolites in rat and human tissues during steady-state treatment. Cancer
Res 1991.
2. Lien EA, Wester K, Lonning PE, et al: Distribution of tamoxifen and
metabolites into brain tissue and brain metastases in breast cancer patients.
Br J Cancer 1991.
3. Fromson JM & Sharp DS: The selective uptake of tamoxifen by human
uterine tissue. J Obstet Gynecol Br Comm 1974.
4. Product Information: NOLVADEX(R) oral tablet, tamoxifen citrate oral tablet.
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE, 2005.
5. Product
Information:
Nolvadex(R),
tamoxifen
citrate.
AstraZeneca
citrate.
AstraZeneca,
Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE, 2003b.
6. Product
Information:
Nolvadex(R),
tamoxifen
Wilmington, DE, 2003d.
7. Fernándes-Santander, A.; Tejerina, A.; Gómez, F. et al. Aspectos
farmacogenéticos en el tratamiento del cáncer de mama con tamoxifeno.
Editorial Fundación Tejerina. 2008.
8. Fleischer, A. Imágenes en ginecología. Editorial Médica Panamericana.
1999.
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