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problema clínico Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos B. Sánchez González y A. Salar Silvestre Servicio de Hematología Clínica. Hospital del Mar. Barcelona. Descripción del problema Puntos clave Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son neoplasias linfoides de características muy diversas. Su incidencia es de aproximadamente 9 casos por 100.000 habitantes/año y tiende a aumentar en los últimos años. l La clasificación REAL/OMS proporciona una gran ayuda para el manejo clínico y terapéutico. l El índice pronóstico internacional (IPI), determinado por un diagnóstico y estadificación correctos, es el índice pronóstico utilizado en los LNH y permite estimar la supervivencia tras el tratamiento. l El tratamiento de los LNH es variable, pues depende del tipo histológico y de los factores pronósticos y de las comorbilidades de los pacientes. En los últimos años, ha habido grandes avances terapéuticos, entre ellos el descubrimiento de los anticuerpos monoclonales. Gracias a la incorporación de nuevos agentes terapéuticos, el pronóstico de los pacientes con LNH continuará mejorando en los próximos años. l Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo heterogéneo de neoplasias originadas en células linfoides con diferentes características histológicas, inmunofenotípicas y genéticas. Su incidencia es, aproximadamente, de 9 casos por 100.000 habitantes/ año. La clasificación de REAL/OMS ha permitido mejorar el abordaje clínico y terapéutico de los linfomas. Un correcto diagnóstico y un estudio de extensión completo contribuyen a determinar los factores pronósticos que son imprescindibles para predecir la respuesta al tratamiento y estimar la supervivencia. El índice pronóstico internacional (IPI) es el índice utilizado en los linfomas agresivos pero también es útil en los indolentes. El tratamiento de los LNH es extremadamente variable dependiendo del subtipo histológico y de los factores pronósticos. En el caso de recaída, resistencia o progresión, la elección de una estrategia terapéutica u otra dependerá tanto de los factores pronósticos como de los tratamientos utilizados previamente. La reciente incorporación de anticuerpos monoclonales, como el anticuerpo anti-CD20, al tratamiento quimioterápico estándar ha sido uno de los avances más importantes en el tratamiento de los LNH, aumentando las respuestas e incluso la supervivencia global. Además, el descubrimiento de agentes terapéuticos frente a nuevas dianas de la célula tumoral o de su microambiente abre buenas expectativas para los pacientes con LNH. A continuación, se expondrá un resumen de las pruebas necesarias para realizar el diagnóstico, para estudiar la extensión y determinar factores pronósticos relevantes. Posteriormente, se expondrán las estrategias de tratamiento más empleadas en el tratamiento de los subtipos más frecuentes de LNH. Para concluir, se mencionarán brevemente los nuevos fármacos que están demostrando actividad antilinfomatosa y que serán, probablemente, integrantes del tratamiento de los LNH en el futuro. www.jano.es | febrero 2010 05-prob0027hodgkinianos.indd 57 57 03/02/2010 12:53:23 problema clínico Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos B. Sánchez González y A. Salar Silvestre Tabla 1 Clasificación de las neoplasias linfoides (REAL/OMS) Neoplasias de células B Neoplasias de precursores de células B Leucemia/linfoma linfoblástico B Leucemia/linfoma linfoblástico B con alteraciones genéticas recurrentes Neoplasias de células B maduras Linfoma linfocítico de células pequeñas/LLC Leucemia prolinfocítica Linfoma linfoplasmocítico Linfoma marginal esplénico Tricoleucemia Mieloma/plasmocitoma Linfoma de la zona marginal extranodular asociado a mucosa (linfoma MALT) Linfoma de la zona marginal ganglionar Enfermedad de las cadenas pesadas Linfoma folicular Linfoma primario cutáneo centrofolicular Linfoma de células del manto Linfoma difuso de células grandes (LDCGB) LDCGB asociado a inflamación crónica Granulomatosis linfomatoide Linfoma de células grandes B primariamente mediastínico Linfoma de células grandes B intravascular Linfoma de células grandes B ALK positivo Linfoma plasmablástico Linfoma de células grandes B HHV8 asociado a enfermedad de Castleman Linfoma primario de cavidades Linfoma de Burkitt Linfoma B inclasificable Neoplasias de células T y de células natural killer (NK) Neoplasias de precursores de células T Leucemia/linfoma linfoblástico T Neoplasias de células T periféricas y células NK Leucemia prolinfocítica T Leucemia T de linfocitos grandes granulares Síndrome linfoproliferativo T EBV+ de la infancia Linfoma tipo Hidroa Vacciniforme Leucemia agresiva de células NK Leucemia/linfoma T del adulto Linfoma NK/T extraganglionar de tipo nasal Linfoma T asociado a enteropatía Linfoma T hepatoesplénico Linfoma T paniculítico subcutáneo Micosis fungoides/síndrome de Sézary Síndrome linfoproliferativo T CD30 cutáneo primario Linfoma cutáneo primario T gamma-delta Linfoma T periférico Linfoma angioinmunoblástico T Linfoma de células grandes anaplásico ALK positivo Linfoma de Hodgkin En cursiva se señalan las entidades más frecuentes. 58 L os LNH tienen una tasa de incidencia anual de 9 casos por 100.000 habitantes en nuestro medio y representan aproximadamente el 3-5% de las muertes por cáncer en los países desarrollados. Constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides con diferente histología, inmunofenotipo, alteraciones genéticas y moleculares, que condicionan una distinta conducta clínica y evolutiva. Uno de los avances más importantes en el manejo clínico de los pacientes con LNH durante la última década ha sido el desarrollo de nuevos sistemas de clasificación. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), modificación de la clasificación REAL, se ha consolidado como la clasificación de consenso para la categorización de los linfomas, y su aceptación ha abarcado a todos los grupos de profesionales implicados en el tratamiento de estas neoplasias. El importante avance de estas nuevas clasificaciones radica en que contemplan la descripción de las entidades clinicopatológicas mediante histología, inmunohistoquímica, citogenética, biología molecular y características clínicas (tabla 1). Diagnóstico de los linfomas no hodgkinianos Debido a que la mayoría de los pacientes con LNH se presentan con poliadenopatías, la exéresis ganglionar siempre es preferible, porque posibilita la realización de los imprescindibles estudios de morfología e inmunohistoquímica y, en muchos casos, la aplicación adicional de técnicas complementarias de citogenética y de biología molecular. La discusión del diagnóstico con el patólogo y otros especialistas implicados (citología hematológica, inmunofenotipo, citogenética, biología molecular, etc.) es imprescindible, y su integración se contempla actualmente en la clasificación de la OMS. Las técnicas de inmunohistoquímica detectan antígenos de la superficie celular o intracitoplasmáticos que informan del origen inmunológico del linfoma (B, T, NK) y de su fase evolutiva. También ayudan a evidenciar la disposición arquitectónica y topográfica ganglionar del tumor, así como de la expresión de determinadas proteínas que definen entidades concretas y del grado de proliferación celular (p. ej., Ki67), así como de oncogenes con significado pronóstico (p53, c-myc). El análisis citogenético y de biología molecular también es de gran utilidad diagnóstica al poder correlacionar alteraciones cromosómicas o moleculares específicas con entidades clinicopatológicas y, además, permite identificar alteraciones que tienen impacto evolutivo. Estudio de extensión El sistema de estadificación clinicopatológico de Ann Arbor, diseñado en 1971 para su utilización en el LNH, y modificado febrero 2010 | www.jano.es 05-prob0027hodgkinianos.indd 58 03/02/2010 12:53:23 problema clínico Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos B. Sánchez González y A. Salar Silvestre Tabla 2 Estadios de Ann Arbor Estadio I Afectación de una única región ganglionar o una única estructura linfoide (bazo, timo, anillo de Waldeyer) (I) o de una única y limitada localización extralinfática (IE) Estadio II Afectación de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afectación limitada y por contigüidad (a partir de una zona ganglionar afectada) de una localización extralinfática y de una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (IIE) Estadio III Afectación de regiones linfáticas a ambos lados del diafragma (III), que pueden ir acompañadas de afectación extralinfática localizada (IIIE) Estadio IV Afectación diseminada de uno o más órganos extralinfáticos, asociada o no con enfermedad en ganglios linfáticos Criterio de masa voluminosa (bulky): añadir la letra X Síntomas: A : asintomático B: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los 6 meses previos en 1989 en la Conferencia de Costwold (tabla 2), todavía se sigue utilizando como sistema para determinar la extensión de los LNH. En la tabla 3 se detallan las exploraciones complementarias que en el estudio inicial de un LNH aportan información de la extensión, del pronóstico y también parámetros mensurables susceptibles de la revaluación en un momento determinado y que permitirán determinar el tipo de respuesta logrado. Factores pronósticos El conocimiento de los factores pronósticos en los pacientes con LNH es muy importante, ya que de esta manera se puede realizar un tratamiento cada vez más individualizado. Las características recomendables para un índice pronóstico deben ser su facilidad de manejo y que sea muy reproducible. El IPI es el índice que identifica los factores pronósticos que predicen la supervivencia tras el tratamiento con quimioterapia que se utiliza tanto en los linfomas agresivos como en los indolentes (tabla 4). Para los linfomas foliculares (LF) se ha diseñado el Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) (tabla 5) y también se han diseñado otros índices pronósticos específicos para linfomas del manto y linfomas de fenotipo T. En la última década, estamos asistiendo Tabla 3 Exploraciones indispensables para el estudio de extensión del linfoma no hodgkiniano Historia clínica Valoración de los síntomas B Síntomas de afectación extraganglionar Duración y ritmo de crecimiento de las adenopatías Antecedentes de inmunodeficiencias Comorbilidades Exposición a tóxicos Antecedentes familiares de enfermedades hematológicas Exploración física Estado general (ECOG) Exploración de todos los territorios ganglionares Exploración de orofaringe Exploración de la piel Valoración de visceromegalias y masas Estudios de laboratorio Hemograma completo con morfología de sangre periférica VSG, LDH, β2 microglobulina Serología de VHC, VHB y VIH Función renal y hepática Proteinograma Técnicas de diagnóstico por la imagen Radiografía de tórax posteroanterior y lateral TC cervical, torácica, abdominal y pélvica Gammagrafía con galio 67 o PET, si masa voluminosa Biopsia de médula ósea Estudios adicionales opcionales dependiendo del paciente y del tipo de linfoma no hodgkiniano LDH: lactato deshidrogenasa; PET: tomografía por emisión de positrones; TC: tomografía computarizada; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VSG: velocidad de sedimentación globular. a la identificación de gran número de factores genéticos que se relacionan con el impacto pronóstico de los linfomas (p53, etc.). Tratamiento de los linfomas no hodgkinianos Con los conocimientos actuales, cada vez es más compleja la elección del tratamiento más adecuado pero, gracias a ello, la supervivencia en muchos de los pacientes diagnosticados de linfoma en la última década ha mejorado significativamente. El tratamiento de los LNH es diferente según sea linfoma indolente o linfoma agresivo y si es estadio localizado (estadio I y II) o estadio avanzado (III-IV). Además, describiremos los tratamientos de primera línea y los tratamientos en recaída, resistencia o progresión (tratamientos de segunda línea), así www.jano.es | febrero 2010 05-prob0027hodgkinianos.indd 59 59 03/02/2010 12:53:23 problema clínico Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos B. Sánchez González y A. Salar Silvestre Tabla 4 Grupo de riesgo Índice pronóstico internacional (IPI) Número de variables RC (%) Supervivencia a los 5 años (%) 0,1 87 73 2 67 51 3 55 43 4,5 44 26 Bajo Bajointermedio Altointermedio Alto Variables adversas Edad > 60 años Estadio Ann Arbor III/IV ECOG ≥ 2 Número de localizaciones extraganglionares ≥ 2 LDH > normal LDH: lactato deshidrogenasa; RC: respuesta completa. como los nuevos tratamientos. En la tabla 6 se resumen los tratamientos quimioterápicos más utilizados. Tratamiento de los linfomas indolentes Según la clasificación de la OMS, se consideran linfomas indolentes al linfoma folicular (15-22% del total de LNH), el linfoma de linfocitos pequeños/leucemia linfática crónica B (6-7%), el linfoma linfoplasmocítico (2-6%), el linfoma de la zona marginal ganglionar (1-2%) y los linfomas MALT (6-10%). Tabla 5 Tratamiento del linfoma folicular Estadios localizados: el primer aspecto que se debe considerar en el tratamiento de los estadios I y II de los linfomas indolentes es precisamente su infrecuente presentación clínica localizada (10-15% de los linfomas foliculares). La radioterapia (RT) es un tratamiento potencialmente curativo para algunos pacientes con LNH indolente, incluidos los linfomas foliculares. Estadios avanzados: en el momento actual ningún tratamiento convencional, excepto el trasplante alogénico de médula ósea, parece capaz de curar a estos pacientes, por ello la indicación fundamental del tratamiento consiste en aliviar la sintomatología. Debido a que no existe un tratamiento muy superior sobre los demás, las diferentes estrategias terapéuticas oscilan desde la abstención hasta la quimioterapia intensiva. Por tanto, en el tratamiento del linfoma folicular se debe tener en cuenta: a) el prolongado curso clínico de la enfermedad se caracteriza por múltiples remisiones y recaídas; b) la enfermedad en estadios avanzados es probablemente incurable y la mayoría de los pacientes mueren por linfoma; c) debe descartarse siempre en la recaída la transformación histológica, y d) la intensidad del tratamiento de rescate debe ajustarse a las perspectivas de vida del paciente. Opciones de tratamiento en estadios avanzados: Tratamiento diferido El tratamiento diferido es una opción válida en pacientes muy seleccionados (edad avanzada, asintomático), si se sigue una cuidadosa vigilancia clínica. Quimioterapia − La monoquimioterapia con agentes alquilantes como clorambucilo o ciclofosfamida consigue hasta un 50- Índice pronóstico internacional para linfomas foliculares (FLIPI) Grupo de riesgo Número de variables Supervivencia a los 5 años (%) Supervivencia a los 10 años (%) 0,1 91 71 2 78 51 ≥3 53 36 Bajo Intermedio Alto Variables adversas Edad ≥ 60 años Estadio Ann Arbor III/IV Hemoglobina ≤ 120 g/l Número de áreas ganglionares ≥ 5 LDH > normal LDH: lactato deshidrogenasa. 60 febrero 2010 | www.jano.es 05-prob0027hodgkinianos.indd 60 03/02/2010 12:53:23 problema clínico Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos B. Sánchez González y A. Salar Silvestre Tabla 6 Esquemas quimioterápicos más frecuentes CHOP FCM CVP ESHAP DHAP Hyper-CVAD Ciclofosfamida Fludarabina Ciclofosfamida Etopósido Cisplatino Ciclo 1 Adriamicina Ciclofosfamida Vincristina Cisplatino Ara-C Ciclofosfamida Vincristina Mitoxantrona Prednisona Prednisona Dexametasona Adriamicina Prednisona Ara-C Vincristina Prednisona Ciclo 2 Metotrexato Ara-C Ara-C: arabinósido de citosina. En todos los esquemas terapéuticos el prefijo R- delante del nombre significa que se añade rituximab. 79% de respuestas con buena tolerancia. La duración de la respuesta se sitúa entre los 18 y 24 meses. − L a poliquimioterapia es el tratamiento de elección en pacientes con gran carga tumoral, síntomas B, crecimiento ganglionar rápido o cuando se necesita una rápida respuesta. Consigue una mayor tasa de respuestas (54-88%) con un 64% de respuestas completas (RC) con una superior duración de la respuesta, pero sin prolongación de la supervivencia. La combinación de CVP, CHOP o FCM son los tratamientos más utilizados. Anticuerpos monoclonales La introducción de anticuerpos monoclonales ha significado uno de los avances más importantes en el tratamiento de los LNH. El anticuerpo monoclonal desarrollado con más éxito hasta la fecha es el anticuerpo monoclonal humanizado frente al antígeno CD20, denominado rituximab. El antígeno CD20 es una excelente diana, ya que se encuentra expresado en más del 95% de los LNH de células B. La combinación con quimioterapia en primera línea, tanto CVP como CHOP, ha demostrado en varios ensayos multicéntricos aumentar de manera significativa el porcentaje de respuestas, la supervivencia global y el tiempo para el fallo del tratamiento. Recientemente, ibritumomab (anticuerpo anti-CD20 unido a Ytrio) ha demostrado mejorar las respuestas y prolongar la duración de las mismas tras la quimioterapia por lo que recientemente se ha autorizado su uso en primera línea. Trasplante de progenitores hematopoyéticos − Autotrasplante: varios estudios han analizado el papel del autotrasplante en el tratamiento de primera línea del linfoma folicular, utilizando diferentes combinaciones de quimioterapia o quimiorradioterapia. Con este procedimiento se consigue una elevada tasa de remisiones completas junto con la prolongación de la supervivencia libre de progresión, pero no se obtiene beneficio significativo en cuanto a supervivencia global. Además, recientemente, se ha observado que el empleo de rituximab con CHOP podría ofrecer el mismo beneficio que el trasplante autólogo, por lo que no se considera en general un tratamiento de primera línea. −T rasplante alogénico: es un tratamiento potencialmente curativo en pacientes con linfoma folicular. Su principal problema es la gran morbilidad y mortalidad asociada, por lo que actualmente no es una opción estándar que se considere en el tratamiento de primera línea, incluso aunque se utilicen regímenes de intensidad reducida (minialotrasplantes). Tratamiento de otros linfomas indolentes − Linfoma de linfocitos pequeños tipo leucemia linfática crónica y linfoma linfoplasmocítico: en el tratamiento de estas 2 entidades se siguen, en general, las mismas estrategias que en los linfomas foliculares, aunque las tasas de remisiones son menores. − Linfoma esplénico de la zona marginal tiene un curso clínico indolente: el tratamiento debe realizarse cuando haya síntomas sistémicos, citopenias o gran esplenomegalia, y la esplenectomía es la primera opción terapéutica. Si el linfoma progresa a pesar de la esplenectomía, los alquilantes o la fludarabina pueden controlar el curso de la enfermedad, así como los anticuerpos monoclonales anti-CD20. En casos en que se asocie el linfoma a la infección por el virus de la hepatitis C, se han comunicado varios casos de regresión del linfoma con el tratamiento frente al virus (interferón alfa con o sin ribavirina). www.jano.es | febrero 2010 05-prob0027hodgkinianos.indd 61 61 03/02/2010 12:53:23 problema clínico Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos B. Sánchez González y A. Salar Silvestre Los linfomas de tipo MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) con origen extraganglionar tienen un manejo específico en función de la localización del tejido en el que se originan y de su asociación a factores etiopatológicos específicos. Por ejemplo, los linfomas MALT de origen gástrico representan aproximadamente la mitad de los linfomas MALT y se asocian en el 90% de los casos a infección por Helicobacter pylori. El tratamiento erradicador frente a H. pylori cura el 75% de estos linfomas. En situaciones de resistencia al tratamiento erradicador o de enfermedad avanzada el tratamiento es similar al de otros linfomas indolentes, e incluye tratamiento con radioterapia, quimioterapia o anticuerpos monoclonales anti-CD20, solos o en combinación, pero no hay guías consensuadas en cuanto a los regímenes que se deben utilizar. Tratamiento de las recaídas Nos centraremos en el linfoma folicular. Como se ha comentado previamente, los linfomas foliculares se caracterizan por un curso clínico con múltiples recaídas y remisiones, éstas cada vez de menor duración. Siempre que se produzca una recaída debería practicarse una nueva biopsia para descartar la posibilidad de una transformación histológica a un linfoma de células grandes. La transformación histológica determina generalmente una evolución desfavorable pese a la utilización de tratamientos agresivos. En esta situación, el trasplante autólogo es la posibilidad terapéutica más razonable porque consigue supervivencias globales del 45-70% a los 5 años. Por desgracia, esta opción está indicada en pacientes seleccionados. El resto de los pacientes no candidatos a trasplante deberían entrar en ensayos clínicos. En el grupo de pacientes en que la recaída continúa siendo indolente, las opciones son varias y deben adaptarse a la circunstancia clínica individual, a la edad del paciente y a la presencia de factores pronósticos. Además, la duración de la primera respuesta tiene un valor pronóstico elevado. Las combinaciones clásicas de poliquimioterapia (DHAP, ESHAP) consiguen hasta el 50-69% de respuestas globales, con 35-48% de RC y una mediana de supervivencia de 24 meses. Además la utilización de fludarabina en monoterapia o en combinación (FC y FCM) ha demostrado ser una buena opción terapéutica. La combinación de rituximab asociado a cualquier poliquimioterapia de rescate consigue mayores tasas de respuestas y la administración de rituximab de mantenimiento respecto a la observación proporciona una mayor duración de las respuestas, mayor supervivencia libre de progresión y mayor supervivencia global. El tratamiento autólogo en los linfomas foliculares en recaída ha sido un tema de controversia, y más aún tras la introducción del rituximab. El trasplante alogénico es un procedimiento potencialmente curativo, como hemos comentado pre- 62 viamente, pero con una mortalidad elevada. Por este motivo, el trasplante alogénico con regímenes de intensidad reducida (minialotrasplante), que disminuyen la mortalidad relacionada con el procedimiento, es una estrategia adecuada en pacientes seleccionados. Recientemente, la utilización de anticuerpos monoclonales anti-CD20 unidos a radionúclidos (ibritumomab) en linfoma folicular en recaída ha demostrado muy buenos resultados, por lo que también es una estrategia terapéutica razonable en estos casos. Tratamiento de los linfomas agresivos Los linfomas clínicamente agresivos comprenden el 40-50% del total de LNH y, según la clasificación REAL/ OMS, están representados en su gran mayoría por los linfomas de células grandes B, y en menor proporción por los linfomas T periféricos. El linfoma del manto, aunque clásicamente se incluye en el grupo de linfomas indolentes, tiene un comportamiento agresivo, por lo que creemos más oportuno su descripción en esta sección. Tratamiento de los linfomas difusos de células grandes B Constituyen el grupo más frecuente en nuestro medio, agrupan hasta casi un tercio de los LNH. Estadios localizados. El 30% de los pacientes con linfomas difusos de células grandes B se presenta en estadios I y II. El tratamiento quimioterápico combinado tipo CHOP asociado a rituximab es el tratamiento estándar de los LNH agresivos, asociado o no a radioterapia local. Estadios avanzados. El tratamiento CHOP ha sido desde 1976 el tratamiento estándar de los LNH agresivos y ningún otro esquema quimioterápico ha mejorado los resultados alcanzados con CHOP. En la última década se han realizado fundamentalmente 4 estrategias con la intención de mejorar la supervivencia: − Aumentar la intensidad de dosis (esquemas tipo megaCHOP). Los esquemas tipo mega-CHOP, pese a obtener tasas de respuestas completas elevadas, no se han traducido en un aumento de la supervivencia. − Aumentar la intensidad y densidad de dosis (esquemas tipo EPOCH o CHOP14). El incremento de intensidad y densidad de dosis con esquemas tipo EPOCH (CHOEP) o CHOP cada 14 días ha demostrado aumentar la tasa de remisiones en pacientes determinados (edad avanzada, jóvenes con IPI bajo/intermedio). − Combinación de quimioterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab). La adición de rituximab al esquema terapéutico CHOP (R-CHOP) ha sido, nuevamente, el avance más importante en la mejora de los febrero 2010 | www.jano.es 05-prob0027hodgkinianos.indd 62 03/02/2010 12:53:23 problema clínico Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos B. Sánchez González y A. Salar Silvestre resultados alcanzados con la poliquimioterapia en la última década, aumentando la supervivencia global en todas las edades sin aumento significativo de la toxicidad. −A utotrasplante de médula ósea. El trasplante autólogo en primera línea no puede ser considerado un procedimiento estándar en el LNH agresivo, aunque algunos pacientes con factores pronósticos adversos, y si alcanzan remisión completa tras la quimioterapia, podrían beneficiarse de esta estrategia, por lo tanto, la actitud más recomendable en estos pacientes es incluirlos en ensayos clínicos prospectivos. Tratamiento del linfoma del manto El linfoma del manto (LM), aunque por su histología y características clínicas iniciales se incluye en el grupo de linfomas indolentes, es probablemente el LNH de células B más resistente al tratamiento. Los esquemas quimioterápicos con o sin antraciclinas (COP, CHOP) consiguen menos del 50% de RC, independientemente del tratamiento utilizado, la mediana de supervivencia es de unos 3 años. El régimen de primera línea Hyper-CVAD y dosis elevadas de metotrexato y citarabina seguido de trasplante autólogo ha conseguido resultados muy prometedores, con una supervivencia global del 72% a los 3 años. Nuevamente la adición de rituximab a cualquier quimioterapia utilizada ha obtenido unos resultados muy esperanzadores, aumentando tanto el número de respuestas completas como la supervivencia global. Tratamiento de los linfomas T Las neoplasias linfoides de célula T son un grupo heterogéneo de entidades malignas poco frecuentes en los países occidentales. Dentro de los linfomas T periféricos, la clasificación REAL/OMS reconoce varios subtipos con entidad histológica clínica distinta. En general, presentan un comportamiento clínicamente agresivo y tienen peor respuesta al tratamiento y menor supervivencia que los linfomas con origen en células B. El abordaje terapéutico de estos linfomas no está bien definido en la actualidad, y los resultados con diferentes regímenes de quimioterapia con o sin adriamicina son poco satisfactorios, por lo que los pacientes deberían incluirse en ensayos clínicos. Los linfomas anaplásicos T con positividad para ALK son una excepción, ya que tienen una mejor tasa de remisiones y curaciones. Tratamiento del linfoma de Burkitt El linfoma Burkitt representa el 1-2% de todos los LNH del adulto. También aparece con mayor frecuencia en pacientes con inmunodeficiencias, incluida la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las formas endémicas (africanas) se relacionan con el virus de Epstein-Barr (VEB) en el 95% de los casos. Las formas esporádicas son las observadas en Europa y Estados Unidos. La literatura médica sobre el tratamiento del linfoma Burkitt en adultos es escasa. Se utilizan dosis incrementadas de citostáticos (que incluyen ciclofosfamida, metotrexato, citarabina, etc.) o en intervalos acortados entre ciclos, con la intención de sobrepasar la resistencia a los fármacos y maximizar la eficacia de la quimioterapia. La profilaxis del sistema nervioso central (SNC) con tratamiento intratecal es obligada. Todos los regímenes publicados siguen estrategias similares. En general, consiguen muy buenas tasas de RC que oscilan entre el 75 y el 100%, y la supervivencia global es del 50-70% a largo plazo. Sin embargo, si existe infiltración de médula ósea o del SNC al diagnóstico la supervivencia baja al 0-30% a largo plazo. Parece que la adición de rituximab a estas quimioterapias puede aumentar la tasa de RC. En general, todos los pacientes que no alcanzan la RC con estos regímenes intensivos tienen un pronóstico infausto. Actualmente, el trasplante en primera remisión completa no aporta beneficio en términos de supervivencia global. Tratamiento del linfoma linfoblástico El linfoma linfoblástico (LL) constituye el 2-4% de los LNH del adulto. Al igual que el linfoma de Burkitt, su agresividad clínica exige un tratamiento especialmente intensivo. Arbitrariamente, se separa el LL de la leucemia aguda linfoblástica, según el porcentaje de linfoblastos en la médula ósea. Los regímenes más intensivos, semejantes a los de la leucemia aguda, obtienen unas RC en torno al 90% con una supervivencia libre de progresión del 62%. De igual forma al linfoma Burkitt, no se han obtenido beneficios con el trasplante autólogo en la primera remisión completa. Tratamiento de las recaídas El 15-50% de los pacientes con linfoma agresivo sufren una recaída después de haber conseguido una RC. El período transcurrido hasta la recaída y el IPI en el momento de esta pueden ser útiles para la predicción de la supervivencia. La supervivencia a largo plazo con estos regímenes es inferior al 10-15%. Actualmente, la adición de rituximab a los tratamientos de rescate aumenta la tasa de respuestas, sin aumentar la toxicidad, pero se desconoce el impacto en la supervivencia. El procedimiento potencialmente curativo en la recaída de un linfoma agresivo es el trasplante. El autotrasplante precedido de un tratamiento de rescate tipo DHAP o ESHAP ha demostrado aumentar la supervivencia libre de enfermedad y la global con respecto a utilización de quimioterapia sola. Cuando un paciente recae tras un autotrasplante, el pronóstico es infausto, y son pocas las opciones terapéuticas potencialmente curativas. La realización de un trasplante alogénico puede proporcionar el control de la enfermedad durante un tiempo, pero las posibilidades de supervivencia a los 5 años son bajas, y además es una posibilidad terapéutica limitada a pawww.jano.es | febrero 2010 05-prob0027hodgkinianos.indd 63 63 03/02/2010 12:53:23 problema clínico Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos B. Sánchez González y A. Salar Silvestre cientes seleccionados. Por tanto, para los pacientes en recaída tras autotrasplante, el ensayo clínico es la mejor opción terapéutica. Nuevos tratamientos Lenalidomida Es un análogo de la talidomida, con actividad inmunomoduladora y antiangiogénica, y que, a diferencia de talidomida, carece de toxicidad neuropática. Se trata de un nuevo fármaco con buenas expectativas para el tratamiento de las recaídas de los LNH recaídos o resistentes a tratamientos poliquimioterápicos convencionales. Estudios realizados con lenalidomida en monoterapia en pacientes con LNH, tanto linfomas agresivos como linfomas indolentes, por recaída o resistentes han conseguido hasta un 35% de respuestas con poca toxicidad. Actualmente, se están investigando diferentes combinaciones con hipotético efecto sinérgico con lenalidomida, por ejemplo con otros quimioterápicos o con rituximab. Bortezomib Es un agente inhibidor del proteosoma ampliamente utilizado en el tratamiento del mieloma múltiple. En la actualidad se está investigando su uso en los linfomas. Su utilización en monoterapia, en ensayos clínicos, ha obtenido resultados esperanzadores con una tasa de respuestas en torno al 45% en linfomas del manto, por lo que su utilización en combinación con otros agentes quimioterápicos está en estudio. Bendamustina Es un híbrido entre un agente alquilante y un análogo de las purinas. Ha demostrado ser eficaz en pacientes con linfoma folicular resistente o en recaída, incluso en pacientes que hayan utilizado análogos de las purinas, con muy poca toxicidad. Se está estudiando su efectividad en otro tipo de linfomas y su actividad sinérgica con otros quimioterápicos. Resultados preliminares han documentado unas tasas de respuestas completas similares a CHOP y con un mejor perfil de toxicidad en el tratamiento de primera línea del linfoma folicular, de otros linfomas indolentes y de los linfomas del manto. Gemcitabina Es un fármaco muy utilizado en diferentes tumores sólidos. La combinación de gemcitabina con oxaliplatino ha demostrado en diferentes ensayos clínicos tener actividad en pacientes con linfoma recaídos o resistentes, y llegan a alcanzar alrededor de un 70% de respuestas globales. 64 Inhibidores de la desacetilasa de histonas Estos fármacos están demostrando actividad tanto en leucemias agudas como en linfomas. El vorinostat (SAHA) ha demostrado su efectividad en LNH T cutáneos con buena tolerancia. Actualmente, se está investigando la actividad de otros agentes inhibidores de la desacetilasa de histona en diferentes tipos de linfoma. Vacunas antiidiotipo La obtención de vacunas desarrolladas a partir de antígenos específicos del tumor y, posteriormente, crear inmunización del paciente frente al tumor está siendo estudiado en la actualidad. Inhibidores del mTOR Son agentes con actividad inhibitoria de diferentes quinasas que están demostrando in vitro y en ensayos fase I/II actividad antilinfomatosa. Otros anticuerpos monoclonales El anticuerpo antiCD80 (galiximab) ha demostrado, en diferentes ensayos clínicos, cierta actividad en LNH. Además, actualmente hay múltiples anticuerpos frente a varias dianas linfoides en fase de investigación preclínica y también de desarrollo clínico. J Bibliografía recomendada Armitage JO. How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2007;110:29-36. Friedberg JW. Treatment of follicular non-hodgkiniano´s lymphoma: the old and the new. Semin Hematol. 2008;45:2-6. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-hodgkiniano’s lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26:204-10. Mendler JH, Kelly J, Voci S, et al. Bortezomib and gemcitabine in relapsed or refractory hodgkiniano’s lymphoma. Ann Oncol. 2008;19:1759-64. Salar A, Fernández de Sevilla A, Romagosa V, et al. Distribution and incidence rates of lymphoid neoplasms according to the REAL classification in a single institution. A prospective study of 940 cases. Eur J Haematol. 1997;59:231-7. Schaefer-Cutillo J, Friedberg JW. Non-myeloablative radioimmunotherapy for non-hodgkiniano’s lymphoma. Semin Hematol. 2008;45:110-7. Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al. Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-hodgkiniano’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:4952-7. World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2008. febrero 2010 | www.jano.es 05-prob0027hodgkinianos.indd 64 03/02/2010 12:53:24