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V Congreso Internacional
Alimentación, nutrición y dietética
Conferencias Sección A: Nutrición y Dietética
FOLATOS: DEL ALIMENTO A LA FUNCIONALIDAD
Y LA SALUD ÓPTIMA
Gaspar Ros Berruezo
Catedrático de Nutrición y Bromatología
Facultad de Veterinaria. Universidad de Murcia
María José Bernal Cava. Ana Belén Olivares García.
Becarias del proyecto QLK1-1999-00576
(Folate: from food to functionality to optimal health –
FOLATEFUNCHEALTH-) por su colaboración.
Resumen
Los folatos son actualmente objeto de numerosos estudios relacionados con su disponibilidad ya que
modulan riesgos de enfermedades, defectos de nacimiento (síndrome de Down), enfermedades
cardiovasculares/derrames cerebrales, y posiblemente cáncer de colon, además de otros ya conocidos
efectos preventivos frente a malformaciones en el desarrollo del tubo neuronal de los recién nacidos o de
algunos tipos de anemias. El objetivo del proyecto Europeo titulado FOLETEFUNCHEALTH, no es otros
que poner en común la información existente sobre los folatos para conjuntar el interés común de los
consumidores Europeos sobre su salud y comerciales para las empresas de alimentación.
Qué son los folatos?
Folatos es el nombre genérico de un número de compuestos que tienen actividad similar al ácido fólico
(ácido pteroilglutámico o PGA) que están envueltos en reacciones de transferencia de carbono.
El ácido fólico es un compuesto sintético usado en la suplementación y enrriquecimiento de alimentos por
su estabilidad y por llegar activo al intestino después de su reducción. Sin embargo, en los alimentos de
la dieta encontramos principalmente folatos naturales o reducidos, por ejemplo derivados de
tetrahidrofolato, tal como el 5-metiltetrahidrofolato, 5-formil-tetrahidrofolato y 5,10-metilen-tetrahidrofolato.
Normalmente éstos son naturales, y existen principalmente como pteroilpoliglutamatos, con 9 moléculas
de glutamato unida a un anillo de pteridina.
La función de los folatos es en forma de coenzima en múltiples reacciones de aceptación, procesos redox
y transferencia de unidades de un carbono, incluyendo nucleotidos y ciertos aminoácidos. Los procesos
metabólicos que requieren folatos están influidos por la ingesta de folatos, ingesta de otros nutrientes
esenciales, incluyendo vitamina B12 y B6, así como las moléculas que tienen un polimorfismo genético
común. Las estimaciones de los requerimientos de folatos han sido basadas en la ingesta, asociada con
el mantenimiento de concentraciones de folatos normales en plasma y eritrocitos y con un test funcional
que refleja anormalidades en reacciones folatos dependientes.
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En 1998, dos eventos intensificaron el enfoque de la ingesta de folatos (Lewis y col., 1999). Primero, la
necesidad de regular la fortificación de ciertos productos de granos de cereal con folatos (en la práctica,
ácido fólico sintético) (FDA, 1996a). La discusión sobre la fortificación de alimentos suministrada por el
ácido fólico sintético comienza en el año 1990 cuando la Food and Drug Administration (FDA) y otros
servicios públicos de salud revisaron la relación entre los folatos y la incidencia de defectos del tubo
neural (FDA 1996b). Segundo, la National Academy of Sciences Intitute of Medicine (IOM) publicaron un
informe estableciendo los requerimientos de ingesta dietéticas (RDIs) para folatos así como para otras
vitaminas del grupo B (FNB, 1998). Las RDI para folatos que han sido desarrolladas recientemente están
basadas principalmente en los estudios en los cuales la concentración de folato eritrocítico era
considerada el mayor indice de adecuado nivel (Bailey and Gregory, 1999).
METABOLISMO
Absorción
Los folatos en los alimentos principalmente se presentan como poliglutamatos por lo que necesitan ser
hidrolizados por la enzima conjugasa (γ -glutamilhidrolasa, EC 3.4.22.12) antes de ser absorbidos. En
humanos el primer lugar de desconjugación es la membrana del borde en cepillo de la mucosa yeyunal
(Chandler y col., 1986).
Los monoglutamatos son entonces transportados a través de la membrana del borde en cepillo por un
mediador de transporte activo dependiente de energía, aunque altas concentraciones de folatos también
puede tener lugar mediante difusión pasiva (Halsted, 1990).
Los folatos de la dieta son entonces reducidos produciendo derivados tetrahidrofolatos que son metilados
en las células de la mucosa antes de entrar en la circulación portal como 5-metil-tetrahidrofolato.
Aproximadamente entre el 10% y 20% del monoglutamato es retenido en el hígado y el resto es
distribuido a otros tejidos (Gregory, 1995). Los folatos experimentan una circulación enterohepática y
presentan una vida media alrededor de 100 días (Gregory, 1997).
Por tanto, bajo condiciones normales el 5-metil-tetrahidrofolato (como monoglutamato) es solo la forma
presente en plasma, principalmente unido a proteínas. Alrededor de 50% de los folatos almacenados en
el cuerpo, estimado en 13-28 mg, se considera que están presentes en el hígado (FNB, 1998; European
Commission, 2000).
Biodisponibilidad
La biodisponibilidad de las formas de folatos del alimento ha sido estimada en 50% (Sauberlich y col.,
1987). El ácido fólico ingerido con el alimento es 85% biodisponible pero los folatos en los alimentos son
solo un 50% biodisponibles, el ácido fólico ingerido con el alimento es 85/50 veces más disponible que
los folatos.
La biodisponibilidad de los monoglutamatos puede variar entre el 70 y 120% con respecto al ácido fólico
(100%) (Tamura y Stokstad, 1973). Los monogluamatos son enteramente absorbidos en el yeyuno. Para
hacer una buena evaluación de los estudios de biodisponibilidad, se necesita más información sobre el
contenido de folatos en los alimentos (Konings, 1999).
Para incrementar la ingesta de folatos, tres estrategias pueden ser consideradas, usar suplementos de
ácido fólico, consumo de alimentos fortificados en ácido fólico y consumo de alimentos ricos en folatos.
Sin embargo, la efectividad de esas intervenciones y en especialmente la biodisponibilidad de los folatos
en los alimentos está bajo discusión (Cuskelly y col., 1996).
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Una variedad de diseños experimentales se ha usado para evaluar la biodisponibilidad en humanos, esto
incluye bioensayos con medidas de incremento en plasma, células rojas y en la orina de folatos en
respuesta a un test simple o de dosis múltiple, así como técnicas de isótopos basados en la recuperación
de folatos marcados o metabolitos en orina después de la dosis del test (Gregory, 1995).
En sujetos con un estado bajo de folatos, estos son transportados desde el plasma a las células más
rápidamente y en menor cantidad se excretan los folatos por la orina. El ratio de absorción podría estar
influido por condiciones patológicas (por ej., malabsorción) o condiciones fisiológicas tales como
crecimiento, embarazo y lactancia. Otros factores con un efecto en la absorción pueden incluir la matriz
del alimento, el valor de pH en la superficie de la mucosa yeyunal, el tiempo de tránsito intestinal, o la
inhibición de la actividad de la γ-glutamilhidrolasa por compuestos no conocidos del alimento (Gregory,
1995).
En humanos el intestino es expuesto a dos fuentes de folatos: a una fuente dietética donde la vitamina es
absorbida en el intestino delgado, y una fuente bacteriana del intestino grueso, donde la vitamina es
sintetizada por la flora microbiana normal y absorbida en el intestino grueso (Said y col., 2000).
En un estudio realizado por Houghton y colaboradores (1997) se sugiere que el consumo de
polisacáridos no-almidonados esta significativamente asociado con las concentraciones de folatos séricos
(P<0.001). Por cada gramo de incremento de polisacáridos no almidonados ingeridos se incrementa un
1.8% la concentración de folato sérico. En resumen, nosotros proponemos que un incremento de la
ingesta de polisacáridos no almidonados puede promover la biosíntesis intestinal de folatos,
suministrando una estrategia complementaria para realzar los folatos en humanos.
ALTERACIONES POR DÉFICIT DE FOLATOS
La ingesta adecuada de folatos es vital para la división celular y la homeostasis debido al papel
esencial de las coenzimas folato en la síntesis de ácidos nucléicos, regeneración de la metionina,
y en el transporte, oxidación y reducción de unidades de un carbono requeridas para el normal
metabolismo y regulación (Wagner, 1995).
La distribución de las coenzimas folato in vivo depende primariamente de la cantidad y biodisponibilidad
de folatos ingeridos y del ratio de pérdidas por rutas urinarias y fecales y a través del catabolismo.
Durante periodos de inadecuada ingesta de folatos o malabsorción, los cambios bioquímicos asociados
con un inadecuado status de folatos permite el comienzo de anormalidades en el metabolismo de un
carbono. Estas anormalidades (por ejemplo, hiperhomocisteinemia o hipometilación del ADN) pueden
resultar en consecuencias deletorias, incluyendo el riesgo de aumento de ciertos tipos de enfermedades
crónicas (Boushey y col., 1995, Mason 1999) y desórdenes del desarrollo como defectos del tubo neural
(Scott y col., 1995).
1.- Enfermedades cardiovasculares
Las enfermedades cardiovasculares constituyen el principal grupo de enfermedades con mayor
prevalencia en países desarrollados. Muchos estudios sugieren que la homocisteína en el plasma
es un factor de riesgo para dichas enfermedades (Boushy y col., 1995)
La homocisteína es un aminoácido sulfidrilo derivado de la demetilación metabólica de la
metionina de la dieta, la cual es abundante de las proteínas de origen animal. Los niveles
normales de homocisteína sérica se encuentran en un rango de 5 a 15 µmol/L (Still y McDowell,
1998, Refsum, y col., 1997) y mayores valores en ayuno son clasificados como
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hiperhomocisteinemia moderada (16-30),
hiperhomocisteinemia severa >100 µmol/L.
hiperhomocisteinemia
intermedia
(31-100)
e
Actualmente, se ha sugerido que alrededor de dos tercios de las hiperhomocisteinemias son
debidas a unos inadecuados niveles de una o más de las vitaminas B9 o ácido fólico, B6 y B 12.
Los folatos, en la forma de 5-metil-tetrahidrofolato, es un co-sustrato obligatorio en la conversión
de homocisteína en metionina mediante la metionina sintetasa. Consecuentemente la deficiencia
de folatos, por la causa que sea, decrece la conversión de homocisteína a metionina, con el
resultado del incremento de las concentraciones serológicas de homocisteína. Se ha estimado
que, bajo condiciones normales, aproximadamente la mitad de toda la homocisteína disponible es
metabolizada a través de la remetilación (Mudd y Poole, 1975)
Un estudio realizado en hombres sanos, de mediana edad demuestra que una estado moderado
o alto de folatos provoca un incremento en la reducción en la incidencia de casos coronarios
agudos (Voutilainen y col., 2000).
2.- Carcinogénesis
Una inadecuada ingesta también ha sido implicada en el desarrollo o realce de ciertos tipos de
cáncer. Las hipótesis propuestas respecto al papel de los folatos en la carcinogénesis relacionan
la estructura del ADN, estabilidad y regulación transcripcional; lo que incluye un aumento de la
susceptibilidad a la rotura de la hebra de ADN, misincorporación del uracilo e hipometilación en el
ADN. Esta misincorporación del uracilo que se observa en el déficit de folatos va acompañada
por un aumento en la frecuencia de micronucleo celular, una medida del daño del ADN y del
cromosoma (Blount y col., 1997).
Por otro lado, las reacciones de metilación son requeridas para la biosíntesis de muchos e
importantes productos, pero la metilación del ADN se ha demostrado que regula la expresión de
los genes en eucariotas. La extensión de la metilación varia en genes específicos de un tejido a
otro y cambian durante el desrrollo. Se ha observado que en muchos casos la baja metilación
favorece la expresión de los genes mientras que el aumento de la metilación está relacionado con
el silenciamiento genético (Wagner, 1995).
3.- Prevención de defectos del tubo neural
La epidemiología de los defectos del tubo neural (DTNs) demostró que factores
medioambientales causan un incremento en la prevalencia de DTNs durante periodos de escasez
y hambre. Este hecho sugirió que la deficiencia de algunos nutrientes en la dieta era importante
en la patogénesis de la lesión producida en dichas enfermedades, entre los que destaca el ácido
fólico o folatos y la cobalamina, dos sustancias estrechamente relacionadas (Scott y col., 1995).
La reducción del riesgo de defectos del tubo neural por la suplementación ha sido definitivamente
mostrado por ensayos de intervención controlada como se informó previamente (Scott y col.
1995). El mecanismo por el cual una ingesta adecuada de folatos reduce el riesgo de defectos en
el tubo neural durante la crucial fase de desarrollo embriónica del mismo es desconocido. No
obstante, aumentando la ingesta de folatos se aumenta la concentración de coenzimas folato en
los tejidos y, así puede superarse un defecto metabólico no identificado en la producción de
proteínas y/o ADN y en regulación de la expresión genética al tiempo del desarrollo y cierre del
tubo neural (FNB, 1998). Así, numerosos estudios han demostrado claramente un efecto
protector de la suplementación periconcencional de ácido fólico en la incidencia de defectos del
tubo neural.
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La evidencia de la asociación del deterioro del estatus de folatos con la reducción del peso infantil
al nacimiento ha sido estudiada en U.S. (O’Scholl y col., 1996).
Como consecuencia, varias autoridades de la salud en Europa y en los Estados Unidos
aconsejan que todas las mujeres en edad maternal consuman 0.4 mg de ácido fólico al día para
reducir el riesgo de tener defectos del tubo neural (CDC 1992, Commission of the European
Communities 1993, Koletzko and von Kries 1994, Societe francaise de pediatrie-Comité de
nutrition 1995, Tönz y col. 1996)
4.- Anemia megaloblástica
Severas deficiencias de folatos producen un específico tipo de anemia, la denominada anemia
megaloblástica (Lindenbaum y Allen 1995). Los megaloblastos son células grandes y amorfas,
que son precursoras de eritrocitos; en una deficiencia de folatos, estos megaloblastos se
acumulan y son hallados en la médula ósea. La anemia no es la única manifestación de la
disminución de la división celular ya que también existe disminución del número de plaquetas y
células blancas. Hay deterioro general de la división celular relacionada con el papel de los
folatos en la síntesis de los ácidos nucleicos, la cual es más aparente en los tejidos que vuelven
rápidamente, tales como el sistema hematopoyético y las células de revestimiento del tracto
digestivo (Lindenbaum y Allen, 1995).
Situación general del estado vitamínico de la población española
En las sociedades desarrolladas las deficiencias vitamínicas con sintomatología clínica son poco
frecuentes, esto hace aparentemente innecesario el empleo de suplementos. Pero aún así la dieta no
alcanza para cubrir las necesidades dietéticas recomendadas en un alto número de individuos, y existe
un porcentaje apreciable en el que los niveles séricos de distintos nutrientes muestran la existencia de
deficiencias subclínicas.
La situación media de la población española parece aceptable, pero eso no significa que todos los
individuos estén libres de sufrir una carencia. Las deficiencias más frecuentemente detectadas en la
sociedad española son las de riboflavina, piridoxina, fólico, vitaminas A, D y E, pero existen carencias
prácticamente para todas las vitaminas.
Actualmente las Ingestas Dietéticas Recomendadas para el ácido fólico o vitamina B9 son las que siguen.
Así en relación a estas recomendaciones de ingesta se han realizado numerosos estudios con la finalidad
de conocer la situación de la población española en relación a esta vitamina.
La contribución a esta ingesta de los distintos grupos de alimentos también ha sido estudiada, de tal
forma que se ha establecido que son las verduras, cereales (20% en ambos casos), legumbres (12.6%) y
frutas (12%) los que aportan un mayor contenido de folatos, seguidos por patatas y lácteos (ambos con
un 11%) y en menor medida huevos, carne y pescado con un 5, 3 y 3% respectivamente (Aranceta y
col., 2000).
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lactantes
Niños
varones
mujeres
embarazo
lactancia
edad
0.0-0.5
0.5-1
1-3
4-6
7-10
11-14
15-18
19-24
25-50
51+
11-14
15-18
19-24
25-50
51+
-1º semestre
2º semestre
µ g/día
25
35
50
75
100
150
200
200
200
200
150
180
180
180
180
400
280
260
INGESTA DE ÁCIDO FÓLICO EN LA POBLACIÓN ESPAÑOLA
mujeres
hombres
MEDIA±
± DT (µ
µ g/día)
252±103
267±108
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