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Quimioprevención del cáncer
91.333
Juan J. Grau de Castroa y Juan Jesús Cruz-Hernándezb
a
Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona. España.
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España.
b
Los avances en los conocimientos sobre biología molecular
y cinética celular relacionados con la carcinogénesis y desarrollados en los últimos años han potenciado la idea de que
prevenir el cáncer mediante fármacos puede ser una realidad en la práctica clínica diaria. En la actualidad la Food
and Drug Administration de EE.UU. ya ha aceptado tres fármacos para su uso clínico convencional como quimioprevención del cáncer: el tamoxifeno para el cáncer de mama,
el celecoxib para el cáncer colorrectal y el diclofenaco en
gel para el carcinoma escamoso cutáneo secundario a queratitis actínica.
Además, se ha publicado recientemente que la aspirina
previene la aparición de pólipos adenomatosos de colon, lo
que puede llevar a la prevención del cáncer de este órgano1,2. Todo indica que estos fármacos son la «avanzadilla»
de una nueva era en oncología, la era de la quimioprevención. Esta prevención supone la abolición definitiva del cáncer o el retraso de su desarrollo durante varios años, lo cual
induciría una prolongación de la esperanza de vida de la
población. La enfermedad cancerosa es también una enfermedad del envejecimiento, por lo que la mayor longevidad
implica mayor riesgo de padecer cualquier tipo de neoplasia.
La cinética celular y la biología molecular han demostrado
que cuando un cáncer mide 1 cm de diámetro ya se han
producido 30 doblamientos desde que apareció la primera
célula cancerosa (que mide unas 10 µ). La mayoría de los
tumores, como los de pulmón o de mama, tardan de uno a
tres meses en doblar su tamaño, lo que indica que el período de latencia desde la primera célula hasta que el tumor
alcanza 1 cm de diámetro es de 2,5 a 7,5 años (30 doblamientos por 1 a 3 meses que dura cada uno).
Sin embargo, la aparición de esta primera célula neoplásica
suele ser el resultado de 6 a 12 lesiones genéticas que se
van sumando, lo cual indica que el período de latencia puede ser varios años superior. Durante este período preneoplásico se pueden detectar algunas lesiones genéticas preneoplásicas en el tejido predispuesto, y la morfología patológica
microscópica de todo el tejido puede mostrar cambios preneoplásicos, como la neoplasia intraepitelial3. Así, se está
determinando para cada tumor maligno su lesión premaligna correspondiente. Las más frecuentes son la displasia
epitelial atípica para el cáncer de mama, la metaplasia escamosa para el cáncer de pulmón y el pólipo adenomatoso
para cáncer de colon.
En el tejido predispuesto al cáncer se pueden identificar alteraciones histológicas, pero también alteraciones moleculares, como se ha estudiado ampliamente, en el cáncer de
colon4 y el cáncer de boca5, entre otros. Estas alteraciones
Correspondencia: Dr. J.J. Grau.
Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínic de Barcelona.
Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España.
Recibido el 23-5-2003; aceptado para su publicación el 12-6-2003.
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moleculares podrían servir en el futuro próximo como dianas terapéuticas de los fármacos preventivos del cáncer6.
Hasta ahora, el tamoxifeno, celecoxib, diclofenaco en gel y
aspirina han demostrado su eficacia por métodos estadísticos (reducción de la tasa de incidencia) e histológicos (regresión de lesiones histológicas premalignas), pero en el
caso del celecoxib se conoce bien cómo actúa inhibiendo la
isoforma 2 de la ciclooxigenasa (COX-2), que está sobreexpresada en diversos tumores como en el cáncer colorrectal
y en adenomas de colon. Esta inhibición induce la supresión de la neovascularización y de la proliferación celular de
las células cancerosas. Los estudios de biología molecular
están buscando cuantificar la expresión de la COX-2 para
valorar si puede servir de marcador biológico del efecto protector del celecoxib7. La inhibición de la COX-2 en realidad
sería la manifestación de la inhibición de la inflamación crónica o el estímulo crónico producido por un carcinógeno8.
Las dianas de la quimioprevención se están utilizando para
elegir el tratamiento preventivo con tamoxifeno en el caso
de carcinoma in situ preinvasivo de mama. En este caso, se
determinan receptores hormonales del tumor que son las
dianas de la quimioprevención y, si éstos son positivos, se
administra tamoxifeno preventivo durante 5 años. En este
tejido, la administración de tamoxifeno pretende fundamentalmente dos cosas: por un lado, la quimioprevención de
neoplasias en otros lugares del tejido mamario o incluso de
la mama contralateral, y por otro, la recidiva local del carcinoma in situ a modo de tratamiento adyuvante después de
la cirugía.
La investigación clínica ha servido para demostrar la eficacia en quimioprevención de los 4 fármacos citados al principio de este artículo. Por otro lado, existen numerosos estudios clínicos que apoyan los estudios básicos y confirman
que la prevención del cáncer es posible. Los más conocidos
son los basados en la eliminación quirúrgica del tejido predispuesto al riesgo de padecer un cáncer. La eliminación
quirúrgica de células premalignas reduce o elimina la aparición del cáncer de boca (resección de leucoplasia o eritroplasia bucal), la colectomía total elimina el riesgo de aparición de cáncer de colon en sujetos con poliposis colónica
familiar y la mastectomía bilateral reduce el riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres con antecedentes familiares de expresión del oncogén BRCA9. De la misma manera,
un estudio reciente confirma que la ovariectomía bilateral
previene alrededor del 80% de los casos de cáncer de
mama y de ovario en mujeres predispuestas por cáncer familiar y portadoras de la expresión de los oncogenes BRCA1
y BRCA210.
Sin embargo, la eliminación quirúrgica del tejido predispuesto tiene mala aceptación por parte de los sujetos porque supone una mutilación para evitar una enfermedad que
todavía no padecen. Esto hace necesario encontrar otros
métodos de reducción del riesgo como es la quimioprevención. Sin embargo, la quimioprevención sólo conseguiría retrasar la aparición de la neoplasia, pues para eliminar defiMed Clin (Barc) 2003;121(12):457-8
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GRAU DE CASTRO JJ, ET AL. QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER
nitivamente el riesgo de padecer una neoplasia se precisa
también eliminar la causa (p. ej., dejar de fumar). La eliminación de la causa del cáncer como medida de prevención
se ha demostrado específicamente en el cáncer de cérvix
inducido por el virus del papiloma humano, cuya incidencia
se ha reducido mediante vacunas preventivas de virus atenuados, con resultados positivos incuestionables de reducción de la incidencia de cáncer11.
Una pregunta importante es a quién va dirigida la quimioprevención. Según la fase de la historia natural del cáncer
existen tres tipos de quimioprevención: primaria, secundaria
y terciaria. La primera va dirigida a personas totalmente sanas pero con riesgo de padecer una neoplasia, como ocurre
en mujeres con expresión de los oncogenes BRCA1 o
BRCA2. La segunda va dirigida a pacientes con enfermedad
premaligna, como el caso de mujeres recién tratadas de
carcinoma in situ de mama o pacientes con poliposis colónica familiar. La tercera es la que se aplica a pacientes tratados con éxito de un cáncer, que tienen por ello mayor
riesgo de padecer un segundo cáncer, como ocurre tras el
tratamiento curativo de un cáncer de mama localizado, en
cuyo caso existe un riesgo alto de padecer cáncer de mama
contralateral.
Cuanto más temprana sea la administración de quimioprevención en el proceso de cancerificación de un tejido, mayor será la eficacia del tratamiento preventivo. Sin embargo,
también es más difícil de aceptar por el individuo, especialmente en el caso de la quimioprevención primaria, en la
cual el sujeto está sano y puede sufrir la toxicidad del fármaco. La justificación en estos casos sería que los conocimientos actuales en biología molecular indican que las personas sanas pero con riesgo de presentar cáncer (como es el
caso de los portadores del oncogén BRCA) se beneficia-rían
de controles periódicos para el diagnóstico temprano, por lo
que recibir un tratamiento preventivo, que debería ser poco
tóxico, alteraría poco la calidad de vida de estas personas.
En resumen, hoy día existen conocimientos científicos suficientes que permiten introducir el concepto de quimioprevención del cáncer en determinadas personas con riesgo.
La prevención del cáncer se puede conseguir mediante ex-
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Med Clin (Barc) 2003;121(12):457-8
tirpación quirúrgica de los órganos con riesgo o con la eliminación del carcinógeno, o, cuando el carcinógeno no se
puede eliminar, mediante el uso de quimioprevención.
Siempre se debería tener en cuenta que los fármacos disponibles en el mercado no sean excesivamente tóxicos para el
individuo y que su eficacia será mayor cuanto más tempranamente se administren en el proceso de cancerificación.
Habrá que prestar especial atención a la próxima llegada al
mercado de vacunas antitumorales que han demostrado su
eficacia en algunos tipos de cáncer, como es el caso del
cáncer inducido por virus del papiloma humano.
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