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Oficina del Plan del Cáncer
Programa de Consejo Genético en Cáncer Familiar
Programa de Consejo Genético en Cáncer Familiar ¿En que enfermedades se oferta Consejo Genético? Criterios
para remitir a la Unidad de Consejo Genético en Cáncer de Mama Criterios para remitir a la Unidad de Consejo
Genético en Cáncer Colonrectal no polipósico Sectorización del Consejo Genético en la Comunidad Valenciana
Unidad de Consejo Genético. Circuito asistencial Protocolo de Cáncer Hereditario de Mama y Ovario Protocolo del
cáncer colorrectal hereditario no polipósico Protocolo de actuación en poliposis adenomatosa familiar Protocolo de
Otros Síndromes de Cáncer Hereditario Normativa
Programa de Consejo Genético en Cáncer Familiar
La Conselleria de Sanidad elaboró en el año 2002 un plan de acción para abordar la problemática
relacionada con el cáncer. Bajo la denominación de Plan Oncológico de la Comunidad Valenciana la
Conselleria de Sanidad recogió las prioridades de acción para el periodo 2002-2006. Una de las líneas de
actuación programadas fue la relativa a la creación, a nivel comunitario, de unidades de consejo
genético en cáncer hereditario.
El objetivo fundamental de esta medida era reducir la aparición de aquellos cánceres en los que la
determinación genética influye en el manejo clínico; ofreciendo consejo o asesoramiento genético a
pacientes y familiares de primer grado.
A nivel asistencial, el consejo genético solo se debe ofrecer en determinadas circunstancias: cuando el
individuo presente rasgos de su historia personal o familiar sugestivos de una susceptibilidad genética al
cáncer, cuando la prueba genética disponible pueda ser interpretada adecuadamente y cuando los
resultados puedan ayudar al diagnóstico o influir en el manejo médico o quirúrgico del paciente o de los
miembros de su familia con riesgo hereditario de cáncer.
Para ofrecer esta prestación, la Conselleria de Sanidad ha creado una red de Unidades de Consejo
Genético en Cáncer. Dichas unidades se han creado dentro de los servicios de oncología médica de cuatro
hospitales, como el Universitario La Fe, el Clínico Universitario, el Hospital General de Elx y el
Hospital Provincial de Castellón.
Estas unidades atenderán a toda la población de la Comunidad Valenciana, según la sectorización que se
establezca para cada departamento de salud.
Las Unidades de Consejo Genético en Cáncer tendrán encomendadas varias funciones, que se ejercerán
desde el respeto a la autonomía y la privacidad del paciente.
Entre esas funciones estarán la valoración del riesgo, el estudio del árbol genealógico, el estudio genético
y/o diagnóstico genético predictivo, el apoyo psicológico al paciente y a sus familiares, las
recomendaciones individualizadas a portadores de mutaciones, la información a los servicios clínicos
remitentes para que se puedan hacer cargo del seguimiento y las acciones preventivas pertinentes y por
último, el registro y seguimiento de los casos detectados, a través de un sistema de información
específico para esta cuestión.
A nivel organizativo, las actividades del consejo genético en cáncer hereditario se estructuran en dos
niveles. A nivel de Atención Primaria, se centrarán en la identificación de casos, de acuerdo con los
criterios definidos para cada uno de los tumores y en el seguimiento de las personas que después de la
valoración por la Unidad de Consejo Genético hayan sido identificadas como de bajo riesgo.
A nivel de Atención Especializada su labor de orientará hacia la identificación de casos en función de los
criterios definidos para cada uno de los tumores, el seguimiento de las personas que después de la
valoración por la Unidad de Consejo Genético hayan sido identificadas como de bajo riesgo y por último,
el seguimiento clínico de las personas que hayan sido identificadas como de riesgo medio o alto.
¿En que enfermedades se oferta Consejo Genético?






Cáncer de Mama y Ovario familiar
Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico (CCHNP) o Síndrome de Lynch I y II
Poliposis Adenomatosa de Colon Familiar (PAF)
Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN 2) y Carcinoma Medular de Tiroides Familiar
Von Hippel-Lindau (angiomatosis, cáncer renal)
Retinoblastoma Hereditario
Criterios para remitir a la Unidad de Consejo Genético en Cáncer de Mama
Las familias candidatas a las que se les puede ofrecer consejo genético deben cumplir cualquiera de los
siguientes criterios:
Familias con un único caso de Cáncer de Mama



Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o
Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o
Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente
Familias con dos casos en familiares de primer grado




Dos cánceres de mama diagnosticados, al menos uno antes de los 50 años o bilateral, o
Dos o más casos de cáncer de ovario, o
Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o
Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en un varón
Familias con tres o más casos afectados por Cáncer de mama, al menos dos en
familiares de primer grado
(Nota: familiares de primer grado son madres, hijas o hermanas)
Criterios para remitir a la Unidad de Consejo Genético en Cáncer Colonrectal no
polipósico
Las familias candidatas a las que se les puede ofrecer consejo genético deben cumplir cualquiera de los
siguientes criterios de Bethesda:

Individuos con cáncer pertenecientes a familias que cumplen los criterios de Ámsterdam II:
Al menos tres familiares en dos generaciones sucesivas deberían tener algún cáncer asociado al
CCHNP (colorrectal, endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal) histológicamente
verificado. Uno de ellos debería ser familiar de primer grado de los otros dos. Uno de los
cánceres debería estar diagnosticado antes de los 50 años de edad. La poliposis familiar (PAF)
debe ser excluida, o


Individuos con cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años, o

Individuos con histología sugestiva de IMS: infiltración linfocitaria, reacción linfocitaria
tipo Crohn, diferenciación mucinosa, células en anillo de sello o patrón de crecimiento
medular, o

Individuos con cáncer colorrectal y un familiar de primer grado con CCR o un tumor
relacionado con CCHNP; uno de estos cánceres debe ser diagnosticado antes de los 50
años,o

Individuos con dos o más cánceres relacionados con CCHNP, independientemente de la
edad, (incluyendo neoplasias colónicas sincrónicas y metacrónicas, así como tumores
extracolónicos), o
Individuos con cáncer colorrectal y con dos o más familiares de primer o segundo grado
con CCR o un tumor relacionado con CCHNP (independientemente de la edad).
Sectorización del Consejo Genético en la Comunidad Valenciana
Área
Hospitales del área
Unidad Consejo Genético
1
H. Comarcal de Vinarós
Consorcio H. Provincial Castelló (Clínico
U. V.)
2
Consorcio H.Prov Castelló
H. General de Castelló
H. La Plana
H. La Magdalena
Consorcio H. Provincial Castelló (Clínico
U. V.)
3
H. Sagunto
H. Clínico Univ. Valencia
4
H. Clínico Univ. Valencia
H. La Malvarrosa
H. Clínico Univ. Valencia
5
H. Arnau de Vilanova
H. Dr. Moliner
H. La Fe
6
H. La Fe
H. La Fe
7
H. Requena
H. La Fe
8
H. Consorcio H. General
Univ.Valencia
H. La Fe
9
H. Dr. Peset
H. La Fe
10
H. La Ribera (Alzira)
H. La Fe
11
H. Francesc de Borja Gandia
H. Clínico Univ. Valencia
12
H. Marina Alta Dénia
H. Clínico Univ. Valencia
13
H. Lluis Alcanyís Xàtiva
H. General d'Ontinyent
H. La Fe
14
H. Verge dels Lliris Alcoi
H. La Fe
15
H. Vila Joiosa
H. General d'Elx
16
H. Sant Joan d'Alacant
H. General d'Elx
17
H. General d'Elda
H. General d'Elx
18
H. General d'Alacant
H. Sant Vicent Raspeig
H. General d'Elx
19
H. General d'Elx
H. General d'Elx
20
H. Vega Baja Orihuela
H. General d'Elx
Unidad de Consejo Genético. Circuito asistencial
Desde cualquier centro de atención primaria o servicio hospitalario dependientes de la Conselleria de
Sanitat, los clínicos -médicos de atención primaria, cirujanos, gastroenterólogos, ginecólogos, oncólogos,
etc.- que sospechen un caso de cáncer hereditario que cumpla unos criterios de selección definidos en
este programa, remitirán mediante una solicitud de interconsulta a los pacientes y/o sus familiares a las
Unidades de Consejo Genético (UCG).
La UCG, respetando los principios de autonomía y de privacidad, evalúa el riesgo de presentar una
mutación genética conocida, presta el apoyo psicológico necesario y, si procediera, ofrecerá el estudio
genético. Según los resultados de éste, proporcionará asesoramiento, y recomendará, de forma
individualizada, medidas de vigilancia o acciones preventivas. Finalmente, la UCG emitirá un informe para
el paciente y para los servicios clínicos que los remitieron y para los que se harán cargo del seguimiento y
de las acciones preventivas recomendadas.
Todo este proceso se lleva a cabo en varias fases:
PRIMERA VISITA
Se recogen los antecedentes personales y familiares para comprobar que se cumplen los criterios de
indicación del estudio genético. Se diseña el árbol genealógico de la familia que al menos comprenda
tres generaciones consecutivas (con todos los familiares, sanos y afectados, edad al diagnóstico del
cáncer y fecha y causa de muerte). Los diagnósticos de cáncer deben estar confirmados por informes
médicos y anatomopatológicos. Mediante el árbol familiar se valora la probabilidad de detectar en la
familia un gen de predisposición al cáncer hereditario.

Si no se cumplen los criterios de indicación del estudio genético, se termina la atención
informando al consultante verbalmente y por escrito sobre las medidas preventivas generales.
Se elabora un informe para su médico remitente.

Si se cumplen los criterios para alguna de las entidades objeto de consejo genético, se explican
los objetivos y el proceso a seguir en la UCG.
Primera Visita
Se recogen los antecedentes personales y familiares para comprobar que se cumplen los criterios de
indicación del estudio genético. Se diseña el árbol genealógico de la familia que al menos comprenda
tres generaciones consecutivas (con todos los familiares, sanos y afectados, edad al diagnóstico del
cáncer y fecha y causa de muerte). Los diagnósticos de cáncer deben estar confirmados por informes
médicos y anatomopatológicos. Mediante el árbol familiar se valora la probabilidad de detectar en la
familia un gen de predisposición al cáncer hereditario.

Si no se cumplen los criterios de indicación del estudio genético, se termina la atención
informando al consultante verbalmente y por escrito sobre las medidas preventivas generales.
Se elabora un informe para su médico remitente.

Si se cumplen los criterios para alguna de las entidades objeto de consejo genético, se explican
los objetivos y el proceso a seguir en la UCG.
Segunda Parte
El estudio del árbol familiar permite clasificar inicialmente a la familia en uno de los tres grupos
establecidos de riesgo:
1.
2.
3.
Familias de bajo riesgo (riesgo equivalente al de la población general): reciben información de
las medidas de prevención recomendadas con carácter general.
Familias de alto riesgo, pero no se identifica un síndrome hereditario definido con esta
agregación familiar. Se les invita a participar en el banco de ADN, para poder analizarlo cuando
se produzcan futuros avances científicos. Se les facilita apoyo psicológico. Se les proporciona
información de las medidas de prevención recomendadas a la población general y de las
individualizadas según su historia familiar.
Familias de alto riesgo para un síndrome hereditario definido, en el que es posible reconocer el
gen responsable. En una sesión informativa se explican conceptos básicos de genética, los
riesgos, beneficios y limitaciones de la determinación genética y el significado de los resultados
"positivo" y "negativo". Tras esta sesión se ofrece la realización del estudio genético:
a) Cuando decidan no realizar el estudio genético se les ofrece conocer una estimación
aproximada de su riesgo y se les proporciona información sobre medidas de prevención
específicas del síndrome que se sospecha.
b) Cuando acepten el estudio genético, se inicia en un laboratorio de biología molecular
especializado. Es deseable comenzar el estudio genético con el caso índice. En
ocasiones el estudio genético puede prolongarse varios meses debido a la complejidad
de la técnica.
Tercera Visita
Se explica el resultado del estudio genético:

No se identifica ninguna mutación: se explica el significado del resultado. Se les informa de las
recomendaciones de prevención individualizadas.


Se identifica una alteración genética cuyo significado patogénico no está establecido
Se identifica una mutación: se informa del riesgo estimado de cáncer asociado a esa mutación.
Se explican las alternativas posibles de prevención (vigilancia intensiva, cirugía profiláctica,
tratamiento médico preventivo) y se recomienda la más adecuada. El seguimiento clínico de
estas personas se realizará en su hospital de área, coordinado por el especialista que en cada
área se determine. La UCG envía a este especialista el informe correspondiente y mantendrá con
él el contacto necesario para actualizar y adaptar las recomendaciones de seguimiento y
prevención. Se explica también el riesgo de que existan otros familiares portadores, para que si
lo
desean
les
pongan
en
contacto
con
la
UCG.
En cualquiera de los demás casos anteriores en los que no se ha realizado el estudio genético o
no se ha identificado ninguna mutación, desde la UCG se elabora un informe para su médico
remitente. Se les solicita que comuniquen a la UCG los cambios en el árbol familiar de cáncer
que puedan modificar las recomendaciones.
Protocolo de Cáncer Hereditario de Mama y Ovario
El cáncer de mama hereditario representa un 5-10% de todos los cánceres de mama. La mitad de estos
casos de cáncer de mama hereditario presentan mutaciones en los genes BRCA1 (Breast cancer, type 1)
o BRCA2 (Breast cancer, type 2). Estas mutaciones se caracterizan por una predisposición al cáncer de
mama y ovario y, en menor medida, a otros tumores. La probabilidad de desarrollar un cáncer a lo largo
de la vida para los portadores de una mutación en BRCA1 o BRCA2 está en torno al 45-70% para el
cáncer de mama, y entre un 10-40% para el de ovario.
Criterios para remitir a la unidad de consejo genético
Las familias candidatas a las que se les puede ofrecer consejo genético deben cumplir cualquiera de los
siguientes criterios:
Familias con un único caso de Cáncer de Mama



Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o
Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o
Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente
Familias con dos casos en familiares de primer grado




Dos cánceres de mama diagnosticados,al menos uno antes de los 50 años o bilateral, o
Dos o más casos de cáncer de ovario, o
Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o
Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en un varón
Familias con tres o más casos afectados por Cáncer de Mama, al menos dos en
familiares de primer grado
(Nota: familiares de primer grado son madres, hijas o hermanas)
Método diagnóstico
Las alteraciones de los genes BRCA1 (situado en el cromosoma 17q21) y BRCA2 (situado en 13q12.3)
son responsables del cáncer de mama y ovario hereditario.
Para la detección de las mutaciones existen diferentes procedimientos moleculares. Ninguno de ellos
garantiza la detección completa de todas las mutaciones predisponentes a cáncer de los genes BRCA1 o
BRCA2
Inicialmente se realiza un cribado inicial del gen -método de preselección- que permite detectar la
presencia de una mutación (métodos de heterodúplex, SSCP o HPLC). En una segunda fase se identifican
dichas mutaciones mediante secuenciación directa del fragmento del gen en el que se ha localizado el
heterodúplex (y que por tanto contiene la mutación). La sensibilidad alcanzada con este método es
adecuada y suficiente.
Riesgo de cáncer en mutaciones de BRCA1/BRCA2
Para BRCA1, el riesgo de presentar un cáncer de mama a lo largo de la vida es del 65% (51-75%), y el
riesgo de cáncer de ovario es del 39% (22-51%). Los portadores de una mutación de BRCA1 tienen
además un discreto aumento del riesgo de desarrollar otros tumores distintos al de mama u ovario, como
el cáncer de cérvix uterino, cuerpo uterino y cáncer de páncreas.
Para BRCA2, el riesgo acumulado de cáncer de mama a los 70 años es del 45% (33-54%) y el riesgo de
cáncer de ovario es del 11% (4-18%). A su vez los portadores de BRCA2 tienen un riesgo
significativamente aumentado de presentar un cáncer de próstata o un cáncer de páncreas, y
posiblemente también de otros tumores (vías biliares, gástrico y melanoma), además de un claro
incremento de riesgo de cáncer de mama en varones.
Manejo clínico del cáncer de mama hereditario BRCA+
1. Cirugía
La cirugía profiláctica produce un alto nivel de rechazo, porque supone someter a una mujer sana a una
intervención agresiva y mutilante. No obstante es una de las opciones preventivas más eficaces.Desde un
punto de vista técnico se dispone de dos opciones: mastectomía simple o total y mastectomía
subcutánea (sobre la que se dispone de menor experiencia). La primera elimina el riesgo casi al 100%
pero con grandes daños estéticos y la segunda lo disminuye en un 90% pero el resultado cosmético es
mucho mejor. Ambas deben ser ofertadas a las pacientes para que conociendo tanto el riesgo quirúrgico
como el posible resultado estético y las posibilidades de recidiva decidan a cuál desean ser sometidas.
En la prevención del cáncer de ovario, la ooforectomia bilateral laparoscópicaes una intervención
escasamente traumática que elimina el riesgo de cáncer de ovario en un 95% y reduce a su vez el riesgo
de cáncer de mama en un 50%.
2. Quimioprevención del Cáncer de Mama
El empleo preventivo de tamoxifeno en mujeres de alto riesgo para cáncer de mama es una opción a
considerar en BRCA2, individualizando según las condiciones de cada mujer y valorando ventajas e
inconvenientes. El tamoxifeno se asocia a un riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica, cáncer
de endometrio y síntomas relacionados con la menopausia.
3. Seguimiento clínico en mujeres portadoras de mutaciones BRCA
El objetivo del seguimiento es detectar precozmente los cánceres de mama y ovario cuyo riesgo está
incrementado en las portadoras de una mutación en BRCA. El seguimiento clínico debe cumplir con un
doble efecto psicológico y terapéutico, capaz de absorber la ansiedad de una mujer sana portadora de una
mutación de riesgo.
Estas son las alternativas de seguimiento:

Instrucción en la autoexploración mamaria mensual postmenstrual. Se recomienda su inicio
desde los 18-25 años.

Exploración clínica mamaria y de territorios de drenaje ganglionar efectuada por un médico
experto. Debería realizarse desde los 25-35 años, con periodicidad entre seis y doce meses.

Debería recomendarse la realización de mamografías con carácter anual a partir de los 25-35
años. Esta técnica tiene limitaciones que son más aparentes en este grupo de mujeres (con
mamas densas) que, mayoritariamente, son objeto de seguimiento desde edades más
tempranas, lo que también limita la efectividad de la prueba. El papel complementario de la
ecografía mamaria es especialmente útil en mujeres jóvenes con mamas densas. Se debe
considerar también la realización de RMN mamaria, dentro de los programas de seguimiento de
las mujeres BRCA+, como una herramienta complementaria.

Realización de exploración ginecológica con ecografía transvaginal y determinación sérica de
CA 125, con una periodicidad entre semestral y anual, a partir de los 25-35 años.
Protocolo del cáncer colorrectal hereditario no polipósico
El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muerte por cáncer. Una historia familiar de cáncer
colorrectal puede estar presente en más del 15% de todos los casos de cáncer colorrectal. La Poliposis
Adenomatosa Familiar (PAF) y el Cáncer de Colon Hereditario No asociado a Poliposis (CCHNP) son los
síndromes familiares más frecuentes y mejor caracterizados. Otros síndromes hereditarios asociados con
un aumento de la susceptibilidad al cáncer colorrectal son: Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), Síndrome
de Cowden (SC) y la Poliposis Juvenil (PJ). Los genes responsables de estos últimos síndromes han sido
parcialmente identificados.
El CCHNP o Síndrome de Lynch, es uno de los síndromes de cáncer hereditario más frecuentes. En la
Comunidad valenciana su incidencia se estima en un 2% del total de casos de cáncer colorrectal (CCR). Es
un trastorno autosómico dominante asociado a mutaciones de la línea germinal en cualquiera de los 5
genes de reparación de errores del ADN. Se caracteriza por un cáncer de inicio temprano
(aproximadamente 45 años), generalmente localizado en el colon derecho, asociado a uno o unos pocos
adenomas. Otros cánceres asociados a este síndrome son el cáncer de endometrio, estómago, intestino
delgado, vía biliar, uréter/pelvis renal y ovarios. Además de estos cánceres se pueden producir tumores
cutáneos sebáceos (variante de Muir-Torre del CCHNP).
Determinación Genética
La mutación en los genes reparadores de errores del ADN dañado, MSH2 (situado en el cromosoma 3p21)
y MLH1 (cromosoma 2p22) son los responsables del 40-50% de las familias afectas. El tercer gen
reparador en orden de frecuencia es el MSH6 (cromosoma 2p16) que representa un 5% de los casos
hereditarios. Menos frecuentes son las mutaciones en PMS1 y PMS2. Un tercio de las mutaciones
producen un cambio de aminoácido ("missense") y pueden tener una significación clínica incierta. En
familias en las que el cáncer de endometrio es el más frecuente se debe analizar el MSH6.
Una de las consecuencias de un sistema defectuoso de reparación del ADN es una inestabilidad genómica
generalizada, caracterizada por una expansión o contracción de secuencias cortas repetitivas del DNA
denominadas microsatélites. Esta "inestabilidad de microsatélite" (IMS) es un fenotipo molecular
característico en los tumores CCHNP, se detecta en el 90% de los CCR de los portadores de mutaciones
del CCHNP, pero se ha observado también en 10-15% de los cánceres colorrectales esporádicos. Por lo
tanto IMS+ no necesariamente indica historia familiar de CCR, pero puede ser un indicador útil en
pacientes con historia sospechosa de CCHNP.
Tras un diagnóstico positivo de IMS en el material tumoral del caso índice, se realiza el rastreo de
mutaciones en línea germinal de la región codificante de los genes MLH1, MSH2 y MSH6 (mediante
análisis de heterodúplex, D-HPLC, SSCP ó DGGE). Tras la detección de las mutaciones mediante el
sistema de cribado, se procede a su caracterización por secuenciación.
Criterios para remitir a la unidad de consejo genético
Las familias candidatas a las que se les puede ofrecer consejo genético deben cumplir cualquiera de los
siguientes criterios de Bethesda:

Individuos con cáncer pertenecientes a familias que cumplen los criterios de Ámsterdam II:
o Al menos tres familiares en dos generaciones sucesivas deberían tener algún cáncer
asociado al CCHNP (colorrectal, endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal)
histológicamente verificado. Uno de ellos debería ser familiar de primer grado de los
otros dos. Uno de los cánceres debería estar diagnosticado antes de los 50 años de
edad. La poliposis familiar (PAF) debe ser excluida, o


Individuos con cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años, o

Individuos con histología sugestiva de IMS: infiltración linfocitaria, reacción linfocitaria
tipo Crohn, diferenciación mucinosa, células en anillo de sello o patrón de crecimiento
medular, o

Individuos con cáncer colorrectal y un familiar de primer grado con CCR o un tumor
relacionado con CCHNP; uno de estos cánceres debe ser diagnosticado antes de los 50
años,o

Individuos con cáncer colorrectal y con dos o más familiares de primer o segundo grado
con CCR o un tumor relacionado con CCHNP (independientemente de la edad).
Individuos con dos o más cánceres relacionados con CCHNP, independientemente de la
edad, (incluyendo neoplasias colónicas sincrónicas y metacrónicas, así como tumores
extracolónicos), o
Diagnóstico presintomático y seguimiento de los pacientes CCHNP
La caracterización de las mutaciones en los genes reparadores del ADN responsables del CCHNP, ha
facilitado la identificación de los portadores de mutaciones, que deben ser sometidos a seguimientos
especiales. Cada miembro de una familia CCHNP tiene un riesgo del 50% de ser portador del gen mutado
y debería ser sometido a un estudio molecular. Para las familias en las que se ha reconocido el gen
mutado, el test del DNA es capaz de identificar a los portadores dentro de la familia. Para los portadores
se deben aplicar las exploraciones periódicas recomendadas, mientras que se pueden discontinuar para
los no portadores, siendo considerados de riesgo medio (en función de su edad).
El protocolo de screening molecular propuesto por el International Collaborative Group on HNPCC (ICGHNPCC) se describe en la figura siguiente.
Riesgo de cáncer en portadores de mutaciones del CCHNP
El riesgo de cáncer colorrectal a lo largo de la vida (penetrancia) es, aproximadamente, del 80%. La edad
de inicio del cáncer es más avanzada que la de la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF), lo que explica
parcialmente la menor penetrancia.
El riesgo de presentar otros tumores asociados al CCHNP a lo largo de la vida es del 40% para el cáncer
de endometrio y entre el 5 y el 15% para los tumores de intestino delgado, ováricos (9%), uroteliales
(10%), vía biliar (18%) y gástricos (20%).
Manejo clínico del CCHNP
Seguimiento
El beneficio producido por las medidas de seguimiento del cáncer colorrectal está bien establecido. La
vigilancia colonoscópica reduce la incidencia de CCR así como la mortalidad, debido a una detección más
temprana y una intervención a tiempo. La extirpación de los adenomas durante la endoscopia reduce el
riesgo de cáncer colorrectal. Las medidas de seguimiento no están tan bien establecidas para el cáncer
endometrial, debido sobretodo a las limitaciones de los métodos existentes.
Las recomendaciones actuales de seguimiento del ICG-HNPCC se resumen en la siguiente tabla:
Tumor
Exploración
Edad de
comienzo
Intervalos
20-25 años
2 años
A partir de 40
años
1 año
Colon
Colonoscopia
Endometrio (+
ovario)
Examen
ginecológico*
Ecografía
transvaginal*
CA 125*
30-35 años
1-2 años
Estómago *
Gastroscopia
30-35 años
1-2 años
Tracto urinario *
Ecografía
Análisis de orina
30-35 años
1-2 años
* Solamente si hay casos en la familia
Cirugía Profiláctica
La cirugía profiláctica en el CCHNP es controvertida. Dado que no existen datos sobre el beneficio que
puede aportar la colectomía profiláctica, en la actualidad se considera que constituye una opción, no una
recomendación, para algunos portadores de mutaciones, especialmente en los que presentan adenomas
benignos y en los que no se puede aplicar una vigilancia colonoscópica. Además, tras la colectomía
abdominal con anastomosis ileorrectal existe un riesgo de cáncer rectal de 12% a 12 años. Se ha
establecido claramente que la colectomía abdominal total con anastomosis ileorrectal es la intervención
recomendada una vez diagnosticado un cáncer de colon, debido al mayor riesgo de cánceres de colon
primarios metacrónicos (hasta un 40% a los 10 años y hasta un 72% a los 40 años después del primero).
La colectomía abdominal no está exenta de morbilidad. Dada la sensibilidad limitada de las medidas de
vigilancia para el cáncer de endometrio y ovario, algunas mujeres pueden optar por una histerectomía y
ooferectomía profilácticas, aunque no se puede recomendar de forma general.
Quimioprevención
Como hemos visto, ni el seguimiento ni la cirugía son procedimientos óptimos para la prevención del
cáncer en estos pacientes. Una de las posibilidades que se están explorando en la actualidad es la
quimioprevención. La quimioprevención en el cáncer se define como el uso de compuestos químicos para
prevenir o inhibir la carcinogénesis. El desarrollo del cáncer teóricamente puede prevenirse interfiriendo
en alguno de los cambios genéticos que ocurren en la secuencia adenoma-cáncer.
Protocolo de actuación en poliposis adenomatosa familiar
Concepto de poliposis adenomatosa familiar
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) o poliposis colónica familiar (PCF) es una enfermedad hereditaria
infrecuente que se caracteriza por la aparición de numerosos pólipos adenomatosos gastrointestinales y
por el desarrollo de cáncer colorrectal en prácticamente el 100% de los pacientes que no reciben un
tratamiento adecuado. De forma característica aparecen más de 100 pólipos adenomatosos en el colon y
recto, generalmente en la segunda década de la vida, aunque es posible un comienzo más temprano. La
PAF presenta un patrón de herencia autosómica dominante, y su penetrancia es superior al 95%. El
responsable es el gen APC (Adenomatous Poliposis Coli) situado en el cromosoma 5 (5q21). La mutación
genética de este gen conduce a una mucosa hiperproliferativa en todo el tracto intestinal. Se estima que
es responsable del 1-2% de todos los casos de cáncer colorrectal, por lo que representa el segundo
síndrome más frecuente de predisposición hereditaria a esta neoplasia.
Historia natural y manifestaciones clínicas
La PAF se caracteriza por la presencia de un número rápidamente creciente (cientos a miles) de pólipos
adenomatosos en el intestino grueso y, en menor medida, a lo largo de otras regiones del tracto
gastrointestinal. Suelen aparecer a finales de la primera década de la vida o a inicios de la segunda, son
clínicamente sintomáticos en la tercera y degeneran en cáncer colorrectal a partir de los 30 años en
prácticamente el 100% de los casos no tratados (edad media 39 años).
Manifestaciones extracolónicas
Se considera que pueden ser debidas a la expresividad variable de una misma mutación genética. Es
importante reconocerlas porque pueden aparecer antes que la manifestación colónica, especialmente en
las formas atenuadas de poliposis. Su frecuencia de aparición es heterogénea y variable, incluso dentro de
una misma familia. Las lesiones que pueden acompañar a la PAF son:
-osteomas
-anomalías
-quistes
-tumores
-lesiones gastroduodenales:




(mandíbula
dentales
epidérmicos
(dientes
y
y
cráneo)
supernumerarios)
fibromas
desmoides
hamartomas, pólipos, adenomas o carcinomas gástricos (riesgo ~0.5%)
adenomas duodenales, carcinoma duodenal y periampular
adenocarcinoma pancreático (riesgo ~2%)
tumores de intestino delgado (adenomas, pólipos linfoides, carcinoma)
-hipertrofia
congénita
del
epitelio
pigmentario
de
la
retina
-tumores
hepatobiliares
(hepatoblastoma
infantil,
riesgo
-tumores
del
tiroides
(carcinoma
papilar
de
tiroides,
riesgo
-tumores
del
SNC
(meduloblastoma,
riesgo
-adenoma corticoadrenal
(HCEPR).
~1.6%)
~2%)
<1%)
Los tumores desmoides se desarrollan en el 10% de los pacientes. Son lesiones fibrosas benignas, de
crecimiento lento, que se originan en los tejidos músculo-aponeuróticos, causando síntomas por invasión
local. La mayoría de los tumores desmoides en pacientes con PAF se localizan en el mesenterio del
intestino delgado, el retroperitoneo o en la pared abdominal (músculos rectos abdominales) y en las
cicatrices. Su tratamiento es complejo dada la tendencia a recidivar después de la exéresis quirúrgica. Su
crecimiento se estimula por el embarazo o la toma de anticonceptivos orales. A menudo producen una
oclusión intestinal secundaria a una fibromatosis extensa del mesenterio. Son la primera causa de morbimortalidad en los pacientes sometidos a colectomía profiláctica
Los adenomas del intestino delgado se localizan sobre todo en la segunda y tercera porción duodenal (5090% de los individuos) y tienen un potencial maligno del 4-12%, especialmente los de la región
periampular. Suponen la segunda causa de muerte en los pacientes con PAF colectomizados.
Los pólipos gástricos suelen aparecer en las glándulas fúndicas. Se presentan en un 50% de los individuos
con PAF y su carácter es benigno.
La hipertrofia del epitelio pigmentario de la retina es una lesión congénita (o bien aparece poco después
de nacer) que puede detectarse antes de la aparición de los pólipos. Es generalmente múltiple o bilateral.
Antes de que aparecieran las pruebas genéticas, el examen del fondo de ojo se consideraba el indicador
más fiable de PAF.
Variantes clínicas
La forma clásica de PAF se define por la presencia de más de 100 pólipos distribuidos por todo el colon y
por su aparición a edades tempranas. Sin embargo, se han descrito diferentes variantes fenotípicas:
a PAF atenuada se caracteriza por un número menor de pólipos (<100), aparición más tardía (tercera o
cuarta década) y localización proximal (predominio en el colon derecho).
El Síndrome de Gardner es la PAF que se acompaña de manifestaciones extracolónicas como los
osteomas, tumores desmoides, quistes epidérmicos y anomalías dentales.
Cuando la PAF se acompaña de tumores del sistema nervioso central (especialmente meduloblastomas)
se conoce como Síndrome de Turcot. Sin embargo, este síndrome no es exclusivo de pacientes con
mutaciones del gen APC. También se han descrito tumores del SNC (generalmente glioblastomas) en
pacientes con cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNP).
Genética de la PAF
En 1990 se clonó el gen APC, localizado en el cromosoma 5q21, de herencia autosómica dominante.
Funciona como un gen supresor y está implicado en los mecanismos de adhesión celular. Al tratarse de un
gen supresor, es preciso que se adquiera una segunda mutación en el otro alelo para que haya una
pérdida completa de la función del gen y se origine un tumor colorrectal. El 95% de las mutaciones
condicionan la aparición de una proteína truncada con función anormal (mutaciones deletéreas).
Hasta un 30% de los casos están asociados a mutaciones de novo; esto significa que la mutación
germinal se originó en el esperma u óvulo de un individuo no afectado y se transmitió a su descendencia.
Por tanto, aproximadamente un tercio de los individuos afectados no tendrán historia familiar de la
enfermedad.
Criterios para remitir a la unidad de consejo genético
El diagnóstico y consejo genético de la PAF se debe ofrecer a:
1.
2.
Todas las personas con riesgo aumentado de PAF debido a su historia familiar. Si se conoce la
mutación del APC en un individuo, es posible identificar entre los familiares a portadores y no
portadores mediante la realización de la prueba. Los primeros se incorporarán a un programa de
seguimiento intensivo e intervención precoz en el caso de que los resultados del seguimiento
sean patológicos. En cambio, los no portadores se evitarán una vigilancia innecesaria.
Cuando existe un diagnóstico clínico de PAF (exploración colonoscópica), independientemente de
la historia familiar:
a.
PAF
clásica:
tras
identificar
100
pólipos
o
más
en
un
individuo.
b. PAF atenuada: aquellos individuos con múltiples adenomas aunque menos de 100 (en forma
de lesiones planas más que pólipos).
Las mutaciones del gen APC se identifican en aproximadamente un 80% de todas las familias
con PAF. Sin embargo, aunque no se logre identificar una mutación en un individuo con
diagnóstico clínico de poliposis colónica, no debería modificarse el diagnóstico ni las
recomendaciones de seguimiento y tratamiento.
Manejo clínico de la PAF
Una estrategia eficaz para los pacientes con PAF incluye una vigilancia periódica del colon, seguida de una
colectomía o proctocolectomía profilácticas cuando se detectan los pólipos.
1. Tratamiento Quirúrgico.
El tratamiento del paciente con PAF debe ir dirigido a evitar las causas más frecuentes de
morbimortalidad: cáncer colorrectal, cáncer duodenal y tumores desmoides.
Colectomía profiláctica. La afectación colónica debe tratarse mediante cirugía. El momento de su
realización y el tipo de cirugía son controvertidos. En general se acepta que la colectomía puede realizarse
con seguridad una vez transcurrida la pubertad y sólo debe hacerse antes en los casos en que el tamaño y
la histología de los pólipos lo aconsejen.
Existen tres técnicas para tratar los pacientes diagnosticados de PAF:

Proctocolectomía total con ileostomía definitiva. Es el tratamiento de elección de pacientes con
PAF que presentan un carcinoma de recto bajo.

Colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal. La colectomía subtotal con anastomosis
ileorrectal es técnicamente sencilla, con una mortalidad casi nula y morbilidad baja. Los
resultados funcionales son excelentes en prácticamente todos los pacientes, y no existe riesgo
de disfunción sexual o urinaria. El principal inconveniente es que, al conservar mucosa rectal,
persiste el riesgo de carcinoma (13%-59% a los 25 años según las series).

Proctocolectomía con preservación de esfínteres y reservorio ileoanal.
Las dos últimas son las técnicas más utilizadas como cirugía profiláctica.
El tratamiento de los pólipos gastroduodenales varía según su localización. Los fúndicos, una vez
confirmado su carácter hiperplásico, no necesitan tratamiento. En los casos de poliposis atenuada, la
vigilancia del crecimiento y cambios displásicos debe ser más cuidadosa dada su capacidad de
degeneración. En el duodeno, las características de los pólipos y las peculiaridades anatómicas de la
víscera en la que asientan dificultan cualquier tratamiento, ya que puede dar lugar a complicaciones como
perforación, hemorragia, colangitis o pancreatitis. Para los pólipos aislados, la polipectomía endoscópica
es la mejor opción. Cuando la afectación duodenal es grave (pólipos múltiples, grandes, vellosos o con
displasia grave -estadio IV de la clasificación de Spigelman-) el tratamiento recomendado es pancreato-
gástrica. El tratamiento de los pólipos ampulares es difícil ya que la polipectomía está dificultada por la
existencia del orificio de la papila.
Los tumores desmoides mesentéricos y retroperitoneales, en general, no pueden ser abordados con un
tratamiento quirúrgico ni médico.
2. Seguimiento
El seguimiento clínico de los pacientes con PAF es de vital importancia. Aunque la colectomía reduce la
mortalidad, el seguimiento de la mucosa rectal restante y de las manifestaciones extracolónicas es
necesario. Distinguiremos varias situaciones de riesgo:

Familiares en riesgo de PAF: Individuos en situación de riesgo en los que no ha sido posible
conocer si son portadores de mutación en el gen APC.Se debe iniciar el programa de cribado a
los 10-14 años:
Diagnóstico
genético.
Una
vez
realizado
no
hace
falta
repetirlo
- Sigmoidoscopia flexible. Se iniciará entre los 10-12 años y se repetirá anualmente hasta los 25
años. Si las exploraciones son negativas, podrán espaciarse cada 2 años hasta los 35 y,
posteriormente, cada 3 años hasta los 50 años. Si en algún momento se detectan pólipos, se
realizará una colonoscopia total y el seguimiento y tratamiento pasarán a ser los de un paciente
afecto.
Evaluación
clínica
anual
que
incluya
palpación
tiroidea.
- Estudio basal de fondo de ojo. Si no se demuestran lesiones y no hay posibilidad de
diagnóstico
genético,
la
retinoscopia
debe
repetirse
cada
2-3
años
Ortopantomografía
basal,
que
no
hace
falta
repetirla
- Considerar en niños la determinación sérica anual de alfa-fetoproteína y una palpación y
ecografía abdominal cada 6-12 meses, hasta los 6 años, para descartar el hepatoblastoma (no
está aceptado por todos los grupos)

Enfermos diagnosticados de PAF de novo (individuos asintomáticos con un resultado del test
genético positivo, es decir, portadores de una alteración patogénica en el gen APC):
- Sigmoidoscopia flexible anual comenzando a los 10-12 años. En el momento en que se
identifiquen pólipos adenomatosos se realizarán colonoscopias cada 6-12 meses hasta el
momento
de
la
cirugía.
- Gastroduodenoscopia basal para valoración gástrica, duodenal y ampular, repitiéndola cada 23 años. Si se identifican pólipos en el duodeno o ampolla hay que resecarlos y realizar las
exploraciones
anualmente.
Retinoscopia
basal.
- Evaluación clínica anual que incluya palpación tiroidea.

Pacientes afectos de PAF y sometidos a colectomía profiláctica con anastomosis ileorrectal o
reservorio ileoanal:
- Si se ha realizado una colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal, rectoscopia cada 6-12
meses, según los hallazgos. En casos seleccionados puede ofrecerse el tratamiento con sulindac
o celecoxib para reducir el número de pólipos, aunque ello no permite obviar el cribado.
- Si se ha realizado una colectomía total con reservorio ileoanal, ileoscopia cada 1-3 años en
función
de
que
exista
transformación
adenomatosa.
Gastroduodenoscopia
cada
2-3
años.
- Evaluación clínica anual que incluya palpación tiroidea.
En los 3 grupos, la gastroduodenoscopia y endoscopia de la ampolla de Vater deben realizarse a partir de
los 20-25 años o en el momento del diagnóstico de los pólipos colónicos. El intervalo entre las
exploraciones puede variar entre los 6 meses y los 3 años dependiendo del número, tamaño y
características histológicas de los pólipos encontrados. Se recomienda tomar biopsias a ciegas de la
ampolla de Vater para descartar cambios adenomatosos. Si no se encuentran pólipos o su número es
escaso y de pequeño tamaño (<20 pólipos, <5 mm) y la ampolla es normal, puede repetirse la
exploración a los 3 años. Si su número es superior, de mayor tamaño, presentan displasia o hay cambios
adenomatosos en la ampolla, su frecuencia debería ser cada 6-12 meses. Hay que valorar la extirpación
endoscópica o quirúrgica de los adenomas ampulares.

Ante la sospecha de tumores desmoides, se aconseja su estudio mediante TAC para valoración
terapéutica.
3. Quimioprevención
La eficacia de la quimioprevención para el cáncer colorrectal en los individuos con PAF no está bien
establecida. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden reducir la formación de
adenomas en los individuos con PAF, y ello sugiere la posibilidad de retardar la cirugía radical. Esta
posibilidad
está
siendo
evaluada
actualmente
en
ensayos
clínicos.
Protocolo de Otros Síndromes de Cáncer Hereditario
Neoplasia Endocrina Múltiple de Tipo 2 y Carninoma Medual de Tiroides
Diversos tipos de mutaciones del oncogén RET causan tres síndromes autosómicos dominantes: la
Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2A (MEN 2A), la MEN 2B y el Carcinoma Medular de Tiroides familiar
(CMTF). Las manifestaciones de MEN-2A incluyen el carcinoma medular de tiroides (CMT), el
hiperparatiroidismo y el feocromocitoma. Los pacientes con un síndrome MEN-2B presentan CMT y
feocromocitoma, y también pueden sufrir anomalías en el desarrollo. Los pacientes con un CMTF
presentan CMT sin manifestaciones extratiroideas. En alrededor del 50% de los casos de MEN 2B no hay
antecedentes familiares, tratándose de mutaciones de novo en línea germinal. Por otro lado, hay un 12%
de familias con CMTF en las que no puede detectarse ninguna mutación del RET.
Existe indicación para el estudio mediante secuenciación directa del oncogén RET ante
distintos supuestos:



Carcinoma Medular de Tiroides en edad temprana (<50 años), multifocales o bilaterales

Asociación en miembros de la misma familia de cualquiera de las neoplasias antedichas.
Feocromocitoma en edad temprana o bilateral
Asociación en un mismo paciente de CMT y feocromocitoma o con otras características del MEN:
hiperplasia paratiroidea, neurofibromas bucales, hábito marfanoide, etc
Una vez identificada una mutación específica del RET asociada a un síndrome MEN 2 en una familia, todos
los familiares de primer grado son candidatos a las pruebas para detectar la misma mutación.
Se recomienda la tiroidectomía profiláctica en la infancia en todos los portadores de mutaciones del
RET: entre los 5-10 años para el MEN 2A, entre los 1-3 años para el MEN 2B, o más tardíamente para los
CMTF. Posteriormente se les recomienda una vigilancia bioquímica para detectar la posible aparición de un
feocromocitoma o un hiperparatiroidismo y exploraciones de imagen (TAC abdominal). En los familiares
en los que se comprueba que no son portadores de la mutación familiar, no es necesaria ninguna otra
evaluación.
Síndrome de Von Hippel-Lindau
Síndrome familiar de predisposición a diversos tipos de neoplasias, siendo las más características el
angioma/hemangioblastoma de retina, el hemangioblastoma cerebeloso y el carcinoma renal. Un
subgrupo de familias con el Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL tipo 2) presenta también un aumento de
riesgo de feocromocitoma. Se estima que este síndrome presenta una incidencia en torno a 1:40000
nacidos vivos, pero hay que considerar que existe además indicación de estudio genético en distintos
casos adicionales que no presentarán la enfermedad: en caso de aparición de cualquiera de estos
tumores en edades relativamente tempranas; o la asociación de más de una neoplasia en el
mismo individuo o en un familiar cercano; así como la existencia de antecedentes familiares
con sospecha de esta enfermedad.
El Síndrome de von Hippel-Lindau es causado por mutaciones en el VHL, situado en el cromosoma
3p25.5. El estudio completo implica la extracción de DNA, la realización de al menos 6 reacciones de
secuenciación y el estudio de deleciones (mediante PCR cuantitativa y/o Southern blot). Para estos
pacientes se recomiendan complejas pautas de vigilancia.
Retinoblastoma
El 40% de los casos de retinoblastoma se consideran hereditarios, aunque sólo en el 10-20% hay
antecedentes familiares. Esto es debido a la frecuente aparición de mutaciones de novo. La penetrancia
del retinoblastoma en los portadores de una mutación en RB1 es del 90%. El 60% de los casos de
retinoblastoma son esporádicos, unilaterales, en su mayoría no hereditarios, aunque se ha descrito que el
12% de ellos sí lo son. La mayor parte de los casos bilaterales se diagnostican en los primeros 12 meses
de vida, y la mayoría de los casos unilaterales antes de los 18 meses. Los pacientes con una
susceptibilidad hereditaria al retinoblastoma tienen un riesgo de un 25% de presentar nuevos tumores
malignos primarios (osteosarcomas, sarcomas de partes blandas, melanoma maligno y tumores
cerebrales) a lo largo de la vida.
El gen RB1, situado en el cromosoma 13, es un gen supresor tumoral. La secuenciación es el método ideal
para detectar mutaciones en dicho gen, aunque no es posible hoy en día garantizar la detección de la
mutación predisponente en la totalidad de casos hereditarios de retinoblastoma aún utilizando una
combinación de diferentes procedimientos de análisis mutacional.
Actualmente se recomiendan las pruebas genéticas para los pacientes con retinoblastoma
bilateral o retinoblastoma unilateral, ya que hasta un 15% de los casos unilaterales se deben a
mutaciones de la línea germinal.
La detección precoz puede conservar la vista y limitar el tratamiento. Los tumores pequeños pueden
tratarse con una combinación de quimioterapia, crioterapia, láser localizado o una combinación de todos
ellos. Sin embargo, los tumores más grandes requieren una radioterapia externa, posibilidad que debe
evitarse siempre que sea posible, ya que incrementa en gran manera el riesgo de tumores secundarios en
el campo de irradiación. Con la amplia variedad de opciones terapéuticas disponibles, el retinoblastoma
puede ser curable sin enucleación
Normativa

Orden de 3 de marzo de 2005 de la C. De Sanitat ."Por la que se regulan los dispositivos
organizativos que realizan consejo genético en cáncer de la Comunidad Valenciana". [DOGV
4969 de 18/03/05]
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